NO762544L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762544L NO762544L NO762544A NO762544A NO762544L NO 762544 L NO762544 L NO 762544L NO 762544 A NO762544 A NO 762544A NO 762544 A NO762544 A NO 762544A NO 762544 L NO762544 L NO 762544L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- methylenedioxyphenyl
- methyl
- acid
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av 7-[a-amino-tø-(2,3-methylen-oxyfenyl) acylamido] cefalosporansyre- deriyater
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 7-[a-amino-w-(2,3-methylendioxyfenyl)acyl-amido]cefalosporansyre-derivater som er anvendbare som antibakterielle midler.
Cefalosporinforbindelser tilhører en velkjent
familie av antibiotica som har vært vidt:anvendt i de siste år for behandling av infektiøse sykdommer..Et utall anvendbare cefalosporiner er blitt erholdt ved å variere substitusjonen ved 3- og 7-stillingene i cefalosporankjernen. Søk-ningen fortsetter imidlertid etter nye forbindelser som har høyere grad av aktivitet<p>g høyere grad av stabilitet.
I et forsøk på å forbedre de eksisterende egenska-per til disse forbindelser, har forsøk vært rettet mot for-bedring av substitusjonen ved 7-stillingen i cefalosporinkjernen.. Det er funnet at nærvær av en a-amino-w-(2,3-methylendioxyferiyl)acylamidodelen ved 7-stillingen i en cefa-losporinkjerne fører til visse nye cefalosporinderivater med en forbedret aktivitet overfor én eller flere gram-positive eller gram-negative mikroorganismer. Som antibakterielle midler er forbindelsene ifølge oppfinnelsen terapeutisk effek-tive ved behandling av infektiøse sykdommer som skyldes slike gram-positive og gram-negative bakterier i fjærkre og dyr, innbefattet mennesker. Ennvidere er disse forbindelser anvendbare som dyreforsupplement og som aktiv bestanddel i bak-teriedrepende preparater anvendt som overflatedesinfiserings-midler..
Den halv-syntetiske f remstilling av 7-acylamido-desacetoxycefalosporin-antibiotica fra penicillin-utgangs-roaterialer er bljtt av betydning på grunn av fremgangsmåten ifølge Morin et al. (US patentskrift 3 275 626) hvori er beskrevet en fremgangsmåte for omvandling av penicillin-sulfoxydestere til. desacetoxycefalosporinsyreestere. Frem-stillingen av forskjelledge 7-[a-amino-a-arylacetamido)-cefalosporansyrer og de tilsvarende desacetoxyforbindelser i hvilke arylgruppen kan representere en substituert.fenyl er.-beskrevet f.eks. i US patentskrifter 3 4-89 750, 3-489 751, 3 489 752 og 3 641 021. \
Japansk patent 24428/67 (Farmdoc 29.840T) beskriver visse 7-[(substituert)fenylacylamido]cefalosporansyrer i hvilke fenylgruppen er substituert med en alkylendioxygruppe.
Belgisk patentskrift 769 609 (Farmdoc 04557T) og nederlandsk patentskrift 7 206 931 (Farmdoc 79349T) beskriver bredt 7-[a-substituert-a-arylacylamidolcefalosporansyrer.
Belgisk patentskrift 776 222 beskriver 7-(a-hydroxy-a-fenylacetamido)cefalosporansyrer og 7-(a-amino-a-fenylaceta-nnido.) cef alosporansyrer i hvilke fenylringen kan være substituert med forskjellige grupper innbefattet hydroxy, halogen,
nitro, amino, trifluormethy1, lavere aikyl og lavere alkoxy-grupper.
Foreliggende oppfinnelse angår nye 7-[a-amino-u-(2,3-methylendioxyfenyl)acylamido]cefalosporansyrederivater. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen 7-(a-amino-to-( 2 , 3-methy len-dioxyfenyl)acylamido]cefalosporansyrederivater som er anvendbare som antibakterielle midler og som kan representeres ved følgende formel:
hvori Z er valgt fra gruppen bestående av en sigmabinding, jnethylen og ethylen, R-^ er valgt fra gruppen bestående av
i
hydrogen, hydroxy, acetoxy, pyridin og -S-R2/R2 er en methyl-og ethyl-usubstituert eller mono- og disubstituert heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thia-dlazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazol, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyloxymethyl og alkanoyloxymethy1 hvori alkanoyl-gfuppen inneholder fra 1 til 5. carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kondensasjon av en a-amino-u-(2,3-methylendioxyfenyl)alkansyre av strukturen: med en 7-aminocefalosporansyre av strukturen:
hvori Z, og R^ er som ovenfor definert, og B er en blokkerende gruppe valgt fra gruppen bestående av t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbomethoxypropen-2-yl, trifluoracetyl, triklorethoxycarbony1, p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy og saltsyresaltet. Disse blokkerende grupper fjernes etter kondensasjon under anvendelse av velkjente metoder under dannelse av de ønskede 7-[a-amino-u-(2,3-methylendioxyfenyl)acylamidoj cefalosporansyrederivater ifølge oppfinnelsen (I).
Alternativt og fortrinnsvis fremstilles forbindelsene ifølge.oppfinnelsen hvori. 3-stillingen i cefalosporinkjernen er substituert med en heterocyklisk thiomethylgruppe ved fortrengning av 3-acetoxygruppen i 7-aminocefalosporan-syren med en heterocyklisk thiol som illustrert i det følgen-de reaksjonsskjema:
hvori symbolene Z, R2og B er som ovenfor definert. Fjerning av den blokkerende gruppe fører til fremstilling av forbindel-. ser av formel (I).
Som det fremgår fra formel (I) inneholder alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen en 1,3-benzodioxolring ved enden av sidekjéden i 7-stillingen i cefalosporinkjerhen. Av
nomenklaturhensyn vil imidlertid alle forbindelsene her bli angitt som 2,3-methylendioxyfenylderivater. I tillegg inneholder alle forbindelsene en obligatorisk aminosubstituent som er i a-stilling i forhold til carbonylfunksjonen av amidgruppen.
Acyl.amidosidekjeden kan i seg selv variere fra 2 til 4 carbonatomer i lengde som indikert ved symbolet Z., Når således Z er en sigmabinding, angis acetamidosidekjeden .og forbindelsene betegnes som 7-(2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)-acetamido]cefalosporansyrer. Uttrykket "sigmabinding" angir en vanlig enkeltbinding mellom to tilstøtende carbonatomer resulterende fra overlapping av deres tilsvarende orbitaler. Når Z er methylen defineres 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxy-fenylIpropionamido]cefalosporansyrer og når Z er ethylén defi neres 7-[2-amino-4-(2,3-meth.yTendioxyfenyl)butyramido]-cefalosporansyrer.
Foreliggende oppfinnelse angår, hovedsakelig fremstilling og beskrivelse av 7-[ct-amino-w- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl)_acylamido-sidekjedederivater av forsk jellige . cef alosporansyrer. Disse derivater fremstilles lett ved kondensasjon ved 7-stillingen av 3-lactamkjernen med hvilke som helst av de lett tilgjengelige 7-aminocefalosporin-utgangsmaterialer.
Symbolet R^ .representerer substituentene 3-methylgruppen i cefalosporinkjernen. Forbindelsene erholdt når R-^er hydrogen betegnes som desacetoxycef alosporinsyre. Når R-^ er hydroxy hører forbindelsene til en klasse av forbindelser som angis som desacetylcef alosporansyrer. Hwor R-^betegner en acetoxygruppe betegnes forbindelsene som cefalosporansyre-derivater. I det tilfelle hvor R-^representerer pyridinium-radikalet, er 3-stillingen substituert ved en pyridinium-gruppe, dvs. bindingen til pyridinringen er gjennom det heterocykliske nitrogenatom. Hvor 3-stillingen er substituert ved hydrogen, er klassen av forbindelser decefalosporansyrer.
