NO762802L

NO762802L -

Info

Publication number: NO762802L
Application number: NO762802A
Authority: NO
Inventors: R A Appleton; K Brown
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1975-08-14
Filing date: 1976-08-12
Publication date: 1977-02-15
Also published as: ES450670A1; SE7609102L; FI762210A7; IL50177A0; BE844884A; FR2320739A1; JPS5225778A; DE2635646A1; NL7609024A; LU75600A1; DK365976A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling avThe present invention relates to the production of

nye terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel: new therapeutically active compounds with the general formula:

hvor Ra er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, fenyl eller alkylfenyl, Rx er hydrogen eller alkyl, og Rb er hydrogen eller halogen, samt farmasøytisk akseptable derivater derav. where Ra is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, phenyl or alkylphenyl, Rx is hydrogen or alkyl, and Rb is hydrogen or halogen, as well as pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles disse nye forbin-According to the invention, these new compounds are produced

delser med formel I vedparts with formula I by

a) omsetning av en forbindelse med formelen:a) reaction of a compound with the formula:

hvor Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, where Ra, Rb and Rx have the above meaning,

med hydroksylamin, ellerwith hydroxylamine, or

b) hydrolyse av en forbindelse av formel I hvor -COOH-gruppenb) hydrolysis of a compound of formula I in which the -COOH group

er erstattet med en gruppe D, hvor D er en gruppe som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe, is replaced by a group D, where D is a group that can be hydrolyzed to a -COOH group,

og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av forbindelsen medand, if desired or necessary, transforming the compound with

formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, eller vice versa. formula I to a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or vice versa.

Metoden a) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en lavere alknol slik som etanol. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området 0-40°C, f.eks. ca. 20°C. Hydroksylamin kan fremstilles separat og tilsettes til reaksjonsblandingen eller kan utvikles in situ, f.eks. ved alkalisering av et hydroksylamin-hydrohalogenid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vesentlig vannfrie betingelser . The method a) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alknol such as ethanol. The reaction can be carried out at a temperature in the range 0-40°C, e.g. about. 20°C. Hydroxylamine can be prepared separately and added to the reaction mixture or can be developed in situ, e.g. by alkalization of a hydroxylamine hydrohalide. The reaction is preferably carried out under essentially anhydrous conditions.

I metode b) kan gruppe D f.eks. være en ester-, amid- eller nitril-gruppe, som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe. Hydrolysen kan utføres under anvendelse av konvensjonell teknikk, f.eks. under milde sure eller fortrinnsvis milde basiske betingelser, f.eks. under anvendelse av natriumkarbonat, natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat. Hydrolysen kan utføres ved en temperatur i området 25-120°C, avhengig av de benyttede forbindelser. In method b), group D can e.g. be an ester, amide or nitrile group, which can be hydrolysed to a -COOH group. The hydrolysis can be carried out using conventional techniques, e.g. under mildly acidic or preferably mildly basic conditions, e.g. using sodium carbonate, sodium hydroxide or sodium bicarbonate. The hydrolysis can be carried out at a temperature in the range 25-120°C, depending on the compounds used.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: The compounds of formula II can be prepared by reacting a compound of the formula:

hvor Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, og R er hydrogen eller en alkoholrest, med en forbindelse med formelen: hvor R og Ra har den ovenfor angitte betydning, under slike betingelser som vanligvis benyttes i lignende reaksjoner, for dannelse av en forbindelse med formelen: where Rb and Rx have the meaning given above, and R is hydrogen or an alcohol residue, with a compound of the formula: where R and Ra have the meaning given above, under such conditions as are usually used in similar reactions, to form a compound with the formula:

hvor R, Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, ringslutning av forbindelsen med formel V for dannelse av en where R, Ra, Rb and Rx have the meaning given above, cyclization of the compound of formula V to form a

forbindelse med formelen: connection with the formula:

hvor R, Ra, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, og selektiv hydrogenering av forbindelsen med formel VI for fjer- - ning av dobbeltbindingen mellom 2- og 3-karbonatomene hvortil Ra og R^er bundet. where R, Ra, Rb and Rx have the meaning indicated above, and selective hydrogenation of the compound of formula VI to remove the double bond between the 2- and 3-carbon atoms to which Ra and R^ are bound.

