NO761352L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO761352L NO761352L NO761352A NO761352A NO761352L NO 761352 L NO761352 L NO 761352L NO 761352 A NO761352 A NO 761352A NO 761352 A NO761352 A NO 761352A NO 761352 L NO761352 L NO 761352L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- butyrate
- chloro
- stated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCOLXNINLBTMIS-UHFFFAOYSA-N 4-chloroazetidin-2-one Chemical compound ClC1CC(=O)N1 JCOLXNINLBTMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N deuteriobenzene Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003450 sulfenic acids Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- WFPAIYHOWNQHAX-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound ClSC1CC(=O)N1 WFPAIYHOWNQHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMMVOYYPPQFNPH-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound O1CCCN2C(=O)C[C@H]21 WMMVOYYPPQFNPH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QXTNHAYMTXAIJZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole chloro thiohypochlorite Chemical compound S(Cl)Cl.S1C=NC2=C1C=CC=C2 QXTNHAYMTXAIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- KDXFMMHNGFNJFA-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2-sulfinyl chloride Chemical class ClS(=O)C1CC(=O)N1 KDXFMMHNGFNJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASBLUAXOCGBFO-UHFFFAOYSA-N Cl[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound Cl[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 CASBLUAXOCGBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 108010023700 galanin-(1-13)-bradykinin-(2-9)-amide Proteins 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår nye azetidinonderivater som
er egnet som mellomprodukter for fremstilling av modifiserte penicilliner og analogér av cefalosporiner og penicilliner hvor svovelet er erstattet av oksygen og nitrogen (eksempler på dette er såkalte oksacefalosporiner og azacefalosporiner), og en fremgangsmåte til fremstilling av slike derivater.
TEKMIKKBiSS STAND
Penicilliner (1 i reaksjonsdiagram 1), penicillinsulfoksyder
(6) og anhydropenicilliner (4), spesielt 6-ftalimidoforbindelsene
gjennomgår en elektrofil ringåpning med klor, sulfurylklorid og 1-klorbenzotiazol (når det gjelder penicillinene (1)) i et egnet opp-løsningsmiddel som f.eks. karbontetraklorid eller metylenklorid, for å gi de produkter som er angitt i reaksjonsdiagram 1. Når det gjelder penicillinene (1), som er utgangsproduktet, omdannes de 4-klorazetidinonsulfenyl-forbindelser (2) som dannes med én ekviva-lent klor eller sulfurylklorid, raskt til en cis/trans-blanding av 4-klorazétidinon-l-isopropylidén-forbindelsene (3) med trietylamin eller med overskudd av det klorerende middel. To problemer som er forbundet med disse reaksjoner, er dannelsen av både cis- og trans-isomerene ved reaksjon fra penicilliner og anhydropenicilliner og
det forhold at reaksjonene arbeider godt med ftalimidoforbihdelser, men ikke så rent med de kommersielt tilgjengelige penicilliner (penicillin V og penicillin G).
Pehicillinsulfoksydene (6) omdannes ved Oppvarmning i nærvær av tionylklorid til 3-klorcefamer (10) og 2-klormetylpenamener (11) via azetidinontioiraniumkloridér (9) og azetidinoa-4-sulfenyl-klorider (8) (S. Kukolja et. al., J. Amer. Chero. Soc, 94, 7169
(1972)). Med sulfurylklorid er produktet en blanding av azetidinon-4-sulfinylklorider (7, diastereomert ved svovel) som med trietylamin danner 3-ce fests ul f oksyd. (S. Kukolja et. al., Ångew. Chem. Int.,
12, 67 (1973)).
Produktet av disse reaksjoner er blitt omdannet til penicilliner, 5-epipenicllliner, 2~tiocefaraer og ved flertrinns-prosesser til 1-oksapenamer, 1-azacefalosporiner og 1-oksacefalosporiner. 1-oksa-, 1-aza- og 1-metylencefalosporlner er også nylig blitt fremstilt ved en total (flertrinns) syntese og er funnet å være bio-aktive (DT-OS 2 355 209).
Sheehan og medarbeidere (J. Amer. Chem. Soc.»95, 3064 (1973)) har funnet at azetidinon-4-sulfider (12a og 12b i reaksjonsdiagram 2) ved omsetning med klor i karbontetraklorid gjennomgikk en kløvning på den ene eller den annen side av sulfidbindingen (avhengig av strukturen) for å gi henholdsvis 4-klorazetidinon (13) elier azetidinon-4-sulfenylklorid (14), hvorav den sistnevnte forbindelse er moderat stabil.
Penicillinsulfoksyder (15 i reaksjonsdiagram 3) danner ved oppvarmning de respektive reaktive sulfensyrer, som kan fanges opp av mer kap tane r for å danne unsyoi-azetidlnondisulfider (16). Når 6-tioamider eller 6~tiokarbamater av penicilllnsulfoksyder (15), (RCOKH * RCSNH) oppvarmes, gjennomgår de dannede sulfensyrer en intra-molekylær oppfangningsreaksjon for å danne 1,2,4-ditiazinazetidinoner (17). Under beherskede betingelser i oppløsningsmidler som f.eks.
karbontetraklorid, kloroform eller metylenklorid, reagerer unsym-azetidinon-disulfidene (16) med klor, brom eller sulfurylklorid for å gi utmerkede utbytter av 3-halogencefåmene (10) og/eller 2-halogen-metylpenamene (11) via azetidinontiiraniumhalogenid-mellomproduktene 9 (T. Kamiya et. al., Abstracts of the 4th International Congress of Heterocyclic Chemistry at Salt Lake City, Utah (1973), side 97, og Tetrahedron Letters, 3001 (1973)).
