NO762399L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av alfa-fenyl-propionsyre.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av m-benzoylderivater av feny1-propionsyre, med formel I:

hvor: A = -COOH, -CN, -COOR.^, og R1= alkylgrupper méd fra 1-3 karbonatomer.

Strukturen og anvendelsen av forbindelser med formelen I er kjent, men forbindelsene er vanskelige å frem-stille.

En direkte metylering av meta-benzolderivatene av feny1-eddiksyrenitrilene eller feny1-eddiksyreestrene (syren blir alltid fremstilt i løpet av et sekund ved hydrolyse av de sistnevnte forbindelser) ved hjelp av kjente metyleringsmidler i nærvær av meget sterke kondenseringsmidler såsom natriumamid, er nesten umulig fordi slike metyleringsmidler angriper benzoylgruppen og dessuten gjør reaksjonen vanskelig å regulere, noe som resulterer i dannelsen av ve-sentlige mengder av dimetylderivater.

For å utføre reaksjonen er det nødvendig å om-danne fenyleddiksyrederivåtet (nitrilene eller esteren) til mono-ester eller di-estereh av fenylmalonsyrederivåtet som lett og selektivt kan metyleres i nærvær av kondenseringsmidler, såsom natriumalkoholater, samt metyleringsmidler.

Den forbindelse som oppnås underkastes så en dekarboksy-lering og hydrolyse. Det fremgår at denne fremgangsmåte som er den eneste hittil tilgjengelige, er meget kompleks ettersom den innbefatter flere faser som hver har forskjel-lige driftsbetingelser.

Man har nå funnet en ny fremgangsmåte for frem-stillingen av forbindelser med formel I, som kombinerer for-delene ved at den er meget enkel, har lite antall reaksjons-trinn, bruker billig reagenser som er inerte overfor benzoylgruppen, foruten at man får høyt utbytte av det brukbare og ønskelige produkt.

Den nye fremgangsmåte består i alt vesentlig av

en direkte monometylering av forbindelser med følgende formel:

hvor Y = -CN eller -COOR1, og R±= alkylgrupper fra 1-3 karbonatomer, ved hjelp av metyleringsmidler i nærvær av vandig NaOH og katalysatorer valgt fra gruppen bestående av tetra-alkyli-fosfonium, -arsonium og -ammoniumsalter, tetraryl- fosfonium og -arsoniumsalter samt blandede alkyl-aryl-fosfonium og arsoniumsalter.

Metylhalogenider, dimetylsulfat og metylsulfo-nater kan brukes som metyleringsmidler. Den vandige NaOH bør ha en styrke på 50 %.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel såsom pyridin eller tetrahydrofuran.

Den fremstilte m-benzoyl-fenyl-propionsyrenitrilet eller esteren kan så hydrolyseres til den tilsvarende syre. Fremgangsmåten vil nå bli detaljert beskrevet med spesiell henvisning til metyleringen av nitrilet og av esteren henholds-vis. Ved metylering av m-benzoyl-fenyl-eddiksyrenitril er reaksjonsbetingelsene meget kritiske og variable, alt etter

den katalysator man bruker.

Hvis man bruker katalysatorer av kvaternære alkylammonium-, fosfonium of arsoniumsalter, må reaksjonen utføres ved temperaturer mindre enn 5°C og med en støkio-metrisk mengde av et metyleringsmiddel. Ved romtemperatur eller med en mengde av metyleringsmiddel som er større enn den støkiometriske mengde, får man fremstilt betydelige mengder av dimetylderivåtet, som i nærvær av et overskudd av metyleringsmidlet lett kan bli hovedproduktet.

Med katalysatorer fremstilt av aryl eller tri-aryl-alkyl kvaternære salter av fosfonium og arsonium (alkyl-gruppene har fra 1-4 karbonatomer), kan temperaturen holdes på mellom 5-20°C ved hjelp av en støkiometrisk mengde av et metyleringsmiddel, men reaksjonstiden blir tre ganger lenger i forhold til ovennevnte fremgangsmåte. Den etterfølgende sure eller alkaliske hydrolyse gir den tilsvarende syre i et nesten kvantitativt utbytte. Ved å anvende disse betingelser vil fra 9 7-99% av metyleringsproduktene fremstilles fra nitrilet og mengden av dimetylderivater er mindre enn 20%.

En utskillelse av dét^dimetylerte nitril oppnås ved å danne natriumsalter av monometylderivåtet og utføre en selektiv ekstraksjon med en blanding av oppløsningsmidler. MQnometyl-derivatet kan så gjenoppnås ved passende surgjøring av natrium-saltet med fortynnet eddiksyre. Etter hydrolyse av nitrilet kan små mengder eller spor av dimetylderivatene og ikke-metylerte forbindelser fullstendig fjernes ved utkrystallisering. Metyleringen av estrene utføres ved hjelp av de samme katalysatorer som beskrevet for nitrilet, i dobbelfase med 50% vandig NaOH og et overskudd av metyleringsmidler ved temperaturer fra 20-40°C. Ved å bruke esteren som et utgangsprodukt er metyleringen betydelig vanskeligere, fordi metyleringsbetingelsene skjer samtidig med en hydrolyse av estergruppen, og den dannede syre går over i den vandige fase slik at den ikke går inn i metyleringen

For å få en god omdannelse er det nødvendig å hydrolysere sluttblandingen fullstendig, for derved å om-danne syren til metylesteren og igjen underkaste denne en dofebeltfasemetylering.

Skjønt den reaksjon som går ut fra esteren resulterer i et lavere utbytte og krever en mer innviklet fremgangsmåte, så har den ikke desto mindre den fordel at den bruker et utgangsprodukt som kan fremstilles på en økonomisk og hensiktsmessig måte, uten å bruke cyanid eller blåsyre.

Selve fremgangsmåten består i alt vesentlig i at man reagerer i nærvær av en egnet katalysator et bensyl-halogenid ved hjelp av følgende reaksjonsligning :

hvor X = Cl, Br eller I, R1= alkylgrupper med fra 1-3 karbonatomer og B = hydrohalogensyreakseptor.

Som utgangsmateriale bruker man fortrinnsvis benzylbromid som kan lett fremstilles.

Som hydrohalogensyreakseptorer kan man hensiktsmessig bruke tertiære aminer, kalsiumkarbonat og tilsvarende baser. Katalysatorene velges fra nullvalente forbindelser av overgangsmetallene, f.eks. koboltoktokarbony1, nikkelkarbony1, jernkarbonyl, palladium-tetracisfosfin, nikkel-dikarbonyldi-fosfin. Disse katalysatorer kan tilsettes som sådanne til reaksjonsblandingen eller kan fremstilles in situ fra metall-salter såsom koboltiodider eller klorid, nikkelkloride, bi-trifenylfosfin palladium dikloride etc., og reduksjonsmidler såsom alkaliske hydrider, natrium-borhydrid, hydrisin, alko-holisk potaske, finfordelte metaller såsom sink, magnesium, jernspon, jern-mangan-legeringer etc.

Reaksjonstemperaturen er avhengig av katalysatoren. Når man bruker nikkel eller kobolt-karbonyl-forbindelser bruker man en temperatur på mellom 50 og 70°C, mens man med nikkel-karbony1 bruker en temperatur på ca. 90°C, og med palladium fosfinforbindelser er det nødvendig å bruke temperaturer på mellom 80 og 100°C.

De dannede estre kan utskilles fra reaksjonsblandingen ved enkel ekstraksjon og fordampning av opp-løsningsmidlet.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1.

80 g 3-brommetyl-benzofenon ble oppløst i en

3 3

blanding av 100 cm etylalkohol og 100 cm tetrahydrofuran.

70 g NaCN ble oppløst i en minimumsmengde av vann og så tilsatt, hvoretter hele blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 témer. Oppløsningsmidlet ble så fordampet, hvorved man fikk et residum som ble behandlet med en blanding av 200 cm 3 vann

3

og 600 cm kloroform.

Kloroformlaget ble utskilt og tørket over

vannfritt natriumsulfat. Overskuddet av oppløsningsmiddel ble fordampet under et vakuum på 20 mm Hg til et litet volum. •

Det oljeaktige residum ble destillert under et høyvakuum på 0,1 mm Hg og man tok ut 52 g av en fraksjon som går over ved en temperatur mellom 200 og 215°C. Den ut-

skilte del er en olje som noen ganger utkrystalliserer som et hvitt, fast stoff med et ekstremt lavt smeltepunkt. Ved kjernemagnetisk resonansanalyse av det faste stoff, vister',

det seg at det i alt vesentlig besto av 3,benzoy1-fenylacetonitril (renhet større enn 98%). 30 g 3-benzoyl-fenyl-acetonitril

3 3

ble oppløst i 150 cm tetrahydrofuran som ble tilsatt 100 cm 50% NaOH og 6,8 g tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble oppvarmet til 6-7°C under kraftig røring og 17,6 g metyl-iodid oppløst i 50 cm 3tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt i løpet av 12 timer. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble røringen stoppet. Det organiske lag ble utskilt ved å til-

sette 150 cm 3 benzen, blandingen ble så tørket på magnesium-sulfat og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum hvorved man fikk en olje. Den fremstilte olje ble oppløst enten i en minimumsmendge benzen tilsatt 3,3 g NaOH eller i vannfri metanol som var tilsatt 7,3 g natriummetanolat. Man fikk en oppløsning og oppløsningsmidlet ble fordampet til tørrhet, hvorved man fikk et residum. Residuet ble fjernet ved konti-

nuerlig ekstraksjon med 200 cm 3 benzen-heksanblanding (1 : 2) Ekstraktet ble fordampet, oppløst i 100 cm<3>10% eddiksyre og ligjen reekstrahert méd 200 cm 3 benzen. Bénzen-ekstraktet ble tilslutt tørk.efet og fordampet inntil man fikk en olje som ved kjernemagnetisk resonansanalyse viste seg å bestå av 95-96% monometylderivat.

3

Denne olje ble tilsatt 50 cm av en vandig opp-løsning av NaOH og 100 cm 3 metanol. Blandingen ble kokt i 2 4 timer, hvorved man fikk en varm oppløsning. Metanolen ble fjernet under vakuum, 100 cm 3 vann ble tilsatt og blandingen ble surgjort med 50%H2S0^.

Det skilte seg ut en olje som ble ekstrahert

med benzen, og benzenoppløsningen ble ekstrahert med vandig NaOH, hvoretter den vandige oppløsning ble surgjort med konsentrert saltsyre. Man fikk et semi-oljeaktig produkt, og dette ble ekstrahert med ehminimumsmengde av benzen. Fra den benzenoppløsningen fikk man et hvitt bunnfall, som ble dannet ved tilsetningen av oljeeter. Ved utkrystallisering med benzen-oljeeter to til tre ganger, fikk man 20 g qC -m-benzoyl-fenylpropionsyre i form av et hvitt krystallinsk stoff med et smeltepunkt på 9 2-9 4°C.

EKSEMPEL 2

30 g 3-benzoyl-fenylaéétonitril fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ble oppløst i 200 cm 3 tetrahydrofuran tilsatt 50 cm 3 50% NaOH og 2,5 g trifenylmetylfos fonium-iodid. Blandingen ble oppvarmet til 20°C under kraftig røring, og 16,8 g metyl-iodid ble dråpevis tilsatt i løpet av. 10 timer. Røringen ble stoppet, 200 cm 3 benzen ble tilsatt, det vandige lag ble fortynnet med 100 cm 3 vann, det organiske lag ble utskilt, vasket med vann og overskuddet av benzen ble av-.destillert slik at man fikk et litet volum av reaksjonsblandingen.

Den gjenværende olje ble så underkastet en kjernemagnetisk resonansanalyse, og besto av 92% oC -m-benzoyl-fenylpropionnitril og 8 %c< -m-benzoy1-fenylisobutyronitril.

Dette produkt ble renset og hydrolysert til

-m-benzoylfenyl-propionsyre nøyaktig som beskrevet i eksempel 1. i

JO";:;

EKSEMPEL 3

82 g 3-brommetyl-benzofénon:i ble blandet med

63 g tri-n-butylamin,.30 g n-butanol og 0,50 g cis Pd

<fp>(<C6H5>)<3J>B2Cla1n2d. ingen ble plasert i en 250 cm 3 kolbe utstyrt med kjøler, en rører og et gassuttaksrør og CO ble boblet gjennom i 55 timer ved en temperatur på 100°C. Deretter ble reaksjohsblandingen avkjølt, fortynnet med dietyl-eter og ekstrahert flere ganger med 1:1 HC1 og så med 1^0, deretter med 10% ^£00^og tilslutt med vann. Det organiske lag ble utskilt, gjort vannfritt og oppløsningsmidlet for-dampetet under vakuum inntil man fikfci et oljeaktig residum, og dette besto av butylesteren av OL -m-benzoylfenyleddiksyre.

Butylesteren ble oppløst i vannfri metanol og omdannet med kjente transforestringskatalysatorer til metyl-ester.

Denne ester, ble renset ved destillasjon under høyvakuum på 0,1 mm Hg ved 200-210°C, og man fikk en olje som langsomt utkrystalliserer til et hvitt kremformet produkt med smeltepunkt på 9 5-9 6°C (73g).

20 g av metylesteren av m-benzoyl-fenyleddiksyre ble oppløst

3 3 i 100 cm tetrahydrofuran og oppløsningen ble tilsatt 70 cm 50% NaOH og 2 g tetrabutylammoniumbromid. Temperaturen ble holdt på 20°C, og 20 g metyl-iodid ble tilsatt og røring fortsatt i ytterligere tre timer. Blandingen ble så fortynnet med 50 cm vann og oppvarmet til 50°C i løpet av en time.

100 cm 3 benzen ble tilsatt, og de to lagene at-skilt. Det vandige lag ble fortynnet til 200 cm 3 og surgjort med konsentrert HC1. Man fikk en hvit olje som ble utskilt og -ekstrahert med karbontetraklorid.

Et kjernemagnetisk resonansspéktrum av denne oppløsningen viste at den iineholder en blanding av 22%oC -m-benzoylfenylpropionsyre og 78% oC -m-benzoyl-fenyleddiksyre.

Syreblandingen ble omgjort til en blanding av metylestre enten ved å tilsette en eteroppløsning av diazo-metan eller å fjerne karbontetrakloridet og behandle det gjenværende med vannfri metanol og gass formet HC1.

Blandingen av metylestere ble igjen underkastet en metylering under de ovenfor beskrevne betingelser, og den fremstilte syreoppløsning ved nevnte analyseteknikk, viste en sammensetning på 36%o{-m-benzoyl-fenylpropionsyre og 64% 0( -m-benzoyl-fenyleddiksyre.

Ved å gjenta forestringen 3 ganger med etter-følgende metylering fikk man 6,1 g OC -m-benzoylfenylpropion-syre (smeltepunkt 92-94°C) i et utbytte på 62% med en utkrystallisering med benzeneterolje.-f

EKSEMPEL 4 -

3 g CoCl- . 6H90, 0,1 g Na„S, 0,3 g natrium-tiosulfat og 50 cm metanol ble tilsatt en 500 cm kolbe utstyrt med rører, termometer, en skillétrakt for væske, en skilletrakt for faste stoffer, samt en kjøler. Røringen ble startet og under en CO-atmosfære tilsatte man ca. 2 g jern-manganlegering (80%Mn) som var finpulverisert.

CO absorpsjonen fortsatte i tre timer.

3 3

Man tilsatte 100 cm metanol og 70 cm vann fulgt av 80 g m-benzoyl-benzylbromid i metanoloppløsning og deretter 50 g CaO eller MgO.

Temperaturen ble opprettholdt og røring fortsatt

• 3

i ca. seks timer, hvoretter man tilsatte 400 cm vann og av-destillerte en metanolvann-azeotropisk blanding.

Residumet fra destilleringen ble behandlet med 3 3

70 cm konsentrert HC1 og 300 cm kloroform.

Det organiske lag ble fordampet til tørrhet

og residumet ga etter omkrystallisering ved hjelp av benzen m-benzoylfenyleddiksyre (smeltepunkt 110-114°C).

3

Dette produkt ble behandlet med 300 cm vannfri metanol mettet med gassformet HC1 og den vannfri oppløsning ble kokt under tilbakeløp i 10 timer.

Oppløsningsmidlet. og nevnte HC1 ble fjernet under vakouu<m>(50 mm HG), og residumet destillert under et høy-vakuum på 0,1 mm Hg, hhyorved man fikk 70,5 g av metylesteren av m-benzoy1-fenyleddiksyre (smeletepunkt 95°C).

Den fremstilte metylesteren ble metylert og så hydrolysert til-m-benzoy1-fenylpropionsyre som beskrevet i eksempel 3.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et -fenyl-propionsyrederivat med formel I

hvor A.= -COOH, -Cn, -COOR1 og R^j^ = alkylgruppen med fra 1-3 karbonatomer, karakterisert ved at man metylerer en forbindelse med formel II

hvor: Y = -CN, -COOR^ , og R^ = alkylgrupper md fra 1-3 karbonatomer ved hjélp av et metyleringsmiddel i nærvær av vandig NaOH og en katalysator valgt fra gruppen bestående av tetra-alkyl-fosfonium, -arsonium eller - ammoniumsalter, tetraaryl-fosfcnium og -arsoniumsalter og blandede alky 1-aryl-fosfonium og arsoniumsalter, hvoretter det fremstilte produkt eventuelt hydrolyseres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at har Y er CN i forbindelsen med formel II, så utføres metyleringen ved hjelp av katalysatorer valgt fra gruppen bestående av tetra-alkyl-f os f onium, -^ arsonium og ammoniumsalter ved temperaturer som ikke overstiger 5°C og ved å bruke en støkiometrisk mengde av metyleringsmidlet.