NO753672L - - Google Patents

Info

Publication number
NO753672L
NO753672L NO753672A NO753672A NO753672L NO 753672 L NO753672 L NO 753672L NO 753672 A NO753672 A NO 753672A NO 753672 A NO753672 A NO 753672A NO 753672 L NO753672 L NO 753672L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
groups
naphthalene
compounds
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO753672A
Other languages
English (en)
Inventor
D Burn
R J Coles
Original Assignee
Glaxo Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Lab Ltd filed Critical Glaxo Lab Ltd
Publication of NO753672L publication Critical patent/NO753672L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye naftalenderivater som har farmakologisk aktivitet, og fremstilling av disse, og den vedrører farmasøytiske blandinger som inneholder slike forbindelser.
Det har blitt funnet at visse naftalenderivater med formelen I nedenfor har interessant farmakologisk aktivitet. Forbindelsene virker således aktivt på sentralnervesystemet og spesielt som analgetiske midler.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig forbindelser med den følgende generelle formel (I)i
hvor gruppene CHR^NR2!*3 og CHR^NR^R** kan være like eller forskjellige og hvor gruppen CHR 4 NR 5 R enten er i 1- eller 3-stil-1 4
lingen og R og R uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom eller en arylgruppe.
2 3 5 6
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom, eller en alkylgruppe eller en arylgruppe hvor begge på sin side kan være substituert med en eller flére hydroksy-, alkoksy-, acyloksy-, dialkylamino- eller arylgrupper, eller gruppene -NR R og/eller -NR R betyr en heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer og ringen kan eventuelt være substituert med en ålkyl-, aryl- eller aralkylgruppe. 2 3 5 6 Foretrukne betydninger for gruppene R , R , R og R av de betydninger som er spesifisert ovenfor, er hydrogen, 2 3 5 6
alkyl eller hydroksyalkyl, og for NR R og NR R er de spesi-
fiserte heterocykliske ringer spesielt en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde ytterligere nitrogen- eller oksyganatomer, og som eventuelt kan være substituert med alkyl-, aryl- eller a ralky1g rupper. 1 den generelle formel ovenfor kan hvilken som helst aromatisk ring i naftalenkjernen være ytterligere substituert med en eller flere ytterligere grupper, spesielt med alkyl-, trifluormetyl-, alkoksy-, halogen-, hydroksy-, acyloksy- og arylgruppar. Substituentene er fortrinnsvis alkyl, alkoksy, halogen eller aryl.
Når uttrykkene alkyl og alkoksy anvendes for substituentgrupper eller deler av substituentgrupper, betyr de her lavere alkyl og lavere alkoksy som inneholder 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. Acyloksy betyr lavere alkanoyloksy, innbefattet formyloksy. Aryl betyr fortrinnsvis fenyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser, så som salter med anioner av farmasøytisk akseptable salter av organiske og uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, salicylsyre, etc, og kvartare salter, f.eks.
metjodid. Det skal forståes at forbindelsene kan foreligge som hydrater, og oppfinnelsen omfatter derfosr slike hydrater.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er 2
slike hvor R er hydrogen eller fenyl, og en av gruppene R og R er alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl eller n-butyl, som eventuelt kan være substituert med hydroksy, og den andre av gruppene R 2 og R 3 er hydrogen eller alkyl, eller hvor R 2 og R<3>
sammen med det tilstøtende nitrogenatom betyr piperidino,
morfolino, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridino eller heksametylenimino, hvilke grupper kan være substituert med en eller flere metyl- eller fenylgrupper. Representative substi-tuerte heterocykliske ringer er: 2,6-dimetylmorfolino,
2-, 3- og 4-metylpiperidino,
N'-metyl- ogN'-fenylpiperazinyl.
Betydningene for R4, R5 og R6 kan være de samme som for hen—
12 3
holdsvis R , R og R eller de kan være forskjellige.
De andre substituenter på de aromatiske ringer i naftalenkjernen er fortrinnsvis alkoksy som inneholder ett til seks karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy og butoksy, og det er fortrinnsvis tilstede en eller to slike grupper. Andre foretrukne substituenter innbefatter arylgrupper, f.eks. fenyl, eller alkylgrupper, spesielt lavere alkylgrupper som inneholder ett til seks karbonatomer, f.eks. metyl, og halogenatomer, f.eks. fluor, brom eller klor. Slike ytterligere substituenter er fortrinnsvis tilstede i 1-stillingen, 4-stillingen, 5-stillingen og/eller 6-stillingen. To eller flere slike substituenter kan være til stede.
Noen av forbindelsene som faller inn under ovennevnte formel, er kjent. Disse er oppført i tabellen nedenfor.
Det er ikke blitt antydet i litteraturen at disse har de farmakologiske egenskaper som vi har funnet at de har. For så vidt som den generelle formel ovenfor omfatter disse kjente forbindelser, skal det ikke oppfattes som at den dekker dem i og for seg, men at den bare dekker dem i form av en farmasøytisk blanding som er forenet med én farmasøytisk akseptabel bærer, og fremgangsmåter for behandling av tilstander som er mottagelige for behandling ved anvendelse av slike forbindelser.