Den foretrukne substitusjon ved.3-methylstillingen er en heterocyklisk thioether som representert ved symbolet -SR2 . Generelt innbefatter de forskjellige heterocykliske grupper som representeres av symbolet R2fem eller seks-delte heterocykliske ringer inneholdende carbon og én til fire atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oxygen og svovel. Nærmere bestemt innbefatter disse heterocykliske ringer pyrazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiazol, isothia-zol, thiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, pyrimidin, pyra-midin, pyrazin og pyridazin og deres forskjellige isomerer. Alle disse heterocykliske forbindelser kjedes som thioethere ved 3-methylstillingen. Således er de kjedet via et heterocyklisk carbon til thioethersvovelatomet ved 3-stillingen. De heterocykliske grupper som representert ved R2har bare éri" eller flere lavere alkylgrupper bundet til den gjenværende heterocykliske ring. Uttrykket lavere alkyl innbefatter de mettede monovalente hydrocarbongrupper med fra 1 - 4 carbonatomer slik. som f.eks. inethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tertiær butyl. Fortrinnsvis er substitusjonen med methyl elleir ethylgrupper og. helst med methylgruppen.
2-s"tillingen i cefalosporinkjernen er substituert
med en carboxylsyre eller en carboxylsyreester som indikert ved formyloxymethyl og alkanoyloxymethylgrupper. Uttrykket alkanoyl som anvendt i dette henseende omfatter de grupper som har totalt fra 1 til 5 carbonatomer slik som f.eks. acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, 2-methylbutyryloxy, 3-methylbutyryloxy og 2,2-dimethylpropionyloxy. Disse estere gir molekylet forbedrede absorpsjonsegenskaper samtidig som de er fysiologisk labile. Således absorberes disse estere lett fra den gasrro-intestinale traktus og hydrolyseres enzymatisk til de tilsvarende cefalosporansyrer og gir derved glimrende oral aktivitet.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene
av formel (I) omfatter de ikke-toksiske carboxylsyresatler som dannes med en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk base. Illustrative eksempler på disse salter innbefatter de med alkalimetaller slik som f.eks. natrium og kalium, jordal-kalimetaller, slik som kalsium og magnesium, lette metaller fra gruppen HIA innbefattet aluminium, og organiske primære, sekundære og tertiære aminer slik som f.eks. trialkylaminer, innbefattende triethylamin, procain, dibenzylamin, vinylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, dihydroabiethylamin, N-)lavere)-alkylpiperidin og ytterligere aminer som har vært anvendt til a danne ikke-toksiske salter med benzylpenicillin. Disse salter kan fremstilles under anvendelse av konvensjonelle metoder slik som ved at en løsning av carboxylsyren i et polart løsningsmiddel bringes i kontakt med og nøytraliseres med en støkiometrisk mengde av en base.
Også innbefattet som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter av baSeforbindelsene av formel (I). Illustrative eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosfor-syre såvel som sure metallsalter slik som natriummonohydrogen-orthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer slik. som f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, ma^lonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitrohsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, fenyleddik-syre, cinnaminsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre og sulfon-syrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan foreligge i enten hydratisert eller i hovedsakelig vannfri form.
I tillegg til de ikke-toksiske carboxylsyresalter
og de ikke-toksiske syreaddisjonssalter av baseforbindelsene, innbefatter uttrykket farmasøytisk akseptable salter også in-dre salter eller zwitterioner av forbindelsene av formel (I) som er amfotære av natur. Slike zwitterioner er farmasøytisk ekvivalent med enhver av de ovenfor angitte ikke-toksiske carboxylsyresalter eller organiske og uorganiske syreaddisjonssalter og faller således innen oppfinnelsens ramme.
Stereoisomeri finner sted rundt det asymmetriske ct-carbonatom i disse syrer. De foretrukne og mest aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med D-konfigurasjon ved a-carbonatomet i sidekjeden i 7-stillingen og fremstilles fra de tilsvarende D-(-)-a-amino-w-(2,3-methylendioxyfenyl)alkan-.syrer (II).
Illustrative spesifike baseforbindelser som omfattes av formel (I) innbefatter: 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)-acetamido]cefalosporanat,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]desacetoxycefalosporansyre,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyi)-acetamido] desacetoxycef alosporanat,
7- [2-amino^-2- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) acetamido] desacetyl-cefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-(pyridinium-methyl ).de.cef alosporanat,
f ormYloxymethyl-7- [2-amino-2- (2,3-methylendioxyf enyl) acetamido) -3- [ (pyrazol-3-ylthio).methylJ decefalosporanat, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-pyrazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7^-.[ 2-amino-2- ( 2 ,3-methylendioxyf enyl) acetamido] -3- [ (5-ethyl-pyrazol-3-ylthio5 methyl]decefalosporansyre,
7- [2-amino-2- (.2 , 3-methylendioxyf enyl) acetamido] -3- [ (imidazol-•,2-ylthio) methyl] decef alosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-methyl-imidazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido] -3-[(l-ethylimidazol-2-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7--[ 2-amino-2- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) acetamido] -3- [ (4-ethyl-1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(5-methyl-1,2,3-triazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)-acetamido]-3-[(1,5-dimethyl-l,2,3-triazol-4-ylthio)methyl]-decefalosporanat,
7-12-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1-ethyl-1,2,3, 4--tetrazol-5-ylthio)methyl] decef alosporansyre , 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(thiazol-^-ylthio) methyl] decef alosporansyre , •
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-methyl-thiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
formyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido] 3-.[ ( 4 , 5-die thy 1-thiazol-2-y lthio) methyl] decef alosporanat, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(isothia-zol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(3-methyl-isothiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio]decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(5-methyl71,2, 3-thiadiazol-4-ylthio)rnethyl] decef alosporansyre , acetyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acet-.amidoj-3-[(1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-[2-amino-2-(2 73-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-ethyl-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)..methylJ decef alosporansyre, 7-[ 2-amino-2- ( 2, 3-methylendioxyf enyl) acetamido] -3- [ (oxazol-2- ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-methyl-oxazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4,5-di-ethyloxazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)-acetamido)-3-[(2-methyloxazol-4-ylthio)methyl]-decefalosporanat,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(isoxazol-3- ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-methyl-isoxazol-5-ylthib)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(3-ethyl-isoxazo1-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
formyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfeny1)acetamido] -3-[(1,2,3-oxadiazol-4-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-methyl-1,2,3-oxadiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1,2,5-oxadiazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-ethyl-1,2,5-oxadiazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(4-methyl-pyrimidin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido] -3-[(4,6-diethyipyrimidin-2-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(2-methyl-pyrimidin-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(pyrazin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7—[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(3,5-di-methylpyrazin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido] -3-t(5-methylpyrazin-3-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7- [ 2^am.ino-2- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) acetamido] -3- [ (pyridazin-3-ylthIo)methylJ-decefalosporansyre,
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamidoj-3-[(5-ethyl-pyrIdazIn-3-ylthIoXmethyl]decefalosporansyre, formyloxymethyl-7-[2-amIno-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acet-■ amldo]-3-[(6-methylpyridazin-4-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl )p ropionamido]cefalcsporan-:syre, S
pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methyléndioxyfenyl)-propionamido]cefalosporanat,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]desacetoxycefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]desacetyl-cefalosporansyre,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] desacetoxycefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-(pyridi- , nlummethyl)decefalosporanat,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(pyrazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
formyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] -3-[(3-methyipyrazol-4-ylthio)methyl]decefalosporanat,. 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] -3-[(1-ethylpyrazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(imidazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(2-ethy1imidazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, acetyloxymethyl-7-[2-aminp-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] -3-[(l-methylimidazol-4-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(1,2,4-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(3-ethyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7- [ 2-amino-3- (2 , 3-methylendioxyf enyl) propionamido] -3- [.(4-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[ 2-amlno-3-( 2 ,3-methylendi.oxyf enyl) propionamido]-3-[(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