Forbindelser med formel III kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjent teknikk, f.eks. ved bruk av Friedel-Crafts reaksjonsbetingelser og omsetning av acetylklorid med en forbindelse med formelen: Compounds of formula III can be prepared from known compounds using per se known techniques, e.g. using Friedel-Crafts reaction conditions and reacting acetyl chloride with a compound of the formula:

hvor R, Rb og Rx har den ovenfor angitte betydning, og, om nødvendig, hydrolysering av det resulterende produkt. wherein R, Rb and Rx have the above meaning, and, if necessary, hydrolyzing the resulting product.

Forbindelser med formel I hvori -COOH-gruppen er erstattet med en gruppe D og mellomprodukter for dette formål, kan fremstilles ved metoder analoge med metoden a) og metoder for fremstilling av utgangsmaterialer for metode a). Compounds of formula I in which the -COOH group is replaced by a group D and intermediates for this purpose can be prepared by methods analogous to method a) and methods for the preparation of starting materials for method a).

Forbindelser med formel II hvori Ra er alkyl eller fenyl, er beskrevet i belgisk patent nr. 826.765. Compounds of formula II in which R a is alkyl or phenyl are described in Belgian Patent No. 826,765.

Det tilveiebringes også nye forbindelser med formel II samt farmasøytisk akseptable derivater derav, hvori Ra er cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl og alkylfenyl. New compounds of formula II as well as pharmaceutically acceptable derivatives thereof are also provided, in which Ra is cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl and alkylphenyl.

Slike forbindelser har de samme anvendelser ved samme dosering og i samme preparater som forbindelsene med formel I. Such compounds have the same uses at the same dosage and in the same preparations as the compounds of formula I.

Forbindelser med formel VII er enten kjente ellerCompounds of formula VII are either known or

kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i —• og for seg kjent teknikk. can be prepared from known compounds using techniques known per se.

Forbindelser med formel I og deres mellomprodukter kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. ved krystallisering. De forbindelser med formel I som er sure, kan renses ved omdannelse til et egnet, eksempelvis et amin, salt; omkrystallisering av saltet og innvinning av den frie syren ved behandling av saltet med en egnet syre. Compounds of formula I and their intermediates can be isolated and purified in a known manner, e.g. by crystallization. The compounds of formula I which are acidic can be purified by conversion to a suitable, for example an amine, salt; recrystallization of the salt and recovery of the free acid by treating the salt with a suitable acid.

Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelserPharmaceutically acceptable derivatives of compounds

