NO762268L - - Google Patents

Description

Sekundære acyloksyforbindelser.

Oppfinnelsen vedrører nye sekundære acyloksyforbindelser og deres salter og fremgangsmåte til deres fremstilling, videre farmasøytiske preparater, som inneholder de nye forbindelser og deres farmasøytiske anvendelse.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilsvarer den generelle formel

hvori betyr hydrogen eller acyl og Z2-betyr acyl, idet acyl betyr den tilsvarende rest av en organisk karboksylsyre og R^betyr en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest.

Acylrestene Z-^og tilsvarer formel

-C(=0)-R

hvori R betyr en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, som eventuelt substituert laverealkyl, videre laverealkeny1 eller laverealkinyl, eventuelt substituert mono- eller, polycyklisk cykloalkyl, eventuelt substituert fenyl eller fenyllaverealkyl, samt fenyllaverealkeny1 eller fenyllaverealkinyl. Substituenter av laverealkyl samt laverealkenyl eller laverealkinyl er f.eks. eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy og/eller halogen, slike av cykloalkyl, fenyl, fenyllaverealky1, fenyllaverealkenyl og fenyllaverealkinyl, eventuelt f.eks. med halogen, substituert laverealkyl, som laverealkyl eller trifluormé'tyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy eller halogen og/ eller funksjonelt modifisert karboksy, som forestret karboksy,

som f.eks. laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. karbamoyl, N-laverealkylkarbamoy1 eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller cyan, idet substituerte rester kan ha en eller flere substituénter i en av de for substitusjon egnede stillinger.

Alifatiske hydrokarbonrester R-^ er i første rekke laverealkyl, kan. imidlertid også være laverealkenyl eller laverealkinyl, mens cykloalifatiske hydrokarbonrester R-^f.eks. er mono- eller polycyklisk cykloalkyl. Aralifatiske hydrokarbonrester er spesielt fenyllaverealky1, videre fenyllaverealkenyl eller fenyllaverealkiny1. Substituénter av laverealkyl samt laverealkenyl eller laverealkinyl er f.eks. eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy, fenyloksy og/eller halogen, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. karbamoyl, N-laverealky1-karbamoyl eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, eller spesielt slike av cykloalkyl, fenyllaverealkyl, fenyllaverealkenyl og fenyllaverealkinyl f.eks, eventuelt som med halogen, substituert laverealkyl, som laverealkyl eller trifluormetyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy, metylendioksy eller halogen og/eller eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. eventuelt N-substituert karbamoyl, som karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoy1 eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller cyan, idet substituerte rester kan ha en eller flere substituénter i en av de til substitusjon egnede stillinger.

Innen oppfinnelsens ramme inneholder rester og forbindelser betegnet med "lavere", fortrinnsvis inntil 7>spesielt inntil 4, acylrester inntil.5 karbonatomer.

De innen oppfinnelsens ramme anvendte generelle begreper har f.-eks. følgende betydninger: Laverealkyl kan være uforgrenet eller, spesielt ved a-karbonatomer, forgrenet er f.eks. metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, i sammenheng med R^, isopropyl eller tert.-butyl og i sammenheng med. R f.eks. likeledes tert.-butyl.

Laverealkenyl inneholder en eller flere dobbelt-bindinger og er f.eks. allyl, 1- eller 2-metylallyl eller 3j3-dimetylallyl, mens laverealkinyl f.eks. betyr propargyl.

Monocyklisk cykloalkyl er f. eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, mens polycyklisk cykloalkyl f.eks. er bicyklo/_~2 , 2, lZheptyl (norbornyl), bicyklo/__2 , 2 , 27 oktyl eller adamantyl, som 1-adamantyl.

Fenyliaverealkyl er f.eks. benzyl, 1- eller 2-fenyletyl, mens fenyllaverealkeny1 f.eks. er cinnamyl og fenyllaverealkinyl f.eks. fenylpropargyl, idet resten R f.eks. også kan være styryl eller fenyletinyl.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutylbksy, sek.-butyloksy eller tert.-butyloksy, videre n-pentyloksy eller neopentyloksy.

Halogen er spesielt klor eller brom, kan imidlertid

også være fluor, videre jod.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbony1 eller etoksykarbony1, mens N-laverealkyl- og N,N-dilaverealky1-karbamoyl f.eks. er N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N-etylkarbamoy1, N-etyl-N-metyl-karbamoyl eller N,N-dietyl-karbamoyl.

Laverealkoksy-laverealkyl er f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyety1, 2-etoksyety1, l-metoksy-2-propyl, 1- etoksy-2-propyl eller l-etoksy-2-butyl., idet i sammenheng med resten R-^ er laverealkoksy adskilt fra tilknytningskarbon-atomet av laverealkyldelen, fortrinnsvis med minst 2, vanligvis 2- 3 karbonatomer.

Laverealkyl er f.eks. fenyloksymetyl og/eller spesielt 2-fenyloksyetyl, idet fenyl i slike rester som f.eks. en aromatisk rest kan være substituert i en aralifatisk gruppe<R>l-

Halogenlaverealkyl er f.eks. fluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, 2-kloretyl eller 2-bromety1.

Karboksylaverealkyl er f.eks. karboksymety1, 2-karboksyetyl eller l-karboksy-2-propy1, mens laverealkoksy-karbonyllaverealky1 f.eks. er metoksykarbonylmetyl, 2-metoksy-karbonyletyl, l-metoksykarbonyl-2-propyl, 1-etoksykarbony1-2-butyl, l-etok'sykarbonyl-3-butyl, 2-etoksykarbonyletyl eller 1-etoksykarbony1-2-propy1.

Eventuelt N-substituerte karbamoyllaverealkyl er f.eks. karbamoylmetyl, karbamoyletyl, l-karbamoyl-2-propyl, N- metylkarbamoy1, N-etylkarbamoylmetyl, N,N-dimetylkarbamoylmetyl, 2-N-metylkarbamoylmetyl, 2-N-etylkarbamoyl-ety1, 2-N,N-dimety1-karbamoyletyl, 1-N-metylkarbamoy1-2-propyl eller l-N,N-dimetyl-karbamoyl-2-propyl.

Cyanlaverealkyl betyr f.eks. cyanmetyl, 1- eller 2-cyanetyl, 3-cyanpropyl og l-cyan-2-propy1.

Salter av forbindelser med formel I er syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter med egnede uorganiske syrer, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske, som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre,' melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askor-binsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, benzosyre, an-tranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfon-syre, etylensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylaminsulfon-syre. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det med de fri forbindelser og med saltene eventuelt også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge

i form av isomerblandinger eller av enhetlige isomere, spesielt i form av racemater eller optiske antipoder.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt kardioselektive B-reseptor-stimulerende virkninger av lang virkningstid,- hvilket kan påvises ved hjelp av tilsvarende farmakologiske forsøk. Således har de nye forbindelser en positiv kronotrop og spesielt en positiv ionotrop virkning, som f.eks. lar seg vise på iso-lert forgård av marsvinhjerte ved en økning av den myokardiale kontraktilitet og av hjertefrekvensen hver gang i en dosering på ca. 0,003 y/ ml til ly/ml. På narkotisert katt lar det seg etter intravenøs applikasjon av de nye forbindelser i en dosering av 0,003 mg/kg til 1,0 mg/kg vise en tydelig, langvarig økning av den myokardiale kontraktilitet (trykkøkningshastighet i venstre ventrikkel) og hjertefrekvens uten at det kommer til en senkning av det arterielle blodtrykk.