Definisjonen av forbindelsene i formel (I) for så vidt som den omfatter nye forbindelser, er derfor underlagt den betingelse at når R<1>, R<4>; R<2>og R<5>er hydrogen, kan ikke både R<3>og R 6 være benzyl når den andre substituent er i l-stillingen» 1A. 2 ^ 1 6" og når R og R er hydrogen, kan ikke alle av R , R , R og.R være metyl når den andre substituent er i 1-stillingen?og når
R1 og R4 er hydrogen, kan ikke R2 og R3, og R5 og R6, sammen med nitrogenatomene begge være piparidino når den andre substituent er i 3-stillingen og naftalenkjernen er ytterligere substituert med hydroksy i 1- og 4-stillingene.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter.
En fremgangsmåte som er spesielt nyttig for fremstilling av forbindelser med formel (I), omfatter omsetning av forbindelser med formel (II):
hvor Z betyr en utskiftbar gruppe. Egnede utskiftbare grupper er halogen, f.eks. klor, brom eller jod, acyloksy, f.eks. acetoksy, og sulfonyloksy, f.eks. tosyloksy, og gruppen CHR 4Z i 1- eller 3-stillingen. Omsetningen foretas med et overskudd av et amin med formelen HNR R hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, og om ønskes ved oppvarming. Denne omsetning frembringer forbindelser
C O £ *5 1
hvori R er lik R og R er lik R og hvor R" og R og følgelig R og R kan være like eller forskjellige.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved standard-metoder. Når for eksempel Z er halogen, består denne standard-metode i halogenering av et dialkylderivat av naftalen. Når Z er halogen, kan også forbindelser med formel (II) fremstilles fra et bis(hydroksyalkyl)derivat mod formel (III):
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, ved behandling med et halogeneringsmiddel. Forbindelser med formel (II) hvor S betyr en acyloksy- eller sulfonyloksygruppe, kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (III) med et egnet acylerings- eller sulfonyleringsmiddel.Egnede bis(hydroksyalkyl)derivater hvor R<1>og R<4>er hydrogen, kan bekvemt fremstilles for eksempel ved reduksjon av en dikarbojksylsyrelned
formel (IV) eller en tilsvarende ester eller et anhydrid deravs
En fremgangsmåte for fremstilling av hydroksyalkyl-
1 4 derivater med formel (III) hvor R og R er fenyl, er beskrevet i forbindelse med eksemplene 24 og 25. Ved en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R 1 og R 4 er hydrogen, blir et diamid med formel (V) t 2 3 5 6 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, redusert i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel diboran eller et komplekst metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid eller natrium-dihydro-bis-(2-metoksyetoksy)aluminat, i et inert oppløsningsmiddel. Inerte oppløsningsmidler innbefatter etere, f.eks. tetrahydrofuran, og aromatisk®hydrokarboner. Denne fremgangsmåte er spesielt egnet for slike forbindelser hvori gruppen -NR<2>R<3>er den samme som gruppen -HR^R6. Diamidet (V) kan bekvemt fremstilles enten direkte fra en disyre med formel (IV) eller indirekte via en diester eller et disyreklorid derav, 2 3 2 3 ved omsetning med et amin med formelen HNR R hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger. Det er mulig å fremstille et diamid med formel (V) hvor -NR<2>R<3>er forskjellig fra -NR<5>R<6>ved å behandle et anhydrid av syren (IV) suksessivt med forskjellige aminer HNR<2>R<3>og HKR<5>R6. Ved en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av 14 forbindelser med formel (I), spesielt hvor R °R «hydrogen og hvor gruppene R 2 , R 3 , R 5 og R 6 kan være like eller forskjellige, blir en forbindelse med formelen (VI):
hvor R og R? har de ovenfor angitte betydninger eller betyr grupper som kan omdannes dertil, omsatt med et organometallisk reagens,.for eksempel en organisk 1itiumforbindelse, spesielt butyllitium, for å danne et metallisk derivat, f.eks. et litium*} derivat som så blir omsatt med et alkylhalogenid med formel
5 6 5 6
ZCHjNR R hvor Z, R og R har de ovenfor angitte betydninger eller er grupper som kan omdannes dertil, for å gi et diamin med formel (I).