med formel I omfatter farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav. Egnede salter omfatter ammonium-, alkalimetall-(f.eks. natrium, kalium og litium) og jordalkalimetall-salter (f.eks. kalsium eller magnesium), og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med lavere alkylaminer slik som metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer, eller med enkle monocykliske nitrogen-heterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin og morfolin. Egnede estere omfatter enkle estere avledet fra alkoholer inneholdende opp til og til og med 10 karbonatomer, f.eks. lavere alkylestere. Estrene kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved forestring, transforestring eller omsetning med syren eller et salt derav med en passende forbindelse inneholdende en avspaltnihgsgruppe. Saltene kan fremstilles ved alkalisering av den frie syre, basisk hydrolyse av en ester eller ved en metateseprosess. Amidene kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende ester, f.eks. en laverealkylester,. med ammoniakk eller med et passende amin, f.eks. et mono- eller di-alkyl Cl - 6 amin. of formula I includes pharmaceutically acceptable salts, esters and amides thereof. Suitable salts include ammonium, alkali metal (e.g. sodium, potassium and lithium) and alkaline earth metal (e.g. calcium or magnesium) salts, and salts with suitable organic bases, e.g. salts with lower alkylamines such as methylamine or ethylamine, with substituted lower alkylamines, e.g. hydroxy-substituted alkylamines, or with simple monocyclic nitrogen-heterocyclic compounds, e.g. piperidine and morpholine. Suitable esters include simple esters derived from alcohols containing up to and including 10 carbon atoms, e.g. lower alkyl esters. The esters can be prepared in a known manner, e.g. by esterification, transesterification or reaction with the acid or a salt thereof with a suitable compound containing a leaving group. The salts can be prepared by alkalization of the free acid, basic hydrolysis of an ester or by a metathesis process. The amides can be prepared by reacting a corresponding ester, e.g. a lower alkyl ester,. with ammonia or with a suitable amine, e.g. a mono- or di-alkyl Cl - 6 amine.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater derav er nyttige på grunn av deres farmakologiske aktivitet hos dyr. Forbindelsene er spesielt nyttige som anti-inflammatoriske midler, hvilket indikeres ved den carragenin-induserte ødem-test hos rotter (CA. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. bind 111, side 544, 1962). Forbindelsene har derfor spesiell nyttevirkning ved behandling av smertefull inflammasjon i leddene og de periartikulære vev slik som forekommer ved rheumatoid arthritis, Stil's sykdom, osteoarthritis, forskjellige typer av ikke-spesifikke inflammatoriske eller rheumatiske tilstander som påvirker det fiber-muskulære vev og forbindelses-vev, samt rheumatisk feber og tilhørende ettersykdommer. I de tilfeller hvori de ovenfor omtalte tilstander inkluderer smerte, pyrexia og pruritis i forbindelse med inflammasjon, indikeres de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser for lindring av The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof are useful because of their pharmacological activity in animals. The compounds are particularly useful as anti-inflammatory agents, as indicated by the carrageenan-induced edema test in rats (CA. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. vol. 111, page 544, 1962). The compounds are therefore particularly useful in the treatment of painful inflammation in the joints and the periarticular tissues such as occur in rheumatoid arthritis, Stil's disease, osteoarthritis, various types of non-specific inflammatory or rheumatic conditions that affect the fibrous-muscular tissue and connective tissue, as well as rheumatic fever and associated sequelae. In cases where the above-mentioned conditions include pain, pyrexia and pruritis in connection with inflammation, the compounds produced according to the invention are indicated for the relief of

disse assosiative tilstander samt for den prinsipale tilstand.these associative states as well as for the principal state.

For de ovenfor omtalte anvendelser vil den admini-strerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelse, administrasjonsmåte og ønsket behandling. Tilfredsstillende resultater oppnås imidlertid vanligvis når forbindelsene admini-streres i daglige doser på fra ca. 0,1 mg til ca. 20 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser 1-4 ganger daglig eller i en form som gir forlenget frigjøring. For mennesker er den totale daglige dose i området fra ca. 7,0 mg til ca. 1400 mg og enhetsdoseringer egnet for oral administrasjon omfatter fra ca. 2,0 - ca. 1400 mg av forbindelsen blandet med en fast eller flytende farmasøytisk bærer eller fortynnings-middel. For the applications mentioned above, the administered dose will naturally vary with the compound used, method of administration and desired treatment. However, satisfactory results are usually obtained when the compounds are administered in daily doses of from about 0.1 mg to approx. 20 mg/kg body weight, preferably given in divided doses 1-4 times daily or in a form that provides extended release. For humans, the total daily dose is in the range from approx. 7.0 mg to approx. 1400 mg and unit dosages suitable for oral administration include from approx. 2.0 - approx. 1400 mg of the compound mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater derav kan anvendes alene eller i form av passende medisinske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrasjon. De nye forbindelser kan således opparbeides med uorganiske eller organiske,. farmasøytisk akseptable hjelpemid-ler, fortynningsmidler eller bærere. Eksempler på slike hjelpe-midler, fortynningsmidler og bærere er: for tabletter og drageer: laktose, stivelse, talk, stearinsyrej for kapsler, vinsyre eller laktose; for injiserbare oppløsninger: vann, alkoholer, glycerin, vegetabilske oljer; for suppositorier: naturlig forekommende eller herdede oljer eller vokser. Det er foretrukket at preparatet er i en form som er egnet for oral administrasjon. Det er også foretrukket at preparatet inneholder opp til 50 % og helst opp til 25 vekt-% av forbindelsen med formel I, eller av et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof may be used alone or in the form of suitable medicinal preparations for enteral, parenteral or topical administration. The new compounds can thus be prepared with inorganic or organic compounds. pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents or carriers. Examples of such aids, diluents and carriers are: for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acidj for capsules, tartaric acid or lactose; for injectable solutions: water, alcohols, glycerin, vegetable oils; for suppositories: naturally occurring or hardened oils or waxes. It is preferred that the preparation is in a form suitable for oral administration. It is also preferred that the preparation contains up to 50% and preferably up to 25% by weight of the compound of formula I, or of a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