f ormyloxymeth.yl-7-[ 2-amino-3-(2\, 3-methylendioxyf enyl) - propionamido]-3-t(1/273,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(1-methyl^-1,2,3 ,4-tetrazol-5-ylthio)methyl] decef alosporansyre, 7--[ 2-amino-3-(2 ,3-methylendioxyf enyl) propionamido] -3-[ (thiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre / 7- [ 2-amino-3- (2 > 3-methylendioxyf enyl) propionamido] -3- [ (4,-5-dimethylthiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido]-3-[(5-ethylthiazol-4-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(3-methylthiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamfdo]-3-[(iso-thiazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(3,5-diethylisothiazol-4-ylthio)methyl]-decefalosporansyre, acetyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido] -3-? [ (1,2, 4-thiadiazol-3-ylthio).methyl ] decef alo-sporanat,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7- [-2-amino-3- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) propionamido] - 3- [ (1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido]decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(oxazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(5-methyloxazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, formyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido)3-[(2,4-dimethyloxazol-5-ylthio)methyl]-decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(1,2,4-oxadlazol-3-ylthio)methyl] decefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(5-ethyl-1, 2 , 4-oxadiazol-3-ylthio).methyl] decef alosporansyre,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido]-3-[(1,3,4-oxadIazol-2-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(2-ethyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre formyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] -3-[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(5,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, pivaloyloxymethyl-7-[2-aminp-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido]-3-[(6-ethylpyrimidin-4-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(pyrazin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(3,5-dimethylpyrazin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7 - [ 2-amino-3- (.2 , 3-methylendioxyf enyl) propionamido] - 3- [ ( 2-methylpyrazin-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre, formyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionamido]-3-[(pyridazin-3-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(3-ethylpyridazin-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]cefalosporansyre ,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] cefalosporanat,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]desacetoxycefalosporansyre,
pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methyleridioxyfenyl)-butyramido]desacetoxycefalosporanat,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]desacetyl-cefalosporansyre,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-(pyridinium-methyl)decefalosporanat,
formyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(pyrazol-3-ylthio)methylJ decefalosporanat,
7-[2-amiho-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido-3-[(4,5-di-methylpyrazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
acetyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(l-metyylpyrazol-4-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido-3-[(3-ethyl-pyrazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido-3-[(1-methyl-pyrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido-3-[(5-methyl-pyrazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido-3-[(4-ethyl-imidazol-2-ylthio(methyl]decefalosporansyre,
pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)-buryramido-3-t(1,4-dimethylimidazol-5-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-12-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido-3-[(1,2-di-methylimidazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7- [ 2-amino-4- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) butyramido] -3- [ ( 4-me.thyl-1.2.3- triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, formyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(3-ethyl-l,2,4-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporanat,
7-[2-amino-4-(2,3-methyleridioxyfenyl)butyramido]-3-[(1-methyl-1.2.4- triazpl-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, acetyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(4,5-diethylthiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(2-methyl-thiazol-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfényl)butyramido]-3-[(4-ethyl-thiazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(4,5- . dimethylisothiazol-3-ylthio)methyl] decefalosporansyre, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(3-ethyl-isothiazol-4-ylthio)„methyl] decef alosporansyre,
■ 7-[ 2-amino-4-( 2 , 3-methylendioxyf enyl).butyramido] -3-[ (4-méthyl-1,2, 3-thiadi.azol-5-ylthio) methyl] decef alosporansyre, 7-[ 2-amino-4-.'( 2 ,3-methylendioxyfenyl) butyramido] -3- [ (5-ethyl-1.2.4- thiadiazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-ami'no-4-(2 ,3-methylendioxyf enyl) butyramido] -3-[ (3-methyl-1.2.5- thiadiazol-4-ylthio)methyl]-decefalosporansyre,
pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(5-ethyl-l,3,4-thiadiazpl-2-ylthio)decefalosporanat, •7 - [2-amino-4 - (2 , 3-me thyle.ndioxy f enyl) butyramido] -3- [ ( S-methyl-oxazol-^-ylthio) methyl] decef alosporansyre,
7-[ 2-amino-4-( 2>.3-methylendioxyf enyl) butyramido]-3-[ (2 ,4-dimethyloxazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7 —[ 2-amino-4- (.2 , 3-methylendioxyf enyl) butyramido] -3- [ ( 5-ethyl-I.soxazol-3-y lthio) methyl] decef alosporansyre , 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(3,4-di-ethylisoxazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, formyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(1,2,3-oxadiazo-4-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(5-methyl-1.2.4- oxadiazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[ 2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(4-ethyl-1.2.5- oxadiazol-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-?[ 2-amino-4- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) butyramido] -3- [ ( 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(5-ethyl-pyrimidin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-åmino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(2-methyl-pyrimidin-4-ylthio)methyl]decefalosporansyre, acetyloxymethyl-7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido] -3-[(5-methylpyrazin-2-ylthio)methyl]decefalosporanat, 7-I2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(5,6-di-methylpyrazin-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(4-ethyl-.pyridazin-3-ylthio)methyl]decefalosporansyre og 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-3-[(5-methyl-pyridazin-4-ylthxo ).methyl] decef alosporansyre .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av 7-amlnocefalosporansyre (III) eller et derivat derav med en a-amino-w-(2,3-methylendioxyfenyl)alkansyre (II). De forskjellige 7-aminocefalosporansyrer som anvendes som utgangsmaterialer er velkjente forbindelser som tidligere har vært beskrevet i litteraturen.
Således fører hydrolyse av cefalosporin C til dannelse av 7-aminocefalosporansyre, Loder et al., Biochem. J. 79, 408-16 (196.1) av formelen:
Forbindelsen 7-aminodesacetoxycefalosporansyre som har formelen:
fremstilles ved katalytisk reduksjon av cefalosporin C, etterfulgt av hydrolytisk fjerning av 5-aminoadipoylsidekjeden som beskrevet i US patentskrift 3 129 224.
Behandling av cefalosporin C med acetylesterase fremstilt fra appelsinskakl fører til dannelse av 3-hydroxy-methyl-7-aminodecefalosporansyre eller 7-aminodesacetylcefalo-sporansyre (IX) som beskrevet av Jeffery et ål., Biochem. J., 81, 591 (1961) og med følgende formel: H2N —i f
N^^J—CH20H
COOH
(IX)
Behandling av cefalosporin C med pyridin etterfulgt . av en syrehydrolyse gir forbindelsen 7-amino-3-(pyridinium-methylidécefalosporansyre (X) som beskrevet for eksempel i US patentskrift 3 117 126 og britisk patentskrifter 932 644, 957 570 og 959 054.
3-thiomethylert 7-aminocefalosporansyrer erholdes ved omsetning av 7-aminocefalosporansyre med den egnede thiol som beskrevet I US patentskrifter 3 516 997 og 3 641 021. Fortrengning av acetoxygruppen i cefalosporansyrer med en thiolgruppe er en velkjent reaksjon og kan utføres i vandig løsning ved en temperatur fra 25° C til 150° C. i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 24 timer i nærvær av en mild base slik som natriumbicarbonat. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av thiolen.
Egnede heterocykliske thioler innbefatter de føl-gende fem eller seks-delte ringer som inneholder carbon og fra 1 til 4 atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oxygen og svovel slik som f.eks. pyrazol-3-thiol, 5-methyl-pyrazol-3-thiol, 3,5~dimethylpyrazol-4-thiol, imidazol-2-thiol, imidazol-4-thiol, l-ethylimidazol-2-thiol, 1,2,3-triazol-4-thiol, 5-methyl-l,2,3-triazol-4-thiol, 1,2,4-triazol-3-thiol, 5-ethyl-l,2,4-triazol-3-thiol, tetrazol-5-thiol, 1-ethyl-tetrazol-5-thiol, thiazol-2-thiol, 2,4-dimethyltriazol-5-thiol, isothiazol-3-thiol, 3,4-diethylisothiazol-5-thiol, 1',; 2 , 3-thiadiazol-4-thiol, 5-methyl-l, 2 , 4-thiadiazol-3-thiol 1,2,5-thiadiazpl-3-thiol, 1,3,4-thiadiazol-2-thiol, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol, oxazol-2-thiol, 2-ethyloxazol-4-thiol, isoxazol-3-thlol, 3,4-dimethylisoxazol-5-thiol, 1,2,3-oxadiazol-4-th.iol, 5-methyl-l, 2, 4-oxadiazol-3-thiol, 1,2 ,5-oxadIazol-3-th.iol, 3-methylpyrazin-2-thiol, pyridazin-3-thiol og 3-methylpyridazin-4-thiol.
a-amino-tø-(2 ,3-methylendioxyf enyl) alkansyrer. er kjente forbindelser. Forbindelsen 2-amino-4-(273-methylendioxyf enyl ). smørsyre kan erholdes fra 3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionaldehyd ved omvandling av den sistnevnte forbindelse til det tilsvarende hydantoinderivat og etterfølgende hydrolyse derav som illustrert i eksempel 2. Oppløsning av de race-mi.sk e a-amlno-tø- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) alkansyrer til deres optisk aktive isomerer utføres ved omvandling til kloracetami-doderivatene og hydrolyse derav under anvendelse av et svine-nyre-acylasepreparat som vist i eksempel 3.