Ved en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser, med formel (I) som fortrinnsvis passer for til-1AO *3 C <H feller hvor R «R «hydrogen og hvor gruppene R , R , R og R kan være like eller forskjellige og har de betydninger som er definert, bortsett fra at R<2>og R 3 ikke kan være hydrogen, blir et
14
dihalogenid méd formel (II) hvor R =R "hydrogen omsatt med et
2 3 2 3 amin med. formel HNR R hvor de to gruppene R og R er som ovenfor definert, men kan ikke være hydrogen, i et oppløsnings-middel så som en ålkanol, f.eks. etanol, under regulerte forhold for å oppnå et kvartært salt med formel (VII):
^ 4 2 3
hvor Z har den angitte betydning og R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at R<2>og R 3ikke kan være
hydrogen. Dette salt blir deretter omsatt med et annet amin med formel HNR 5 R fi , hvor R 5 og R 6 er som ovenfor definert, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, for å gi forbindelsene med formel (I).Forbindelsene med formel (I) kan kombineres med farma-søytiske ikke-toksiske bærere eller fortynningsmidler og kan frembys for administrasjon i flytende, fast eller halv-flytende
form, og oppfinnelsen omfatter også slike farmasøytiske blandinger.
Blandingene frembys fortrinnsvis i en form som er egnet for oral administrasjon, dvs. i form av tabletter, kapsler eller lignende, eller som granulater sammenblandet med et søt-ningsmiddel, så som sukro3e, og et aromatisk middel, og nevnte granulater kan om ønskes omformes med vann, eller blandingene kan være en sirup. Oe blir spesielt fremstilt i form av en dosis-enhet, fortrinnsvis i form av en tablett eller kapsel, som inneholder en mengde med aktiv ingrediens innen området 5-100 mg pr. dosis-enhet når de brukes for å innvirke på sentralnervesystemet. De farmasøytiske blandinger kan inneholde andre aktive ingredienser.
Som angitt ovenfor har forbindelsene i henhold til oppfinnelsen analgetisk aktivitet. Denne analgetiske aktivitet er blitt demonstrert ved den acetylcholin-induserte vridnings-test for mus ved anvendelse av den metode som generelt er beskrevet av Collier, H.O.J., Denneen, L.C., Johnson, CA. og Schneider, C. (1968), Br. J. Pharmac, 32, 295-310. En spesielt aktiv forbindelse ved denne test er 2,3-bls(morfolinometyl)-naftalen. Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse er dihydrokloridet. Dette kan bekvemt isoleres som monohydratet.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen:
Eksempel 1
2, 3- bis( morfolinometvl) naftalen- dihydroklorid
2,3-bis(brommetyl)naftalen (8 g) og morfolin (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Overskudd av morfolin ble avdampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og eter. Eter-fasen ble ekstrahert med 2n saltsyre, ekstraktet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet ble krystallisert fra vandig propan-2-ol for å gi 2,3-bis(morfolinometyljnaftalen-dihydroklorid-mqnohydrat, saup. 244 .
Forbindelsene oppført i tabell 1 nedenfor ble fremstilt på lignende måte, fra de angitte utgangsmaterialer.
l- klor- 2, 3- bia( brommetyl) naftalen
N-klorsuccinimid (14 g) i iseddik (150 ml) ble satt til 2,3-dimetylnaftalen (15,6 g) i iseddik (150 ml) som ble til-bakelØpsbehandlet, i løpet av 30 minutter. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble vasket med eter (3 x 100 ml) og uoppløselig materiale ble kassert. Eter-vaskevæskene ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi l-klor-2,3-dimetylnaftalen (1) med sm.p. 55°.
N-bromsuccinimid (18 g) ble satt til en oppløsning av det foregående produkt (1) (8/O g") og benzoylperoksyd (0,5 g) i karbontetraklorid (120 ml) som ble tilbakelØpsbehandlet, og opp-løsningen ble tilbakelØpsbehandlet i 2 timer. Den varme opp-løsning ble filtrert og utfeiningen ble kassert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble omkrystallisert fra aceton for å gi l-klor-2,3-bis(brommetyl)naftalen med sm.p. 108°.
1, 4- diklor- 2, 3- bis( brommetyl) naftalen
2,3-dimetylnaftalen (15,6 g) og N-klorsuccinimid (27 g) ble tilbakelØpsbehandlet i iseddik (150 ml) il time. Den dannede utfelning ble filtrert og omkrystallisert fra etanol for å gi l,4-diklor-2,3-dimetylnaftalen (II) med sm.p. 142°.
N-bromsuccinimid (21 g) ble satt til det foregående produkt (II) (11 g) og benzoylperoksyd (0,5 g) oppløst i karbontetraklorid (200 ml) som ble tilbakelØpsbehandlet, og oppløs-ningen ble tilbakelØpsbehandlet 12 timer. Den varme oppløsning ble filtrert og utfeiningen ble kassert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og vasket med aceton (100 ml), uoppløst materiale ble filtrert og identifisert som 1,4-diklor-2,3-bis(brommetyl) naftalen med sm.p. 150°.