Noen av forbindelsene med formel I har et ellerSome of the compounds of formula I have an or

flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor eksistere i form av to eller flere (avhengig av antall asymmetriske karbonatomer) optiske isomere, eller en rasemisk eller annen blanding av slike isomerer. De forskjellige optiske isomerer kan oppløses, helt eller delvis, under anvendelse av konvensjonell teknikk, f.eks. dannelse av et salt eller amid av en sur forbindelse av formel I med en optisk aktiv base, f.eks. cinchonidin, fraksjonert - krystallisering av saltet eller amidet og etterfølgende regene-rering av den frie syre. several asymmetric carbon atoms and can therefore exist in the form of two or more (depending on the number of asymmetric carbon atoms) optical isomers, or a racemic or other mixture of such isomers. The various optical isomers can be resolved, in whole or in part, using conventional techniques, e.g. formation of a salt or amide of an acidic compound of formula I with an optically active base, e.g. cinchonidine, fractionated - crystallization of the salt or amide and subsequent regeneration of the free acid.

Det er foretrukket at hver at gruppene Ra og Rx inneholder opp til og inklusive 1,0 og fortrinnsvis opp til og inklusive 6 karbonatomer. Spesielt er det foretrukket at gruppen Ra omfatter en kjede med 2 karbonatomer, idet en slik kjede eventuelt er substituert med en alkylgruppe på atomet tilstø-tende kromanonkjernen. Når Ra inneholder eller består av en alkylgruppe, er det foretrukket at alkylgruppen inneholder 1-6 karbonatomer. Når Ra inneholder eller består av en cykloalkyl-gruppe, er det foretrukket at cykloalkylgruppen inneholder 4-7 karbonatomer i ringen. Gruppen Ra kan således være rett eller - forgrenet alkyl C 1-4. Spesielle eksempler på Ra som kan nevnes er metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, cyklopéntyl, etylcyklo-pentyl, cyklopentylmetyl og benzyl. Det er foretrukket at gruppen Rx inneholder 1 eller 2 karbonatomer, f.eks. at den har betydningen metyl. Det er foretrukket at gruppen Rb er hydrogen eller klor. Når Rb er halogen, er det foretrukket at den fore-ligger i 8-stillingen. It is preferred that the groups Ra and Rx each contain up to and including 1.0 and preferably up to and including 6 carbon atoms. In particular, it is preferred that the group Ra comprises a chain with 2 carbon atoms, such a chain possibly being substituted with an alkyl group on the atom adjacent to the chromanone nucleus. When Ra contains or consists of an alkyl group, it is preferred that the alkyl group contains 1-6 carbon atoms. When Ra contains or consists of a cycloalkyl group, it is preferred that the cycloalkyl group contains 4-7 carbon atoms in the ring. The group Ra can thus be straight or branched alkyl C 1-4. Particular examples of Ra that can be mentioned are methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, cyclopentyl, ethylcyclopentyl, cyclopentylmethyl and benzyl. It is preferred that the group Rx contains 1 or 2 carbon atoms, e.g. that it has the meaning methyl. It is preferred that the group Rb is hydrogen or chlorine. When Rb is halogen, it is preferred that it is present in the 8-position.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler. The invention is illustrated by means of the following examples.

Eksempel 1 Example 1

2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-hydroksyimino-4H-l-benzopyran-6-yl)-. propionsyre 2-(2,3-dihydro-2-ethyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyran-6-yl)-. propionic acid

Hydroksylamin hydroklorid (8,4 g, findelt og tørket over fosforpentoksyd) ble oppløst i tørr etanol (150 ml). Hydroxylamine hydrochloride (8.4 g, finely divided and dried over phosphorus pentoxide) was dissolved in dry ethanol (150 ml).