Disse farmakologiske virkninger karakteriserer de nye forbindelser som kardiotonika, som kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre hjerte-kretsløp<y>irksomme forbindelser, som f.eks. hjerteglykosider, i form av farmasøytiske preparater til behandling av hjertemuskelinsuffisiens. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan imidlertid også anvendes som verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmasøytisk virksomme forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Z-^betyr hydrogen eller en acylrest og Z2betyr en acylrest, idet acylresten Z-^ og Z2kan være like eller forskjellige og bety gruppen med formel -C(=0)-R, hvori R betyr laverealkyl, laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, videre fenyl eller f eny llaverealkyl,. idet fenyl kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl og hvori R-|_ betyr laverealkyl, karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonylT-laverealkyl, karbamoyl-laverealkyl, N-laverealky1-karbamoyl-laverealkyl, N,N-di-laverealkyl-karbamoyl-laverealkyl og cyan-laverealkyl samt eventuelt polycykli.sk cykloalkyl, videre, fortrinnsvis ved a-karbonatomet forgrenet fenyllaverealkyl eller fenyloksylaverealkyl, idet fenyl eventuelt kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl eller cyan, samt syreaddisjonssalter, spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter herav.

Fremfor alt vedrører oppfinnelsen forbindelser med. formel I, hvori Z-^betyr hydrogen eller acyl og Z2'betyr acyl, idet de to acylgrupper Z^og Z2kan være like eller forskjellige og bety resten med formel -C(=0)-R, hvori R betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, spesielt metyl, etyl, isopropyl eller tert.-butyl, videre fenyl og hvori R-^i første rekke betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, spesielt isopropyl eller tert.-butyl samt eventuelt N-laverealkyl- eller N,N-dilavere-alkyl-substituert karbamoyllaverealkyl, f.eks. karbamoylmetyl, l-karbamoyl-2-propyl, 1-N-mety1-karbamoy1-2-propyl eller 1-N,N-dimetylkarbam.dyl-2-propyl, eller cyanlaverealky 1, f.eks. cyanmetyl eller l-cyan-2-propy1, videre i laverealkyldelen fortrinnsvis forgrenet fenyllaverealkyl, f.eks. l-metyl-2-feny1-etyl eller l-metyl-3-fenyl-propyl, karbamoylfeny1-laverealky1 eller karbamoylfenyloksy-laverealky1, f.eks. 2-(2- eller 4-karbamoy1-fenyl)-etyl eller 2-(2- eller 4-karbamoylfenyloksy)-etyl, samt syreaddisjonssalter, spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter herav.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori Z-^betyr hydrogen eller acyl og Z.2betyr acyl, idet acylrestene Z^og Z2kan være like eller forskjellige og kan bety gruppen med formel -C(=0)-R, hvori R betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, isopropyl eller tert.-butyl eller fenyl og R^ betyr isopropyl eller tert.-butyl, samt syreaddisjonssalter, spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter herav.

Oppfinnelsen vedrører spesielt følgende forbindelser med formel I: 1-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan 1-(4-pivaloyloksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-pivaloyooksy-3-isopropylaminopropan samt deres syreaddisjonssalter, spesielt deres ikke-toksisk, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter.

De nye forbindelser med formel I kan fremstilles

på i og for seg kjent måte.

Således får man dem f.eks, idet man i en forbindelse med formel

hvori X-^betyr en med hydrogen utvekslbar gruppe, eller i et salt herav erstatter resten X-^ med hydrogen, og hvis ønsket, overfører en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller, hvis ønsket, overfører en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse og/eller, hvis ønsket, oppdele en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.

Salter av utgangsstoffer med formel II er i første rekke syreaddisjonssalter, spesielt tilsvarende salter med uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer .samt med organiske syrer.

Avspaltbare rester Xjer spesielt acylgrupper og

i første rekke acylrester av halvderivater, spesielt halvestere av karbonsyrer, som eventuelt, f.eks. med foretret eller for-

estret hydroksy som aryloksy, f.eks. eventuelt substituert fenyloksy., halogen, f.eks. klor, brom eller jod eller arylkarbonyl, f.eks. eventuelt substituert benzoy.l, substituert laverealkoksykarbonyl, som fortrinnsvis er forgrenet i a-stilling og/eller er substituert i a- eller 8-stilling, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksy-karbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl eller tert.-pentyloksykarbonyl, a-aryloksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. bis-(4-metoksyfenyloksy)-metoksykarbonyl eller 2-halogenlaverealkoksykarbony1, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-jodetoksykarbony1 eller det i dette ledd omdannbare 2-brometoksykarbonyl, eller a-arylkarbonyl-laverealkoksykarbony1, f.eks. fenacyloksykarbony1 eller 4-brom-fenacyloksykarbony1, eller eventuelt f.eks.med laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy eller laverealkoksy og/eller nitro substituert fenyl- eller bisfenyl-yl-laverealkoksykarbonyl, idet de aromatiske rester fortrinnsvis står i a-stilling og en eller flere eventuelt substituerte fenylrester kan være tilstede, som eventuelt med laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller nitro substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, 4-hydroksy-3,5-di-tert.-buty1-benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksy-karbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. med laverealkoksy, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller 4,4'-dimetoksy-difenylmetoksykarbonyl eller eventuelt substituert bifenylyl-metoksykarbonyl, f.eks. 2-(4-bifenyly1)-2-propyloksykarbony1. Som avspaltbare acylrester X^kan også cyangruppen ansees. Ytterligere avspaltbare rester X-^er acylrester av organiske karboksylsyrer, som av alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer, i første rekke laverealkanoy1, f.eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl samt benzoyl.

Spesielt egnet som avspaltbar rest X-^er a-aryl-laverealkylrestene, hvori aryl i første rekke betyr eventuelt f.eks. med laverealkyl, som tert.-butyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller halogen,' f.eks. klor eller brom og/eller nitro substituert fenyl, og idet en eller flere arylrester kan være tilstede, i første rekke eventuelt tilsvarende substituert benzyl, f.eks. benzyl, 4-metoksy-benzyl eller 4-nitro-benzyl samt eventuelt tilsvarende substituert trityl.