2, 3- bis( 1- fenyl- l- brommetvl) naftalen
2,3-naftalendikarboksaldehyd (10,0 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble satt til fenylmagnesiumbromid [utviklet fra brombenzen (53 g) og magnesium (8 g)1 i tørr tetrahydrofuran (500 ml) i løpet av 1 time, og oppløsningen ble tilbakelØps-
behandlet i ytterligere 3 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt vann (500 ml) og eter-skiktet ble dekantert. Den vandige oppslemning ble vasket med eter (4 x 500 ml) og de samlede eter-ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på silikagel og. ble omkrystallisert fra diklormetan/petroletør (k.p. 40-60°) for å gi
to isomerar av 2,3-bis(1-fenyl-l-hydroksymetyl)naftalen (III)
(8,0 g, sm.p. 145° og 3,0 g, sm.p. 164°),
Hydrogenbromld ble boblet gjennom en oppløsning av det forutgående produkt (III) (3,4 g) i diklormetan (20O ml) i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble inndampet for å gi 2,3-bis(1-fenyl-l-brommetyl)naftalen (4,5 g) som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 27
1, 4- dietoksv- 2, 3- bis( morfolinometvl) naftalen
En blanding av 1,4-dietoksy-2,3-bis(klormetyl)naftalen (VI) (2,5 g) og morfolin (50 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpsbehandling i 4 timer. Det utfalte materiale ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. Krystallisering av residuet fra lett-petroleum (k.p. 80-100°) gav 1, 4- dietoksy- 2, 3- bis( morfolinometvl ) naftalen med sm.p. 136°.
Utgangsmaterialet (VI) ble fremstilt på følgende måte: (a) Dietyl- 1, 4- dietokav- 2, 3- naftalendikarbokaylat
Jodetan (70 g) ble satt til en oppløsning av dietyl-1,4-dihydroksy-2,3-naftalendikarboksylat (35 ml) i etanolisk natriumetoksyd, fremstilt fra natrium (7,6 g) og etanol (250 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter å ha blitt holdt ved romtemperatur natten over, ble blandingen helt på is-saltsyre (500 ml). Oljen ble separert, vasket med vandig natriumbikarbonat og krystallisert fra etanol for å gi dietvl- l, 4- dietoksv- 2, 3- naftalendikarbokaylat.
(IV) sm.p. 68°.
(b) 1. 4- dietoksv- 2, 3- bis( hydroksymetyl) naftalen
En oppløsning av det forutgående produkt (IV) (10 g) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) ble i løpet av 1/2 time satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (Sg) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Vandig natriumhydroksyd (lOO ml) ble satt til den avkjølte blanding, den organiske væske ble dekantert og den gjenværende oppsiemning ble ekstrahert med eter.Ekstraktene ble blandet sammen, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Krystallisering av residuet fra lett-petroleum (k.p. 80-100°)/metanol gav 1, 4- dietoksy- 2, 3-bis( hydroksymetyl) naftalen. (V) sm.p. 146°.
(c) 1. 4- dietoksy- 2, 3- bis( klormetyl) naftalen
En blanding av det forutgående produkt (V) (3,75 g) og tiohylklqrid (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Overskytende tionylklorid ble inndampet og residuet ble krystallisert fra lett-petroleum (k.p. 40-60 ) for å gi
1, 4- dietoksv- 2, 3- bis( klormetyl) naftalen. (VI) sm.p. 110°.
Ds følgende forbindelser som er angitt i tabell 2 nedenfor, ble fremstilt ved en lignende metode som i eksempel 27. Betegnelsene (IV), (V) og (VI) blir benyttet på en tilsvarende måte som i eksempel 27.
Eksempel 31
l- fenyl- 2, 3- bis( morfolinometvl) naftalen
1-fenyl-2,3-bis(kloraetyl)naftalen (IX) (3,6 g) og morfolin (50 ml) ble tilbakelØpsbehandlet i 3 timer. Utfel-ningen ble frafiltrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 1- fenvl- 2. 3- bis( morfolinometvl) naftalen, sm.p.1107°, (dihydrok-syklorid sm.p. 198°).
Utgangsmaterialet (IX) ble fremstilt på følgende måte: (a) 1- f envl- 2. 3- bis( hydroksymetyl) naftalen
1-fenyl-2,3-naftalendikarboksylsyreanhydrid (VII)
(25 g) ble satt til litiumaluminiumhydrid (10,4 g) i tetrahydrofuran (500 ml) som ble tilbakelØpsbehandlet, i løpet av 30 minutter, og reaktantene ble tilbakelØpsbehandlet i ytterligere 1 time. Det ble tilsatt vann, og den dannede utfelning ble frafiltrert og vasket med eter (3 x 500 ml). Filtratet og de for-enede eter-vaskevæsker ble tørket (Mg2S04) og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra toluen for å gi 1- fenvl- 2, 3- bis( hydroksymetyl) naftalen. (VIII) med sm.p. 150°.
(b) l- fenyl- 2, 3- bia( klormetyl) naftalen
1-fenyl-2,3-bis(hydroksymetyl)naftalen (7,2 g) (VIII) og tionylklorid (50 ml) ble rørt i 24 timer. Tionylklorid ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra lett-petroleum (k.p. 80 til 100°) for å gi l- fenyl- 2, 3- bis( klormetyl) naftalen (IX) med sm.p. 93°.