a-amino-tø-(2,3-methylendioxyfenyl)alkansyrene er generelt koblet som funksjonelle ekvivalenter i form av acy-leringsmldler for den primære aminogruppe som. indikert i formel II. Symbolet B representerer en blokkerende gruppe av den type som anvendes enten i peptidsyntesen eller i en hvilken som helst av de utallige synteser for a-aminobenzylpenicil-lin fra 2-fenylglycin. Særlig anvendbare blokkerende grupper innbefatter et proton som med 2-aminohydrokloridsaltet. Alternativt. kan en 3~diketoester slik som methylacetoacetat anvendes som beskrevet i britisk patentskrift 1 123 333. Dén blokkerende aminosyre omvandles til et blandet anhydriLd slik som f.eks. med ethylklorformiat og kondenseres .deretter med en 7-aminocefalosporansyre (III). Fortrinnsvis er den blokkerende gruppe B valgt fra gruppen bestående av t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbomethoxypropen-2-yl- trifluoracetyl, triklorethoxycarbony1, p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy og saltsyresaltet.
Etter kobling fjernes disse blokkerende grupper ved velkjente metoder innen faget under dannelse av de ønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen. Således kan f.eks. t-butyl-oxycarbonylgruppen fjernes ved behandling med trifluoreddik-syré eller maursyré, benzyloxycarbonyl og p-methoxycarbobenz-oxygrupper kan fjernes ved hjelp av trifluoreddiksyre ved romtemperatur, og p-nitrocarbobenzoxygruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Selvsagt kan andre blokkerende grupper for a-aminogruppen også anvendes og slike grupper betraktes å falle innen oppfinnelsens ramme.
Funks jonelle derivater av a-amino-u- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl Lalkansyrer anvendt i. koblingsreaksjonen innbefatter de tilsvarende acylhalogenlder, syreanhydrider, blandede anhydrlder og 1 særdeleshet de blandede anhydrider som fremstilles fra sterkere syrer. I tillegg kan et syreazid eller en aktiv ester eller thioester slik som p-nitrofenol, thio-fenol eller thioeddiksyre, anvendes.
De fri a-amino-tø-(2,3-methylendioxyfenyl)alkansyrer kan også kobles til 7-aminocefalosporansyrene (TII) ved først omsetning av alkansyren med N,N'-dimethylklorformiminiumklo-rid, N,N<1->carbonyldiimidazol, N,N'-carbonylditriazol eller et carbodiimid. Spesielt anvendbare carbodiimider innbefatter N ,N-'—dicyclohexyl-N'.-( 2-morf olinoethyl) carbodiimid ..
7-aminocefalosporansyrene (III) kan kobles som en
. fri syre. Fortrinnsvis kondenseres imidlertid disse i form av egnede salter eller lett hydrolyserte estere. Egnede salter omfatter natrium eller trialkylammoniumsalter hvori alkyl-gruppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer. Egnede estere innbefatter en hvilken som helst av de estere som er beskrevet 1 US patentskrift 3 284 451 eller en hvilken som helst av de
sllylestere som er beskrevet i US patentskrift .3 249 622. Etter koblingsreaksjonen fjernes disse estere genérelt under dannelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Generelt ut-føres koblingsreaksjonen i nærvær av et egnet løsningsmiddel slik som aceton,, dioxan, kloroform,, ethylenklorid og tetrahydrofuran. I visse tilfeller kan blandinger av vann og et blandbart organisk løsningsmiddel med fordel anvendes. Tem-peraturen på koblingsreaksjonen varierer fra -30° C.til 100° C frvor den foretrukne temperatur er ved eller ubetydelig under romtemperatur. Reaksjonstiden varierer fra 15 minutter til så lenge som 36 timer. Fortrinnsvis anvendes en reaksjonstid på fra 1 til 8 timer. Etter kondensasjonsreaksjonen isoleres produktene og renses under anvendelse av konvensjonelle metoder som er velkjént innen faget.
En foretrukket gruppe av forbindelser (VI) er de inneholdende en methylthioheterocyklisk gruppe ved 3-stillingen I. cef alosporink j ernen . I. tillegg til den ovenfor beskrev- ne kondensasjon eller acyleringsprosedyre, kan disse forbindelser fremstilles ved fortrengning av 3-acetoxy-gruppen i en 7-[a-amino-tø-(2,3-methylendioxyfenyl)acylamido]acylamido]-cefalosporansyre (IV) hvori a-aminogruppen. kan være blokkert eller ublokkert. Denne fortrengning eller solvolyse utføres méd en substituert eller usubstituert heterocyklisk thiol (V) som tidligere beskrevet. Fortrengningen av acetoxygruppen som.tidligere beskrevet utføres i vann eller buffret vandige løsninger ved en temperatur varierende fra 25° C til 150° C. Fortrinnsvis anvendes et temperaturområde fra 50 til 100° C og en.pH fra 4,0 til 9,0. Egnede vandige løsninger innbefatter de yalgt fra gruppen bestående av vann, eller en vandig løsning av aceton, tetrahydrofuran og dimethylformamid.
Som indikert utføres solvolysen på en 7-[a-amino-co- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) acylamido] cef alosporansyre av formel (IV) hvori a-aminogruppen kan være enten blokkert eller ublokkert. Egnede blokkerende grupper innbefatter de blokkerende grupper som tidligere er angitt som er representert ved symbolet B. En foretrukket metode for utførelse av solvolysereak-sjonen er å'anvende en blokkerende forbindelse av formel (IV) hvori reaksjonen utføres på hovedsakelig samme måte. Etter-følgende fjerning av den blokkerende gruppe oppnås med kjente metoder innen faget.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter de forskjellige cefalosporansyrer hvor symbolet er hydrogen og visse estere derav slik som formyloxymethyl og alkanoyl-oxymethylestere hvori alkanoylgruppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer. De foretrukne estere ifølge oppfinnelsen innbefatter formyloxymethyl, acetyloxymethy1 og pivaloyloxy-methylestere. Disse estere fremstilles generelt ved konden-sering av en a-amino-w-( 2 , 3-methylendioxyf enyl) alc.ansyre av formel (II) med den tilsvarende 7-aminocefalosporansyreester av formel (III). Disse estere kan fremstilles i henhold til de prosedyrer som er beskrevet av Binderup et al., Journal of Antibiotics 24, 767 (1971).
I visse tilfelle fører fortrengning av acetoxy-gruppen fra methylgruppen ved 3-stillingen i vandring av dobbeltbindingen til 3-stillingen av 3-lactamkjernen. Under dis.se omstendigheter kan stillingen av dobbeltbindingen re-etableres ved oxydasjon av rings<y>ovelet til sulfoxydet med slike oxyderte midler som hydrogenperoxyd, natriummetaper-jodat av en organisk persyre. Etterfølgende reduksjon av sulfoxydet ved hjelp av katalytisk hydrogenering eller natrium-dithionit gir det ønskede cefalosporinderivat som er umettet i 2-stilling i 3-lactamkjernen.
Nærværet av a-aminogruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en gunstig effekt idet den øker og forbedrer spekteret av antimikrobiell aktivitet overfor visse gram-negative mikroorganismer. I tillegg gir nærvær av a-aminogruppen visse ønskede farmakologiske karakteristika til molekylet og øker derved dets orale aktivitet.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er oralt og parenteralt aktive med god antibakteriell aktivitet. Således er disse anvendbare antimikrobielle midler med bredt spektrum av antimikrobiell aktivitet in vitro overfor standard labora-toriemikroorganismer som har vært anvendt for å bestemme ak-tiviteten overfor patogene bakterier. Det antibakterielle spektrum og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) til typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved én eller flere.standard metoder. Eksempelvis ble doble serie-fortynninger av forbindelsen som skulle testes gjort i rør med næringskraft eller på plater inneholdende et agarmedium. Serier av rør av næringskraft eller plater med agar inneholdende forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen ble innpodet me.d de anvendte kulturer ved bestemmelse av spekteret av aktivitet in vitro. Etter inkubering i 24 timer ved 37° C ble de innpodede rør eller agarplater undersøkt med hensyn til inhibering av bakterieveksten for å fastslå MIC.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et bredt spektrum av antibakteriell aktivitet overfor både gram-positive og gram-negative organismer slik som Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherlchia coli og Salmonella schottmuelleri. De kan anvendes, som antibakterielle midler profylaktisk, f.eks. i rense- eller desinf iseringskomposl.sjoner eller på annen måte for å bekjempe infeksjoner som skyldes mikroorganismer slik som de ovenfor angitte, og kan generelt anvendes på lignende måte som cefaloth-In og andre cefalosporiner. Eksempelvis kan en forbindelse av formel (I) anvendes i forskjellige dyrearter i en mengde på fra 1 til 200 mg/kg daglig oralg eller parenteralt, i enkle eller to eller fire oppdelte doser for å behandle infeksjoner av bakteriell opprinnelse.