Ytterligere avspaltbare rester er videre lett avspaltbare organiske silyl- eller stannylgrupper, som som substituénter eventuelt har substituerte, spesielt alifatiske hydrokarbonrester som laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller tert.-butyl eller halogenlaverealky1, f.eks. 2-kloretyl, videre funksjonelle grupper, f.eks. foretret eller forestrede hydroksygrupper, som laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, eller halogen, f.eks. klor. Slike silyl- eller stannylrester er blant annet trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogensily1, f.eks. klor-metoksy-mety1-silyl eller trilaverealkylstanny1, f.eks. tri-n-butyl-stanny1.

Den med hydrogen erstattbare gruppe X-^kan alt etter dens type avspaltes forskjellig, fortrinnsvis solvolytisk eller reduktivt, inklusivt hydrogenoly tisk. Acylrester X-j_, videre tritylgruppen samt de organiske silyl- eller stannylrester kan generelt fjernes ved hjelp av solvolyse, i første rekke ved hjelp av hydrolyse, videre ved hjelp av alkoholyse eller acidolyse.

De organiske silyl- og stannylrester lar seg f.eks. avspalte ved behandling med vann eller en alkohol, som en lavere alkanol, uten tilsetning av en hydrolysekatalysator, som en syre eller en base.

Acylrestene av karbonsyrehalvderivatene, blant annet også cyangruppen, samt av organiske karboksylsyrer, videre tritylgruppen, lar seg avspalte ved hjelp av hydrolyse, vanligvis i nærvær av en sur hydrolysekatalysator, som en mine-, ralsyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre og erstatter med hydrogen. Egnede substituerte benzyloksy-karbonylgrupper som 4-hydroksy-335-bis-tert.-butyl-benzyloksykarbonyl lar seg f.eks. også avspalte ved behandling med en eventuelt vannfri, svak base, som et alkalimetallsalt av en organisk karboksylsyre, f.eks..natrium- eller kaliumsalt av 2-etyl-pentankarboksylsyre, med et alkalimetallsalt av et tiofenol, f.eks. natriumsaltet av tiofenol eller med et egnet amin, f.éks. etylamin eller cykloheksylamin og egnet substituert laverealkanoy1, f.eks. trifluoracety1, ved hydrolyse under svakt-basiske betingelser. Et alkalimetallsalt av et tiofenol egner seg også til avppaltning av" en ot-arylkarbonyl-laverealkoksykar-bonylgruppe, f.eks. fenacyloksykarbony1.

Visse acylrester X-^av .halvderivater, spesielt halvestere av karbonsyre lar seg også avspalte ved hjelp av acidolyse, f.eks. ved behandling med en sterk organisk karbok-•sylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av en egnet' nukleofil forbindelse som anisol. Disse er .spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyl-oksykarbony1, samt eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl eller bifenylylmetoksy-karbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller 2-(4-bifenylyl)-2-propyloksykarbonyl.

Ved hjelp av kjemisk reduksjon, dvs. behandling med et egnet metall eller en egnet metallforbindelse avspaltbar rest X^er i første rekke 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller a-arylkarbonyl-laverealkoksykarbony1, f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-iodetoksykarbonyl eller fenacyloksy-karbonyl. Egnede reduksjonsmidler er i første, rekke sink og sinklegeringer, som sinkkobber, fortrinnsvis i nærvær av en egnet syre, f.eks. eventuelt med vann fortynnet eddiksyre samt krom-II-salter, f.eks. krom-II-acetat eller krom-II-klorid.

Hydrogenolytisk, dvs. behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator avspaltbar er f.eks. a-fenyllavere-alkoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl,. og'i første rekke a-aryllaverealkyl, som benzyl. Som katalysatorer anvendes nikkel-katalysatorer og i første rekke edelmetallkatalysatorer, som platina- eller palladiumkatalysatorer, idet man gjennomfører reaksjonen eventuelt under forhøyet trykk.

De overnevnte reduksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan funksjonere som sådanne og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 150°C i et åpent eller lukket kar og/eller i atmosfæren av en inertgass, f.eks. nitrogen. Derved velges fremgangsmåtebetingelser hvorunder acylgruppen Z-^og/eller Z2ikke avspaltes.

De ved fremgangsmåten anvendte utgangs stoffer med formel II kan f.eks. fåes idet- en forbindelse med formel

hvori Zj° har betydninyen av Z-^ eller betyr en avspaltbar gruppe, X2betyr en hydroksygruppe og X-, betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe som halogen, f.eks. klor eller brom, eller X2og X-^ sammen danner en epoksygruppe, omsettes med en forbindelse med formel hvori X^° betyr hydrogen eller gruppen X-^ eller en alkalimetallforbindelse herav og i en således oppnåelig forbindelse med formel

eventuelt etter overføring av en avspaltbar gruppe ZQi gruppen Z^og/eller erstatning av et hydrogenatom X-^° med en gruppe X-^, spesielt med en acylrest acylerer den fri hydroksygruppe og hvis gruppen. Z-^°-0- eventuelt betyr en fri hydroksygruppe,

hvis ønsket, også omdanner, denne i en acyloksygruppe og hvis en dannet forbindelse i gruppen Z^°-0- betyr en acyloksygruppe,

i denne, hvis ønskelig, erstatter en avspaltbar gruppe Zj° med en gruppe Z-^. Overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet en avspaltbar gruppe Z-^i sin art for avspaltning av forskjellige, fra den ifølge oppfinnelsen avspaltbare gruppe X-^får man som forbindelse med formel IV i første rekke anvender en tilsvarende aminforbindelse eller en alkalimetallforbindelse av en tilsvarende amidforbindelse. Acyleringen av den ene eller begge frie hydroksylgrupper gjennomføres ved behandling med en organisk karboksylsyre eller fortrinnsvis et egnet derivat, som et anhydrid inkludert et blandet anhydrid herav, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, eventuelt i nærvær . av et basisk middel. Hvis ønsket kan man avspalte en avspaltbar gruppe Zj° i forhold til en avspaltbar gruppe X-^selektivt og avspalter sele"ktivt en fenolisk acyloksygruppe Z-^-0-, f. eks. ved behandling med en egnet base. Innføringen av en av-

spaltbar gruppe X-^, spesielt en tilsvarende acylgruppe, på trinnet av en forbindelse med formel V kan f.eks. foregå ved behandling med et tilsvarende syrehalogenid, f.eks. klorid.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan likeledes fåes når en forbindelse med formel

omsettes, med en forbindelse med formel X^- R-^ (VII), hvori en av gruppene X^og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr den primære aminogruppe, og, hvis ønsket, gjennomføres det ekstra fremgangsmåtetrinn.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X^resp. X^ er en med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogensyre eller svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, 4-metylfenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre, forestret hydroksygruppe og betyr i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatiske eller aromatisk substituert sulfonyloksy, f.eks. metyl-sulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.

Overnevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man fortrinnsvis arbeider i nærvær.av et basisk middel, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller, -hydroksyd, eller en organisk base, som et alkalimetall-laverealkanolat og/eller et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager, vanligvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis nød-vendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 150°C, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære. Disse fremgangsmåtebetingelser velges derved således at acylgruppene Z-^ og/eller Z2ikke avspaltes.