Forbindelsene som er angitt i tabell 3, ble fremstilt på lignende måte som eksempel 31.
Eksempel 37
5- klor- 6- metokay- 2. 3- bia( morfolinometvl) naftalen- dlhydroklorid
6-metoksy-2,3-bis(hydroksymetyl)naftalen (0,2 g, sm.p. 142°) [fremstilt ved reduksjon av 6-metoksy-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid , og fremstillingen med litiuraaluminium-hydrid er beskrevet etter eksemplene 38 og 39] ble satt til en oppløsning av fosforpentaklorid (0,8 g) i fosforylklorid (10 ral) og ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble ekstrahert med varm petrol-eter (k.p. 80-100°). Vaskevæskene ble konsentrert og den utfeining som ble dannet, bl©filtrert for å gi 5-klor-6-metoksy-2,3-bis(klormetyl)naftalen (X) med sm.p. 103°.
Forbindelse (X) ble også dannet når 6-metoksy-2,3-bis(hydroksymetyl)naftalen ble behandlet med tionylklorid på en analog måte med den som er beskrevet i eksempel 31.
(X) (0,2 g) og morfolin (50 ml) ble tilbakeløpskjølt i 3 timer. Utfeiningen som ble dannet, ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og eter. Eter-fasen ble ekstrahert med 2n saltsyre og det vandige ekstrakt ble inndampet til tørrhet for å etterlate et residuum som ble omkrystallisert fra metanol/ karbontétraklorid for å gi 5- klor- 6- metok3v- 2, 3- bis( morfolinometyl) naftalen- dihydroklorid, sm.p. 268 .
Eksempler 38 og 39
5- brom- 6- matoksy- og 6- metoksy- 2, 3- bis( morfolinometyl) naftalener
Brom (3,2 g) ble satt til trifenylfosfin (6,0 g) og 6- metoksy-2,3-bis(hydroksymetyl)naftalen (2,2 g) i dimetyl-formamid;(50 ml) som ble holdt ved 0°. Oppløsningen bie rørt i 30 minutter og flyktig materiale ble så inndampet ved redusert
trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, og eterskiktet ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å
etterlata ©n olje (XI) som ble anvendt uten ytterligere rensing. Den forutgående olje (XI) og morfolin (100 ml) ble tilbakelØpsbehandlet i 3 timer. Utfeiningen som ble dannet ved . avkjøling, ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet.
Residuet ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og eter.
Eter-skiktet ble inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel dietylarainscyklo-heksan = ls5 silisiumdioksyd) for å gi to produkter. Begge disse ble omkrystallisert fra lett-petroleum (k.p. 60-80°) og de ble identifisert som 6-metoksy-2,3-bis(morfolinometyl)-naftalen med sm.p. 82° (dihydroklorid sm.p. 266°) og 5-brom-6-metokøy-2,3-bis(morfolinometyl)naftalen med sm.p. på 142°.
De nye utgangsmaterialer som er nevnt i tabell 3 og i eksempel 37, ble fremstilt på følgende måte: 6-klor-2, 3- naftalen- dikarboksylsyreanhydrld
p-klorfenylpropiolsyre (3,3 g) og propiolsyre (7,6 g) i eddiksyreanhydrid (80 ml) ble tilbakelØpsbehandlet i 12 timer. Oppløsningen ble konsentrert (til 40 ml), og den ved avkjøling dannede utfelning ble omkrystallisert fra aceton for å gi 6-klor-2,3-naftalendikarboksylsyreanhydrid (2,3 g) med sm.p. på 220°.
På lignende måte ble 6-metoksy-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid (sm.p. 244°) fremstilt fra p-metoksy-fenylpropiolsyre og propiolsyre, 6-fluor-2,3-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid (sm.p. 204°) fra p-flubr-fenylpropiol-syr©og propiolsyre og 5-klor-2,3-naftalen-dikarboksylsyre-anhydrid (urenset prøve sm.p. 234 ) fra o-klorfenylpropiolsyre og propiolsyre.
Eksempel 40
1, 2- bls( piperIdinometyl) naftalen- dlhydroklorid
Til en rørt oppløsning av 2-piperidinometylnaftalen (5,6 g) i tørr eter (200 ml) ble det under nitrogen satt en 1,5 M eterisk oppløsning av butyllitium (18,3 ml), og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 24 timer. N-(klormetyl)piperidin (7,34 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 1 time og så helt inn i vann (1 liter). Det utfalte materiale ble ekstrahert inn i eter og ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vanhfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på silisiumdioksyd og en eterisk oppløsning av produktet ble behandlet med eterisk hydrogenklorid. 1, 2- bis( piperidinometyl ) naftalen- dlhydroklorid krystalliserte fra propan-2-ol som prismer med sm.p. 240°.