KORT REDEGJØRELSE FOR OPPFINNELSEN
I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det nå frembragt nye 4-klor- eller -bromazetidinon-1-(2',3<1->diklor- eller -dibromiso-propyl)acetater med den generelle formel
hvor R er laverealkyl, fenyl, fenyloksylaverealkyl, fenyllaverealkyl 3 3 2-tiofenmetyl, 5-tetrazolylmetyl, R 0- eller R S-, hvor R- er laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl,
R*" er hydrogen eller et spaltbart radikal valgt blant laverealkyl, laverealkoksymetyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-halogen benzyl, p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl, benzhydryl eller tri-metylsilyl,
2
R er hydrogen eller metoksy,
X er SCI, SBr eller -0H, i hvilket tilfelle C-j-sidekjeden er bedre representert av amid-RCONH-gruppen,
Y er klor eller brom og
også kan være ftalimido.
De nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse blir
fremstilt ved fremgangsmåter som også er nye.
Disse forbindelser fås meget bekvemt i hovedsakelig kvantitativt utbytte og med høy renhet ved oppløsning av unsym-azetidinondisulfidene (16) eller 1,2,4-ditiazinazetidinonene (17) i sulfurylklorid eller sulfurylbromid (som kan fremstilles in situ), som tjener både som reaksjonsmiddel og oppløsningsmiddel (reaksjonsdiagram 4). Reaksjonene er øyeblikkelige og skaffer hovedsakelig den ehe angitte isomer i kvantitativt utbytte, idet arten og stereokjemien bestemmes ved produktets NMR-spektrum i S02Cl2rCDC13, CgDg eller aceton dg
som oppløsningsmiddel.
Med 1,2,4-rditiazinazetidinonene (17) er produktet 3S(«-substi-tuert -a-halbgensulfenyl)formimino-4S-kalogenazetidinon-l-a(g-halogen-metyl-8-halogen)butyrat (18B) (X = SCI eller SBr, Y = Cl eller Br). Disse forbindelser er relativt stabile i oppløsning, pg oppløsninger i benzen, metylenklorid eller kloroform kan vaskes hurtig med vandig natriumbikarbonat eller vann for fjerning av overskytende sulfurylklorid eller -bromid og syreforurensninger. HMR-spektrene av de vaskede prøver er de samme som av de rå prøver. Disse forbindelser (18B) hydrolyseres (omrøring med isvann i lengre tid) til de 3S-sub3tituertkarbamido-4S-halogenazetidinon-la(e-halogenmetyl-B-halogen)butyrater (18A, Y = Cl eller Br). Disse samme forbindelser
(18A) fås også ved oppløsning av unsym-azetidinondisulfidene 16 i sulfurylklorid eller sulfurylbromid (som kan fremstilles in situ). Analysen av forbindelsen 18B (R « $0, X = SCI, Y =Cl,R<1>= CH3) anga nærværet av ett svoveiatom og fire kloratomer 1 molekylet og massespektralanalyseu stemte med (M-Cl).
Forbindelsen 18B (R » <j>0, X SCI, Y Cl, R1 CH3) med dimetylamin ga metyl-3S(o-fenoksy-a-dimetylamino)formiBiino-4S-klorazetidinon-l-^-klormetylbut-i^enoat) (cis-isomer) (20A) i utmerket utbytte, idet strukturen ble fastslått ved spektraldata (NMR-, IR-og massedata). Denne reaksjon var spesifikk og ga bare cis-isomeren (20A), idet intet av den isomere 20B kunne oppdages fra produktets NMR-spektrum. Forbindelsen 18B reagerte med et overskudd av pyridin
i benzen for å gi det dehydroklorerte azetldinon 21A, som med dimetylamin dannet den Isomere 20B. NMR-spektret for denne forbindelse
viste at det besto nesten fullstendig av en isoiaer med den angitte geometri og bare inneholdt spor av isoraeren 20A.
1 2
Forbindelsen 18A (R * $0, R = CB3, R H, Y = Cl) gjennomgikk en lignende reaksjon med pyridin for å gi metyl-3S-fenoksyamido-4S-klorazetidinon-1-(3'-klormetylbut-2 *-enoat) (trans-isomer) (21A). Som vist er det således mulig å fremstille den ene eller den andre av
de- to ieomerer 20A og 20B eller 21A ved anvendelse av egnede betingelser.
Disse forbindelser oppviser antibakterologisk virkning mot B.subtilis, E. Coli og Ps. aeruginosa. I tillegg er de forløpere for mellomprodukter 3om har vært anvendt ved fremstilling av 3^laktam-antibiotika og deres analoger (S. VSblfe og medarbeidere.
Can. J. Chem.> 50, 2898, 2902 (1972) og BE-PS 832 174) for fremstilling av 1-oksa-cefåmer.
NÆRMERE FORKLARING PÅ OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått ved hen-visning til de følgende eksempler som er angitt for å belyse oppfinnelsen uten å definere dens rekkevidde.