De ovenfor anvendte utgangsstoffer er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, de med formel VI f.eks., idet en f orbindelse ..med formel III, hvori Z° har overnevnte betydning og X2og X-, sammen danner en epoksygruppe, behandles med ammoniakk resp. en sterk uorganisk eller organisk syre, dg hvis nødvendig, overføres en gruppe Z° til en gruppe<z>l-

De nye forbindelser kan likeledes fåes når en forbindelse med formel

eller et salt herav omsettes med en forbindelse med formel eller med en tilsvarende azetidinforbindelse med formel

hvori Xg betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe,

og hvis ønsket, gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.

Salter av det fenoliske utgangsmaterial med formel VIII er i første rekke metall-, spesielt.alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumsalter. En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Xg har f.eks. den ovenfor for X^resp. X^angitte betydning og betyr i første rekke halogen, f.eks. klor eller brom.

Reaksjonen av forbindelser med formel VIII og

IXa resp. IXb med hverandre gjennomføres f.eks. på den ovenfor for reaksjonen av utgangsstoffene med formel VI med slike med formel VII angitte måte, idet man ved anvendelse av det fri fenoliske utgangsmaterial med formel VIII fortrinnsvis arbeider i nærvær av et syrebindende basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Man gjennomfører den vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis nødvendig, under av-kjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca.- 150°C, i et. åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.

De i overnevnte fremgangsmåtevariant anvendte utgangsstoffer er kjent og kan fremstilles på i og for seg kjent måte3de med formel IXa f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel

hvori X2og X-, sammen danner en epoksygruppe med et amin med formel H2N - FL (XI) og omdannelse av den fri sekundære hydroksygruppe i et mellomprodukt i gruppen Z2- 0 -, og den med formel IXb f.eks. ved overføring av hydroksygruppen i en 2-0-benzy1-glycerolforbindelse i de tilsvarende reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper, f.eks. i halogen, som klor eller brom, og etterfølgende omsetning med en forbindelse med formel XI; i det således'dannede mellomprodukt spaltes benzyl-oksygruppen i 3-stilling av den dannede acetidinring ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen og den fri hydroksygruppe omdannes i den acylerte hydroksygruppe Z2- 0 -. Overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte. En .ytterligere fremgangsmåtevariant til fremstilling av forbindelser med formel I består i at i en forbindelse med'formel hvori gruppen Xy betyr en av' restene med formelene -CH = N - R-^ (Xlla) resp. -CH2- N = R^ (Xllb), -C ( = Xg) -NH-R'^ (XIIc) resp. -CH2-NH-R^ (Xlld), idet R^ betyr en til resten R]_ svarende og over en dobbeltbinding med nitrogenatomet forbundet gruppe, og R^betyr en til resten R-^svarende , i 1-stilling med okso eller tiokso substituert rest og Xg betyr okso eller tiokso, reduseres gruppen Xy til resten med formel -CH2-NH-R^, og hvis ønskelig, gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.

Den ovenfor nevnte reduktive overføring av en rest Xy i den ønskede gruppering med formel -CH2-NH-R^ kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, idet valg av egnet reduksjons-middel avhenger av typen av gruppen Xy. Spesielt egnet til reduksjon av gruppen med formel Xlla og Xllb, samt av grupper med formel XIIc og Xlld, hvori restene med formel -C(=Xg)-NH-resp. -NH-R^ inneholder en karbamoylgruppering, er lettmetall- hydridreduksjonsmidler som alkalimetållaluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid (som egner seg spesielt til reduksjon av karbamoylgrupper), eller alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrider, samt alkalimetallcyanborhydrider, f.eks. natriumcyanborhydrid eller borhydrider, f.eks. diboran, (som i første rekke tjener til reduksjon av alkylidenaminogrupper). Videre kan man redusere grupperingen med formel Xlla og Xllb, også ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av et tungmetallkatalysator, f.eks. Raney-nikkel, platinaoksyd eller palladium. Gru-peringer med formel XIIc, hvori Xg betyr tiokso og formel Xlld, hvori R^betyr den til en rest R-^svarende i 1-stilling med tiokso substituert rest, omdannes ved reduktiv avsvovling, f.eks. ved behandling med en hydreringskatalysator som Raney-nikkel i grupperingen med formel -CH^-NH-R-^.

Overnevnte reduksjonsreaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 150°C og/eller i et lukket kar under trykk og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmdsfære.

Utgangsstoffene med formel XII kan fremstilles på

i og for seg kjent måte og alt etter type av gruppen Xy på forskjellig måte. Således kan forbindelser med formel XII, hvori Xy betyr en gruppe Xlla resp. Xllb, f.eks. fåes ved omsetning av en forbindelse med formel

eller et egnet reaksjonsderivat herav med et amin med formel XI resp. en aminoforbindelse med formel

hvori Z 2 betyr hydrogen eller betydningen av Z2Jmed en oksofor-bindelse med formel 0=R^ (XV). På den annen side kan man få

forbindelser med formel XII, hvori'Xy betyr en gruppe XIIc eller Xlld, idet man f.eks. omsetter en syre med formel

eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat herav, f.eks. tilsvarende syreklorid med et amin med formel XI resp. en aminforbindelse med formel XIV med en syre med formel HO R^(XVII) eller fortrinnsvis et reaksjonsdyktig derivat herav, f.eks. et tilsvarende syreklorid, og hvis ønsket, i en dannet forbindelse omdanner oksogruppen i en gruppering med formel XIIc resp. Xlld ved behandling med et egnet middel, som fosforpenta-sulfid, i tioksogruppen. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan likeledes fåes, idet man f.eks. omsetter en forbindelse med formel

hvori Xg betyr en fri eller reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og Z-^ har overnevnte betydning og i første rekke betyr hydrogen eller et salt herav med en karboksylsyre med formel R-C(=0)-OH (XVIII) eller et reaksjonsdyktig derivat herav, og hvis ønskelig, gjennomfører de ekstra fremgangsmåteforholds-regler.

Ved omsetningen av en forbindelse med formel XVII, hvori Zy - betyr hydrogen, kan, spesielt ved anvendelse av to ekvivalenter av acyleringsmidlet, ved siden av innføring av gruppen -0-Z2 også den fenoliske hydroksygruppe acyleres, spesielt når man går ut fra utgangsstoffer med formel XVII, hvori Xg betyr hydroksy.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X^ er f.eks. en med en sterk uorganisk syre, som f.eks. en halogenhydrogensyre,' f.eks. klorhydrogensyre .eller bromhydrogensyre, eller en sterk organisk, spesielt alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, forestret hydroksygruppe.