Eksempel 41
l- morfolinometyl- 2- plperidinometylnaftalen- dihydroklorid med sm.p. på 243-244° ble fremstilt på en lignende måte som i eksempel 40, fra 2-piperidinometylnaftalen og klormetyl-morfolin.
Eksempel 42
Fremstilling av et kvartært ammoniumsalt
2, 3- bls( morfolinometvl) naftalen- dimetiodid
2,3-bis(morfolinometyl)naftalen-dihydroklorid (eks. 1)
(10 g) ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og eter. Eter-skiktet ble inndampet til tørrhet og residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling sammen med aceton (100 ml) og jod-raetan (30 ml) i 24 timer. Det utfelte materiale ble samlet og krystallisert fra isopropanol-vann for å gi 2, 3- bis( morfolinometvl) naf tal en - dimetjodid med sm.p. 212°.
Eksempel 43
2 - d i et yl amlnomet yl ^- 3 - mor fol inomet vina f ta 1 en
(a) 2, 2- dietylbenzCflisoindolinium- bromid
En etanolisk dietylamin-oppløsning (100 ml) ble satt dråpevis til 2,3-bis(brommetyl)naftalen (20 g) i etanol (10 ml) som ble holdt ved 0°. Den dannede utfeining ble filtrert og omkrystallisert fra propan-2-ol/vann for å gi 2,2-dietylbenz-I f]isoindolinium-bromid med sm.p. 228°.
På lignende måte ble 2-etyl-2-metylbenstfJisoindo-linium-bromid med sm.p. 208° fremstilt fra 2,3-bis(brommetyl)-naftalen og etylmetylarain, og 2,2-di-n-butylbenzfflisoindo-linium-bromid bl©fremstilt fra 2,3-bis(brommetyl)naftalen og di-n-butylamin. (b) 2- dietvlaminomety1- 3- morfolinometylnaftalen 2,2-dietylbenzIflisoindolinium-bromid (13 g) ble til-bakelØpsbehandlet med morfolin (150 ml) i 30 timer. Morfolinen ble avdampet og residuet bl©fordelt mellom natriumhydroksyd-oppløsning og eter. Eter-skiktet ble inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografering lelueringsmiddel dietylaminscykloheksan « li4, silisiumdioksyd (250 g)] og destil-lering f or å gi 2-dietylaminometyl-3-morfolinoraetyl --naf talen, k.p. 160°/0,015 mm.
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel
44 2-dimetylaminomøtyl-3-morfolinometylnaftalen-dihydroklorid, sm.p. 234°, fra 2,2-dimetylbenzlf]isoindolihium-bromid og morfolin. 45 2-dimetylaminometyi-3-piperidinometylnaftalen, k.p. 140°/0,Q4 mm, fra 2,2-dimetylbenzlf]isoindolinium-bromid °g piperidin i n-heksanol. 46 2-morfolinometyl-3-piperidinometylnaftalen-dihydroklorid, sm.p.226°, fra 2,2-pentametylen-benz[f]isoindolinium-bromid og morfolin. 47 2-dietylamino-3-piperidinometylnaftalen, k.p. 145°A>. <_<-!-0,04 mm, fra 2,2-dietylbenzlfJisoindolinium-bromid og piperidin i n-heksanol. 48 2-(N-metyl-N-etylaminometyl)-3-piperidinometyl-naftalen fra 2-motyl-2-etylbenz[fJisoindolinium-bromid og piperidin i n-heksanol. 49 2-piperidinometyl-3-Ipyrrolidin-l-yl-metyl]naftalen, k.p. 150°/0,04 mm, sm.p. 73°, fra 2,2-pentametylenbenz-[f]isoindolinium-bromid og pyrrolidin i n-heksanol. 50 2-n-butylaminometyl-3-dletylaminometylnaftalen, k.p. 160°/0,04 mm, fra 2,2-dietylbenztf]isoindolinium-bromid og n-butylamin i n-heksanol. 51 2-rdi-n-butylaminometyl-3-piperidinometylnaftalen, k.p. 200°/0,08 ram, fra 2,2-di-n-butyl-benz[f]isoindolinium-bromid og piperidin i n-heksanol.