Til denne oppløsning ble det tilsatt kaliumhydroksyd (6,6 g, findelt) i tørr etanol (50 ml), og blandingen ble omrørt i 15 min. Det utfelte kaliumklorid ble fjernet ved filtrering og filtratet tilsatt til 2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre (6,9 g) oppløst i tørr etanol (30 ml). To this solution was added potassium hydroxide (6.6 g, finely divided) in dry ethanol (50 ml), and the mixture was stirred for 15 min. The precipitated potassium chloride was removed by filtration and the filtrate added to 2-(2,3-dihydro-2-ethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid (6.9 g) dissolved in dry ethanol ( 30 ml).

Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur.i 24 timer og en ytterligere mengde hydroksylamin (fremstilt som angitt ovenfor fra hydroksylaminhydroklorid (2,1 g) og kaliumhydroksyd (1,7 g)) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Mesteparten av etanolen ble fjernet i vakuum og resten oppløst i vann (500 ml) og vasket med eter (2 x 200 ml - kassert). Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre, mettet med salt og ekstrahert med eter The resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours and a further amount of hydroxylamine (prepared as above from hydroxylamine hydrochloride (2.1 g) and potassium hydroxide (1.7 g)) was added and the reaction mixture stirred for 3 days at room temperature. Most of the ethanol was removed in vacuo and the remainder dissolved in water (500 ml) and washed with ether (2 x 200 ml - discarded). The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, saturated with salt and extracted with ether

(4 x 100 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med salt-oppløsning (2 x 100 ml), tørket (Na2SO^) og konsentrert i vakuum, hvilket ga det urene produkt som ble omkrystallisert fra etyl- (4 x 100 ml). The combined ether extracts were washed with brine (2 x 100 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give the crude product which was recrystallized from ethyl

acetat til den ovenfor angitte ønskede forbindelse: 3,19 g, smp. 168-169°C. acetate to the desired compound indicated above: 3.19 g, m.p. 168-169°C.

Eksempel 2 Example 2

Følgende forbindelser kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 og det passende utgangs-materiale. The following compounds can be prepared using the method of Example 1 and the appropriate starting material.

(a) 2-( 2, 3- dihydro- 4- hydroksyimino- 2-( 1- metyletyl)- 4H- 1-benzopyran- 6- yl)- propionsyre (a) 2-( 2, 3- dihydro- 4- hydroxyimino- 2-( 1- methylethyl)- 4H- 1- benzopyran- 6- yl)- propionic acid

Smp. 137-138°C Temp. 137-138°C

(b) 2-( S- klor- 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- hydroksyimino- 4H- l-benzopyran- 6- yl) propionsyre (b) 2-(S-chloro-2,3-dihydro-2-ethyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid

Smp. 210-211°C. Temp. 210-211°C.

Eksempel 3 2-( 2- cyklopentyl- 2, 3- dihydro- 4- hydroksyimino- 4H- l- benzopyran-6- yl) propionsyre 2-(2-cyklopentyl-2,3-dihydro-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre (6,6 g, 0,025 mol) ble oppløst i metanol (50 ml) og vanfritt natriumacetat (4,2 g, 0,051 mol) ble tilsatt. Hydroksylaminhydroklorid (1,75 g, 0,025 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer. Produktet ble helt i fortynnet saltsyre (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørket over MgSO^. Inndampning av oppløsningsmidlet ga et blekgult fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat og dette ga den ønskede forbindelse (5,66 g) smp. 146-149°C. Example 3 2-(2-cyclopentyl-2,3-dihydro-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid 2-(2-cyclopentyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1 -benzopyran-6-yl)propionic acid (6.6 g, 0.025 mol) was dissolved in methanol (50 mL) and anhydrous sodium acetate (4.2 g, 0.051 mol) was added. Hydroxylamine hydrochloride (1.75 g, 0.025 mol) was added and the mixture was stirred at 20°C for 18 hours. The product was poured into dilute hydrochloric acid (100 ml) and extracted with ether (2 x 100 ml). The combined ether extracts were washed with water (2 x 50 mL), brine (100 mL) and dried over MgSO 4 . Evaporation of the solvent gave a pale yellow solid which was recrystallized from ethyl acetate to give the desired compound (5.66 g) m.p. 146-149°C.