Eksempel 1 Fremstilling av 3-fenoksy-4,5-dltia-2,7-diazabicykloZ4, 2, Ojokt-2-en- 8- on- 7- i sopropenyleddiksyre ( 17)
En oppløsning av 6-fenoksytiokarbamidpenicillansyresulfoksyd (15 g, 0,04 mol) i renset dioksan (300 ml) ble oppvarmet under om-røring og tilbakeløp i en tørr nitrogenatmosfære i et oljebad som ble holdt på 130°C i.<4>timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert 1 vakuum og tørket under høyt vakuum. Det gulbrune faste stoff som ble oppnådd, ble oppløst i den minst mulige mengde varm aceton, og oppløsningen ble behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert til omtrent 1/3 av sitt volum, hvoretter heksan ble til-, satt i en mengde som var såvidt tilstrekkelig til å bevirke krystal-lisering. Blandingen ble avkjølt over natten ved -10°, og de resulterende lysegule krystaller ble Isolert ved filtrering og tørking. Der ble oppnådd 10,5 g (75%) 3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo-£a ,2,0jokt-2-en-8-on-7-isopropenyleddiksyre . Forbindelsen kunne rense ved rekrystallisasjon fra aceton/heksan. Forbindelsen ble oppnådd son hvite krystaller, smeltepunkt 146-148°. En høyspaltnings-massespektra analyse ga en masse på 350,0404 for stamionet, og den beregnede masse
for C15H14N2S22°4 er 350,0396. NMR-spektret (DMS0dg): 67,68-7,15
(m, 6H, CgH_ og COOH), 5,87 og 5,53 (ABq, 2H, J=5Hz', cis-sammen-
smeltede 3-laktamprotoner), 5,2(s, 2H,
4,85 (s, 1H, -CHCOOH), 1,89(s, 3H,
stemmer med den antatte struktur.
Eksempel 2
Fremstilling av metyl- 3- fenoksy- 4, 5- ditia- 2, 7- diazabicyklo [ A , 2 , 07-okt- 2- en- 8- on- 7- lsopropenylacetat ( 17) ( ester)
3-fenoksy-4 ,5-ditia-2,7-diazabicyklo/"4 , 2Oj okt-2-en-8-on-7-isopropenyleddiksyre (10,0 g, 28,5 mrnol) ble oppløst i tetrahydrofuran (250 ml) og oppløsningen avkjølt i et isbad. Diazometan i eter (100 ml, dvs. et overskudd) ble tilsatt og oppløsningen omrørt i is-badet i 0,5 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble opptatt i den minst mulige mengde eter og avkjølt i et tørris/aceton-bad under tilsetning av et like stort volum heksan. Den resulterende hvite utfelling ble filtrert bort og tørket for å gi 7,0 g av produktet. Ytterligere 1,5 g ble oppnådd fra morluten etter konsentrasjon og gjentagelse av eter/heksan-utfellingen. De to mengder ble forenet (8,5 g, 81%) , idet de var maken (med hensyn til NMR- og TLC-spektra) .r-Forbindelsen hadde et smeltepunkt på 79-82°C. En høyspaltnings-massespektralanalyse ga en målt masse på 364,0565 for stamionet, 32 mens den beregnede verdi for ci6Hig<N>2<S>2 °4er 364,0552. NMR-spektret (CDC13) var: 67,6 - 7,1 (m, 5H,' CgHg.) , 5,7 og 5,48 (ABq, 2H, J=4Hz, cis-sammensmeltede 6-laktamprotoner), 5,22 og 5,12 (d, s, 2H, 5,0 (s, 1H, CHC00CH3), 3,8 (s, 3H, COOCH3) og 1,97 (s,3H,
og dette stemmer med den antatte struktur.
Tynnskiktskromatograf1 (TLC) (etylacetat:heksan = 1:2) på siliciumoksyd viste at bare én forbindelse forelå.
Forbindelsen i CDC13(urenset) endrer seg ved henstand (bedømt etter NMR og TLC). Forbindelsen er stabil i tetrahydrofuranoppløsning. I metanol gir reaksjon med diazometan en produktblanding.
■ EKsempei j
Metyl 3S-(a-fenoksy-a-klorsulfenyl) formimino-4S-klorazetidinon-1-a(3-klormetyl-$-klor)butyrat (18B)
Metyl-3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo 4,2,0 okt-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (0,5 g) ble oppløst i renset destillert sulfurylklorid (2,5 ml). Der foregikk en øyeblikkelig reaksjon med fremstilling av den i overskriften angitte forbindelse, slik det fremgikk av NMR-spektret (SC^Cl,^) , som var: 67,1 (m, 5H, CgHg), 5,25 og 4,77 (dd, J=2Hz, 2H, trans-3-iaktamprotoner), 4,32 (s, 1H, CHCOOCH3) , 3,79 (s, 2H, -CR_2C1) , 3,49 (s, 3H, COOCH-j) , 1,4 (s, 3H, -CH3) . Forbindelsen er stabil i S02Cl2-oppløsnirigen, idet NMR-spektret ikke viste noen endring i et tidsrom på 1 time.