Eksempel 52
2, 3- bis( morfolinometvl) naftalen- dlhydroklorid
Dimetyl-2,3-naftalendikarboksylat (2 g) og morfolin (100 ml) ble holdt ved 100° i 6 dager. Morfolinen ble avdampet og den gjenværende olje (3,2 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (25 ml) og satt dråpevis til litiumaluminiumhydrid (1,5 g) i tetrahydrofuran (100 ml) i løpet av 30 minutter. Etter til-bakeløpsbehandling i to timer, ble oppløsningen avkjølt og det ble tilsatt vann. Eter-skiktet ble dekantert og den gjenværende oppsiemning ble vasket med eter (3 x 100 ml). De samlede eter-ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og ekstrahert med vandig
saltsyre. Det vandige skikt ble inndampet til tørrhet og resi-
duet bl®omkrystallisert (trekull) fra propan-2-ol" for å gi
2,3-bis(raorfolinometyl)naftalen-dihydroklorid med3m.p. 244 .:
*t- • ,

Claims (20)

1. Forbindelser med den generelle formel:
123 4. 56 hvor gruppene CHR KR R og CHR TIR R Tcan være like eller forskjellige og hvor gruppen CHR 4 NR 5 R 6 er enten i 1- eller i 3-14 stillingen og R og R uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom eller en arylgruppej R 2 . , R 3 , R5 og R 6 som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller en arylgruppe hvor begge på sin side kan være substituert med en eller flere hydroksy-, alkoksy-, acyloksy-, dialkylamino- eller arylgrupper, 2 3 5 6 eller gruppene -NR R og/eller NR R betyr en heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer, og denne ring kan eventuelt være substituert med en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og hvilken som helst aromatisk ring i naftalenkjernen kan være ytterligere substituert; med den betingelse at når R , R , R og R er hydrogen, kan ikke både R og R være benzyl når den andre substituent er i 1-stillingen; og når R^" og 4 , er hydrogen, kan ikke alle av R <2> , R <3> , R <5> og R 6være metyl når den andre substituent er i l-stillingen; og når R^" og R^ er hydrogen, kan ikke R 2 og R 3 , og R 5 og R 6, sammen med nitrogen-atomet begge være piporidino når den andre substituent er i 3-stillingen og naftalenkjernen er ytterligere substituert med hydroksy il- og 4-stillingene, og farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser, og hydrater av slike forbindelser og slike salter.
2. Forbindelser i henhold til krav 1, i hvilke gruppene p i 5 6 R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl, eller i hvilke gruppene 2 3 5 6 -NR R og -NR R , som kan være like eller forskjellige, betyr en heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp© , og hvor de ytterligere substituenter i de aromatiske ringer i naftalenkjernen, dersom slike er til stede, er alkyl-, alkoksy-, halogen- eller arylgrupper.
3. Forbindelser i henhold til krav 2, i hvilke gruppene 2 3 5 6 -NR R og -NR R , som kan være like eller forskjellige, betyr en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde ytterligere nitrogen- eller oksygenatomer, og som eventuelt kan være substituert med en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe.
4.F orbindelser i henhold til krav 1, i hvilke R1 er hydrogen eller fenyl og en av gruppene R <2> og R 3er alkyl eller 2 3 hydroksyalkyl, og den andre av gruppene R og R ér hydrogen eller alkyl, eller R <2> og R <3> betyr sammen med det tilstøtende nitrogenatom piperidino, morfolino, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridino eller heksametylenimino, hvilke grupper kan være substituert med metyl- eller fenylgrupper t og substitu entene i de aromatiske ringer i naftalenkjernen er alkylgrupper, alkoksygrupper, halogenatomer eller fenylradikaler.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, valgt fra 2,3-bis-(morfolinometyl)naftalen og dens farmasøytisk akseptable salter.
6. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 2,3-bis-(morfolinometyl)naftalen-dihydroklorid.
7. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 2,3-bis-(morfolinometyl)naftalen-dihydroklorid-monohydrat.
8. Forbindelse i henhold til krav 1, valgt fra slike som er fremstilt i eksemplene 2-39 og 41-51
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1, som omfatter å(a) omsette en forbindelse med formelen:
( x hvilken Z betyr en utskiftbar grupps, R og R har de betyd-mnger som er angitt i krav 1, gruppen -CHR 4Z er i 1- eller 3-stillingen og naf talen—kj ernen kan vssre ytterligere substituert som spesifisert i krav 1) med et amin med formelen HNR <2> R <3> hvori R 2 og R 3 har de betydninger som er angitt i krav 1, for å danne forbindelser i hvilke R <2> har samme betydning som R og R <3> har samme betydn■ ing som R 6; eller (b) for fremstilling av forbindelser hvoriR<1> ogR<4> betyr hydrogen, redusere et diamin med formelen
2 3 5 6 hvor gruppene R , R , R og R har de betydninger som er angitt 5 6 i krav 1, gruppen -CONR R er i 1- eller 3-stillingen og naftalenkjernen kan være ytterligere substituert som spesifisert, eller (c) omsette en forbindelse med formelen (VI):
hvor R 2 og R 3har de betydninger som er angitt i krav 1 eller er grupper som kan omdannes dertil, og naftalenkjernen kan være ytterligere substituert som spesifisert i,krav 1, med et organometallisk reagens for å danne et metallisk derivat i stilling 1 eller 3, hvilket derivat så omsettes med et alkylhalogenid ZCHjNR R hvori Z er halogen og R og R har de betydninger som er angitt i krav 1 eller er grupper som kan omdannes dertil; eller (d) omsette ét kvartart aramoniumsalt med formelen (VII);
12 3 4 hvor R ,.R , R og R har de betydninger som er angitt i krav 1, 2 3 bortsett fra at R . og R ikke kan vær© hydrogen, Z betyr ot hålogenidanion og hvor haftalenkjernen kan.være ytterligere aub-5 6 stituert som angitt i krav 1, med et amin med formelen HNR R hvor R5 og R <6> har de betydninger som er angitt i krav 1, og det ønskede produkt isoleres som sådant i form av et farma-søytisk akseptabelt salt, eller i form av et hydrat, eller som hydrat av nevnte salt, og ora ønskes med omdannelse av en saltform til en annen saltform.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, ved hvilken omsetningen i trinn (a) blir utført i nærvær av et oppløsningsmiddel under oppvarming.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, ved hviiken reduk-sjonen i trinn (b).bevirkes med diboran eller et komplekst metallhydrid.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, ved hvilken det som organometallisk reagens i trinn (c) anvendes et organolitium.
13. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, ved hvilken trinn (d) blir utført i nærvær av ot inert oppløsningsmiddel.
14. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, for fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1, vesentlig som her beskrevet med henvisning til hvilke som helst av eksemplene 1-52. .
15. Forbindelser i henhold til krav 1, fremstilt ved en fremgangsmåte i henhold til hvilke som helst av kravene 9-14.
16. Farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse som angitt i krav 1 (så som definert uten betingelsen) eller i henhold til krav 15 sammen med en (et) farmasøytisk ikke-toksisk bærer eller fortynningsmiddel.
17. Blanding i henhold til krav 16, i en form som er egnet for oral administrasjon.
18. Blanding i henhold til krav 17, i doaisenhetsform som tablett eller kapsel, idet hver dosisenhet inneholder en mengde med aktiv bestanddel innen området 5-100 mg pr. dosisenhet.
19. Blanding i henhold til krav 16, vesentlig som her beskrevet.
20. Fremgangsmåte for å lindre smerte hos en pasient, hvilken omfatter å administrere til nevnte pasient en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 8 eller 15.
NO753672A 1974-11-04 1975-11-03 NO753672L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB47589/74A GB1532957A (en) 1974-11-04 1974-11-04 Bis(aminomethyl)naphthalene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO753672L true NO753672L (no) 1976-05-05

Family

ID=10445533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753672A NO753672L (no) 1974-11-04 1975-11-03

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4062955A (no)
JP (1) JPS51125258A (no)
AU (1) AU497963B2 (no)
BE (1) BE835106A (no)
DE (1) DE2548668A1 (no)
DK (1) DK476275A (no)
FR (1) FR2289174A1 (no)
GB (1) GB1532957A (no)
NL (1) NL7512896A (no)
NO (1) NO753672L (no)
NZ (1) NZ179078A (no)
SE (1) SE7512292L (no)
ZA (1) ZA756708B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996235A (en) * 1987-11-25 1991-02-26 Eli Lilly And Company 3,4-diphenylbutanamines
US4876282A (en) * 1987-11-25 1989-10-24 Eli Lilly And Company 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
HUT58270A (en) * 1989-06-02 1992-02-28 Wyeth John & Brother Ltd Process for producing amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2653123B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US10131622B1 (en) * 2018-01-03 2018-11-20 Saudi Arabian Upstream Technology Company N-hydroxyalkylated polyamines, methods of making N-hydroxyalkylated polyamines, and fluids containing an N-hydroxyalkylated polyamine
US10894910B2 (en) * 2018-10-31 2021-01-19 Saudi Arabian Oil Company Additives for oil and gas drilling and production

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2040040A (en) * 1935-06-27 1936-05-05 Rohm & Haas Morpholino-metho polyhydric phenols

Also Published As

Publication number Publication date
US4062955A (en) 1977-12-13
GB1532957A (en) 1978-11-22
DK476275A (da) 1976-05-05
ZA756708B (en) 1976-09-29
NZ179078A (en) 1978-04-28
AU8606275A (en) 1977-05-05
NL7512896A (nl) 1976-05-06
FR2289174B1 (no) 1979-09-14
DE2548668A1 (de) 1976-05-06
FR2289174A1 (fr) 1976-05-28
SE7512292L (sv) 1976-05-05
JPS51125258A (en) 1976-11-01
AU497963B2 (en) 1979-01-25
BE835106A (fr) 1976-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO124073B (no)
WO2000005229A1 (en) Phenylindole derivatives as 5-ht2a receptor ligands
JPS63146874A (ja) インドール誘導体
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
US3326916A (en) N-phenylpiperazine compounds
JPH0245629B2 (no)
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
EP0038564B1 (en) Dibenz (b,e) oxepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
US4018779A (en) Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
US3227716A (en) Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
US4062955A (en) Analgesic basic naphthalene derivatives
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO135248B (no)
US4217452A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
US3646146A (en) Diphenylcyclopropyl-methyl-amines
PL69663B1 (no)
US3810905A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US3282943A (en) N-substitution products of polymethylene-tetrahydroquinolines