Opp til 600 mg av en forbindelse av formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan innarbeides i en oral doseringsform slik som tabletter, kapsler eller eliksi-rer eller i en injiserbar form i en steril vandig bærer fremstilt i henhold til kjent farmasøytisk praksis.
Den høye in vitro antibakterielle aktivitet til de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen gjør dem ikke anvendbare som farmakologiske midler per se men. gjør dem også anvendbare som additiver i dyrefor, såvel som additiver i materialer som underkastes mikrobiell nedbrytning, slik som boreoljer og brenselsoljer. Disse forbindelser er også anvendbare på grunn av deres antibakterielle effekt i såper, shampooer og i topiske komposisjoner for behandling av sår. og brannsår.
I tillegg er disse forbindelser anvendbare i rense- eller sanitærkomposisjoner for fjøs eller meieriutstyr. Konsentrasjoner omfattende ca. 0,01 til 1 vekt% av slike forbindelser kan anvendes iblandet med, suspendert eller løst i konvensjonelle inerte tørre eller vandige bærere for påføring ved vasking eller sprøyting.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere i de etterføl-gende eksempler.
Eksempel 1
2—( 2, 3- methylendioxyfenyl) acetaldehyd
19,6 ml (1,02 N) av en etherisk løsning av fenyl- , lithium tilsettes i nitrogenatmosfære til en etherisk suspensjon av 6,84 g (0,02 mol) trifenylmethoxymethylfosfoniumklo-rid fremstilt i henhold til prosedyren ifølge Levine, J.Am. Chem. Sog., 80, 6150 (1958). Blandingen oppvarmes forsiktig
under omrøring inntil løsningen blir mørkerød. En løsning av 0,02 mol 2,3-metjylendioxybenzaldehyd fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet av Smidrkal and Trojanek Z. Chem. 1973, 214, inneholdt i 40 ml ether, tilsettes dråpevis til den ovenfor angitte reaksjonsblandingen i løpet av 15 minutter. Den
resulterende blanding omrøres i ytterligere 2 timer, filtreres og filtratet vaskes med ytterligere etyer. Det kombinerte filtrat og vaskevann vaskes med vann og tørkes over vannfritt kaliumcarbonat. Etheren fjernes ved fordampining og residuum-oljen destilleres ved 0,1 mm under anvendelse av en Vigreaux-kolonne under dannelse av den ønskede vinylether. Vinylethe-ren omrøres med ca. 10-volumer ether som på forhånd er blitt mettet med en 72 %-ig perklorsyreløsning. Etherløsningen vaskes med vann, vaskes med fortynnet bicarbonatløsning, tør-kes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og etheren fjernes ved fordampning. Restoljen destilleres under høyvakuum under dannelse av 2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetaldehyd.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende 2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetaldehyd istedenfor 2,3-methylendioxybenzaldehyd, erholdes 3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionalde-hyd.
Eksempel 2
2, 3- methylendioxyfenylglycin
En prøve av 2,. 3-methylendioxybenzaldehyd, fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet av Smidrkal and Trojanek, Z. Chem. 1973, 214, omdannes til det tilsvarende hydantoinderivat i henhold til den prosedyre som er beskrevet av Henze and Speer, J. Chem. Soc, 64, 522 (1942), ved behandling med ammoniumcarbbnat og kaliumcyanid. Det således er-holdte hydantoin hydrolyserés med bariumhydroxyd som beskrevet i J. Chem. Soc, 1944 , 629,- under dannelse av det ønskede 2,3-methylendioxyfenylglycin.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende 2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetaldehyd og 3-(2,3-methylendioxyfenyl)-propionaldehyd 1. stedet for 2,3-methylendioxybenzaldehyd erholdes 3-(2,3-methylendioxyfenyl)alanin og 2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)smørsyre.
Eksempel 3
D- 2 , 3- methylendioxyfénylgTycin
D,L-2,3-methylendioxyfenylglycin omdannes til klor-acetamidoderivatet i henhold til den prosedyre som er beskrevet av E. Fisher, Ber., 37, 2486 (1904). Ved å følge den prosedyre som ber beskrevet av Birnbaum et al., J. Biol. Chem., 194, 455 (1952), suspenderes den kloracetylerte aminosyre i vann og pH på suspensjonen justeres til 7,5 med 2N lithium-hydroxyd. Løsningen inkuberes ved 37° C med et svinenyre-acylasepreparat inntil hydrolyse av L-stereoisomeren er full-ført. pH på reaksjonsblandingen justeres til 5,0 og L-isomeren som separeres fjernes ved filtrering. pH på filtratet justeres til 1,0.under anvendelse av konsentrert saltsyre og filtratet ekstraheres med kloroform. De kombinerte kloroform-ekstrakter tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes under dannelse av kloracetylderivatet av D-isomeren. Klor-acetylgruppen fjernes ved hydrolyse under anvendelse av fortynnet saltsyre. pH-verdien på hydrolyseblandingen justeres til 5,5 og D-2,3-methylendioxyfenylglycinet oppsamles ved filtrering.
Unde.r anvendelse av samme prosedyre oppløses de rademiske blandinger av 3-(2,3-methylendioxyfenyl)alanin og
2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)smørsyre i deres'D- og L-isomerer.
Eksempel 4 N- t- butyloxycarbony1- 2, 3- methylendioxyfenylglycin
En løsning av 1,7 ml t-butyloxycarbonylazid i 16 ml dioxan tilsettes til en løsning av 2 g 2,3-methylendioxyfenylglycin løst i en blanding av 4,2 ml triethylarain og 16 ml vann. Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten og 50 ml vann tilsettes. Reaksjonsblandingen ekstraheres med
ether og den vandige fase surgjøres til pH på 1,5 under anvendelse av fortynnet saltsyre. Den vandige fase eksrraheres
med ethylacetat, de kombinerte ekstrakter tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes til tørrhet i vakuum. Residuet tritureres med hexan og filtreres under dannelse a<y>2,3 g N-t-butyloxycarbony1-2,3-methyléndioxyfenylglycin.
Eksempel 5
7-[ 2-amino-2-( 2 ,. 3-methylendioxyf enyl) acetamido] des acetoxy-. cef alosporansyre ; ' ; '
En blanding av 2,7 g t-fautyl-7-aminodesacetoxycefa-losporanat, J. Med. Chem. 9, 444 (1966),. 2,95 g N-t-butyloxycarbonyl-2,3-methylendioxyfenylglycin, fremstilt i henhold til eksempel 4 og 2,5 g N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydro-kinolin inneholdt i 50 ml. kloroform omrøres ved romtemperatur i ca. 12 timer. Løsningen ekstraheres med fortynnet vandig saltsyre, etterfulgt, av ekstraksjon med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat og ekstraheres tilslutt med vann. Klo-roformløsningen tørkes over vannfritt.natriumsulfat og fordampes i vakuum. Det faste residuum løses i 25 ml kald trifluoreddiksyre og blandingen omrøres i ca..20 minutter. Løs-ningen fordampes under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale som vaskes med ether og tørkes under vakuum under dannelse av 4 g av trifluoracetatsaltet av den ønskede forbindelse. Saltet løses i 200 ml vann og en ione-bytteharpiks (basisk form) tilsettes for å fjerne den beskyt-tende trif luor.acetatgruppé. Blandingen omrøres inntil pH på løsningen når 5,0. Harpiksen fjernes ved filtrering og filtratet . konsentreres under redusert trykk. Det gjenværende residuum tritureres med ethanol og filtreres under dannelse av 1,2 g 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-desacetoxycefalosporansyre.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende 2-N-t-butyloxycarbony1-2,3-methylendioxyfenylalanin og 2-N-t-butyl-oxycarbonylamino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)smørsyre i stedet for 2-N-t-butyloxycarboriyl-2,3-methylendioxyfenylglycin, erholdes 7- [ 2-amino-3- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) propionamido] - desacetoxycefalosporansyre og 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]desacetoxycefalosporansyre.