Det overskytende sulfurylklorid ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende olje ble tørket i ca. 10 minutter under høyt vakuum og deretter oppløst i benzen. Benzenoppløsningen ble vasket hurtig med vann (vandig bikarbonat eller bisulfitt vil også kunne anvendes), og det organiske skikt ble tørket over natrium-sulfat, filtrert og overført til tørr tilstand for å gi et skum.
Et NMR-spektrum (CDC13eller deuterobenzén) av residuet var det samme éom av den rå forbindelse (under hensyntagen til de endringer som skyldes oppløsningsmidlene). Oppløsningene var stabile, idet NMR-prøvene ikke viste noen vesentlig endring i spektret etter henstand ved værelsetemperatur i 5 dager. Den konsentrerte forbindelse endret seg imidlertid raskt når den ble utsatt for luft.
NMR-spektret viste nærvær av bare trans-isomeren som angitt, og intet spor av en mulig cis-isomer. Med hensyn til måten for addi-sjonen av klor til isopropen-dobbeltbindingen er der ikke foreskrevet noe, og en blanding av erytro-treo-isomerer kan foreligge.
Skjønt forbindelsen er relativt stabil i oppløsning i fravær av luft og fuktighet, endrer den seg raskt ved isolasjon og bør anvendes så raskt som mulig. En høyspaltnings-massespektralanalyse av forbindelsen ga en målt masse på 436,9890, mens den beregnede verdi for<C>16<H>l6H204S<3:?>Cl3<5>(M-35) er 436,9898. Elementanalyse viste til-stedeværelse av svovel i en mengde på 6,37% (beregnet for<C>16<H>16K2<S0>4C14~6'75°g for C16<H>16K2S04C13~7'3)°g aV klor på 27'4%
(beregnet for C16H16N2SO4Cl4-30og for C1<sH16H2S04Cl3-24,3%) . Alt tyder således på at den antatte struktur foreligger..
En gjentagelse av fremgangsmåten på samme måte, men med suifurylbromid fremstilt in situ istedenfor sulfurylklorid ga metyl-3S- (a-f enoksy-a-bromsul fenyl) foriaimino-4S-bromazetidinon-l-a-(6-broB3inetyl-&-brom) butyrat.
På lignende måte får man, når man går ut fra benzhydryl-3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicykloZ3 /^O^okt^-en-S-on^-isopropenyl-acetat,
trikloretyl-3-fenoksy-4,5-dltia-2,7-diazabicyklo/4,2,q7okt-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,
benzyl-3-f enoksy-4,5-dltia-2,7-diazabicyklo/4,2,0jokt-2-en-8 -on-7-isopropenylacetat,
trikloretyl-3-fenyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo ( 1, 2,Q7okt-2-en-8-on-7-isopropenylacétat og trikloretyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo , 2, oj-okt-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, følgende forbindelsers benzhydryl-3S-(a-fenoksy-a-klorsulfenyl)formimino-4S-klorazetidinon-lro(B-klormetyl-6-klor)butyrat, trikloretyl-3S- (a^-f enoksy-a-klorsulf enyl) formimino-4S-klorazetidinon-i-a(ø-klormetyl-if-klor)butyrat, benzyl-3S-(a-fenoksy-a-klorsulfenyl)formimino-4S-klorazetidinbn-l-a-(8-kiormety1-e~klor)butyrat,
trikloretyl-3-S-(a-fenyl-a-klbrsulfenyl)forarimino-4S-klorazetidinon-:
l-a(B-klormetyl-Ø-klor)butyrat, resp.
trikloretyl-3-S-(a-fenoksymetyl-a-klorsulfenyl)formiminb-4S-klor-azetidlnon-l-a(e-klormetyl-e-klor)butyrat. Eksempel 4 Metyl-3S_-fenoksykarbamido-4S-klorazetidinon-l-a (B-klormetyl-B-
klor)butyrat (18A)
Metyl-3S-(a-fenoksy-a-klorsulfenyl)formimino-4S-klorazetidinon-1-a (B-klormety 1-3-klor)butyrat (18B) (73 mg", 0,2 mmol) ble oppløst i renset destillert sulfurylklorid (1 ml) og reaksjonsoppløsningen konsentrert. Is og vann ble tilsatt residuet (som stadig inneholdt sulfurylklorid) under rysting, og et hvitt fast stoff (60 mg etter filtrering og tørking) ble oppnådd. Prøven hadde det samme NMR-. spektrum (CDCl^) som den i overskriften angitte forbindelse fremstilt på en annen måte (se eksempel 8).
Hvis man går frem på samme måte, men går ut fra metyl-3S-(a-fenoksy-a-bromsulfenyl)formimino-4S-bromazetidinon-l-a(Ø-brommetyl-g-brom)butyrat, fås der metyl-3S-fenoksykarbamido-4s-bromazetidinon-1-a(g-brommetyl-3-brom)butyrat.