Et utgangsmaterial med formel XVII, hvori X^

betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, omsettes fortrinnsvis med et salt av syren med formel XVIII, idet som salter kommer det f.eks. i betraktning alkali- og jordalkali-, fortrinnsvis litium-, natrium- og kaliumsalter, videre magnesium-og kalsiumsalter samt ammoniumsalter med ammoniakk og aminer, fortrinnsvis med tertiære aminer, f.eks. trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-metylmorfolin, pyridin, kollidin, kinolin, kinaldin eller 4-dimetylaminopyridin. Derved arbeider man ved denne omsetning, fortrinnsvis i. nærvær av resten X^ aktiverende, i første rekke polare oppløsningsmidler, spesielt lavere alka-noler eller eventuelt N-laverealkylerte laverealkansyreamider, f.eks. dimetylformamid, videre sulfolan, N,N,N',N'-tetrametyl-urinstoff eller heksametylfosforsyretriamid eller blandinger av egnede oppløsningsmidler, hvortil det eventuelt tilsettes ytterligere inerte oppløsningsmidler, f.eks. halogenhydrokarboner eller eventuelt substituerte aromatiske hydrokarboner, i et temperaturområde fra ca. 20 til 150°C og/eller.under en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis omsetter man forbindelser med formel XVII, hvori X9betyr en fri hydroksygruppe med syrene med

formel XVIII eller et egnet reaksjonsdyktig derivat herav.

Med reaksjonen med en fri syre med formel XVIII

kan f.eks. foretas ved oppvarmning av reaks j-onskomponentene under fjerning av dannet vann, som under danning av azeotrope vann-oppløsningsmiddelblandinger. Egnede oppløsningsmidler er. f.eks. med butanol, benzen eller xylen, idet man eventuelt arbeider i nærvær av ytterligere, fortrinnsvis forestrende, sure stoffer, f.eks. konsentrert svovelsyre, tionylklorid, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, klorsulfonsyre, fosforsyre eller perklorsyre.

Videre kan acyleringen foregå med en karboksylsyre med formel XVIII i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksy1-karbpdiimid, eller en egnet karbonylforbindelse, som karbonyldiimidazol, idet slike omsetninger foretas i inert, vannfritt reaksjonsmedium.

•Fortrinnsvis omsettes imidlertid et utgangsmaterial med formel XVII, hvori X^betyr hydroksy og Z-^vanligvis hydrogen, med et reaksjonsdyktig derivat av en syre med formel XVIII. Et slikt er spesielt et anhydrid inkludert et blandet eller inert

anhydrid av en slik syre, videre en reaksjonsdyktig ester, inkludert en organisk silyl- eller stannylester, eller et

. reaksjonsdyktig amid av en slik syre.

Et blandet anhydrid er f.eks. et anhydrid, som

er dannet'med et derivat, f.eks. en ester, av halogen-, f.eks. klormaursyre, som en klormaursyre-laverealkylester, f.eks.

-isobutylester, videre med en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, videre med nitrogenhydrogen-syrer,- estere med sistnevnte er de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, resp. syreazider. Indre anhydrider er f.eks. de til syren med formel XVIII svarende ketener eller de egnede hydrdksykarboksylsyrer av tilsvarende laktoner. Reaksjonsdyktige est.ere av karboksylsyre med formel XVIII er f.eks. estere med laverealkanoler, som i a-stilling inneholder en elektrone-avstøtende gruppe, som en cyangruppe, f.eks. med cyanmetanol, med eventuelt f.eks. med nitro eller halogen, som klor, substituerte fenoler eller fenyllaverealkanoler, som benzylalkoholer, f.eks. fenol, 4-nitrofenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol eller 4-nitrobenzylalkohol, eller egnede N-hydroksy-karboksylsyreamider eller -imider, f.eks. N-hydroksysukksinimid eller N-hydr.oksyf talimid . Egnede silyl-og stannylestere er i første rekke tri-alifatisk substituerte silyl- eller stannylestere, som trilaverealkyl-silyl- eller -stannylestere, som f.eks. trimetylsily1- eller tri-n-butyl-stannylestere.

Reaksjonsdyktige amider av syrene med formel XVIII er f.eks. de tilsvarende N-acylforbindelser av aza-heterocykliske forbindelser, som 1-acyl-imidazolider eller i 1- og/eller 5~stilling eventuelt, f.eks. med laverealkyl, substituerte 3-acyl-hydantoiner, f.eks. 3-acyl-l,5j5-trimetyl-hydantoin, samt de tilsvarende N,N-di-acyl-amider av karboksylsyrer, spesielt av laverealkankarboksylsyrer, f.eks. maursyre eller eddiksyre.

De overnevnte reaksjonsdyktige derivater av en karboksylsyre med formel XVIII kan anvendes som sådanne eller danner under reaksjonsbetingelsene f.eks. av de fri karboksy1-syrer eller et annet derivat herav i nærvær av et egnet reagens som tilveiebringer dannelsen av det réaksjonsdyktige derivat, f.eks. et anhydrid eller en"reaksjonsdyktig ester eller amid. Omsetningen av utgangsstoffer med formel XVII, hvori betyr hydroksy, med karboksylsyrer med formel XVIII eller derivater herav gjennomføres på i og for se,g kjent måte, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, idet et- egnet forestringsmiddel samtidig kan tjene som sådant, og hvis nød-vendig,- i nærvær f.eks. av syrebindende midler og/eller katalysatorer under avkjøling eller oppvarmning, f. eks. i et temperaturområde på ca. -20° til ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Reaksjonen med symmetriske eller blandede anhydrider, som syrehalogenider, kan foretas i nærvær av-.-midlene som påvirker acyleringen, idet man f.eks. anvender syrebindende midler som uorganiske samt organiske baser, videre blandinger herav eller sure midler (f.eks. ved anvendelsen av syrehalo-genidene, f.eks. -kloridene), som organiske gyrer som samtidig også kan tjene .som oppløsningsmiddel. Uorganiske baser er f.eks. karbonatene, hydroksydene eller oksydene av alkali-eller jordalkali-, samt jordmetallene, f.eks. litium-, natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat, litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd eller magnesium- eller kalsiumoksyd, videre aminer, fortrinnsvis tertiære aminer, som trilaverealkylaminer, f.eks. som trietylamin eller etyl-diisopropylamin, 1-laverealky1-piperidiner, f.eks. 1-etylpiperidin eller baser av pyridin-typen, f.eks. pyridin, 4-dimetylamino-pyridin, pikolin, kollidin, lutidin, kinaldin, kinolin eller 4-dimetylamino-kinolin, .samt blandinger herav. Egnede organiske syrer er f.eks. sterke organiske karboksylsyrer, som sterke, eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre.

For økning av reaksjonshastigheten og/eller ned-settelse av reaksjonstemperaturene kan være fordelaktig til reaksjonsblandingen å sette ytterligere, fortrinnsvis katalytisk virksomme, i første rekke sure stoffer, som uorganiske syrer eller derivater herav, f.eks. klorhydrogen, svovelsyre, fosforsyre, tionylklorid, perklorsyre, fos foroksyklorid eller fosforpentaklorid, videre sterke organiske sulfon-, samt karboksylsyrer, f.eks. metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 4-klorsulfonsyre eller 3_ni-nitrobenzensulfonsyre eller trifluoreddiksyre samt de til anhydridene svarende syrer av formel XVIII, videre Lewissyrer, f.eks. fluorborsyre samt bor-trifluorid eller' dets addukter med etere. Dessuten kan tilsetning av til en syre med formel XVIII svarende karboksylsyre- salter som alkali-, jordalkali- eller jordmetallsalter, videre av tilsvarende overgangsmetall-, f.eks. sink-, tinn-, antimon-eller blysalter samt av de- eventuelt N-substituerte ammoniumsalter av syrer med formel XVIII gunstig påvirke acyleringen.

Ketener som indre anhydrider kan vanligvis anvendes uten ekstra reagenser, videre også i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel.

Acyleringen ved hjelp av reaksjonsdyktige amider

av syrer med formel XVIII foretas hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et basisx middel, f.eks. et vannfritt alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydroksyd eller -oksyd, eller spesielt et alkalimetall-, jordalkalimetall-eller jordmetallamid- eller -laverealkanolat, f.eks. natrium-eller kaliumamid eller litium-, natrium, eller aluminiummetano-lat, -etanolat eller spesielt tert.-butanolat.

Reaksjonsdyktige estere som acylerende middel kan anvendes i nærvær av basiske reagenser, f.eks. de overnevnte, som også av sure kondensasjonsmidler. Sistnevnte er blant annet organiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre, videre mineralsyrer, f.eks. fosforsyre eller en herav avledende, ved-partiell hydrolyse av fosforoksyklorid med vann oppnåelig syre.

Hvis de overnevnte acyleringsfremgangsmåter. anvendes for utgangsstoffer med formel XVII, hvori Z^betyr hydrogen, kan en acylgruppe Z-^også innføres samtidig med acylresten Z^, idet innføringene også kan foregå trinnvis. Således kan

ved anvendelse av et anhydrid, som et halogenid av en syre med formel XVIII i nærvær av en base, som overfører den fenoliske hydroksygruppe i en i saltform foreliggende hydroksygruppe, eller et keton, videre et 3_acylért hydantoin først acyleres den .fenoliske-hydroksygruppe og først deretter den alkoholiske hydroksygruppe, mens f.eks. ved anvendelse av anhydrider av syrer'med formel XVIII acylerer først i nærvær av den tilsvarende syre i blanding, f.eks. med svovelsyre eller perklorsyre, eller i nærvær av organiske aminer, fortrinnsvis den alkoholiske hydroksygruppe først.

Utgangsstoffer med formel XVII er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte., f. eks. ved behandling av en forbindelse med formel III med et amin med formel XI.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan likeledes fåes når en forbindelse med formel isomeriseres til tilsvarende forbindelse med formel I, og hvis ønskelig, gjennomføres, de ekstra f remgangsmåtetrinn.

Den som acylvandring kjente isomeriserings-reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved innvirkning av sure reagenser, som en uorganisk syre eller et derivat herav, f.eks. klorhydrogen eller tionylklorid, i et vannfritt medium i et temperaturområde fra ca. 10 til ca. 70°C.

Et utgangsmaterial med formel XIX kan f.eks. fåes idet man omsetter en forbindelse med formel III, hvori X2betyr hydroksy og X^ betyr,en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, med et amid med formel R - C(=0) - R-j^ (XX) og spesielt med en alkalimetallforbindelse herav.

Ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser med formel I. Således kan man avspalte acylrester Zy solvolytisk, f.eks. hydrolytisk, som ved behandling med vandig alkalimetallhydrogenkarbonat, f.eks. natriumhydrogen-karbonat, eventuelt f.eks. samtidig med avspaltning av en rest X-j^eller ved omacylering, f.eks. ved behandling med en nitrogenforbindelse, som er lett å acylere, f.eks. en azacyklisk forbindelse, f.eks. imidazol, eller et eventuelt, f.eks. med laverealkyl, substituert hydantoin, som 1,5,5-trimety1-hydantoin, og erstatte med hydrogen. Denne omacyleringsreaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av et inert, vanligvis polart oppløsnings-middel, eventuelt under tilsetning av et mindre polart oppløs-ningsmiddel og i et'temperaturområde fra ca. 20 til 150°C, fortrinnsvis 30°C til 80°C.

Videre kan man i dannede forbindelser redusere umettede substituénter, som laverealkenyl, f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen.

En fri karboksylgruppe lar seg forestre resp. ami-dere på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en alkohol i nærvær av en syre eller med en diazoforbindelse resp. ved omsetning med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin, hvis nødvendig i nærvær av et vannbindende middel, som dicyklo- heksylkarbodiimid, eller.ved•overføring av karboksylgruppen i en halogenkarbony1-, f.eks. klorkarbonylgruppe, og behandling med en alkohol eller et tilsvarende metall-, f.eks.■alkali-metallforbindelsejresp. ved omsetning med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin..

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe kan denne på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base eller syre, f.eks. en sterk mineralsyre, overføres i den fri karboksylgruppe eller f.eks. ved hjelp av ammonolyse eller aminolyse i den tilsvarende karbamoylgruppe.

Forbindelser med en karbamoylgruppe kan på vanlig måte dehydratiseres, f.eks. ved innvirkning av vanninntrekkende midler, som fosforpentoksyd eller fosforoksyklorid, fortrinnsvis ved høyere temperaturer til de tilsvarende cyanforbindelser.

Forbindelser med en cyangruppe kan på vanlig måte, f.eks. i nærvær av en konsentrert vandig mineralsyre, forsåpes til de tilsvarende karbamoyl- eller direkte til karboksylfor-bindelsene,'eller f.eks. ved addisjon av alkoholer i nærvær av vannfri syre som klorhydrogen og etterfølgende hydrolyse av den dannede imidoester alkoholyseres til de tilsvarende forbindelser med en forestret karboksylgruppe.

Som ved fremstillingsfremgangsmåtene må det også ved gjennomføring av tilleggstrinnene påse at det unngås uønskede bireaksjoner, som kan ha til følge omdannelsen av tilstede-værende grupperinger, spesielt avspaltning av en acylgruppe Z-^og/eller Z^.

De overnevnte reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller i rekkefølge, videre i ønskelig rekkefølge. Hvis nødvendig gjennomføres de i nærvær av fortynningsmidler, konden-sas j onsmidler. og/eller katalytisk virkende midler, ved nedsatt eller forhøyet temperatur, i smeltet kar under trykk og/eller i en inertgassatmosfære.

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man de nye forbindelser i fri form eller i form av deres salter som også omfattes av oppfinnelsen, idet de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater herav. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater eller ioneutvekslere,

overføres i de fri. forbindelser og disse igjen med egnede sterke basiske stoffer i baseaddisjonssalter. På den annen

side kan dannede fri baser med organiske eller uorganiske

syrer, f.eks. med de.overnevnte syrer, danne syreaddisjonssalter. For fremstilling av syrer resp. baseaddisjonssalter anvendes spesielt slike, syrer og baser som egner seg for dan-nelse av farmasøytisk tålbare salter.

Disse eller' andre" salter, spesielt syreaddisjons-saltene av de nye forbindelsene, som f.eks. pikrater eller per-klorater kan også tjene til rensning av de dannede fri baser, idet man overfører de fri baser i salter, adskiller disse og renser, og av saltene igjen frigjør .basene.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller hvis de minst inneholder to asymmetriske karbonatomer også som racematblandinger.

Dannede racematblandinger kan på grunn av de di-astereoisomeres fysikalsk-kjemiske forskjeller på kjent måte, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering oppdeles i de to stereoisomere (diastereomere) racemater.

Dannede racemater lar seg på i og for seg kjent

måte oppdele i antipodene, f.eks..ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsetning med et optisk aktivt stoff, som med den racemiske forbindelse danner salter, spesielt syre,

og adskillelse av på denne måte dannet saltblanding, f.eks. på grunn av forskjellige oppløseligheter, i de diastereomere salter, hvorav de fri antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige, optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Fremgangsmåten vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en ' på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaks"jonsbetingelser, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dens derivat som

salter.

Hensiktsmessig anvender man for.gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer•som fører til de 'innledningsvis, spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de'spesielt beskrevne og fremhevede sluttstoffer.

De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form .av farmasøytiske preparater, som inneholder en farmasøytisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f. eks. o.ral eller par.enteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatiner som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsili-kat,■ stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar,. alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandihger eller adsorpsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller infusjonsoppløs-ninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniské vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofili--serte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med bærematerial, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere.

De foreliggende farmasøytiske preparater, som hvis ønskelig,

kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, frem-stiller på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100$ av det aktive stoff.

Doseringen kan avhenge av de forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, type, alder og/eller individuell tilstand. Doser som skal administreres daglig ligger ved oral'applikasjon mellom ca. 0,1 g og ca. 2,0 g for varmblodsdyr med en vekt på ca. 70 kg..

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

E ksempel 1.

Til en oppløsning av 5>3g racemisk 1-(4-hydroksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid i 50 ml trifluoreddiksyre settes ved 10-15°C 5 ml acetylbromid. Det foregår gassutvikling. Etter tre timers oppbevaring ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsoppløsningen under nedsatt trykk ved 30°C. -Den tilbakeblivende olje krystalliserer ved utrivning med eter. De dannede krystaller suges fra, vaskes med eter og deretter omkrystalliseres fra aceton-eter. Man får 1-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan-hydrobromid av smeltepunkt 156-157°C.

Eksempel 2.

Til en oppløsning av 2,6 g racemisk 1-(4-hydroksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid i 8 ml trifluoreddiksyre settes ved værelsestemperatur 2,6 ml pivaloylklorid. Det foregår gassutvikling. Etter 48 timers oppbevaring ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsoppløsningen under nedsatt trykk ved 30°C. Den gjenblivende olje krystalliserer ved utrivning med eter. De dannede krystaller frasuges, vaskes med eter, omkrystalliseres deretter fra aceton-eter. Man får 1-(4-pivaloyloksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan-trifluoracetat av smeltepunkt 112-113°C.

Til omdannelse i hydrokloridet oppløser man det dannede trifluoracetatsalt i metanol og filtrerer gjennom en i metanol tilberedt søyle av 50 g "Amberlite" IRA-400 (klorid-form). Etter vasking og inndamping av filtratet får man en farveløs olje som etter omkrystallisering av aceton gir l-(4-pivaloyloksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid av smeltepunkt l69-170°C.

På analog måte, kan man, idet det gåes ut fra tilsvarende, optisk aktivt utgangsmaterial, få S-(-)-1-(4-pivaloyloksy fenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan eller et salt herav.

E ksempel 3.

7,0 g racemisk 1-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan-hydrobromid og 0,7 g imidazol oppløses i 100 ml metanol og oppvarmes deretter 31 time under tilbake-løp til kokning. Deretter inndampes under nedsatt trykk og den gjenblivende olje utrives med aceton. De dannede krystaller avsuges, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan-hydrobromid av smeltepunkt 163-164°C. E ksempel 4.

4,3 g racemisk 1-(4-plvaloyloksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid og 0,2 g imidazol oppløses i 45 ml metanol og oppvarmes deretter 48 timer under tilbakeløpskoking. Deretter inndampes under nedsatt trykk og den gjenblivende olje utrives med eter. De dannede krystaller frasuges. Etter omkrystallisering fra aceton får man 1- (4-hydroksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid av smeltepunkt 133-134°C.

På analog måte kan man, idet det gåes ut fra tilsvarende optisk aktiv diester få S-(-)-1-(4-hydroksy-fenoksy)-2- pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan eller et salt herav. Eksempel 5-

1,0 g racemisk 1-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3- isopropylaminopropan-hydrobromid oppløses i 50 ml metanol, blandes ved værelsestemperatur med 5 g "Amberlite" IRA-400 (bikarbonatform) og omrøres 10 minutter. Deretter frafiltreres fra ioneutveksler og filtratet inndampes fullstendig ved værelsestemperatur under nedsatt trykk. Den gjenblivende olje oppløses i aceton og nøytraliseres med eterisk saltsyre. Herved utskiller det seg krystaller. Etter omkrystallisering fra isopropanol-aceton får man 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-acetoksy-3_ isopropylaminopropan-hydroklorid av smeltepunkt l60-l6l°C. E ksempel 6.

En oppløsning av 2,6 g racemisk 1-(4-hydroksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan-hydroklorid i 8 ml trifluoreddiksyre blandes ved værelsestemperatur med 1,3 ml pivaloylklorid, idet det inntrer en gassutvikling. Etter to timers henstand ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsopp-løsningen under nedsatt trykk ved 30oc. Den gjenblivende olje suspenderes i aceton, mindre mengder uoppløselige deler frafiltreres og filtratet inndampes delvis. Etter tilsetning av di- etyleter får man 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3~isopropylaminopropan-hydroklorid, smeltepunkt 133-134°C etter omkrystallisering fra aceton. Eksempel 7.

Tablettene inneholdende 20 mg aktivt stoff frem-

stilles i følgende sammensetning på vanlig måte:

S ammensetning:

Fremstilling:

1-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3-(isppropyl-amino)-propan blandes med en.del av hvetesiivelsen med melke-sukker og kolloidal kiselsyre og blandingen rives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med 5 ganger vannmengden på vannbad og pulverblandingen- knas med dette klister inntil det er dannet en svak plastisk masse.

Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt av

ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det dannede tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes den resterende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat og blandingen presses til tabletter av 135 mg vekt med krysspor. Eksempel 8.

Analogt den i eksempel 7 omtalte arbeidsmåte frem-stiller man tabletter med et innhold av 20 mg 1-(4-pivaloyloksy-fenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid som aktivt stoff.