Eksempel 4 Example 4

2-( 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- hydroksyimino- 4H- l- benzopyran- 6- yl)-propionsyre 2-(2,3-dihydro-2-ethyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionic acid

Etyl-2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-hydroksyimino-4H-l-benzopyran-6-yl)propionat (10 g) ble omrørt i en blanding av etanol (150 ml) og 10 % vandig natriumhydroksyd (50 ml) i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Etanolen ble fjernet i vakuum og vann (200 ml) tilsatt til resten. Den vandige blanding ble vasket med eter og den vandige fase surgjort med konsentrert saltsyre. Den sure oppløsning ble deretter mettet med salt og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket ga en brun olje. Denne olje ble krystallisert fra etylacetat hvilket ga et lysebrunt fast stoff (etter trekullbehandling) og dette stoff ble deretter oppslemmet to ganger med eter (100 ml) hvilket ga et hvitaktig fast stoff. Ytterligere omkrystallisering (3 ganger) fra etylacetat ga den rene ønskede forbindelse, smp. 168-169°C. Ethyl 2-(2,3-dihydro-2-ethyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyran-6-yl)propionate (10 g) was stirred in a mixture of ethanol (150 mL) and 10% aqueous sodium hydroxide (50 ml) for 18 hours at ambient temperature. The ethanol was removed in vacuo and water (200 mL) added to the residue. The aqueous mixture was washed with ether and the aqueous phase acidified with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was then saturated with salt and extracted with ether (3 x 200 mL). The combined ether extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to dryness to give a brown oil. This oil was crystallized from ethyl acetate giving a light brown solid (after charcoal treatment) and this was then slurried twice with ether (100ml) giving a whitish solid. Further recrystallization (3 times) from ethyl acetate gave the pure desired compound, m.p. 168-169°C.

Eksempel 5Example 5

I den carragenin-induserte ødem-test hos rotterIn the carrageenan-induced edema test in rats

(C A Winter et al. Proe. Soc. Exp. Biol. Bol. III, side 544, 1962), har forbindelsene følgende ED3Q-verdier i mg/kg: (C A Winter et al. Proe. Soc. Exp. Biol. Bol. III, page 544, 1962), the compounds have the following ED3Q values in mg/kg:

Eksempel 6 Example 6

Følgende toksisitetsforsøk ble utført med de neden-for angitte resultater, idet forbindelsene ble administrert til dyrene oralt i hvert tilfelle. The following toxicity tests were performed with the results indicated below, the compounds being administered to the animals orally in each case.

Claims

1. Procedure for the preparation of compounds of the formula:

where Ra is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, phenyl or alkylphenyl, Rx is hydrogen or alkyl, and Rb is hydrogen or halogen, as well as pharmaceutically acceptable derivatives thereof, characterized by ata) a compound with the formula:

where Ra, Rb and Rx have the meaning stated above, is reacted with hydroxylamine, or b) a compound of formula I in which the -COOH group is replaced by a group D, where D is a group that can be hydrolyzed to a -COOH group, hydrolyzed, and, if desired or necessary, converting the compound of formula I into a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or vice versa.

2. Method according to claim 1(a), characterized in that the reaction is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, at a temperature of from 0-40°C.

3. Method according to claim 1(a) or 2, characterized in that the reaction is carried out under anhydrous conditions.

4. Process according to claim 1(b), characterized in that the group D is an ester, amide or nitrile group, and that the hydrolysis is carried out under mild, acidic or mild basic conditions.

5. Method according to any of the preceding claims, characterized in that each of the groups Ra and Rx contains up to and including 10 carbon atoms.

6. Process according to any of the preceding claims, characterized in that Ra is alkyl with 1-6 carbon atoms or cycloalkyl with 4-7 carbon atoms.

7. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that Rx is methyl.

8. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that Rb is hydrogen or chlorine.

9. Process according to claim 1, characterized in that the compound 2-(2,3-dihydro-2-ethyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid is prepared.