Eksempel 5
Metyl-3S- (a-f enoksy-a-dimetylamino) forminujio-4S_-klorazetidinon-l-( 31- klormetylbut- 2'- erioat) ( cis- isbmer) : ( 2OA)
En oppløsning av metylesteren av tetraklorforbindelsen 18B
(3 mmol fremstilt som beskrevet i eksempel 3) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) ble avkjølt til- -60° under nitrogen, og dimetylamin (6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -60° og i ytterligere 30 minutter ved -10° og deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i benzen, og den resulterende oppløsning ble vasket to ganger med vann, tørket (Na2SG"4) og konsentrert til en olje (1,4 g). NMR-spektret anga at der ble dannet hovedsakelig bare ett produkt. Forbindelsen kunne renses ved utfelling fra en eteroppløs-ning med heksan eller ved søylekromatografi på en siliciumoksydsøyle under anvendelse av etylacetat/heksan (1:1) som elueringsmiddel. I
det sistnevnte tilfelle var gjenvinningen av den ønskede forbindelse bare ca. 25%, og dette skyldes sannsynligvis at forbindelsen er labil overfor siliciumoksyd. En bedre fremgangsmåte ble funnet å være å filtrere forbindelsen i eter gjennom en kort aluminiumoksydsøyle og tilveiebringe ytterligere rensing ved utfelling med heksan fra en eteroppløsning. NMR-spektret (CDC13) var: 67,67 - 7,0 (m, 5H, CgH^),
5,78 og 5,03 (dd, J=2Hz, 2H, trans-g-laktamprotoner), 4,70 (d, J=6Hz, 2H, CH2C1), 3,90 (s, 3H, COOCH-j) , 2,98 (s, 6H, N(CH3)2),
2,10 (s, 3H, ACH ), og måssespektralanalysen stemte overens med den tilsiktede struktur. Fastleggelsen av geometri for N-l-substituenten er ikke absolutt på dette tidspunkt, men NMR-spektret antyder-at det er hovedsakelig én isomer som dannes ved denne reaksjon.
NMR-spektrene i CgDg og aceton dg ligner på hinannen bortsett fra endringer som følge'av oppløsningsmiddel. I aceton dg falt det signal som tilskrives -CH^Cl sammen til et enkelt punkt ved 64,2, mens der i CgDg ble oppnådd et dobbeltpunkt med J=2Hz ved 63,75. NMR-spektret sett i sammenheng med spektret for den isomere (eksempel 6) anga at geometrien er som angitt (se R. Raap, C.G. Chin og R.G. Micetich, Can.J.Chem., 49, 2143 (1971)).
Eksempel 6
Metyl-3S_- (a-fenoksy-a-dimetylamino) formimino-4S-klorazetidinon-1-(3'-klormetylbut-2'-enoat) ( trans- isomer) : ( 20B)
En oppløsning av metylesteren av tetraklorforbindelsen 18B (fremstilt fra 364 mg (1 mmol) av ditiazin-azetidinonet 17 ved den foran angitte fremgangsmåte) i benzen (40 ml) ble omrørt med pyridin (2 ml) ved værelsetemperatur. (En foregående forsøksreaksjon hvor fremdriften ble fulgt av NMR-spektret i deuterobenzen med deutero-pyridin anga en reaksjonstid på ca. 1 time, samtidig som der ble observert en forsvinning av -CHCOOCH^-protonet og endringer i -CH^Cl-0<3 A™ -signalene) . Etter 1 time ble reaksjonsblandingen ekstra-hert med saltsyre (0,5 N), vandig bikarbonat og tilslutt vann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi forbindelsen 21A som
en brun olje. NMR-spektret var i overensstemmelse med den antatte struktur.
Forbindelsen 21A i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ble av-kjølt til -60°, og dimetylamin (1,1 molekvivalent) ble tilsatt. Etter 20 minutter ble temperaturen hevet til -10°, og der ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, residuet oppløst i benzen og behzehoppløsningen vasket flere ganger med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til en brun gummi hvis NMR-spektrum (CDCl-j) på 67,68 til 7,0 (m, 5H, CgHg)., 5,72 og 5,0 (dd, J=2Hz, 2H, trans-0-laktamprotoner), 4,20 (s, 2H, CH_2Cl) , 3,85 (s, 3H, COOCH3), 2,99 (s, 6H, N(CH3)2), 2,33 (2, 3H, =C-CH_3) stemmer med den antatte struktur og viser at der dannes hovedsakelig én isomer (med motsatt geometri av isomeren i eksempel 5).
Eksempel 7
Metyl-2-okso-3-(fenoksyamldb)-4-(behzOtiazOl-2-yl)ditio-a-iso-propehyl-azetidin-l-acetat : ( 16)
En oppløsning av metyl-6-fenoksyamidopenicillanatsulfoksyd (11,0 g, 30 mmol) og 2-merkaptobenzotiazol (5,5 g, 33 mmol) i dioksan (180 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Konsentrasjon ga et residuum på 16,1 g, hvorav en andel (13,6 g) ble kromatografert på Mallinckrodt SilicarCC-7 (300 g, 200-325 mesh) under anvendelse av blandinger av benzen og etylacetat. Eluering med benzen/etylacetat-blandinger i blandingsforholdet 4:1 og 3:2 ga forbindelsen i overskriften (9 g) med tilstrekkelig renhet for videreomdannelse. Forbindelsen hadde følgende IR-spektrum (CHC13): 1780 og 1750 cm"<1>og følgende NMR-spektrum (CDC13): 61,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (br, s, 1H), 5,20 (br, s, 1H), 5,40 (q, J=5 og 8 Hz, 1H), 5,58 (d, J=5Hz, 1H) og 6,9 - 8,1 (m).
Eksempel 8
Metyl-3Sj-f enoksyamido-:4S-klorazetidinon-l-a (3-klormetyl-3.-klor.) -
butyrat ( 18A)
Metyl-2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yi)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (70 mg) ble omrørt med renset destillert sulfurylklorid (1 ml). Der oppsto en øyeblikkelig reaksjon, idet forbindelsen oppløste seg til en gul oppløsning og et gult fast stoff (sannsynligvis benzotiazoldisulfid) raskt skilte seg ut. Dette faste stoff løste seg langsomt opp påny (sannsynligvis som følge av dannelse av benzotiazolsulfenylklorid - det annet produkt av reaksjonen). Opp-løsningen ble konsentrert og oppløst påny i CDC13. Oppløsningen hadde følgende NMR-spektrum: 68,35 - 7,15 (m, CgHj. og benzotiazolprotoner), 6,45 (d, J=7Hz, -NH-), 5,9 (d, J=2Hz, azetidinon C4~H), 5,0 (dd, azetidinon C-j-H) , 4,8 (s, CHCOOCH3) , 4,19 (s, CH-Cl), 3,85 (s, COOCH3), 1,80 (s, ) , og dette spektrum er i overensstemmelse med den antatte struktur. NMR-spektret viste igjen bare tilstedeværelsen av bare én isomer (trans-g-laktamprotoner fra J-verdien). N-l-substituenten vil naturligvis kunne bestå av erytro-treo-isomerer. Eksempel 9 Metyl-3S-fenoksyacetamido-4S_-klorazetidinon-l-a (g-klormetyl-g-klor) butyrat ( 18A) En lignende reaksjon under anvendelse av metyl-2-okso-3-(fenoksyacetamido) -4- (benzotiazol-2-y1) ditio-ct-isopropenylazetidin-1-acetat ga forbindelsen i overskriften. NMR-spektret (S02C12): 68,43 (bred s, NH) , , 7,9 - 6,65 (m, CgH^og benzotiazolprotoner), 5,67 (d, J=2Hz, C4-H), 4,7 - 4,5 (m, C3~H og CHCOOCH3), 4,27 (br s, -CH2CO), 3,90 (s, CH2C1), 3,66 (s, COOCH_3) , 1,50 (s,
) var
også klart og viste tilstedeværelsen av bare én azetidinon-C^-isomer (trans-f5-laktamprotoner fra J-verdien) ,
Ved å gå frem på samme måte under anvendelse av sulfurylbromid dannet in situ istedenfor sulfurylklorid fås der metyl-3S-fenoksy-acetamido-4S-bromazetidinon-l-a(g-brommetyl-3-brom)butyrat.
På lignende måte er det mulig under anvendelse av trikloretyl-2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat, benzyl-2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(bénzoksazol-2-yl)ditio-a-iso-propeny1-azetidin-l-acetat, trikloretyl-2-okso-3-(fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat, bénzyl-2-okso-3-(fenoksyacetamido)-4-(benzdksazdl-2-yl)ditio-a-isopropehylazetidin-l-acetat, trimetylsilyl-2-okso-3-(fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-ct- isopropenylazetidin-l-acetat, trikloretyl-2-okso-3-(fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat, benzyl~2-okso-3- (f enylacetamido) -4- (benzotiazol-2-yl) ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat, trimetylsilyl-2-okso-3-(fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat, trikloretyl-2rokso-3-(benzamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-o- isopropenylazetidin-1-acetat, trikloretyl-2-okso-3-{tien-2 *-ylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat, og trikloretyl-2-okso-3-metoksy-3-fenoksyacetamido-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-o-isopropenylazetidin-1-acetat
å fremstilles
trikloretyl-3S-fenoksyamido-4S-klorazetidinon-l-o(8-klormetyl-B-klor)butyrat, benzyi-3S-fenoksyamido-4S-klorazetidinon-l-a(B-klormetyl-ø-klor)-butyrat,
trikloretyl-3S-fenoksyacetamido-4S-klorazetidinon-l-o(ø-klormetyl-6-klor)butyrat,
benzyl-3S-fenoksyacetamido-4S-klorazetidinon-l-a($-klorBjetyl-B-kior)butyrat,
trimetylsilyl-3S~fenoksyacetamido-4S-klorazetidinon-l-a(B-klormetyl-8-klor)butyrat, trikioretyl-3S_-f enylacetamido-4S-klorazetidinon-l-o (0-klor me tyl-0 - klor)butyrat, benzyl-3S-f enylacetamido-4S-klorazetidinon-l-^o (p-klormétyl-6-klor) - butyrat,
trimetylsilyl-3S-fenylacetamido-4S-klorazetldinon-l-o(e-klormety1-ø-klor)butyrat,
trikloretyl-3S-benzamido-4S-klorazetidinon-l-o (ø-kloriuetyl-8-klor) - butyrat,,
trikloretyl-3S-(tien-2 *-ylacetamido)-4S-klorazetidinon-i-o(ft-klor-Dietyl-e-klor) butyrat resp.
triklorety l-3-metoksy-3S_- (f enoksyacetamido) -4S-klorazetidinon-l-o (B-klorraetyl-B-klor)butyrat.