Eksempel 6 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-cefalosporansyre
Til en oppslemning av 0,01 mol 7-aminocefalosporansyre i 50 ml kloroform tilsettes 4 ml N,0-bis-trimethylsily1- acetamid. Blandingen omrøres inntil det faste materiale løses og 0,02 mol N,N-dimethylanilin tilsettes. Løsningen avkjøles til 5° C og en 0,01 mol porsjon av 2,3-methylendioxy-fenylalanylkloridhydroklorid tilsettes. Blandigen omrøres ved 5 til 10° C i ca. 2 timer under en nitrogenatmosfære. 50 ml vann tilsettes og pH på blandingen bringes til 2,0 med en vandig natriumbicarbonatløsning. Denne vandige fase fraskilles, avfarves med benkull, filtreres og pH-verdien på filtratet justeres til 4,0 med en fortynnet natriumhydroxyd-. løsning. Den resulterende løsning avkjøles og det ønskede produkt som dannes fjernes ved filtrering, vaskes med vann.og aceton og lufttørkes under dannelse av 7-[ 2-amino-3-( 2 , 3-, methylendioxyfenyl)propionamido]cefalosporansyre.
Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre men anvende 2,3-methylendioxyfenylglycylkloridhydroklorid og 2-amino-4- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) butyry lkloridhydroklorid erholdes 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre og 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]-cefalosporansyre.
Eksempel 7
7-[2-N-t-butyloxycarbonylamino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)-acetamido] cef alosporansyre
En omrørt løsning av 0,05 mol N-t-butyloxycarbonyl-. 2,3-methylendioxyfenylglycin og 6,9 g (0,05 mol) triethylamin
i 200 ml tetrahydrofuran avkjøles til -10° C og 6,5 ml (0,05(mol) isobutylklorformiat tilsettes. Løsningen holdes ved en temperatur på -10 til -5° C i ca. 10 minutter til hvilken det deretter tilsettes under omrøring en kald løsning av 0,05 mol triethylammoniumsalt av 7-aminocefalosporansyre løst i 180 ml av en 50 %-ig vandig tetrahydrofuranløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved 5° C i ca. 1 time og tillates deretter å nå romtemperatur i ytterligere 1 time. Tetra-hydrof uranløsningsmidlet fjernes ved fordampning og residuet-/ løses i en .blanding av 300 ml vann og 100 ml ethylacetat.
Det organiske lag fraskilles og fjernes. Det vandige lag av-kjøles til ca. 5°.C og ytterligere 300 ml ethylacetat tilsettes. Blandingen surgjøres til pH på 3,0 under anvendelse av en vandig 10 %-i.g saltsyreløsning. Blandingen filtreres,
.ethylacetatlaget fraskilles og det vandige lag ekstraheres med 150 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes ti] tørrhet i vakuum. Restoljen tritureres med en blanding av
ether og petroleumether inntil den stivner. Krystallisering av dette residuum fra en ether-petroleumetherblanding gir det ønskede 7-[2-N-t-butyloxycarbonylamino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre.
Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre men anvende 2-N-t-butyloxycarbony1-2,3-methylendioxyfenylalaninC72-N-t-butyloxycarbonylamino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)-smørsyre istedenfor N-t-butyloxycarbonyl-2,3-methylendioxyfenylglycin, erholdes 7-[2-N-t-butyloxycarboriylamino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]cefalosporansyre og 7-[2-N-t-butyloxycarbonylamino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]^
cefalosporansyre.
Eksempel 8
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-cefalosporansyre '
En 5 grams .prøve av 7-[2-N-t-butyloxycarbonylamino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre fremstilt ifølge eksempel 7, løses i 40 ml vannfri trifluoreddiksyre som på forhånd er blitt avkjølt til 5° C. Den resulterende løsning omrøres i ca. 10 minutter og heldes i vannfri ether. Trifluoreddiksyresaltet som dannes oppsamles ved filtrering, løses i vann og den resulterende løsning omrøres med en mild basisk ionebytterharpiks inntil PH på løsningen når 5,0. Harpiksen fjernes ved.filtrering og filtratet fordampes til et lite volum. Det gjenværende residuum tritureres med ethanol, avkjøles i 1 time hvoretter, det dannede 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfeny1)acetamido]cefalosporansyre oppsamles ved filtrering.
Eksempel 9
Pivaloyloxymethyl-7- [2-amino-3- ( 2-, 3-methylendioxyf enyl) - propionamido] cefalosporanat- hydroklorid
0,01 mol pivaloyloxymethyl-7-aminocefalosporanat-
hydroklorid suspenderes med tilstrekkelig omrøring i. 5 0 ml vannfri kloroform ved en temperatur på ca. 0° C. 2,2 g natriumbicarbonat tilsettes etterfulgt av tilsetning av 0,01 mol 2,3-methylendioxyfehylalanylklorid-hydroklorid. Blandingen omrøres i ca. 4 timer ved 0° C, filtreres og filtratet fordampes til tørrhet i vakuum. Residuet løses i vann og lyofiliseres under dannelse av det ønskede pivaloyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]cefalospora-nat-hydroklorid .
Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre men anvende formyloxymethyl-7-aminocefalosporanat-hydroklorid, acetyloxymethy1-7-aminocefalosporanat-hydroklorid og propio-nyloxymethyl-7-aminocefalosporanat-hydroklorid istedenfor pivaloyloxymethyl-7-aminoceifalosporanat-hydroklorid erholdes formyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] cefalosporanat-hydroklorid, acetyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfeny1)propionamido]cefalosporanat-hydroklorid og propiohyloxymethyl-7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyf eny 1 ) propionamido]cefalosporanat-hydroklorid.
Eksempel 10 Natrium-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-des acetyl cef alosporanat
En suspensjon av 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyf fenyl)acetamido]cefalosporansyre som fremstilt ifølge eksempel 8, suspenderes i 100 ml vann, justert til pH lik 7,1 med 0,2
N natriumhydroxydløsnihg og behandles med appelsinskalleste-rase med en pH lik 7,0. pH på reaksjonsblandingen holdes konstant på 7,0 under reaksjonen ved titrering med en løsning av 0,2 N natriumhydroxyd. Etter ca. 4 timer behandles den resulterende løsning med aktivert carbon og filtreres gjennom en kake av diatoméjord. kaken ekstraheres med en vandig 80 %-ig acetonløsning og ekstraktet fordampes i vakuum for å fjerne acetonet. Den resulterende vandige løsning lyofiliseres under dannelse av det ønskede natrium-7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido)desacetylcefalosporanat.
Ved å hovedsakelig følge denScimme prosedyre men anvende forbindelsene 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)- propionamido]cefalosporansyre og 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyf enyl)butyramido]cefalosporansyre i stedet for 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre erholdes natriumsalter av 7-[2-amino-3-(2, 3-methylendioxyfenyl)propionamido]desacetylcefalosporansyre og 7-[2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]desacetylcefalosporansyre.
Eksempel 11
7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-( pyridiniummethyl) decefalosporanat
N-t-butyloxycarbonylamino-2r3-methylendioxyfenylglycin, som fremstilt ifølge, eksempel 4, løses i tørr tetrahydrofuran inneholdende triethylamin. Løsningen avkjøles i et isbad og isobutylklorformiat i tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring. Etter ca. 20 minutter tilsettes en vandig kald løsning av 7-amino-3-(pyridiniummethyl)-decefalosporansyre dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres under avkjøling i 3 timer. Kaldt vann tilsettes og tetrahydrofuranet fjernes i vakuum. Den gjenværende vandige løsning overheldes med ethylacetat og surgjøres til en pH på 2,5 under anvendelse av IN saltsyre. Det vandige lag fordampes til tørrhet i vakuum. Det amorfe residuum løses i methanol, filtreres og konsentreres for å fremkalle krystlli-sering. Det resulterende produkt behandles med trifluoreddiksyre for å fjerne den N-t-butyloxycarbonylaminobeskyttende gruppe under dannelse av det ønskede 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyf enyl)acetamido]-3-(pyridiniummethyl)decefalosporanat.