Eksempel 9-

Analogt den i eksempel 7 omtalte arbeidsmåte frem-stiller man tabletter med et innhold på 20 mg 1-(4-hydroksyfen-oksy )-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid som aktivt stoff.'

Eksempel 10.

Analogt de i eksemplene 1-6 omtalte arbeidsmåte lar det seg fremstille følgende forbindelser: l-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3-tert.-butylaminopropan, 1- ( 4-pivaloyloksy f enoksy ) - 2-pivaloyloksy - J>- tert. -butylamino-propan,

1-(4-hydroksyfenoksy)-2-acetoksy-3-tert.-butylaminopropan, 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-tert.-butylaminopropan, samt deres salter.

Eksempel 11.

Analogt den i eksemplene 2 og 4 omtalte arbeidsmåte lar det seg, idet det gåes ut fra hver gang tilsvarende optisk aktivt utgangsmaterial fremstille følgende forbindelser: S-(-)-l-(4-pivaloyloksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-tert.-butyl-aminopropan og S-(-)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-tert.-butylamino-propan eller- salter av disse forbindelser.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av sekundære acyloksyforbindelser med formel

hvori Zj betyr hydrogen eller acyl og Z ? betyr acyl, idet acyl betyr den tilsvarende rest av en organisk karboksylsyre og R-^ betyr en eventuelt substituert.alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller salter herav, k a r a k - terisertvedata) i en forbindelse med formel

hvori betyr en med hydrogen erstattbar gruppe, erstattes resten X-^ med hydrogen eller b) ■ en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel X,- - R-^ (VII), hvori en av gruppene X^ og X^ betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den annen betyr en primær aminogruppe eller c) en forbiddelse med formel

eller et■salt herav omsettes med en forbindelse med formel <0> - <z>2 Xg - CH2 - CH - CH2 - NH - R (IXa) eller med en tilsvarende azetidinforbindelse med formel

hvori Xg betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe ellerd) i en forbindelse med formel

hvori gruppen X^ betyr en av restene med formlene -CH=N-R^ .(Xlla) resp. -CH2~N = R^ (Xllb), -C C = Xg) -NH-R-^ (XIIc) resp. -CH2-NH-R1 (Xlld), idet R^ betyr en til resten R^ svarende og over en dobbeltbinding med nitrogenatomet forbundet gruppe, og R^ betyr en til resten R^ svarende,.i 1-stilling med okso eller tiokso substituert rest, og Xg betyr okso eller tiokso, reduseres gruppen X^ til resten-med formel -CH2 -NH-R-^ , eller e) en forbindelse med formel

hvori Xg betyr en fri eller reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og Zy har overnevnte betydning og i første rekke betyr hydrogen eller et salt herav, omsettes med en karboksylsyre med formel R-C(=0)-OH (XVIII) eller et reaksjonsdyktig derivat herav, ellerf) en forbindelse med formel

isomeriseres til tilsvarende forbindelse med formel I, og hvis ønsket, overføres en dannet.forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller, hvis ønskelig, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X-, i et utgangsmaterial med formel II betyr en acylrest, spesielt acylresten av et halvderivat, spesielt en halvester av karbonsyre, cyan eller acylresten av en organisk karboksylsyre eller en a-aryllaverealkylrest eller en organisk silyl- eller stannylrest.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved ' at en gruppe X^ avspaltes solvolytisk, f.eks. ved hjelp av hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller reduktivt, inkludert hydrogenolytisk, og erstattes med hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X^ eller X^ resp. Xg resp. X^ er en med en sterk organisk syre eller en sterk- organisk sulfonsyre forestret hydroksygruppe.

5. Fremgangsmåte ifølge krav' 1, karakterisert ved at et utgangsmaterial med formel XVII, hvori Xg betyr en fri hydroksygruppe, omsettes med et anhydrid, inkludert et blandet eller indre anhydrid eller med en reaksjonsdyktig ester inkludert en organisk silyl- eller stannylester, eller et reaksjonsdyktig 'amid av en syre med-formel XVIII.

6. : Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et utgangsmaterial med formel XIX isomeriseres ved behandling med et surt reagens.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert v e' d' ' at i en dannet forbindelse med formel I, hvori betyr' acylresten av en organisk karboksylsyre erstattes acylresten Z-L med hydrogen hydrolytisk eller ved omacylering, som ved behandling med en lett acylerbar nitrogenforbindelse.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1- 7, karakterisert ved at det gåes ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at det dannes et utgangsstof f' under reaksjonsbetingelsene, eller en reaksjonskomponent anvendes eventuelt i form av dens derivat som salter.

10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1- 9, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter herav, hvori Z^ betyr hydrogen eller en acylrest og Z2 betyr en acylrest, idet acylrestene Z^ og Z2 kan være like eller forskjellige og bety gruppen med formel -C(= 0)-R, hvori R betyr laverealkyl, lavere-alkoksylaverealky1 eller halogenlaverealkyl, eller fenyl eller fenyllaverealkyl, idet fenyl kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormety1 og hvori R-^ betyr laverealkyl, karboksylaverealky 1, laverealkoksykarbonyl-lav er ealkyl, karbamoyl-laverealkyl, N-laverealkyl-karbamoyl-laverealkyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyllaverealkyl .eller cyan-laveréalkyl, eventuelt polycyklisk cykloalkyl, eller fenyllaverealkyl eller fenyloksylaverealkyl, idet fenyl eventuelt kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoy1, N,N-dilaverealky1-karbamoyl eller cyan.

11. Fremg-an-g-små-t-e- -ifølge et av kravene 1-9, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter herav, hvori Z-^ betyr hydrogen eller acyl og Z2 betyr acyl, idet de to acylgrupper Zy og Z2 kan være like eller .forskjellige og bety resten med formel -C(=0)-R, hvori R betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer eller fenyl og hvori R-^ betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, eventuelt N-laverealkyl- • eller N,N-dilaverealkyl-substituert karbamoyl-laverealkyl, cyanlaverealkyl,. fenyliaverealkyl, karbamoylfenyllaverealkyl eller karbamoylfenyloksy-laverealky1.

12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-9, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter herav, hvori Z^ betyr hydrogen eller acyl og Z2 betyr acyl, idet acylrestene Zy og Z2 kan være like eller forskjellige og bety gruppen med formel -C(=0)-R, hvori R betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer eller fenyl og R-^ betyr isopropyl eller tert. butyl.

13- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, 8.og 9, karakterisert ved at det fremstilles l-(4-acetoksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan eller salter herav.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, 8 og 9, karakterisert ved at det fremstilles l-(4-pivaloyloksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3-isopropylaminopropan eller salter herav.

15- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-9, karakterisert ved at det fremstilles l-(4-hydroksyfenoksy)-2-acetoksy-3-isopropylaminopropan eller salter herav.

16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene l-95karakterisert ved at det fremstilles l-(4-hydroksyfenoksy)-2-pivaloyloksy-3_isopropylaminopropan eller salter herav.