Eksempel 10
Metyl-3S-fenoks<y>acetamido-4S-klorazetidinon-l-(3'-klormet<y>lbut-21 -
enoat) ( trans- isomer) ( 2IA)
Metyl-3S-fenoksyacetamido-4S-klorazetidinon-l-a(3-klormetyl-3-klor)butyrat (18A) (2 g, 4,78 mmol) ble oppløst i pyridin (10 ml) i et isbad. Etter 5 minutter ble mesteparten av pyridinet fjernet i vakuum ved ca. 30° og residuet oppløst i benzen. Benzenoppløsningen ble vasket med saltsyre (IN), mettet vandig natriumbikarbonat og vann og deretter tørket (Na2S04). Etter filtrering og konsentrering av residuet ble dette oppløst i den minst mulige mengde eter. Tilsetning av heksan ga en utfelling av et gulig fast stoff (1,05 g, ca. 60%) hvis NMR-spektrum (CDCl-j) på 62,32 (s, 3H, =C-CH_3) , 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,30 (d, J=8Hz, 2H, =C-CH_2Cl) , 4,50 (s, 2H, OCH2CO), 5,00 (dd, 1H, C3-H), 6,05 (d, J=2Hz, 1H, C^- ti), 6,8 - 7,6! . (m, 5Hf CgH^) er karakteristisk for forbindelsen 21A. Bestemmelsen av trans-stereokjemien er provisorisk og utføres ved sammenligning av NMR-spektrene med dem for forbindelsene 20A og 20B.
Eksempel 11
Metyl.-3S.-f enoksyamldo-4 S-klorazetidinon-1- (3' -klormetylbut-2' -enoat)
( trans- isomer) ( 21aT~
Metyl-3S-fenoksyacetamido-4S-klorazetidinon-l-a(ø-klormetyl-3-klor)butyrat (18A) (4,5 g) ble oppløst i pyridin (20 ml) i et isbad,
Pyridinet ble fjernet under vakuum straks etterat oppløsningen
av forbindelsen 18A var fullført, under anvendelse av benzen som akselerator (chaser) (omtrentlig tid 25 minutter). Den resulterende brune gummi ble oppløst i benzen og den resulterende oppløsning vasket først med saltsyre (IN), deretter med vandig natriumbikarbonat og til slutt med vann, hvoretter benzenoppløsningen ble tørket (MgSO^). Etter filtrering og konsentrering av residuet ble dette tatt opp i eter og utfelt med heksan (ved -60°C) for å gi 2,3 g
(ca. 61%) av et blekhvitt pudder. NMR-spektret (CDC13) på 62,32 (s, 3H, =C-CH3) , 3,80 (s, 3H, COOCH_3) , 4,20 (d, 2H, =C-CH_2C1) , 4,90 (dd, 1H, C3-H), 6,0 d, J=2Hz, 1H, C4~H), 6,32 (d, 1H, NH),
7,15 - 7,40 (m, 5H, CgHjj) stemmer overens med den antatte struktur..
Claims (12)
1. Azetidinonderivater som er egnet som mellomprodukter for fremstilling av modifiserte penicilliner og analoger av cefalosporiner pg penicilliner, karakterisert ved at forbindelsene har den generelle formel
hvor R er laverealkyl, fenyl, fenyloksylaverealkyl, fenyllaverealkyl 3 3 • 3 2-tiofenmetyl, 5-tetrazolylmetyl, R 0- eller R S-, hvor R er laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl,
R1 er hydrogen eller et spaltbart radikal valgt blant laverealkyl, laverealkoksymetyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-haloger benzyl, p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl, benzhydryl eller tri-metylsilyl,
R 2er hydrogen eller metoksy,
X er SCI, SBr eller -0H, i hvilket tilfelle C3 -sidekjeden er bedre representert av amid-RCON H- gruppen,
Y er klor eller brom og
X
■
RC=N- også kan være ftalimido.
2. Forbindelse som angitt i krav lf karakterisert ved at R er fenoksy og X er SCI.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er fenoksy og X er OH.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er fenoksymetyl og X er OH.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-3S- (a-f enoksy-a-klorsulf enyl) formimino-4 S_-klorazetidinon-l-a(g-klormetyl-g-klor)butyrat.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-3S_-f enoksykarbamido-4S_-klorazetidinon-l-a ( g-klormetyl-g-klor)butyrat.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-3S_-f enoksyacetamido-4S_-klorazetidinon-l-a ( g-
klormetyl-g-klor)butyrat.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av et azetidinonderivat som angitt i et av de foregående krav, idet derivatet er egnet som mellomprodukt for fremstilling av modifiserte penicilliner og analoger av cefalosporiner og penicilliner og selv har antibakteriologisk virkning, karakterisert ved atA. når X skal være SCI, en forbindelse med formelen
behandles med sulfenylklorid eller -bromid, eller B. når X skal være OH, den forbindelse som fås i trinn A, omsettes
med vann eller en forbindelse med formelen
behandles med sulfenylklorid eller -bromid.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at metyl-2-okso-3-(fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)di-tio-a-isopropenylazetidin-l-acetat omsettes med sulfurylklorid for å danne metyl-3S_-fenoksyacetamido-4S_-klorazetidinon-l-a (3-klormetyl-3-klor)butyrat.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at metyl-2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-
ci-isopropenylazetidin-l-acetat omsettes med sulfurylklorid for å danne metyl-3S_-f enoksyamido-4S-klorazetidinon-l-a (B-klormetyl-p-klor)butyrat.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert v ed at metyl-3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo/4,2,0jokt-2-en-~
8-on-7-isopropenylacetat omsettes med sulfurylklorid for å danne metyl-3S_- (a-f enoksy-a-klorsulf enyl) f ormimino-4S_-klorazetidinon-l-a (3-klormety1-3-klor)butyrat.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at metyl-3S-(a-f enoksy-a-klorsulf enyl) formimino-4S_-klorazetidinon-l-a(3-klormetyi-3-klor)butyratet omsettes med vann for å danne metyl-3S-fenoksykarbamido-4S-klorazetidinon-l-a(3-klormety1-3-klor)-butyrat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB16582/75A GB1523885A (en) | 1975-04-22 | 1975-04-22 | 4-haloauetidinone -1-(2'3'-dihaloisopropyl)-acetic acids acids and process for preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761352L true NO761352L (no) | 1976-10-25 |
Family
ID=10079920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761352A NO761352L (no) | 1975-04-22 | 1976-04-21 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4057540A (no) |
| JP (1) | JPS51128956A (no) |
| AT (1) | AT347963B (no) |
| BE (1) | BE840940A (no) |
| CA (1) | CA1072564A (no) |
| CH (1) | CH619451A5 (no) |
| DK (1) | DK144676A (no) |
| FI (1) | FI761087A7 (no) |
| FR (1) | FR2308620A1 (no) |
| GB (1) | GB1523885A (no) |
| NL (1) | NL7604281A (no) |
| NO (1) | NO761352L (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200571A (en) * | 1974-06-08 | 1980-04-29 | Queens University At Kingston | 4-Chloroazetidinone |
| US4187221A (en) | 1976-12-31 | 1980-02-05 | Connlab Holdings Limited | Process for preparing azetidinones |
| US4127568A (en) * | 1977-03-07 | 1978-11-28 | Eli Lilly And Company | Process for 3β-aminoazetidin-2-ones |
| US4226767A (en) * | 1977-03-07 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Intermediates for 3-aminoazetidin-2-ones |
| JPS59228854A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-22 | 真井 康博 | 薬液収納兼即効注出器 |
| US5453502A (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | 1,3,4 substituted and bicyclic derivatives of 2-azetidinones and processes for preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962276A (en) * | 1971-07-15 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | Azetidinone acetic acid intermediates for 5-epi-penicillins |
| NL7313896A (en) * | 1973-10-09 | 1975-04-11 | Univ Kingston | Oxapenicillin and azacephalosporin antibiotics - via beta-lactamase inhibiting azetidin-2-one intermediates |
-
1975
- 1975-04-22 GB GB16582/75A patent/GB1523885A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-10 CA CA247,610A patent/CA1072564A/en not_active Expired
- 1976-03-17 US US05/667,825 patent/US4057540A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-30 DK DK144676A patent/DK144676A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 AT AT245976A patent/AT347963B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-14 CH CH477876A patent/CH619451A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-04-19 JP JP51043795A patent/JPS51128956A/ja active Pending
- 1976-04-21 NO NO761352A patent/NO761352L/no unknown
- 1976-04-21 BE BE166313A patent/BE840940A/xx unknown
- 1976-04-21 FI FI761087A patent/FI761087A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-04-21 FR FR7611751A patent/FR2308620A1/fr active Granted
- 1976-04-22 NL NL7604281A patent/NL7604281A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT347963B (de) | 1979-01-25 |
| FI761087A7 (no) | 1976-10-23 |
| FR2308620B1 (no) | 1980-04-04 |
| GB1523885A (en) | 1978-09-06 |
| FR2308620A1 (fr) | 1976-11-19 |
| BE840940A (fr) | 1976-08-16 |
| ATA245976A (de) | 1978-06-15 |
| CA1072564A (en) | 1980-02-26 |
| NL7604281A (nl) | 1976-10-26 |
| US4057540A (en) | 1977-11-08 |
| JPS51128956A (en) | 1976-11-10 |
| CH619451A5 (no) | 1980-09-30 |
| DK144676A (da) | 1976-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1080713A (en) | Process for the manufacture of 3-substituted-hydroxy-crotonic and isocrotonic acid derivatives | |
| JP2640986B2 (ja) | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 | |
| NO761352L (no) | ||
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US4024152A (en) | 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones | |
| FI73968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylglycylkloridhydroklorider. | |
| JPS6047277B2 (ja) | セフアロスポラン酸誘導体の製法 | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| HU198065B (en) | New process for producing beta-lactam derivatives | |
| US4158004A (en) | Process for antibiotic FR 1923 and related compounds | |
| US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
| US4091026A (en) | Thiazoleneazetidinones from dithiazeneazetidinones | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US4172078A (en) | Thiazolineazetidinone derivatives | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| CH619231A5 (en) | Process for the preparation of iodinated derivatives of cepham and of penam | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| KR0132532B1 (ko) | 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법 | |
| JPH0128035B2 (no) | ||
| IL94943A (en) | Preparation of penem compounds | |
| CA1105472A (en) | Process for preparing azetidinones | |
| US4208325A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and 4-acyloxy azetidinone intermediates therefor | |
| JP2669955B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| WO1996000217A1 (en) | Optically active quinolinecarboxylic acid derivative and process for producing the same | |
| DK141407B (da) | 1,2,4-Ditiaaz-3-ener til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre og fremgangsmåde til fremstilling deraf. |