Ved hovedsakelig å følge den samme prosedyre men anvende 2-N-t-butyloxycarbonyl-2,3-methylendioxyfenylalanin og 2-N-t-butyloxycarbonyl-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)-smørsyre i stedet for 2-N-t-butyloxycarbony1-2,3-methylendioxyf enylglycin erholdes 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxy-. fenyl)propionamido]-3-]pyridiniummethyl)decefalosporanat og 7- [ 2-amino-'4- (2 , 3-methylendioxy f enyl) butyramido] -3- (pyridinium-methyl) decef alosporanat.
Eksempel 12
7-amino-3-[(1-methyl-l,2,3,4-terrazol-S-ylthio)methyl]-decef alosporansyre ; '
Til en blanding av 7-aminocefalosporansyre og 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol inneholdt i en 50 %-ig vandig acetonløsning, tilsettes natriumbicarbonat inntil alt av reaktantene er fullstendig løst. Den resulterende løsning omrøres i ca. 6 timer ved 60° C og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Residuet løses i vann og pH på den. resulterende løsning justeres til 4,0 med en 10 %-ig salt-syreløsning under dannelse av et bunnfall som fjernes ved filtrering og vaskes med alkohol under dannelse av den ønskede 7-amino-3-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol, 1,2,3-triazol-5-thiol, 5-methyl-imidazol-2-thiol og 1,3,4-oxadiazol-2-thiol i stedet for 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol erholdes 7-amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-amino-3-[(l,2,3-triazol-5-ylthio]decefalosporansyre, 7-amino-3-t ( 5-methyl-imidazol-2r-ylthio) methyl] decef alosporansyre og 7-amino-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre .
Eksempel 13
7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[( 1, 2, 3- triazo1- 5- ylthio) methyl] decefalosporansyre
Til en omrørt og avkjølt (5 + 2° C) suspensjon av 0,05 mol 7-amino-3-t(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre tilsettes 150 ml methylenklorid, 13,5 ml (0,092 mol) triethylamin, 15 ml (0,118 mol) N,N-dimethylanilin<p>g 19,1 ml (0,15 mol) trimethylklorsilan. Reaksjonsblandingen avkjøles i ca. 15 minutter og bringes deretter til tilbake-løpstemperatur i et tidsrom, på ca. 25 minutter. Ved av-kjøling til 5° C tilsettes 0,061 mol) 2,3-methylendioxy-fenylalanylkloridhydroklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved ca. 10° C i 1 time,- 150 ml vann tilsettes, røringen fort-settes i.15.minutter og blandingen filtreres. Den vandige fase fraskilles og pH-verdien justeres'til 2,0 under anvendelse av en 10 %-ig våndig natriumhydroxydløsning. Den vandige løsning filtreres og pH-verdien på filtratet justeres til 4,0 med 10 %-ig natriumhydroxyd.. Den vandige fase ekstraheres, med ether, fraskilles, filtreres og 50 ml aceto-nitril tilsettes. Blandingen avkjølés: og den ønskede 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under vakuum. Ved hovedsakelig å følge den samme prosedyre men anvende 7-amino-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-amino-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-amino-3-[(5-methylimidazol-2-ylthio)methyl]-decefalosporansyre og 7-amino-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-methyl]-decefalosporansyre i stedet for 7-amino-3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio.) methyl] decef alosporansyre erholdes 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-aiAino-3- ( 2 , 3-methylendioxyf enyl) propionamido] -3- [ ( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(5-methyl-imidazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre og 7-[2-amino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido]-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio) methyl] decef alosporansyre..
Ved anvendelse av 2,3-methylendioxyfenylglycyl-klorid-hydroklorid og 2-amino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)-butyrylklorid-hydroklorid istedenfor 2,3-methylendioxyfeny1-alanylklorid-hydroklorid erholdes 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyf eny1)acetamido]-3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methy1]-decefalosporansyre og 7-[2-amino4-(2,3-methylendioxyfenyl)-butyramido]-3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre ...
Eksempel 14 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(5-methyl-1, 3, 4- thiadiazol- 2- ylthio) methyl] decefalosporansyre
En blanding av 0,036 mol 7-[2-N-t-butyloxycarbonyl-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre, 0,038 mol 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol, 0,038 mol natriurribicarbonat og 33 ml fosfatpuffer (ph 6,2.) oppvarmes ved 57° C i et tidsrom på ca. 23 timer. Løsningen avkjøles til romtemperatur, og ekstraheres med ethylacetat. Den vandige fase avkjøles ytterligere til 5° C og ytterligere ethylacetat tilsettes hvoretter blandingen omrøres med tilsetning av 3N saltsyre for å justere pH-verdien til 3,0. Den organiske fase fraskilles og det vandige lag reekstraheres med ethylacetat. De.organiske ekstrakter kombineres, tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Det gjenværende residuum løses i en vandig 5 %-ig natriumbicarbo-natløsning, behandles med benkull, filtreres og surgjøres under dannelse av N-t-butyloxycarbonylderivatet av det ønskede produkt. Dette derivat løses i kald trifluoreddiksyre (10 g syre pr. lg forbindelse) og blandingen tillates å stå i 15 minutter. Den resulterende sure løsning helles i ti volumer av vannfri ether og trifluoracetatsaltet som utfelles oppsamles, ved filtrering og vaskes med ether. Trifluoracetatsaltet løses i et minimum av vann og pH på løsningen justeres til 4,0 med en fortynnet løsning av ammoniumhydroxy.d. Den ønskede 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)adetamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre som fra-, skilles oppsamles ved filtrering og tørkes. Ved hovedsakelig å følge den samme prosedyre men anvende 5-mercapto-l-methyl-1,2,3,4-tetrazol, 4-mercapto-l,2,3-triazol, 2-mercapto-5-methyl-imidazol og 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol istedenfor 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol erholdes 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyf enyl)acetamido]-3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]-decefalosporansyre, 7-[2-amino-2-(2>3-methylendioxyfenyl)-acetamido]-3-[(5-methylimidazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre og 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre.
Ved å følge den samme prosedyre men anvende 7-E2-N1 t-butyloxycarbonylamino-3-(2,3-methylendioxyfenyl)propionamido] cef alosporansyre og 7-[2-N-t-butyloxycarbonylamino-4-(2,3-methylendioxyfenyl)butyramido]cefalosporansyre istedenfor 7-t 2-N-t-butyloxycarbonylamino-2-(2,.3-methylendioxyfenyl)- acetamido]cefalosporansyre erholdes den tilsvarende 7-[a-amino-co- (2 , 3-methy lendioxyf eny 1) acylamido] cef alosporansyre .
