NO762176L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye

2-nitro-5_imidazolaldehyd-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling'av 2-nitroimidazolderivater med generell formel:

hvor R betegner lavere alkyl og Y-er CHO.

Betegnelsen lavere alkyl omfatter rettkjedede eller forgrenede alifatiske kjeder med fra 1-4 C-atomer. Generelt er virkningen av de hittil kjente nitroimidazol-forbindelser begrenset til protozoer}mens virkningen på bakterier og sopp er

■temmelig dårlig. Man har overraskende funnet at forbindelsene med ovenstående formel I har et bredt virkningsspektrum som omfatter gram-positive og gram-negative bakterier, fungi og. protozoer.

Spesielt er de■virkningsfulle mot Clostridium per-fringens, Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus hemolyticus, E-. coli3og .Mycobacterium tuberculosis, idet konsentrasjoner fra ca. 0,5 til ca. 20 y/ ml inhiberer vekten av disse mikroorganismer in vitro. Forbindelsene er aktive også i nærvær av kvegserum.

Den biologiske virkning er parret med lav toksisitet

siden LD^-q per os hos mus generelt ligger over 400 mg/kg.

Dessuten er forbindelsene med formel I nyttige som mellomprodukter for fremstilling av de nye farmakologisk virk-somme 2-nitroimidazolforbindelsene som beskrives i norsk søknad 2693/72.

For fremstilling av forbindelsene med formel I går man ut fra'l-alkyl-5-(2-kloretyl)-2-nitroimidazoler som behandles

med en sterk base som f.eks. alkalihydroksyder, tertiære'aminer, alkalimetallalkoksyder eller alkali-metallamider i et organisk oppløsningsmiddel for fremstilling av de tilsvarende l-alkyl-5-vinyi-2-nitroimidazoler. I henhold til oppfinnelsen kan man også bruke substituerte vinylderivater som utgangsstof f. ' F', eks. kan

man med fordel benytte vinylderivater som er fremstilt ved kon-densasjon av l-lavalkyl-5-metyl-2-nitroimidazoler med alifatiske, aromatiske eller heterocykliske aldehyder i'nærvær av sterke baser.

Ved å oksydere.disse vinylforbindelser med. kalium-permanganat i nøytral oppløsning eller, med osmiumtetroksyd, får man de tilsvarende 5~(1,2-dihydroksyetyi)substituerte forbindelser som igjen kan overføres til aldehyder ved påfølgende oksyda-sjonsbehandling.

Egnede oksydasjonsmidler for dette siste trinn er natriumperjodat og blytetraacetat. Følgende skjema hvor X er hydrogen, alkyl, aryl eller en heterocyklisk rest, illustrerer prosessen:

Alternativt kan 5-vinylderivater av 2-nitroimidazoler oksyderes direkte til de tilsvarende aldehyder ved å behandles med natriumperjodat i nærvær av osmiumtetroksyd. •

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel' 1

l- metyl- 2- nitro- 5-( 1, 2- dihydroksyetyl) imidazol.

Til en oppløsning av 6,2 g l-metyl-2-nitro-5-vinyl-imidazol i 570 ml etanol avkjølt til ca. -10°C, tilsettes en

oppløsning av 5,46 g KMnO^og 8,85 g MgS01|...7H20 'i 750 ml H20 under omrøring. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt-og vaskes med etanol. Filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum ved 50°C og resten er opptatt i aceton. Oppløsningen filtreres og konsentreres til tørrhet i vakuum. Det fremstilte faste stoff

krystalliseres fra metyletylketon. Utbytte 3,15 g (4l,6 %). Smeltepunkt 119-121°C.

Til en oppløsning av 3,15 g l-metyl-2-nitro-5_(i,2-dihydroksyetyl)imidazol i 200 ml metanol settes en 'oppløsning av 3,6 g NalOj, i 85 ml vann under omrøring. Fellingen som dannes filtreres fra og vaskes med metanol som tilsettes filtratet.. Ved inndampning til tørrhet i vakuum får man en rest som ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etter-konsentrering av de oppsam-lede ekstrakter får man et krystallinsk produkt som etter-omkrystallisasjon fra etylacetat smelter ved 114-115°C. Utbytte 2,5 g (96 S).

Eksempel 2

l- metyl- 2- nitro- 5- imidazolaldehyd.

Til en oppløsning av 0,67 g l-metyl-2-nitro-5-vinyl-imidazol i 20 ml. 1,2-dimetyloksyetan settes en oppløsning av 2 g NalO^ 'i 5 ml vann fulgt av 0,025 g OsO^under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 4 timer hensettés blandingen over natten. Resten som man får ved inndampning til- tørrhet i vakuum ekstraheres med etylacetat. Oppløsningen konsentreres etter filtrering og gir 0,43 g av et stoff som etter krystallisasjon fra etylacetat smelter ved 114-115°C. Utbytte 63 % >

■ Eksempel 5

1- metyl- 2- nitro- 5- imidazolaldehyd.

En blanding av 7,2 g 1,5-dimetyl-2-nitroimidazol,

41,2 ml benzaldehyd og 7,9 g kalium-tert-butoksyd i 300 ml etanol kokes i tilbakeløp i 35 min. under nitrogen. Resten som man får ved inndampning i vakuum ekstraheres .ved dietyleter og filtreres.. Dietyleter-oppløsningen gir etter konsentrering en olje som kromatograferes gjennom 300 g silikagel og elueres med kloroform. Etter inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ved 40°C får

man en oljeaktig rest som krystalliserer ved henstand. Etter vasking med litt metyletylketon.får man 1,9 g (16 %) av et produkt som smelter ved 170-l80°C.

Til en oppløsning av 0,8 g av det oppnådde 1-metyl-2- nitro-5-imidazolaldehyd. i 300 ml metanol tilsettes en oppløs-ning av 1,6 g NalO^ i 40 ml vann fulgt av 0,02 g OsO^. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 timer, derpå tilsettes ytter-ligere 0,01 g -OsO^ og man fortsetter å røre i over 8 timer.

Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum ved romtemperatur. Resten ekstraheres med etylacetat og etter

■konsentrering av oppløsningen får man 0,325 g av produktet. Utbytte 60 %.

Eksempel 4 Etter 'samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2

og med utgangsstoffet 1,35 g av l-etyi-2-nitro-5_vinylimidazol får man 1,1 g rå l-etyl-2-nitro-5-imidazolaidéhyd med srn. p. 38-40°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 2-nitroimidazolderivater med den generelle formel

   hvor R er lavere a.lkyl og Y -er CKO, karakterisert » v e d at et.vinylderivat med formelen:

   hvor R har den ovenfor angitte betydning og X er hydrogen, alkyl, .aryl eller et heterocyklisk radikal, direkte eller over den tilsvarende a,3-dihydroksyforbindelse, underkastes mild oksydativ spaltning.