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en 7-[a-amino-o o-(2,3-methylendioxyfenyl)acylamido]cefalosporansyre med formelen:
hvori Z er valgt fra gruppen bestående av en sigmabinding, methylen og ethylen, R-^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroxy, acetoxy, pyridinium og -S-R2 , R2 er en methyl- og ethyl-usubstituert eller mono- og di-substituert heterocyklisk forbindelse valgt fra gruppen.bestående av pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazol, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyloxymethyl og alkanoyloxymethyl hvori alkanoylgruppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer, eller ét farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en 7-aminocefalosporansyre av formelen:
hvori R-^ og R^ er som ovenfor definert, kondenseres i løsning med en a-amino-w-(2,3-methylendioxyfenyl)alkansyre av formelen:
hvori Z er som ovenfor definert og B er en blokkerende gruppe valgt fra gruppen bestående av t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbomethoxypropen-2-yl, trifluoracetyl, triklor-ethoxycarbonyl, p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy og saltsyresaltet, eller med dets funksjonelle ekvivalent som et acyleringsmiddel for en primær aminogruppe, idet kondenserin-gen av cefalosporansyren og alkansyren eller dets funksjonelle derivat utføres ved en temperatur varierende fra -30° C til 100° C. i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 36 timer hvoretter den blokkerende gruppe fjernes og det ønskede produkt gjenvinnes.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 7-[a -amino-u>-.( 2 , 3-methylendioxyfenyl)acetylamido]cefalosporansyre av formelen:
hvori Z er valgt fra gruppen bestående av en sigmabinding, methylen og ethylen, R2 er en methyl og ethyl usubstituert eller mono og disubstituert heterocyklisk del valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazol, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, eller et farmasøytisk akseptabelt, salt derav, karakterisert ved at 7-[a-amino-u- (2,3-methylendioxyfenyl)acylamido]-cefalosporansyre med formelen:
hvori Z er som ovenfor definert og en methyl og ethyl-substituert eller usubstituert heterocyklisk thiol R2 SH nvori R2 er som ovenfor definert løses i et vandig løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av vann, eller en vandig løsning av .aceton, tetrahydrofuran og dimethylformamid, hvoretter løsningen holdes ved en temperatur på fra 25 til 150° C i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 24 timer hvoretter det ønskede produkt gjenvinnes.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 7- [ a-amino-to- (2, 3-methylendioxyfenyl)acylamido]cefalosporansyre med formelen:
hvor Z er valgt fra gruppen bestående av en sigmabinding, methylen og ethylen, R2 er en methyl og ethyl usubstituert eller mono og disubstituert heterocyklisk del valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetra
zolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazoly1, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazol, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en blokkert 7-[a-amino-tø-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre av formelen:
hvori Z er som ovenfor definert og B er en blokkerende gruppe valgt fra gruppen bestående av t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbomethoxypropen-2-yl, trif luorace.tyl,. triklor-ethoxycarbonyl, p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy og saltsyresaltet, løses med en methyl og ethyl-substituert eller usubstituert heterocyklisk thiol R2 SH hvori R2 er som ovenfor definert i et vandig løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av vann eller en vandig løsning av aceton, tetra-hydrof uran og dimethylformamid, hvoretter løsningen holdes ved en temperatur på fra 25 til 150° C i ét tidsrom varierende fra 15 minutter til 24 timer, hvoretter den blokkerende gruppe fjernes og det ønskede produkt gjenvinnes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av formelen:
hvori A er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroxy, acetoxy og pyridinium, R^ er valgt fra gruppen bestående av
hydrogen, formyloxymethyl og alkanoyloxymethyl hvori alkanoylgruppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og farmasøy-tisk akseptable salter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori R2 er en methyl og ethyl usubstituert eller mono og disubstituert heterocyklisk 'del valgt fra gruppen bestående av pyrazolyl, ■imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazbl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl,R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyloxymethyl og alkanpyloxymethyl hvori alkanoylgruppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]desacetoxycefalosporansyre .
7..Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]cefalosporansyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-I2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]3-[(5-methyl-1,3, 4-thiadiazol-2-ylthio) methyl] decef alosporansyre ..
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-t2-amino-2-(2,3-methylendioxyfenyl)acetamido3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/598,151 US4033956A (en) | 1975-07-22 | 1975-07-22 | 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762544L true NO762544L (no) | 1977-01-25 |
Family
ID=24394444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762544A NO762544L (no) | 1975-07-22 | 1976-07-21 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4033956A (no) |
| JP (1) | JPS5214795A (no) |
| BE (1) | BE844403A (no) |
| CA (1) | CA1054145A (no) |
| CH (1) | CH623327A5 (no) |
| DE (1) | DE2632051A1 (no) |
| DK (1) | DK296676A (no) |
| ES (1) | ES449991A1 (no) |
| FR (1) | FR2318640A1 (no) |
| GB (1) | GB1496750A (no) |
| IE (1) | IE43377B1 (no) |
| IL (1) | IL49718A (no) |
| NL (1) | NL7607827A (no) |
| NO (1) | NO762544L (no) |
| SE (1) | SE7608159L (no) |
| ZA (1) | ZA763247B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5182772A (en) * | 1975-01-10 | 1976-07-20 | Dan Kiko Kk | Noritoriho oyobi sonosochi |
| US4229575A (en) * | 1978-02-27 | 1980-10-21 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(2,3-Dihydrobenzo-5-furanyl)-acetamido cephalosporin derivatives |
| US4219648A (en) * | 1978-03-06 | 1980-08-26 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo[c]thienyl)acetyl]amino]cephalosporin derivatives |
| JPS5736167Y2 (no) * | 1979-01-10 | 1982-08-10 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489751A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3814754A (en) * | 1969-03-10 | 1974-06-04 | Lilly Co Eli | Cleavage of 7-acylamino cephalosporins |
| US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
| US3673183A (en) * | 1969-11-17 | 1972-06-27 | Squibb & Sons Inc | {60 -ureidocephalosporanic acid compounds |
| IL38099A (en) | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
| US3757014A (en) * | 1971-05-07 | 1973-09-04 | Bristol Myers Co | Ts 1,3,4 - oxadiazol-2-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and sal7-(d-(alpha-amino-alpha-pheyle-acetamido)) - 3-(s-(5-hydroxymethyl - |
| US3850916A (en) * | 1971-07-29 | 1974-11-26 | Bristol Myers Co | 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof |
| US3796801A (en) * | 1971-11-04 | 1974-03-12 | Smithkline Corp | Method of combating enterobacter infections |
| BE793191A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Procede pour produire des acides 7-acylamido-3-cephem-4- carboxyliques |
| US3821198A (en) * | 1972-05-03 | 1974-06-28 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 6-amino penicillanic acid |
| US3884914A (en) * | 1973-07-05 | 1975-05-20 | Smithkline Corp | Mandelamidocephalosporins with improved properties |
-
1975
- 1975-07-22 US US05/598,151 patent/US4033956A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-06-02 ZA ZA763247A patent/ZA763247B/xx unknown
- 1976-06-02 IE IE1178/76A patent/IE43377B1/en unknown
- 1976-06-03 IL IL49718A patent/IL49718A/xx unknown
- 1976-06-23 CA CA255,515A patent/CA1054145A/en not_active Expired
- 1976-06-30 GB GB26432/76A patent/GB1496750A/en not_active Expired
- 1976-06-30 JP JP51076625A patent/JPS5214795A/ja active Pending
- 1976-07-01 DK DK296676A patent/DK296676A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-15 NL NL7607827A patent/NL7607827A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-16 DE DE19762632051 patent/DE2632051A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-16 SE SE7608159A patent/SE7608159L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-20 FR FR7622149A patent/FR2318640A1/fr active Granted
- 1976-07-21 CH CH934576A patent/CH623327A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-21 ES ES449991A patent/ES449991A1/es not_active Expired
- 1976-07-21 NO NO762544A patent/NO762544L/no unknown
- 1976-07-22 BE BE169141A patent/BE844403A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2632051A1 (de) | 1977-02-10 |
| ES449991A1 (es) | 1977-12-01 |
| IL49718A0 (en) | 1976-08-31 |
| CA1054145A (en) | 1979-05-08 |
| IE43377L (en) | 1977-01-22 |
| GB1496750A (en) | 1977-12-30 |
| FR2318640A1 (fr) | 1977-02-18 |
| IL49718A (en) | 1979-10-31 |
| IE43377B1 (en) | 1981-02-11 |
| JPS5214795A (en) | 1977-02-03 |
| SE7608159L (sv) | 1977-01-23 |
| ZA763247B (en) | 1977-05-25 |
| BE844403A (fr) | 1976-11-16 |
| NL7607827A (nl) | 1977-01-25 |
| DK296676A (da) | 1977-01-23 |
| US4033956A (en) | 1977-07-05 |
| FR2318640B1 (no) | 1979-09-21 |
| CH623327A5 (no) | 1981-05-29 |
| AU1452076A (en) | 1977-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4510138A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporin derivatives | |
| US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
| US4748170A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| NO762544L (no) | ||
| US4020060A (en) | 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| US4683227A (en) | Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof | |
| US4172941A (en) | 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives | |
| HU183276B (en) | Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US3978050A (en) | 3-Tetrazolyl and other derivatives of [[(alkoxy)thiocarbonyl]oxy]acetyl cephalosporins | |
| US4261991A (en) | Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis | |
| US3996216A (en) | 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins | |
| KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH0859669A (ja) | セフェム化合物、その製造法及び剤 | |
| US3960850A (en) | 3-Heterothio derivatives of [(alkoxycarbonyl)oxyacetyl]cephalosporins | |
| US4003893A (en) | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives | |
| US3989696A (en) | 3-Heterothio[(oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives |