NO763402L - - Google Patents

Info

Publication number
NO763402L
NO763402L NO763402A NO763402A NO763402L NO 763402 L NO763402 L NO 763402L NO 763402 A NO763402 A NO 763402A NO 763402 A NO763402 A NO 763402A NO 763402 L NO763402 L NO 763402L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
group
oxo
spectrum
Prior art date
Application number
NO763402A
Other languages
English (en)
Inventor
T Kamiya
M Hashimoto
O Nakaguti
T Oku
Y Nakai
H Takeno
Original Assignee
Fujisawa Pharmceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmceutical Co Ltd
Publication of NO763402L publication Critical patent/NO763402L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/04—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 2-azetidinonforbindelser som har antimikrobielle aktiviteter.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 2-azetidinonforbindelser, særlig 3-substituerte eller 3,4-disubstituerte l-substituert-alkylbærende-karboksy-2-azetidinonforbindelser som har antimikrobielle aktiviteter mot forskjellige patogene mikroorganismer, og som er anvendelige som antibiotika for behandling av mikrobielle infeksjoner i pattedyr, omfattende mennesker og dyr.
2-azetidinonforbindelsene fremstilt ifølge_pppfinnelsen...
kan angis ved den generelle formel I
hvor R er amino, substituert amino, substituert hydroksy, azido eller halogen, R 2er hydrogen, hydroksymetyl, aralkoksyiminometyl, aryl, aralkenyl, formyl, karboksy eller en rest av nukleofil,
og R 3 er en organisk rest som bærer en karboksygruppe, idet de ovenstående alkan- og arendeler kan ha mulige substituenter.
Med hensyn til forbindelsene med den ovenfor angitte, generelle formel I er det klart at det kan være ett eller flere stereoisomere par, så som optiske og/eller geometriske isomerer, idet det kan være ett eller flere asymmetriske karbonatomer og/eller én eller flere dobbeltbindinger i molekylet, og forbindelsene med den generelle formel I omfatter også disse isomerer.
I det følgende angis reaksjonsskjemaer for fremgangsmåter for fremstilling av de .her omhandlede forbindelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med
den generelle formel I fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter som for letthets skyld er anskueliggjort ved de følgende reaksjonsskjemaer, og det er klart at blant disse fremgangsmåtevarianter er fremgangsmåtene 1-10 fundamentale fremgangsmåter, de resterende er modifiserte eller alternative fremgangsmåter.
hvor R' er beskyttet amino, substituert hydroksy, azido eller halogen, R 3er en organisk rest som bærer en karboksygruppe og n er et helt tall fra 1 til 3. 2) Fremgangsmåte 2:
hvor R' er beskyttet amino, substituert hydroksy, azido eller
a2
halogen, R er aryl, aralkenyl eller en rest av nukleofil, og Ra^ er en gruppe med den generelle formel
hvor Ra4 er aryl og Ra^ er karboksy eller derivater derav. 3) Fremgangsmåte 3:
3d 2
hvor R er hydrogen, hydroksymetyl, aryl, aralkenyl eller en
b 3
rest av nukleofil, og R betegner en gruppe med den generelle formel
b4
hvor R er aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe, R b 5 er karboksy eller derivater derav eller alkyl med karboksy eller derivater derav, R a 6 er alkyl, halogenalkyl, aryltio eller heterocyklyl-tioalkyl, R<a7>er hydrogen, halogenalkyl
eller heterocyklyl-tioalkyl, og R a5 har den ovenfor angitte betydning.
4) Fremgangsmåte 4:
hvor R<al>er beskyttet amino, R<C>^ er en gruppe med den generelle formel
hvor Rb6 er alkyl, halogenalkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, R<b7>er halogenalkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, R a8 er aryltio,
Rb<4>og Ra~* hver har den ovenfor angitte betydning,
og R b 2 har den ovenfor angitte betydning, med det forbehold at, når R fo2 er hydrogen, er R en gruppe med den generelle formel
b4
hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulforiamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe, og R<a5>, Rb6, Rb7 og Ra hver har den ovenfor angitte betydning.
5) Fremgangsmåte 5:
hvor R<*3>"<*>" er acylamino og R<b>^ og R<C>^ hver er som ovenfor angitt, med det forbehold at når.R<b>^ er hydrogen, er R°^ en gruppe med den generelle formel
b4
hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe og R<a5>,R<b>^,R<b7>og R<a>^ hver har den ovenfor angitte betydning.
6) Fremgangsmåte 6;
hvor R cl er dialkylamino-metylenamino eller aralkylidenamino, R 9 er dialkylamino eller aryl og Ra ' T er som angitt ovenfor.
7) Fremgangsmåte 7:
hvor R dl er acylamino eller azido, R c2 er en gruppe med den generelle formel
hvor R er aryl, og-R er som angitt ovenfor.
8) Fremgangsmåte 8:
hvor R 11 er aralkyl, R d2 er en gruppe med den generelle formel
-ch=n-ori:l
hvor R11 har den ovenfor angitte betydning,
og R ogR<a3>hver er som angitt ovenfor.
9) Fremgangsmåte 9;
a3
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
10) Fremgangsmåte 10:
bl ci 3
hvor R og R hver har den ovenfor angitte betydning.
11) Fremgangsmåte 11:
61 _ o
hvor R er aralkylamino, azido eller halogen og R er som angitt ovenfor.
■12) F remgangsmåte 12:
hvor Rfl er acylamino med minst én funksjonell gruppe valgt blant beskyttet amino, beskyttet hydroksy og beskyttet karboksy,
R<gl>er acylamino med minst én funksjonell gruppe valgt blant amino, hydroksy og karboksy, og R d 3 er en gruppe med den generelle formel
c4
hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe og Ra5, Rb6, Rb7 og Ra hver er som angitt ovenfor.
13) Fremgangsmåte 13:
e3
hvor R er en gruppe med den generelle formel
hvor RC^ er forestret karboksy og Rb4, Rb^, Rb7 og R<a>^ hver er som angitt ovenfor,
f 3
R er en gruppe med den generelle formel
hvor M er hydrogen eller et organisk eller uorganisk kation og Rb4 b6 b7 Da8
R , R , R og R hver er som angitt ovenfor,
R"*" og R<b2>er som angitt ovenfor med det forebehold at når R<b2>er hydrogen, er R<e3>en gruppe med den generelle formel
hvor R b4er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy og R°5, Rb^, R^7 og Ra er som angitt ovenfor, og R f 3 en gruppe med den generelle- formel
b4
hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy og Rb^, Rb7, Ra^ og M hver er som angitt ovenfor.
14) F remgangsmåte 14:
hvor R^^ er en gruppe med den generelle formel
d4
hvor R er aralkyl med minst én funksjonell gruppe valgt blant beskyttet amino, beskyttet hydroksy og beskyttet karboksy og Ra^ er som angitt ovenfor,
h 3
R er en gruppe med den generelle formel
hvor R e4 er aralkyl med minst en funksjonell gruppe valgt blant
a5
amino, hydroksy og karboksy og R er som angitt ovenfor,
og R^" er som angitt ovenfor.
15) F remgangsmåte 15 :
hvor R f 2 er en rest av nukleofil valgt blant alkyltio, aralkyltio, aryltio og heterocyklyltio, R^ er halogen og R"*" ogR<a>^ hver er 16) Fremgangsmåte 16 :
h 2 1 er 2 hvor R<h2>er en rest av nukleofil unntagen halogen og R , r og
- Ra^ hver er som angitt ovenfor.
17) F remgangsmåte 17:
hvor R"**^ er en gruppe med den generelle formel 12 13 3.5 hvor R og R hver er alkyl og R er som angitt ovenfor, R"1 ^ er en gruppe med den generelle formel
c 6 c 7
hvor R er alkyl eller halogenalkyl, R er halogenalkyl. og
a5
R er som angitt ovenfor,
og R<1>er. som angitt ovenfor.
18) Fremgangsmåte 18:
k 3
hvor R er en gruppe med den generelle formel
d 6 d 7
hvor R er alkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, R er heterocyklyl-a5
tioalkyl og R er som angitt ovenfor,
1 -j 3
og R og RJ hver er som angitt ovenfor.
19) Fremgangsmåte 19:
13 hvor R er en gruppe med den generelle formel hvor R<a>^ og R<a>^ hver har den ovenfor angitte betydning, Rm er en gruppe med den generelle formel
a 5 a8
hvor R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og R har den ovenfor angitte betydning.
20) Fremgangsmåte 20:
hvor R<hl>er halogen og R<a>"^ er som angitt ovenfor.
Med hensyn til de ovenfor angitte fremgangsmåter 1) - 20) skal bemerkes: 1) I de ovenfor angitte formler er hver gruppe R a 6 og R a 7 , R b 6og Db7 c6 c7 _d6 0d7 _12 _13
R , R og R . , R og R og R og R bundet txl det samme karbonatom.
A-
• 2).. I definisjonene for gruppene i formlene i de ovenfor angitte fremgangsmåter kan alkan-, aren- og heterocyklyldelene ha minst én egnet substituent, hvilket vil bli belyst detaljert nedenfor. 3) Det skal bemerkes at de forbindelser med den generelle formel I som kan fremstilles ved anvendelse av de ovenfor angitte fremgangsmåter, kan omfatte derivater derav eller salter ved karboksy-og aminofunksjonen, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter. Eksempler på derivater av karboksygruppen omfatter syreamider, estere og nitriler, og egnede eksempler på.slike angis i det følgende. a) Syreamider omfatter syreamid, N-alkylsyreamider (f.eks.
N-metylsyreamid og N-etylsyreamid) , N,N-dialkylsyreamider (f.eks.
N,N-dimetylsyreamid, N,N-dietylsyreamid og N-etyl-N-metylsyreamid) og N-fenylsyreamidér, syreamider med pyrazol, imidazol eller
4-alkylimidazol.
b) Estere omfatter silylestere, alifatiske estere, estere inneholdende en aromatisk eller en heterocyklisk gruppe og estere
med en N-hydroksyforbindelse.
Egnede silylestere omfatter trialkylsilylestere (f.eks.
trimetylsilylester og trietylsilylester).
Egnede eksempler på alifatiske estere omfatter mettede eller umettede, acykliske eller cykliske alifatiske estere, hvor acykliske alifatiske estere kan være forgrenede såsom alkylestere
(f i eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl-, bktyl-, nonyl- og undecylestere); alkenylestere (f.eks. vinyl-, 1-propenyl-, allyl- og 3-butenylestere); alkynylestere (f.eks. 3-butynyl- og 4-pentynylestere); cykloalkylestere (f.eks. cyklo-pentyl-, cykloheksyl- og cykloheptylestere).
Egnede eksempler på estere inneholdende en aromatisk ring omfatter arylestere (f.eks. fenyl-, tolyl-, xylyl-, naftyl-, indanyl- og dihydroantrylestere), aralkylestere (f.eks. benzyl-
og fenetylestere), aryloksyalkylestere (f.eks. fenoksymetyl-, fenoksyetyl- og fenoksypropylestere), aryltioalkylestere (f.eks. fenyltiometyl-, fenyltioetyl- og fenyltiopropylestere), aren-sulfinylalkylestere (f.eks. benzensulfinylmetyl- og benzen-sulfinyletylestere) og aroylalkylestere (f.eks. fenacyl- og toluoyletylestere).
Egnede eksempler på estere inneholdende en heterocyklisk ring omfatter heterocykliske estere og heterocyklyl-alkylestere, hvor den egnede heterocykliske ester omfatter mettede eller umettede, monocykliske eller kondenserte, 3- til 10-leddete heterocykliske grupper inneholdende 1-4 heteroatomer såsom oksygen, svovel og nitrogen (f.eks. pyridyl-, piperidinyl-, 2-pyridon-l-yl-, tetra-hydropyranyl-, kinolyl- og pyrazolylestere), og de egnede heterocyklyl-alkylestere omfatter f.eks. med de ovenfor angitte heterocykliske grupper, substituerte alkylestere (hvor alkyl f.eks. er metyl, etyl og propyl).
Egnede eksempler på estere med en N-hydroksyforbindelse omfatter estere med N>N-dialkylhydroksylamin (f.eks. N,N-dimetyl-hydroksylamin, N,N-dietylhydroksylamin og N,N-dipropylhydroksylamin), estere med aldoksim eller ketoksim (f.eks. propanaloksim, butanaloksim eller acetoksim) og estere med N-hydroksyimid (f.eks. N-hydroksyftalimid og N-hydroksysuccinimid).
I de ovenfor angitte silylestere, alifatiske estere, estere inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring og estere med en N-hydroksyforbindelse kan- delen i disse estere eventuelt ha én eller flere egnede substituenter såsom alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl), cykloalkyl (f.eks. cyklopropyl eller cykloheksyl), alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller tert.butoksy), alkanoyloksy (f.eks. acetoksy, propionyloksy eller pivaloyloksy), alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio eller propyltio)., alkansulfinyl
(f.eks. metansulfinyl, etansulfinyl eller propansulfinyl), alkansulfonyl (f.eks. mesyl eller etansulfonyl), fenylazo,
halogen (f.eks. klor, brom eller fluor), cyanp eller nitro.
Som eksempler på slike kan angis mono- (di- eller tri) halogenalkylestere (f.eks. klormetyl-, brometyl-, diklormetyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2,2,2-tribrometyl- og 2,2,2-trifluoretylestere), cyanoalkylestere (f.eks. cyanometyl- og cyanoetylestere), mono-(di-, tri-, tetra- eller penta-) halogenfenylestere (f.eks. 4-klorfenyl-, 3,5-dibromfenyl-, 2,4,5-triklorfenyl-, 2,4,6-triklorfenyl- og pentaklorfenylestere) og cykloalkylsubstituerte alkylestere (f.eks. 1-cyklopropyletylestere).
Eksempler på farmasøytisk godtagbare salter ved karboksy-og amino-funksjonen i de her omhandlede forbindelser angis i det følgende.
Eksempler på farmasøytisk godtagbare salter på karboksy
er et salt med en base såsom en uorganisk base, dvs. et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt eller magnesiumsalt) eller ammoniumsalt, en organisk base (f.eks. metylamin, trimetylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, pyridin, etanolamin, dietanolamin "eller N,N-dimetylanilin) eller en aminosyre (f.eks. glycin,
alanin, serin, asparaginsyre, arginin eller lysin).
Eksempler på farmasøytisk godtagbare salter på amino
er et salt med en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre) eller en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre).
I det følgende angis en detaljert forklaring på de ovenfor angitte forskjellige grupper og egnede eksempler på disse.
1) Angående substituert amino (R"S .
Substituert amino omfatter acylamino, aralkylamino, dialkylaminometylenamino og aralkylidenamino og belyses nærmere i det følgende.
Acylamino omfatter acylamino såsom alifatisk acylamino, aromatisk acylamino, aralifatisk acylamino, heterocyklisk acylamino, heterocyklisk alifatisk acylamino og acylamino med den generelle formel
3 hvor Q er oksy eller arylsubstituert metylen, X er karbonyl eller imino og Z er okso eller substituert metylen, idet substituenten er aryl, en heterocyklisk gruppe eller en gruppe med den generelle formel
hvor R er aryl (f.eks. fenyl, tolyl, xylyl eller naftyl).
a) Angående acyldelen i acylamino.
I den ovenfor angitte acylamino kan acyldelen være avledet
fra en organisk karboksylsyre, organisk sulfonsyre og organisk fosforsyre, og mer detaljert kan nevnte acyldel være en alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklyl-alifatisk acylgruppé, og eksempler på slike er angitt nedenfor.
Alifatisk acyl omfatter alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, is<p>butyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, lauroyl og palmitoyl), alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl og isokrotonoyl), alkyloksalyl (f.eks. metyloksalyl, etyloksalyl, propyloksalyl og isopropyloksalyl), alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl og butansulfonyl), alkens.ulfonyl (f.eks. etylensulfonyl og propensulfonyl) , alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl og pentyloksykarbonyl) og dialkylfosforyl (f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl og diisopropylfosforyl).
Aromatisk acyl omfatter aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyoyl, naftoyl og ftaloyl), aryloksalyl (f.eks. fenyloksalyl, tolyloksalyl og naftyloksalyl), arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, toluensulfonyl, xylensulfonyl og naftalensulfonyl) og diaryl-fosforyl (f.eks. difenylfosforyl).
Aralifatisk acyl omfatter aralkanoyl (f.eks. fenylacetyl, tolylacetyl, xylylacetyl, naftylacetyl, bifenylylacetyl, fenyl-propionyl, tolylpropionyl, naftylpropionyl, 2-metyl-3-fenyl-propionyl, 2-metyl-2-fenylpropionyl, 2-metyl-3-naftylpropionyl, f enylbutyryl, naf tylbutyryl, f enylvaleryl, tolylvaleryl,. naftyl-valeryl, difenylacetyl og difenylpropionyl), aralkyloksalyl
(f.eks. benzyloksalyl, fenetyloksalyl og fenylpropyloksalyl), aralkansulfonyl (f.eks. fenylmesyl, tolylmesyl, naftylmesyl, fenyletansulfonyl, naftyletansulfonyl, fenylpropansulfonyl og fenylbutansulfonyl), aralkensulfonyl (f.eks. fenyletylensulfonyl, tolyletylensulfonyl, naftyletylensulfonyl, fenylpropensulfonyl, naftylpropensulfonyl og fenylbutensulfonyl), aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, fenylpropoksy-karbonyl og dif enylmetoksykarbonyl) og d^iaralkylf osf oryl (f. eks. dibenzylfosforyl).
Heterocyklisk acyl omfatter heterocyklyl-karbonyl inneholdende en 3- til 10-leddet, monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe med ett eller flere heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen og svovel (f.eks. aziridinkarbonyl, azetidin-karbonyl, pyrrolkarbonyl, 2H-pyrrolkarbonyl, imidazolkarbonyl, pyrazolkarbonyl, pyridinkarbonyl, pyrazinkarbonyl, piperidinkarbonyl, piperazinkarbonyl, pyrimidinkarbonyl, pyridazinkarbonyl, triazol-karbonyl, tiazolinkarbonyl, triazinkarbonyl, pyrrplidinkarbonyl, imidazolidinkarbonyl, oksirankarbonyl, furoyl, pyrankarbonyl, tenoyl, morfolinkarbonyl, furazankarbonyl, oksazolkarbonyl, isoksazolkarbonyl, tiazolkarbonyl, tiadiazolkarbonyl, oksadiazol-karbonyl, indolkarbonyl, 3H-indolkarbonyl, isoindolkarbonyl, indolizinkarbonyl,. lH-indazolkarbonyl, purinkarbonyl, benzimidazol-karbonyl, benzotriazolkarbonyl, 'kinolinkarbonyl, isokinolin-karbonyl, naftridinkarbonyl, kinoksalinkarbonyl, kinazolinkarbonyl, benzofurankarbonyl, kromenkarbonyl, isobenzofurankarbonyl, benzo-tiofenkarbonyl, xantenkarbonyl, benzoksazolkarbonyl, benzisoksazol-karbonyl og benzotiazolkarbonyl) og heterocyklyl-oksalyl (f.eks. tienyloksalyl, furyloksalyl, pyridyloksalyl, pyrinyloksalyl og tetrazolyloksalyl).
Heterocyklyl-alifatisk acyl omfatter heterocyklyl-alkanoyl (f. eks. tienylacetyl, furylacetyl, pyridylacetyl, (pyridyl-1-oksyd)acetyl, pyrrolylacetyl, imidazolylacetyl, pyrazolylacetyl, triazolylacetyl, tetrazolylacetyl, oksazolylacetyl, oksadiazolyl-acetyl, tiazolylacetyl, tiazolinylacetyl, tiadiazolylacetyl, morfolinylacetyl, pyranylacetyl, pyrrolidinylacetyl, pyrrolinyl-acetyl, tienylpropionyl, furylpropionyl, pyridylpropionyl, imidazolylpropionyl, oksazolylpropionyl, oksadiazolylpropionyl, tiazolylpropionyl, tiadiazolylpropionyl, benzotienylacetyl, benzoksadiazolylacetyl, benzotiazolylacetyl, benzoksazolylacetyl, benzisoksazolylacetyl, benzotriazolylacetyl, indolylacetyl, purinylacetyl, purinylpropionyl og indolylpropionyl) og heterocyklyl-alkyloksalyl (f.eks. tenyloksalyl, furfuryloksalyl, pyridylmetyloksalyl, tetrazolylmetyloksalyl og tiadiazolylmetyl-oksalyl).
I den ovenfor angitte acyldel kan den ovenfor angitte alifatiske hydrokarbondel, aromatiske hydrokarbondel og heterocykliske del i acyl ha én eller flere egnede substituenter såsom alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl^isopropyl, butyl,
isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl eller tert.-pentyl), alkenyl (f.eks. vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl eller butenyl), aryl (f.eks. fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, naftyl eller metylnaftyl), mono- eller di-alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, isopropylamino, butylamino, dimetylamino eller dietylamino), arylamino (f.eks. anilino, toluidino, xylidino eller naftylamino) , aralkylamirio (f.eks. benzylamino, fenetylamino eller difenylmetylamino), alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, isopentyloksy eller neopentyloksy), aryloksy (f.eks. fenoksy, tolyloksy, xylyloksy eller naftoksy), aralkoksy (f.eks. benzyloksy, fenetyloksy, fenylpropoksy, fenyl-butoksy eller difenylmetoksy), alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, isopentyltio eller, neopentyltio), aryltio (f.eks. fenyltio, tolyltio, xylyltio eller naftyltio), aralkyltio (f.eks. benzyltio, fenetyltio, fenylpropyltio, fenylbutyltio eller difenylmetyltio), alkansulfonamido (f.eks. mesylamino, etansulfonamido eller propansulfonamido), alkanoylamino (f.eks. formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino eller isobutyrylamino), karbamoyl, N-alkylkarbamoyl (f.eks. N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl eller N-isobutylkarbamoyl), karbazoyl, N-alkylkarbazoyl (f.eks. N-metyl-karbazoyl, N-etylkarbazoyl, N-propylkarbazoyl eller N-isopropyl-karbazoyl), alkoksyimino (f.eks. metoksyimino, etoksyimino eller
propoksyimino), hydroksy, hydroksyimino, karboksy, nitro, halogen, sulfo, cyano, merkapto, amino, imino og kombinasjoner derav.
Alkan- og arendelen i de ovenfor angitte substituenter
kan videre ha én eller flere egnede funksjonelle grupper såsom amino, mono- eller dialkylamino (f.eks. métylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, dimetylamino eller dietylamino). , hydroksy, karboksy, nitro, halogen, sulfo og cyano. Amino-, imino-, hydroksy-, hydroksyimino-, merkapto- og karboksygrupper i disse ovenfor angitte substituenter kan være beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper.
Egnede eksempler på slike amino- og iminobeskyttelsesgrupper kan være substituert eller usubstituert alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, klormetoksykarbonyl, brometoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl eller trikloretoksykarbonyl), substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f .-eks .' benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, nitrobenzyloksy-karbonyl, brombenzyloksykarbonyl, metoksybenzyloksykarbonyl eller dinitrobenzyloksykarbonyl), halogenert alkanoyl (f.eks. trifluor-acetyl), substituert eller usubstituert aralkyl (f.eks. benzyl, difenylmetyl, trityl, brombenzyl eller nitrobenzyl), substituert eller usubstituert aryltio (f.eks. fenyltio, nitrofenyltio eller dinitrofenyltio), substituert eller usubstituert alkyliden
(f.eks. etylen, isopropyliden eller 2-karboksyisopropyliden)
eller tautomer 1-alkenyl derav (f.eks. 2-metoksykarbonyl-l-metyl-vinyl) eller aralkyliden (f.eks. benzyliden eller salicyliden).
Egnede eksempler på hydroksy-, hydroksyimino- og merkapto-beskyttelsesgrupper kan være de samme som dem som er angitt ovenfor for amino- og iminobeskyttelsesgrupper, og kan videre være substituert eller usubstituert alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, bromacetyl, dikloracetyl eller tri-fluoracetyl), substituert eller usubstituert aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, nitrobenzoyl, brombenzbyl og salicyloyl) eller aroylmetyl (f.eks. fenacyl) . Egnede eksempler på karboksy-beskyttelsesgruppen kan være en ester såsom en silylester, alifatisk ester, estere inneholdende en aromatisk eller en heterocyklisk gruppe, estere med en N-hydroksyforbindelse, og spesifikke eksempler på slike er de samme som angitt i sammenheng med forklaringen av esteren av forbindelsen med den generelle formel I.
Foretrukne konkrete eksempler på den ovenfor'angitte acyldel kan være bromacetyl, dikloracetyl, glykoloyl, glycyl, fenylglykoloyl, fenylglycyl, 2-hydroksyimino-2-fenylacetyl, 2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl, 4-hydroksyfenylglycyl, N- (2,2,2-trikloretoksykarbonyl)fenylglycyl, N-benzyloksykarbonyl-pyranylglycyl, 3,5-dinitrobenzoyl, azidoacetyl, 3-amino-3-fenyl-propionyl, 2-brom-2-fenylacetyl, metoksyacetyl, 2-(2-amino-2-karboksyetoksy)acetyl, metyltioacetyl, 2-(2-amino-2-karboksyetyl-tio)acetyl,.fenoksyacetyl, naftoksyacetyl, fenyltiqacetyl, metoksybenzoyl, 4-metoksyfenyloksalyl, 4-hydroksyfenyloksalyl, 5-metylisoksazolkarbonyl, 2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)-acetyl, 2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetyl, 2-(3-mesylamino-fenyl)glycyl, cyanoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)acetyl, 2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetyl, 2-hydroksyimino-2-[4-(3-tert.-butoksykarbonylamino-3-metoksykarbonylpropoksy)fenyl]acetyl, 2- hydroksyimino-2-[4-(3-ftalimido-3-metoksykarbonylpropoksy)fenyl]-acetyl, 4-(3-tert.butoksykarbonylamino-3-metoksykarbonylpropoksy)-fenylglyoksyloy1, 4-(3-ftalimido-3-metoksykarbonylpropoksy)fenyl-glyoksyloyl, 2-benzoyloksyimino-2-[4-(3-tert.butoksykarbonylamino-3- metoksykarbonylpropoksy)fenyl]acetyl, 4-[3-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)-3-tert.butoksykarbonylamino]fenylglyoksyloyl, 2- [ 3-(3-amino-3-karboksypropoksy)fenyl]-2-hydroksyiminoacetyl og 3-(3-amino-3-karboksypropoksy)fenylglyoksyloyl.
Nærmere angitt kan egnede eksempler på den ovenfor
angitte acyldel være ftalimido eller en gruppe med den generelle formel
hvor Ra er hydrogen eller alkoksy som kan være substituert med minst én substituent valgt blant amino og karboksy, R b er hydrogen
c b c eller amino og R er hydrogen, eller R og R er bundet sammen under dannelse av okso eller hydroksyimino, R d. er aryloksyalkyl, heterocyklyl-alkyl, aryl eller aralkoksy, hvor arendelen kan være substituert med minst én substituent og R er alkyl, idet amino, hydroksyimino og karboksy i definisjonene for de ovenfor angitte grupper kan være beskyttet med én eller flere egnede beskyttelsesgrupper, og eksempler på slike er de samme som dem som er angitt
Med hensyn til gruppene R , R og R i de ovenfor angitte formler angis egnede eksempler i det følgende.
Som egnede eksempler på alkoksy for R<cl>kan angis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.butoksy, pentyloksy<p>g isopentyloksy.
Som egnede eksempler på aryloksyalkyl for R kan angis fenoksymetyl, fenoksyetyl, tolyloksymetyl, xylyloksymetyl og naftoksymetyl.
Egnede eksempler på den heterocykliske del i heterocyklyl-alkyl for R kan være de samme som dem som er beskrevet ovenfor i sammenheng med heterocyklyldelen i heterocyklisk acyl i acylamino, og egnede eksempler på alkyldelen kan være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl og heksyl.
Egnede eksempler på alkyl for R g er de samme som dem som er angitt for alkyldelen for R d.
I definisjonene for de ovenfor angitte grupper kan alkan-delen, arendelen og den heterocykliske del ha minst én egnet substituent, og egnede eksempler på slike kan være de samme som dé som er angitt i forklaringen av substituentene i acylamino under 1) - a).
b) Angående aralkyldelen i aralkylamino.
I aralkylamino kan egnede eksempler på aralkyldelen være
benzyl, difenylmetyl, trityl, fenetyl, fenylpropyl, fenylbutyl, 4-metylbenzyl, 3,4-dimetylbenzyl, 4-metylfenetyl og naftylmetyl som eventuelt kan ha minst én egnet substituent. Som egnede eksempler på substituenten kan angis de samme som dem som er angitt i forklaringen av substituentene for acylamino under 1) - a).
c) Angående dialkylaminometylenamino
I dialkylaminometylenamino kan egnede eksempler på
dialkylaminodelen være N,N-dialkylamino (f.eks. dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diheksylamino, N-metyl-N-etylamino, N-propyl-N-pentylamino og N-etyl-N-heksylamino) og polymetylenamino (f.eks. etylenamino, trimetylenamino , tetramety.lenamino , pentametylenamino , heksa-metylenamino, heptametylenamino og oktametylenamino).
d) Angående aralkylidenamino.
I aralkylidenamino kan egnede eksempler på aralkylidendelen være benzyliden, tolylmetylen, xylylmetylen og naftylmetylen, som eventuelt kan ha minst én egnet substituent, og egnede eksempler på slike kan være de samme som de som er angitt i forklaringen for substituentene for acylamino under 1) -a).
2) Angående acyldelen i acylamino (R^, R^^", R^, R^"<*>" og R^)
I acylaminogruppen kan egnede eksempler på nevnte acyldel være de samme som de som er angitt i forklaringen av acyldelen i acylamino under 1) - a).
3) Angående substituert hydroksy (R**" og R'"<*>").
Substituert hydroksy omfatter alkoksy, aralkoksy, aryloksy og acyloksy og belyses nærmere i det følgende.
a) Angående alkoksy.
I den ovenfor angitte alkoksy kan alkyldelen i alkoksy
være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl.
b) Angående aralkoksy.
I den ovenfor angitte aralkoksy 'kan aralkyldelen i
aralkoksy være som angitt for aralkylamino under 1) - b).
c) Angående aryloksy.
I den ovenfor angitte aryloksy kan aryldelen i aryloksy
være fenyl, tolyl, xylyl og naftyl, og arenringen kan være substituert méd minst én egnet substituent, og egnede eksempler på slike kan være de samme som de som er angitt for substituenten for acylamino under 1) - a).
d) Angående acyloksy.
I den ovenfor angitte acyloksy kan acyldelen i acyloksy
være som angitt for acyldelen i acylamino under 1) - a).
4) Angående halogen(R1, R'1, Rel,Rhl ogR<g2>).
Som eksempler på egnet halogen kan angis fluor, klor, brom og jod.
5) Angående beskyttet amino (R1 1 og R al).
I den ovenfor angitte beskyttede amino er egnede eksempler på den nevnte béskyttelsesgruppe acyl såsom alkoksykarbonyl, dialkylfosforyl, aralkoksykarbonyl, diaralkylfosforyl og aralkylamino, og konkrete eksempler på slike er de samme som dem som er angitt i forklaringen av acylamino under 1) - a), og som ytterligere eksempler på den nevnte beskyttede amino kan angis spesifikke grupper med den generelle formel hvor X 3 er karbonyl eller imino (f.eks. 2 , 4,5-triokso-oksazolidin-3-yl og 3,5-diokso-l,2,4-oksadiazolidin-4-yl), eller med den generelle formel
hvor hver R er aryl, og egnede eksempler på slike er de samme som dem som er angitt i forklaringen av definisjonen' av aryl under 1) - a) .
cl
6) Angående dialkylaminometylenamino (R ).
Egnede eksempler på dialkylaminodelen i den ovenfor angitte gruppe kan være de samme som de som er angitt for dialkylaminodelen under 1) - c).
7) Angående aralkylidenamino (R cl).
Egnede eksempler på aralkylidendelen i den ovenfor angitte gruppe kan være de samme som de som er angitt for aralkylidendelen under 1) - d).
8) Angående aralkyldelen i aralkylamino (R el), aralkoksyimino-
2 f? 4 b4 rå d4 metyl (R ), aralkyltio (R ) og aralkyl (R , R , R , R ,
R64,Rg4 og R11).
Egnede eksempler på aralkyl i aralkyldelen i de ovenfor angitte grupper kan være de samme som de som er angitt for aralkyldelen i aralkylamino under 1) - b). 9) Angående beskyttet amino, beskyttet hydroksy og beskyttet karboksy (R^ og Rd4) . Det skal bemerkes at egnede eksempler på hver av de nevnte beskyttelsesgrupper kan være de samme som de som er angitt i forklaringen av amino-, hydroksy- og karboksybeskyttelsesgrupper i acylamino under 1) - a). 10)Angående aryl (R<2>,Ra2 ,Rb2,R4,Ra4,Rb4,Rg4, R<1>0 ogR<14>) og aryldelen i aryltio (Rf2, R6, Ra6 og Ra^) og aryltioalkyl ,„4 b4 ^c4 ^g4,
(R , R , R og R^ ).
Egnede eksempler på aryl og den nevnte aryldel kan være fenyl, tolyl, xylyl, mesityl og naftyl, som kan ha minst én egnet substituent.- Egnede substituenter kan være de samme som de som er eksemplifisert i forklaringen av substituenter for acylamino under 1) - a), og videre N-substituert eller usubstituert alkan-sulf onamido - såsom alkansulfonamido (f.eks. mesylamino, etansulfonamido eller propansulfonamido), N-arylglyoksyloylalkansulfonamido (f.eks. N-fenylglyoksyloylmesylamino, N-fenylglyoksyloyletan-sulfonamido, N-tolylglyoksyloylpropansulfonamido og N-naftyl-glyoksyoylmesylamino), N-aroylaminoalkanoylalkansulfonamido (f.eks. N-(benzamidoacetyl)mesylamino, N-(ftalimidoacetyl)mesylamino, N-(benzamidoacetyl)etansulfonamido, N-(ftalimidoacetyl)propansulfonamido og N-(ftalimidopropionyl)mesylamino) og aroylalkoksy (f..eks. fenacyloksybenzoyletoksy, benzoylpropoksy, toluoylmetoksy, toluoyletoksy, xylyolylmetoksy og naftoylmetoksy).
11) Angående aralkenyl (R<2>, R<a2>og R<b2>).
Egnede eksempler på nevnte aralkenyl kan"være styryl, cinnamyl, tolylvinyl, xylylvinyl og naftylvinyl, hvor aryldelen kan være substituert med minst én egnet substituent.
Egnede substituenter kan være de samme som de som er
angitt i forklaringen av substituenter på acylamino under 1) - a).
12) Angående en rest av nukleofil (R<2>, R<a2>, R<b2>og R<h2>).
2di2 lo 2 t"i 2
En rest av et nukleofil for R , R , R og R<h2>kan omfatte halogen, en rest av N-nukleofil såsom disubstituert amino, azido, en rest av O-nukleofil såsom alkoksy, aryloksy,. aralkoksy, en rest av S-nukleofil såsom alkyltio, aryltio, aralkyltio, heterocyklyltio, hvor aryl- og heterocyklyldelen kan være substituert med minst én egnet substituent.
Egnede eksempler på nevnte disubstituerte amino kan være N,N-dialkylamino (f.eks. N, N-dimetylamino , N-e tyl-N-metylamino ,. N-metyl-N-propylamino, N,N-dietylamino, N-etyl-N-propylamino, N,N-dipropylamino og N ,N-di.isopropylamino) , N-alkyl-N-arylamino (f.eks. N-metylanilino, N-etylanilino, N-propylanilino, N-iso-propylanilino,■N-metyltoluidino, N-etyltoluidino, N-propyltoluidino, N-metylxylidino, N-etylxylidino, N-metyl-N-naftylamino, N-etyl-N-naftylamino og N-propyl-N-naftylamino) og N-alkyl-N-aralkylamino
(f.eks. N-benzyl-N-metylamino, N-benzyl-N-etylamino, N-benzyl-N-propylamino, N-benzhydryl-N-metylam'ino og N-benzhydryl-N-etylamino).
Egnet halogen kan være som angitt i forklaringen av halogen under 4).
Egnede eksempler på alkyldelen i alkoksy og alkyltio kan være de samme som dem som er angitt i forklaringen av alkyldelen i alkoksy under 3) - a).
Egnede eksempler på aralkyldelen i aralkoksy og aralkyltio kan være de-samme som dem som er angitt i forklaringen av aralkyldelen i aralkylamino, under 1) - b).
Egnede eksempler på aryldelen i aryloksy og aryltio kan være de samme som dem som er angitt i forklaringen av aryldelen i aryloksy under 3) - c).
Egnede eksempler på heterocyklyldelen i heterocyklyl-tio kan være de samme som dem som er angitt i forklaringen av heterocyklyldelen i heterocyklyl-acyl i acylamino, under 1) -a). 13) Angående heterocyklisk gruppe (R 4 , R b4 , R c 4 og q 4), heterocyklisk del i heterocyklyl-tio (R f 2) og heterocyklyl-tioalkyl(R6,Ra6,Rb6,RC6, R7, Ra?, R<b>7 ogRd7).
Egnede eksempler på den heterocykliske gruppe og heterocykliske del kan være en heterocyklisk gruppé svarende til dem som er angitt i forklaringen,på eksempler for heterocyklisk acyl for acylamino, under 1) - a).
a\ o n ->, ->/^b5 „6 a6 . b6 „c6 „12 ^13. , , , 14) Angående alkyl (R , R , R , R , R , R og R ), alkyldelen i alkyltio (R f? ) , aryltioalkyl (R 4 , R h4 , R r4 og Ry cr4) og heterocyklyl-tioalkyl(R6,Ra6, Rb6 ,Rc6,R7, Ra7, Rb7 og R<d7>).
Egnede eksempler på nevnte alkyl og nevnte alkyldel kan være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl, som kan ha minst én egnet substituent.
Egnede substituenter kan være de samme som dem som er angitt i forklaringen av substituenter på acylamino, under 1) -a).
15) Angående en organisk rest bærende en karboksygruppe (R 3).
Den "organiske rest bærende en karboksygruppe" omfatter
et aromatisk hydrokarbonradikal som alltid bærer karboksygruppen, et alifatisk hydrokarbonradikal som alltid bærer karboksygruppen og et aromatisk-alifatisk hydrokarbonradikal hvor den alifatiske hydrokarbonrest alltid bærer karboksygruppen, idet i hver av gruppene kan den alifatiske hydrokarbondel være substituert med
minst-én annen egnet substituent enn karboksygruppen, et eventuelt karbonatom i den alifatiske hydrokarbondel kan være utskiftet med et heteroatom,og den aromatiske del kan være substituert med minst én egnet substituent.
Egnede eksempler på de ovenfor angitte radikaler angis
mer konkret og detaljert i det følgende.
a) Med hensyn til den aromatiske hydrokarbondel som alltid bærer karboksygruppen, omfatter den aromatiske hydrokarbonrest deri
aryl, og som eksempler derpå kan angis fenyl, tolyl, xylyl, mesityl og naftyl, og den aromatiske hydrokarbondelen kan være substituert med minst én av de nedenfor angitte egnede substituenter.
b) Med hensyn til den alifatiske hydrokarbondel som alltid bærer karboksygruppen, hvor et eventuelt karbonatom kan være
erstattet med et heteroatom såsom oksygen, svovel og nitrogen, omfatter den alifatiske hydrokarbondel deri alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl,
pentyl, isopentyl og neopentyl), alkenyl (f.eks. vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, 1- eller 2-metylpropenyl og pentenyl), alkynyl (f.eks. etynyl, propynyl, butynyl, 1- eller 2-metylpropynyl og pentynyl), alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl og metoksyetyl), alkoksyalkenyl (f.eks. metoksyvinyl og metoksy-propenyl), alkoksyalkynyl (f.eks. metoksyetynyl og etoksypropynyl), alkyltioalkyl (f.eks. metyltiometyl, etyltiometyl og etyltioetyl), alkyltioalkeny1 (f.eks. metyltiovinyl, metyltiopropynyl og etyl-tiopropynyl) og alkyltioalkynyl (f.eks. metyltioetynyl og metyltiopropynyl ) .
Den nevnte alifatiske hydrokarbonrest som omfatter f.eks. alkyl, alkenyl og alkynyl, kan være substituert med minst én av de nedenfor angitte substituenter, og antallet av karbonatomer i den nevnte alifatiske hydrokarbonrest er opptil 6, fortrinnsvis 1-4, mer foretrukket 1-3.
c) Med hensyn til det aromatisk-alifatiske hydrokarbonradikal hvor den alifatiske hydrokarbonrest alltid bærer karboksygruppen, omfatter den aromatisk-alifatiske hydrokarbondel deri en aromatisk karbocyklisk substituert alifatisk hydrokarbonrest og en aromatisk heterocyklisk substituert alifatisk hydrokarbonrest, og eksempler på den alifatiske hydrokarbondel er de samme som de som er illustrert ovenfor (dvs. alkyl, alkenyl og alkynyl) hvor et eventuelt karbonatom kan være utskiftet med et heteroatom såsom oksygen, svovel og nitrogen, og disse grupper forklares mer konkret og detaljert i det følgende.
i) Angående det aromatisk karbocyklisk substituerte alifatiske hydrokarbonradikal hvor den alifatiske hydrokarbonrest alltid bærer karboksy.
I dette radikal omfatter den aromatisk karbocyklisk substituerte hydrokarbonrest en arylalifatisk hydrokarbonrest hvor eksempler på aryldelen og den alifatiske hydrokarbondel er angitt ovenfor. Egnede eksempler på slike angis i det følgende: aralkyl (f.eks. benzyl, fenetyl, 1-fenetyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenylpentyl, tolylmetyl, tolyletyl, tolylpropyl, xylylmetyl, xylyletyl, xylylpropyl, mesitylmetyl, mesityletyl, mesitylpropyl, naftylmetyl, naftyletyl, naftylpropyl, naftylbutyl, difenylmetyl, difenyletyl og difenylpropyl) og aralkenyl (f.eks. styryl, cinnamyl, fenylbutenyl, fenylpentenyl, tolylvinyl, tolylpropenyl, tolyl-butenyl, xylylvinyl, xylylpropenyl, mesitylvinyl, naftylvinyl og naftylpropenyl). I de ovenfor angitte eksempler på den aromatisk-alifatiske hydrokarbonrest kan et eventuelt karbonatom i den alifatiske hydrokarbondel være erstattet med et heteroatom såsom oksygen eller svovel, og som eksempler på slike kan angis aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl, fenoksyetyl, tolyloksymetyl eller naftoksyetyl),.arylsubstituert alkoksyalkyl (f.eks. a-metoksy-benzyl, a- eller 3-metoksyf enetyl, a- eller (3-etoksyf enetyl,
a- eller (3-propoksyf enetyl, a-, 3_ eller y-metoksyfenylpropyl eller a-, 3- eller Y-etoksyf enylpropyl) , aryloksyalkenyl (f. eks. fenoksyvinyl, fenoksypropenyl eller naftoksypropenyl), arylsubstituert alkoksyalkenyl (f.eks. a- eller 3-metoksystyryl,
a-, 3- eller oc-metoksycinnamyl eller a-, 3- ellerY_etoksycinnamyl), aryltioalkyl (f.eks. fenyltiometyl, fenyltioetyl, fenyltiopropyl, fenyltiobutyl, tolyltiometyl, tolyltioetyl, xylyltioetyl, xylyl-tiopropyl, mesityltiobutyl, naftyltiometyl, naftyltioetyl eller naftyltiopropyl) eller aryltioalkenyl (f. eks. fenyltiovinyl, fenyl-tiopropenyl, fenyltiobutenyl, tolyltiovinyl, xylyltiopropenyl, naftyltiovinyl eller naftyltiopropenyl).
ii) Angående det aromatisk heterocyklisk substituerte alifatiske hydrokarbonradikal hvor den alifatiske hydrokarbondel alltid bærer karboksy.
I dette radikal, aromatisk heterocyklisk'substituert alifatisk rest, omfatter den heterocyklisk substituerte alifatiske hydrokarbonrest mer detaljert en monocyklisk (fortrinnsvis 5-eller 6-leddet) heterocyklisk substituert alifatisk rest og en kondensert polycyklisk (fortrinnsvis 9- eller 10-leddet) heterocyklisk substituert alifatisk hydrokarbonrest, idet den nevnte heterocykliske gruppe inneholder minst ett heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og egnede eksempler på slike illustreres i det følgende: Heterocyklyl-alkyl såsom tiénylalkyl (f.eks. tienylmetyl, tienyletyl,.tienylpropyl, tienylbutyl og ditienylpropyl), furyl- alkyl (f.eks. furylmetyl, furyletyl, furylpropyl og difurylbutyl), pyridylalkyl (f.eks. pyridylmetyl, pyridyletyl og pyridylpropyl) , pyrolylalkyl (f.eks. pyrrolylmetyl og pyrrolyletyl), pyrazinyl-alkyl (f.eks. pyrazanylmetyl og pyrazinyletyl), imidazolylalkyl (f.eks. imidazolylmetyl og imidazolyletyl), pyrimidinylalkyl (f.eks. pyrimidinylmetyl<p>g pyrimidinyletyl), tiazolylalkyl (f.eks. tiazolylmetyl og tiazolyletyl) , ,oksazolylalkyl (f.eks. oksazolylmetyl og oksazolyletyl), tiadiazolylalkyl (f.eks. tiadiazolylmety1 og tiadiazolyletyl),. oksadiazolylalkyl (f.eks. oksadiazolylmetyl og oksadiazolyletyl), isoksazolylalkyl (f.eks. isoksazolylmetyl og isoksazolyletyl), isotiazolylalkyl (f.eks. isotiazolylmetyl og isotiazolyletyl), triazolylalkyl (f.eks. triazolylmetyl og triazolyletyl), tetrazolylalkyl (f.eks. tetra-zolylmetyl og tetrazolylétyl), indolylalkyl (f.eks. indolylmetyl og indolyletyl), purinylalkyl (f.eks. purinylmetyl og pyrinyletyl), benzimidazolylalkyl (f.eks. benzimidazolylmetyl og benzimidazolyl-etyl), benzotriazolylalkyl (f.eks. benzotriazolylmetyl og benzo-triazolyletyl), kinolylalkyl (f.eks. kinolylmetyl og kinolyletyl), benzofurylalkyl (f.eks. benzofurylmetyl og benzofuryletyl), benzo-tienylalkyl (f.eks. benzotienylmetyl og benzotienyletyl) og benzoksazolylalkyl. (f.eks. benzoksazolylmetyl og benzoksazolyletyl) og heterocyklyl-alkenyl såsom tienylalkenyl (f.eks. tienylvinyl, tienylpropenyl og tienylbutenyl), furylalkenyl (f.eks. furylvinyl og furylpropenyl), pyridylalkenyl (f.eks. pyridylvinyl og pyridyl-propenyl), isoksazolylalkenyl (f.eks. isoksazolylvinyl og isoksazolylpropenyl), isotiazolylalkenyl (f.eks. isotiazolylvinyl og isotiazolylpropenyl), oksazolylalkenyl (f.eks. oksazolylvinyl og oksazolylpropenyl) , oksadiazolylalkenyl (f.eks. oksadiazolyl-vinyl og oksadiazolylpropenyl), tiazolylalkenyl (f.eks. tiazolyl-vinyl og tiazolylbutenyl) og tiadiazolylalkenyl (f.eks. tiadia-zolylpropenyl og tiadiazolylbutenyl).
I den ovenfor angitte aromatisk (omfattende aromatisk karbocyklisk og aromatisk heterocyklisk) alifatiske hydrokarbonrest kan den aromatiske del og den alifatiske hydrokarbondel være substituert med minst én egnet substituent, hvilket illustreres nedenfor.
Det skal videre bemerkes at antallet av karbonatomer i den alifatiske hydrokarbondel er opptil 6, fortrinnsvis 1-4, mer foretrukket 1-3 og mest foretrukket 1, og såfremt antallet av karbonatomer i den nevnte alifatiske hydrokarbondel er 1 (mest foretrukket), kan det aromatisk-alifatiske hydrokarbonradikal, hvor den alifatiske hydrokarbonrest alltid bærer karboksy, for letthets skyld angis ved følgende generelle formel
f4
hvor R er et aromatisk (omfattende aromatisk karbocyklisk og aromatisk heterocyklisk) radikal, og R er karboksy eller et derivat derav eller alkyl med karboksy eller et derivat derav, hvor det med hensyn til betydningen av den aromatiske del kan henvises til den ovenfor angitte forklaring, og mer foretrukket kan den organiske rest, som bærer karboksy, angis ved følgende generelle formel
hvor Rg^ 4 er hydrogen, aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe, og R er som angitt ovenfor.
Egnede ary.l-, aralkyl- og aryltioalkylgrupper er definert ovenfor.
Som eksempler på egnede substituenter som er angitt i forklaringen av radikalene ovenfor under a), b) og c), kan angis de samme som de som er angitt i forklaringen av substituentene for acylamino under 1) - a). Særlig med hensyn til radikalet ovenfor under c) fremgår foretrukne substituenter av det følgende.
Som substituent for den alifatiske hydrokarbondel (f.eks. alkyl) kan eksempelvis angis alkoksy og alkyltio.
Som substituent for den aromatiske karbocykliske del (f.eks. aryl) og aromatisk heterocyklisk del kan eksempelvis angis hydroksy, merkapto, nitro, amino, halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, aralkoksy, aralkyltio, N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido og aroylalkoksy. Egnede eksempler på N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido kan være de samme som dem som er angitt for substituenten for aryl under 10). 16) Angående N-substituert eller usubstituert alkansulfonamidodel for fenyl bærende N-substituert eller usubstituert alkan-4 b4 c4 sulfonamido (R , R og R ).
Det skal bemerkes at egnet N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido kan være som angitt for substituenten for aryl under 10). 17) Angående aroylalkoksydelen i fenyl bærende aroylalkoksy ,„4^b4 „c4,
(R , R og R ).
Det skal bemerkes at egnet aroylalkoksy kan være som
angitt for substituenten for aryl under 10).
c5
18) Angående esterdelen i forestret karboksy (R ).
Det skal bemerkes at egnet forestret karboksy kan være
som angitt i forklaringen av estere i forbindelsen med den generelle formel I.
19) Angående derivater av karboksy (R^, R<3>^ og R<b>^).
Det skal bemerkes at egnede derivater av karboksy kan være de samme som dem som er angitt i forklaringen av derivatet av karboksy i forbindelsen med den generelle formel I. -)^\ * ° j v, t ti t /t^6 „a6 „b6 ^c6 7 „a7 _b7 ^c7. 20) Angående halogenalkyl (R,R ,R ,R ,R,R ,R og R ).
I den ovenfor angitte gruppe er egnede eksempler på nevnte halogenalkylgruppe fortrinnsvis monohalogenalkyl (f.eks. klormetyl, brommetyl, jodmétyl, 1-brometyl, 1-brompropyl, 1-klorbutyl, 1-jodetyl og 1-bromheksyl).
f 3 21) Angående uorganisk eller organisk kation for M i gruppen R
Egnede eksempler på det uorganiske eller organiske kation omfatter et metallkation såsom et alkalimetallkation (f.eks. natriumkation eller kaliumkation), et jordalkalimetallkation (f .'eks. kalsiumkation eller magnesiumkation) , ammoniumion, et organisk baseion (f.eks. metylammoniumion, trimetylammoniumion, trietylammoniumion, dicykloheksylammoniumion, dicykloheksylammoniumion, pyridiniumion, 2-hydroksyetylammoniumion, bis (2-hydroksyetyl)ammoniumion og N,N-dimetyl-N-fenylammoniumion). 22) Angående dialkylamino (R 9)•
Det skal bemerkes at egnede dialkylaminogrupper kan være
de samme som dem som er angitt i forklaringen på dialkylaminodelen i dialkylaminometylenamino under 6).
9
23) Angående aryl (R )
Det skal bemerkes at egnet aryl kan være som angitt i forklaringen for aryldelen i aralkylidenamino under 7).
24) Angående S-nukleofil (R 2).
Det skal bemerkes at et egnet S-nukleofil kan være samme som de som er angitt som S-nukleofil i resten av nukleofil under 12).
De omhandlede utgangsforbindelser omfatter kjente og
hittil ukjente forbindelser, og de fremstilles på følgende måte:
a) Fremstilling av utgangsforbindelsen med den generelle formel III.
Utgangsforbindelsen med den generelle formel III kan fremstilles ved kondensasjon av en aminosyre' med den generelle formel R^-NF^ med formaldehyd, som angitt i følgende skjema:
hvor R 3 og n hver har den ovenfor angitte betydning.
Ved denne fremstilling er noen av aminosyrene med den
3 '"' 3
generelle formel R ~NH2, hvor R har den ovenfor angitte betydning, hittil ukjente, og de kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle metoder fra velkjente aminosyresynteser.
Til denne fremstilling kan aminosyrene med den generelle formel R 3NH2 anvendes i form av et salt med en syre, såsom et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid eller hydrobromid) og et organisk syresalt (f.eks. formiat, acetat eller p-toluensulfonat) eller med en base såsom et uorganisk basesalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt-eller magnesiumsalt) og et organisk basesalt (f.eks. trimetylaminsalt, dicykloheksylaminsalt, pyridin-salt, pikolinsalt, lutidinsalt, etanolaminsalt og morfolinsalt).
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel
såsom vann, metanol, etanol, dietyleter eller i et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har en kritisk innvirkning på omsetningen.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, men omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarmning.
b) Fremstilling av utgangsforbindelsen med den generelle formel IV^:
c) Fremstilling av utgangsforbindelser med den generelle formel
XIII. og XIII:
A ^ B
d) Fremstilling av utgangsforbindelsen med den generelle formel XVIII,:
Detaljert forklaring av fremgangsmåter for fremstilling av 2- azetidinonforbindelser:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av 3-beskyttede amino-2-azetidinonforbindelser med den generelle formel I"1" ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III med en 2-substituert eddiksyre med den generelle formel II i nærvær av en Lewis-syre og base.
Typiske reaktive derivater av substituerte eddiksyrer med den generelle formel II omfatter deres syreanhydrider, estere og syrehalogenidér, -amider og -azider. i) Syreanhydridet kan bære et blandet anhydrid med en syre såsom en dialkylfosforsyre, aryl-, eller diarylfosforsyre, diaralkylfosforsyre, halogenfosforsyre, dialkylfosforsyrling, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre, aromatisk karboksylsyre eller symmetrisk syreanhydrid, og fortrinnsvis med en syre såsom dietylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, etylkarbonsyre, tert.butyl-karbonsyre, trikloretylkarbonsyre, pivalinsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og benzoesyre. ii) Den egnede ester kan være en konvensjonell aktivert ester såsom en substituert alkylester (f.eks. cyanometylester eller metoksymetylester), olefinester (f.eks. allylester eller propargylester), substituert arylester (f.eks. 4-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester eller penta-klorfenylester), en silylester (f.eks. trimetylsilylester eller dimetylmetoksysilylester) eller en ester med en N-hydroksyforbindelse såsom acetoksim, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid eller l-hydroksy-6-klorbenzotriazol. iii) Syreamidet kan være et aktivert amid såsom pyrazolid, imidazolid eller 4-metyl-imidazolid. iv) Egnede syrehalogenidér kan være syrekloridet eller syrebromidet.
Eksempler på Lewis-syrer omfatter halogenerte metall-
eller ikke-metallforbindelser, og særlig foretrukne eksempler på slike er bortrihalogenider (f.eks. bortrifluorid, bortriklorid og bortribromid), komplekser av bortrihalogenider med et oppløsnings-middel såsom eter (f.eks. dietyleter), alkohol (f.eks. metanol), karboksylsyre (f.eks. eddiksyre) , aluminiumhalogenider (f.eks., aluminiumklorid eller aluminiumbromid), sinkhalogenid (f.eks. sinkklorid), tinn(IV)halogenid (f.eks. tinn(IV)klorid), jern(III)-halogenid (f.eks. jern (III)klorid) , titanhalogenid (f.eks. titan-klorid) , silisiumtetrahalogenid (f.eks.'silisiumtetraklorid) og antimonhalogenid (f. eks. antimonklorid)
Blant de ovenfor angitte eksempler på Lewis-syrer anvendes for den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis bortrifluoriddietyleterat.
Egnede eksempler på basen omfatter en organisk base såsom et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin eller tributyl-amin), N,N-dialkylanilin (f.eks. N,N-dimetylanilin eller N,N-dietyl-anilin), N,N-dialkylbenzylamin (f.eks. N,N-dimetylbenzylamin) og en
N-substituert eller usubstituert heterocyklisk forbindelse
(f. eks. N-metylmo.rf ol in, N-metylpiperidin , pyridin, dimetylamino-pyridin, pikolin, lutidin, kinolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-8-undecen).
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres under avkjøling
eller ved romtemperatur og vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dietyleter, dioksan, pyridin, N,N-dimetylformamid eller en valgfri blanding derav, eller i et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har uheldig innflytelse på omsetningen. Når Lewis-syren og/eller basen er flytende, kan de anvendes som oppløsningsmiddel.
Med hensyn til omsetningen ifølge oppfinnelsen kan det
av og til opptre følgende bireaksjoner under omsetningen eller ved efterbehandlingen, nemlig: karboksygruppen i forbindelsen med den generelle formel I<1>eller III kan omdannes til de tilsvarende funksjonelle derivater, eller omvendt de funksjonelle derivater ved. karboksygruppen i forbindelsen med den generelle formel I"<*>" eller III omdannes til fri karboksy,
i den eller de ovenfor angitte substituenter i iden uorganiske rest R 3 som bærer karboksy i forbindelsen med den generelle
formel III, kan amino, monosubstituert amino (f.eks. alkansulfonamido) , merkapto og/eller hydroksygrupper acyleres med forbindelsen med den generelle formel II til tilsvarende acylamino, N-monosubstituert N-acylamino, acyltio og (eller) acyloksy; eller en slik aminogruppe kan omdannes til et salt derav med en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre) og en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre eller p-toluensulfonsyre), og
den eller de ovenfor angitte beskyttelsesgrupper for substituentene såsom amino, monosubstituert amino, merkapto, hydroksy eller karboksy i forklaringen av den organiske rest R<3>
som bærer karboksygruppen • og den eller de ovenfor angitte beskyttelsesgrupper for substituentene såsom amino, monosubstituert amino, merkapto, hydroksy, hydroksyimino eller karboksy i substituert amino eller substituert hydroksy for R'<1>, kan fjernes for dannelse av den tilsvarende amino-, monosubstituert amino-, merkapto-, hydroksy-, hydroksyimino- eller karboksygruppe i forbindelsen med den generelle formel
De ovenfor angitte bireaksjoner er også omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med den generelle formel 1"^ som er fremstilt ved anvendelse av den her omhandlede fremgangsmåte 1, kan fås som en blanding av to stereoisomerer på grunn av det asymmetriske karbonatom i 3-stillingen i azetidinringen, og disse blandinger kan eventuelt om nødvendig oppspaltes i de tilsvarende stereoisomerer ved anvendelse av konvensjonelle oppspaltningsmetoder.
2) Fremgangsmåte 2:
Denne fremgangsmåte angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-beskyttet amino-4-substituert-2-azetidinonforbindelser med den generelle formel I 2ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med et eddiksyrederivat med den generelle formel II.
Eddiksyrederivatet med den generelle formel II kan
anvendes i form av et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen,
og egnede■eksempler på slike er de samme som de som er angitt i forklaringen av 2-substituerte eddiksyrer med den generelle formel II, under fremgangsmåte 1.
Omsetningen kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. fortrinnsvis under avkjøling til omtrentlig romtemperatur og vanligvis i et oppløsningsmiddel.som ikke har en uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. etylacetat, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, benzen, N,N-dimetylformamid eller vann, og de hydrofile oppløsningsmidler blant disse kan anvendes i blanding med vann.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base, og egnede eksempler på slike kan være de samme som angitt i forklaringen av fremgangsmåte 1, og ytterligere en uorganisk base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, magnesiumhydrogenkarbonat, kalsiumhydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd).
Videre kan omsetningen leilighetsvis utføres i nærvær av en Lewis-syre, og egnede eksempler på slike er de samme som angitt i forklaringen av fremgangsmåte 1.
3) F remgangsmåte 3:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel.1^ ved reduksjon av en azidogruppe i en forbindelse med den generelle formel V.
Reduksjonen utføres på konvensjonell måte såsom kjemisk
reduksjon eller katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes for kjemisk reduksjon, er et metall (f.eks. tinn, sink og jern) eller en kombinasjon av en metallisk forbindelse (f.eks. kromklorid eller kromacetat) og .en organisk eller uorganisk syre (f .eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre'eller bromhydrogensyre).
Egnede katalysatorer som kan anvendes for katalytisk reduksjon, er konvensjonelle katalysatorer såsom platina-katalysatorer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd eller platinatråd), palladium-katalysatorer (f.eks. porøs palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium på kull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat eller palladium på bariumkarbonat), nikkel-katalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd eller Raney-nikkel), koboltkatalysatorer (f.eks. redusert kobolt eller Raney-kobolt), jernkatalysatorer (f.eks. redusert jern eller Raney-jern) eller kobberkatalysatorer (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber eller Ullman-kobber).
Reduksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Et anvendelig egnet oppløsningsmiddel kan f.eks. være vann, metanol, etanol, propanol og andre konvensjonelle organiske oppløsnings-midler eller blandinger derav. Såfremt de ovenfor angitte syrer som skal anvendes til kjemisk reduksjon, er i flytende form, kan de også anvendes som oppløsningsmiddel. Et egnet oppløsningsmiddel som kan anvendes til katalytisk reduksjon, kan videre f.eks. være de ovenfor angitte oppløsningsmidler og andre konvensjonelle opp-løsningsmidler såsom dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller en blanding derav.
Omsetningen utføres fortrinnsvis under noe mildere betingelser såsom.avkjøling eller oppvarmning.
4) Fremgangsmåte 4:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I 4ved fjernelse av en beskyttelsesgruppe på den beskyttede aminogruppe i forbindelsen med den generelle formel VI.
Omsetningen ifølge denne fremgangsmåte utføres ved fjernelse av den substituerte gruppe på aminogruppen på konvensjonell måte.
Egnede metoder for denne fjernelse omfatter hydrolyse, reduksjon og en kombinert metode omfattende iminohalogenering og iminoforetring efterfulgt av hydrolyse.
Egnede reagenser som kan anvendes for de ovenfor angitte metoder, eksemplifiseres i det følgende.
i) Hydrolyse, som har den samme betydning som solvolyse, omfatter f.eks. acidolyse, alkoholyse, aminolyse og hydrozinolyse.
Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre eller base .
Egnede syrer er en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, brom-hydrogénsyre eller svovelsyre), en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre) og en sur ionebytterharpiks.
Egnede baser er en uorganisk base såsom et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat
(f.eks. natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumhydroksyd eller magnesiumhydroksyd) og ammoniumhydroksyd,
en organisk base såsom et alkoksyd eller fenoksyd av de ovenfor angitte metaller (f.eks. natriumetoksyd, natriummetoksyd eller litiumfenoksyd), et amin såsom mono-, di- eller trialkylamin (f.eks. metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, N,N-dimetyl-1,3-propandiamin, trimetylamin eller trietylamin), usubstituert eller mono- eller disubstituert arylamin (f.eks. anilin, N-metylanilin eller N,N-dimetylanilin), en heterocyklisk base (f.eks. pyrrolidin, morfolin, N-metylmorfol in, N-metylpiperidin, N,N-dimetylpiperazin eller pyridin), hydraziner (f.eks. hydrazin, metylhydrazin eller etylhydrazin) eller en basisk ione-bybterharpiks.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis under litt mildere betingelser såsom avkjøling eller oppvarmning, og vanligvis i et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ,ikke har en kritisk innvirkning på omsetningen, f.eks. vann, et hydrofilt oppløsnings-middel såsom metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav. Såfremt de ovenfor angitte syrer og baser er flytende, kan de også anvendes som oppløsningsmiddel.
ii) For reduksjon:
Reduksjonen utføres på konvensjonell måte, omfattende kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon. Den kjemiske og katalytiske reduksjon utføres på i det vesentlige samme måte som de som er eksemplifisert i sammenheng' med fremgangsmåte 3. Det kan derfor med hensyn til egnede reagenser og reaksjonsbetingelser (f.eks. oppløsningsmiddel og temperatur) henvises til beskrivelsen under fremgangsmåte 3.
iii) For den kombinerte metode:
■Ved denne fremgangsmåte kan karboksamidbindingen, når den beskyttede aminogruppe for R<3>^ er en organisk karboksamidgruppe, mer foretrukket åpnes ved hjelp av følgende modifiserte hydrolyse. Det vil si, forbindelsen med den generelle formel VI underkastes først iminohalogenering og iminoforetring., og derefter hydrolyse.
Det første og annet trinn i denne metode utføres fortrinnsvis i et vannfritt oppløsningsmiddel ved en temmelig lav temperatur. Egnede oppløsningsmidler til det første trinn (dvs. imino-halogeneringen) er aprotiske oppløsningsmidler, såsom diklormetan, kloroform, dietyleter eller dioksan, og til :det annet trinn (dvs. iminoforetringen) vanligvis de samme som i det ovenfor angitte første trinn. Disse to trinn og det siste trinn (dvs. hydrolyse-trinnet) utføres mest foretrukket i et 1-sats-system.
Egnede iminohalogeneringsmidler omfatter et halogenerings-middel såsom fosforforbindelser (f.eks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosf ortribromid, f osf orpen.tabromid og fosforoksyklorid), tionylklorid og fosgen.
Egnede•iminoforetringsmidler kan være en alkohol såsom en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og tert.butanol) eller den tilsvarende alkanol med alkoksy (f.eks. metoksyetanol eller etoksyetanol), en tiol såsom en alkantiol
(f.eks. metantiol eller etantiol)dg alkoksyder eller tiolater av metall såsom et alkalimetall eller jordalkalimetall (f.eks. natriummetoksyd, kaliumetoksyd, magnesiumetoksyd, litiummetoksyd eller kaliummetantiolat). Det på denne måte erholdte reaksjons-produkt hydrolyseres derefter om nødvendig på i og for seg- kjent måte. Hydrolysen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller under avkjøling of forløper ganske enkelt ved at reaksjonsblandingen helles på vann eller et hydrofilt oppløsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. metanol eller etanol) som er fuktet eller blandet med vann, og om nødvendig ved tilsetning av en syre eller base som angitt ovenfor.
Ved denne fremgangsmåten forløper fjernelsesreaksjonen i noen tilfeller, når den beskyttede aminogruppe for R<a>"^ i forbindelsen med den generelle formel VI er en slags ftalimidogruppe, delvis under dannelse av en intermediær ftalaminsyre eller ftalamidaktig forbindelse, og det er klart at slike hører til forbindelsen med den generelle formel VI, men disse intermediære forbindelser kan ytterligere omdannes til 3-amino^2-azetidinon-forbindelsen med den genrelle formel I 4 ved fjernelsesreaksjonen ifølge denne fremgangsmåte. I løpet av denne fremgangsmåten kan noen av substituentene (f.eks. N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido, karbamoyl, beskyttet hydroksy eller beskyttet karboksy) i gruppen for R<C>"^ (særlig R<b4>) i forbindelsen med den generelle formel VI videre også leilighetsvis omdannes til den tilsvarende alkansulfonamido-, amino-, hydroksy- eller karboksygruppe. Det er klart at alle disse omsetninger er omfattet av denne fremgangsmåten.
5) Fremgangsmåte 5:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av
en forbindelse med den generelle formel I 5 ved omsetning av en 3-amino-2-azetidinonforbindelse med den generelle formel VII med et acyleringsmiddel.
Ved denne omsetning kan utgangsforbindelsen, 3-amino-2-azetidinonforbindelsen med den generelle formel VII, anvendes i den aktive form, dvs. som et aktivert derivat av aminofunksjonen som er knyttet til 3-stillingen i forbindelsen med den generelle formel VII. Slike aktiverte funksjonelle derivater omfatter isocyanatet, isotiocyanatet, Schiff-basen, saltet med en syre (f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre) bg slike andre konvensjonelle reaktive derivater som dannes ved omsetning med en silyl-forbindelse (f.eks. trimetylsilylklorid) og en fosforforbindelse (f.eks. fosforoksyklorid'eller fosfortriklorid).
Acyleringsmidlet omfatter en organisk syre såsom en organisk karboksylsyre, en organisk karbonsyre, en organisk karbaminsyre, en organisk sulfonsyre eller en organisk fosforsyre som svarer til dem som inneholder acyldelen i acylamino under 1) - a), og et salt eller reaktivt derivat derav. Nærmere angitt er den nevnte organiske syre en syre som omfatter alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske og heterocyklyl-alifatiske acylgrupper.
Med hensyn til egnede reaktive derivater av den ovenfor angitte organiske syre kan henvises til' de som er angitt i forklaringen av 2-substituerte eddiksyrer med den generelle formel II under fremgangsmåte 1.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres, særlig hvis det som acyleringsmiddel anvendes en tilsvarende fri syre, i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'- (4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N<1->dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, N,N1 -karbonylbis(2-metylimidazol) , pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-l-kloretylen, 6-klor-l-(4-klorbenzensulfonyloksy)-1H-benzotriazol, trialkylfosfitt,etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt, 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd, (klormetylen)dimetylammonium-klorid, 2,2,4,4,6,6-heksaklor-l,3,5,2,4,6-triazatrifosforin eller et blandet kondensasjonsmiddel såsom trifenylfosfin og et karbon-tetrahalogenid (f.eks. karbontetraklorid eller karbontetrabromid) eller halogen (f.eks. klor eller brom).
Hvis det som acyleringsmiddel anvendes et reaktivt derivat, kan omsetningen utføres i nærvær av en base som dem som er angitt under fremgangsmåte 1.
Omsetningen utføres vanligvis i ^et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har en uheldig innvirkning på omsetningen, f.eks. vann, aceton, diklormetan, kloroform eller N,N-dimetyl-formamid, og det kan som oppløsningsmiddel også anvendes et flytende kondensasjonsmiddel eller en flytende base.
Acyleringsmidlet som skal anvendes, såsom fri syre, salt eller reaktivt derivat, velges vanligvis avhengig av den type syre og det oppløsningsmiddel'som anvendes ved den spesifikke reaksjonen.
Ved denne fremgangsmåte, omfattende omsetningen og etter-behandlings trinnene , kan det av og til fås biprodukter, f.eks.
på grunn av bireaksjon mellom amino-, monosubstituert amino-, hydroksy- og/eller merkaptofunksjonen i utgangsforbindelsen med den generelle formel VII og acyleringsmidlet for fremstilling av 3-acylamino-2-azetidinonforbindelsen med den generelle formel 1^ som.bærer den tilsvarende acylerte substituent. Det skal bemerkes at disse omsetninger er omfattet av denne fremgangsmåten.
6) Fremgangsmåte 6:
Denne fremgangsmåte angår fremstilling av forbindelsen med den generelle formel I ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VIII med en formylforbindelse med den gene-9 9 reile formel R CHO, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav. Det reaktive derivat av formylforbindelsen omfatter et derivat av formylfunksjonen (-CHO) derav såsom et acetal 15 16 hvor R og R hver er alkyl) (f.eks. dimetylacetal, dietylacetal eller dipropylacetal), et dihalogenid
hvor X 1 og X 2 hver er halogen) (f.eks. diklorid eller dibromid)..
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres på konvensjonell måte,, f.eks. i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom dem som er eksemplifisert under fremgangsmåte 5, sajrit en Lewis-syre såsom fos foroksyklorid, tionylklorid, fosfortribromid og fosgen.
7) Fremgangsmåte 7 :
Denne fremgangsmåte angår fremstillingen av en for-
bindelse med en formylgruppe med den generelle formel I 7 ved å underkaste en forbindelse med en aralkenylgruppe med den generelle formel IX oksydativ spaltning av dens karbon-karbon-dobbeltbinding i aralkenylgruppen som er knyttet til 4-stillingen i kjernen.
Oksydasjonen utføres på konvensjonell måte, f.eks. i nærvær av et oksydasjonsmiddel såsom permanganat (f.eks. kaliumpermanganat), et metalloksyd (f.eks. kromtrioksyd eller osmiumtetroksyd), dinitrogenoksyd, hydrogenperoksyd og ozon.
8) Fre mgangsmåte 8 :
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling avg en forbindelse med en iminometylgruppe med den generelle formel I ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel X med en aminoforbindelse med den generelle formel R^<O>-NI-^, hvor R"^ har den ovenfor angitte betydning, på konvensjonell måte.
Aminof orbindelsen (R^O-NE^) kan anvendes i form av et salt derav med en syre såsom en uorganis^k syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre) og en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre), idet omsetningen fortrinnsvis kan ut-føres under alkaliske betingelser, f.eks. i nærvær av en alkali-metallforbindelse (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumfosfat) eller en jordalkalimetallforbindelse (f.eks. kalsiumhydroksyd eller kalsiumkarbonat).
Omsetningen utføres på konvensjonell måte.
9) Fremgangsmåte 9:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en forbindelse med en hydroksymetylgruppe med den generelle formel I 9ved reduksjon av formylgruppen i forbindelsen med en formylgruppe med den generelle formel XI på konvensjonell måte.
En egnet reduksjon som kan anvendes ved denne omsetning, kan f.eks. være reduksjon under anvendelse av et alkalimetall- borhydrid (f.eks. natriumborhydrid eller litiumborhydrid). Omsetningen utføres på konvensjonell måte.
10) Fremgangsmåte 10:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en forbindelse med en karboksygruppe med den generelle formel I"*"0 ved å oksydere formylgruppen i 4-stillingen i kjernen i en forbindelse med en formylgruppe med den generelle formel XII.
Egnede oksydasjonsmidler er permanganat (f.eks. kaliumpermanganat), kromtrioksyd, salpetersyre, hydrogenperoksyd, organiske persyrer eller salter derav (f.eks. perbenzoesyre, m-klorperbenzoesyre eller pereddiksyre eller natrium- eller kaliumsalter derav) eller metalloksyder (f.eks. sølvoksyd). Omsetningen utføres på konvensjonell måte.
11) Fremgangsmåte 11:
Omsetningen utføres ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel XIII eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen en intramolekylær cyklisering.
Omsetningen kan fortrinnsvis utføres ved aktivering av karboksygruppen i utgangsforbindelsen med den generelle formel XIII, dvs. ved omdannelse av karboksygruppen til det tilsvarende reaktive derivat.
Egnede reaktive derivater ved .karboksygruppen er slike som svarer til dem som er illustrert for 2-substituerte eddiksyrer med den generelle formel II i fremgangsmåte 1.
Denne omsetning kan vanligvis utføres på konvensjonell måte, f.eks. i et oppløsningsmiddel, i nærvær av et kondensasjonsmiddel og/eller en base.
Egnede eksempler på basene ér som i forklaringen av basen i fremgangsmåte 1 og 2, og kondensasjonsmidlet kan være som angitt i fremgangsmåte 5 og dessuten acetanhydrid, et Grignard-reagens (f.eks. etylmagnesiumbromid eller fenylmagnesiumbromid) eller et trialkylmetall (f.eks. triisobutylaluminium).
12) Fremgangsmåte 12:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av
12
en forbindelse med den generelle formel I ved å utsette en forbindelse med den generelle formel XIV for en fjernelsesreaksjon for beskyttelsesgruppen deri.
Fjernelsesreaksjonen for beskyttelsesgruppen i forbindelsen med den generelle formel XIV utføres på konvensjonell måte,
såsom ved hydrolyse og andre konvensjonelle metoder, f.eks. reduksjon, en metode under anvendelse av et metallsalt såsom et metallhalogenid, metallmerkaptid, metallcyanid eller metalltiocyanat.
Ved denne omsetning fjernes en beskyttelsesgruppe for den eller
de beskyttede amino-, beskyttede hydroksy- og/eller beskyttede karboksyfunksjoner i acylamino (R ) i forbindelsen med den generelle formel XIV for fremstilling av den eller de tilsvarende
■amino-, hydroksy- og/eller karboksyfunksjoner.
Med hensyn til fjernelsesreaksjonen er omsetningen i det vesentlige den samme som den i fremgangsmåtene 3 og 4, og ut-førelsesmåten (f.eks. hydrolyse og reduksjon) og eksemplene på reagenser, oppløsningsmidler og andre reaksjonsbetingelser (f.eks. temperatur) er følgelig i det vesentlige de samme som dem i fremgangsmåtene 3 og 4.
13) Fremgangsmåte 13:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling
13
av en karboksyforbindelse med den generelle formel I ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel XV fjernelse av en karboksy-beskyttelsesgruppe deri.
Metoder som kan anvendes for denne omsetning, omfatter hydrolyse, reduksjon og andre konvensjonelle metoder, f.eks. anvendelse av et metallsalt så som et me.tallhalogenid, metallmerkaptid, metallcyanid eller metalltiocyanat.
Hydrolysen og reduksjonen utføres på konvensjonell måte.
Egnede reagenser, oppløsningsmidler og andre reaksjonsbetingelser (f.eks. temperatur) som kan anvendes til hydrolysen og til reduksjonen, er i det vesentlige de samme som angitt i forklaringene til fremgangsmåte 4 og fremgangsmåte 3, og med hensyn til detaljer for disse henvises til de nevnte forklåringer.
14) F remgangsmåte 14:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av 14
en forbindelse méd den generelle formel I ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel XVI en fjernelsesreaksjon for beskyttelsesgruppen deri.
Fjernelsesreaksjonen for én eller flere amino-, hydroksy-og/eller karboksybeskyttelsesgrupper i gruppen R<g>"^ i forbindelsen med den generelle formel XVI utføres på konvensjonell måte, så som hydrolyse eller reduksjon, som hver for seg i det vesentlige er samme som dem i fremgangsmåtene 3, 4 og 12, hvor beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene for én eller flere beskyttede amino-, beskyttede hydroksy- og/eller beskyttede karboksyfunksjoner i aralkylgruppen (R d4) i forbindelsen med den generelle formel XVI fjernes for fremstilling av den eller de tilsvarende amino-, hydroksy- og/eller karboksyfunksjoner.
Reaksjonsmåten og eksempler på reagenser, oppløsnings-midler og andre reaksjonsbetingelser (f.eks. temperatur) er i det vesentlige de samme som dem som er angitt i fremgangsmåte 12, og med hensyn til detaljene henvises til forklaringene i fremgangsmåte 12 og også i fremgangsmåtene 3 og 4.'
15) Fremgangsmåte 15:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en forbindelse med halogen med den generelle formel 1"^ ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XVII med et haiogeneringsmiddel på konvensjonell måte.
Egnede halogeneringsmidler kan omfatte halogen så som klor, brom og jod, en uorganisk halogenforbindelse så som fosforpentaklorid, tionylklorld og kobber(I)klorid, en organisk halogenforbindelse så som N-halogenamid (f.eks. N-bromacetamid eller N-jodacetamid), N-halogenimid (f.eks. N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid eller N-klorftalimid), pyridiniumbromid.perbromid, dioksan.bromid, halogenundersyrling eller en alkylester derav (f.eks. klorundersyrling eller tert.butylhypokloritt) eller et sulfenylhalogenid (f. eks. benzensulfenylklorid eller kinolin-2-sulfenylklorid).
Omsetningen utføres vanligvis på konvensjonell måte for halogeneringsreaksjoner.
16) F remgangsmåte 16:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av
en forbindelse med en heterocyklyl-tiogruppe med den generelle
16
formel I ved å omsette en forbindelse med den generelle
15 h 2
formel I med en nukleofil med den generelle formel R -H,
hvor R h2 har den ovenfor angitte betydning, på konvensjonell måte.
Nukleofiler med den generelle formel R h 2-H kan omfatte N-nukleofiler så som azoimid eller et amin, O-nukleofiler så som
en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk hydroksyforbindelse (f.eks. en alkanol, en aralkanol eller fenol); og S-nukleofiler så som en alifatisk, aralifatisk, aromatisk eller heterocyklisk tioforbindelse (f.eks. en alkantiol, en arentiol, en aralkantiol
h 2 eller en heterocyklyltiol), og eksempler på betydningen av R
er allerede forklart detaljert i den ovenfor angitte forklaring av gruppen.
Blant disse nukleofiler kan S-nukleofiler og O-nukleofiler anvendes i form av et salt så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt eller kaliumsalt) og et jordalkalimetallsalt (f. eks. magnesiumsalt eller kalsiumsalt). Azoimidet anvendes hensiktsmessig i form av et alkalimetallsalt derav, dvs. natriumazid.
17) F remgangsmåte 17:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en forbindelse.med den generelle formel I 17 ved halogenering av en forbindelse med den generelle formel XVIII på konvensjonell måte.
Egnede halogeneringsmidler omfatter halogener (f.eks. klor, brom eller jod); N-halogenamider så som N-halogenacetamider (f.eks. N-bromacetamid), N-halogenlaktamer (f.eks. N-brom-kaprolaktam)., N-halogenimider (f. eks. N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid eller N-bromftalimid) og N-halogenhydantoin (f.eks. N-klorhydantoin og N-bromhydantoin).
Halogeneringen kan utføres på konvensjonell måte, fortrinnsvis under innvirkning av lys eller i nærvær av en katalytisk, mengde av andre konvensjonelle radikalinitiatorer så som peroksyder (f.eks. benzylperoksyd, m-klorperbenzoesyre eller tert.butylhydrogenperoksyd), en azoforbindelse (f.eks. azo-bis(isobutyronitril) og a,a'-azoisosmørsyremetylester),
eller nevnte peroksyder (f.eks. tert.butylhydrogenperoksyd)
sammen med et kobolt- eller kobbersalt av en organisk karboksylsyre (f.eks. laurinsyre).
18) Fremgangsmåte 18:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling
18
av en forbindelse med den generelle formel I ved omsetning av en halogenert forbindelse med den generelle formel I 17 med en heterocyklyl-tiolforbindelse.
Heterocyklyl-tiolforbindelsen er en tiolisk nukleofil og 17 17
kan angis ved den generelle formel R -SH (hvor R er en heterocyklisk gruppe). Egnede eksempler på den nevnte hetero-
17
cykliske gruppe R er de samme som de som er eksemplifisert i forklaringen av den heterocykliske del i heterocyklisk acyl i acylamino som er angitt under 1) -a), og det henvises til disse.
c 6 c 7
I denne omsetning reagerer halogenalkylgruppen R og/eller R
i forbindelsenI"<*>"<7,>med heterocyklyl-tiolforbindelsen med den
17 18 generelle formel R -SH for fremstilling av forbindelsen I , hvor Rd6 og/eller Rd7 betegner heterocyklyl(R<17>)-tioalkyl.
Denne omsetning utføres på konvensjonell måte, f.eks.
i nærvær av en base såsom i det vesentlige de samme som dem som er eksemplifisert i fremgangsmåte 2.
19) F remgangsmåte 19:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av en olefinforbindelse med den generelle formel I 19 ved halogenering av en forbindelse med den generelle formel XX og etter-følgende dehydrohalogenering av det resulterende produkt på konvensjonell måte.
Ved denne fremgangsmåte halogeneres forbindelsen med
den generelle formel XX først ved omsetning med et halogenerings-middel for fremstilling av en halogenert forbindelse med den generelle formel
hvor X4 er halogen såsom klor eller brom, og R"*" og R3^ hver har den ovenfor angitte betydning.
Egnede halogeneringsmidler omfatter halogen (f.eks. klor eller brom), sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylklorid), N-halogenamid (f.eks. N-bromacetamid), N-halogenimid (f.eks. N-bromsuccinimid eller N-bromftalimid), N-halogen-heterocyklisk forbindelse (f.eks. N-klor-lH-benzotriazol eller 1,3,5-triklor-2,4,6-tri-oksoperhydrotriazin), et kompleks av halogen og halogenforbindelser (f.eks. fenyljodklorid eller pyridinjodbromid), metallhalogenid (f.eks. kobber(II)klorid) og et hvilket som helst annet halogeneringsmiddél som konvensjonelt anvendes til halogenering på karbonatomet som er nabostillet til et svovelatom.
Den resulterende halogenerte forbindelse dehydro-halogeneres derefter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I 19.Dehydrohalogeneringen utføres vanligvis i nærvær av en base så som dem som er eksemplifisert for hydrolysen i fremgangsmåte 4.
Både halogenerings- og dehydrohalogeneringstrinnet utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel.
20) Fremgangsmåte 20:
Denne fremgangsmåte angår en metode for fremstilling av 3-azido-2-azetidinonforbindelser med den generelle formel I ved omsetning av en 3-halogen-2-azetidinonforbindelse med den generelle formel XXI med azoimid eller et salt derav på konvensjonell måte.
Egnede salter av azoimid omfatter et alkalimetallsalt
(f.eks. natriumazid eller kaliumazid) eller et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumazid eller magnesiumazid). Omsetningen utføres
på konvensjonell måte.
Et hvilket som helst av reaksjonsproduktene fra de
ovenfor angitte fremgangsmåtevarianter kan isoleres og renses på konvensjonell måte slik det er kjent for fagmannen, og de kan også anvendes som utgangsforbindelse for den neste fremgangsmåte uten isolering og rensning.
Forbindelsene med den generelle formel I omfatter
anvendelige antibiotika for behandling av mikrobielle infeksjoner hos dyr, herunder mennesker, og anvendelige mellomprodukter for fremstilling av anvendelige antibiotika. 3-acylamino-2-azetidinonforbindelser med den generelle formel I har nemlig antimikrobielle aktiviteter mot adskillige patogene mikroorganismer slik det belyses nedenfor, og er anvendelige som antibiotika for behandling av mikrobielle infeksjoner hos dyr, . herunder mennesker, og 3-ftalimido-, 3-azido- eller 3-amino-2-azetidinon-forbindelser med den generelle formel I er f.eks. viktige mellomprodukter for fremstilling
av de ovenfor angitte 3-acylamino-2-azetidinonforbindelser slik det er illustrert i de ovenfor angitte fremgangsmåtevarianter.
Antimikrobielle aktiviteter av noen representative forbindelser blant de her omhandlede forbindelser, dvs. 3-acylamino-2-azetidinonforbindelser, mot patogene mikroorganismer er i det følgende angitt som MIC-verdier (minimal inhiberende konsentrasjon), som er bestemt på konvensjonell måte.
Forbindelsene med den generelle formel I kan for administrering formuleres på hvilken som helst egnet måte analogt med andre antibiotika.
De her omhandlede preparater kan således anvendes i
form av farmasøytiske preparater, f.eks. i fast, halvfast eller flytende form, som inneholder den aktive forbindelse med den generelle formel.I i blanding med en farmasøytisk organisk eller uorganisk bærer eller eksipiens som er egnet til utvortes eller parénteral administrering. Den aktive bestanddel kan f.eks. formuleres med vanlige bærestoffer til tabletter, piller, kapsler, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner, vandige suspensjoner og andre former som er egnet for terapeutisk administrering. De bærere som kan anvendes er glukose, laktose, akasiegummi, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilikat, talkum, mais-stivelse, keratin,kolloidalt silisiumdioksyd, potetstivelse, urinstoff og andre bærere som hensiktsmessig anvendes for fremstilling av preparater i fast, halvfast eller flytende form, og videre hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fortykningsmidler,
farvestoffer og parfymestoffer. De her omhandlede preparater kan også inneholde konserveringsmidler eller .bakteriostatiske midler som holder den aktive bestanddel i det ønskede preparat stabilt med hensyn til aktivitet. De aktive forbindelser med den generelle formel I er til stede i de her omhandlede preparater 1 en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå den ønskede terapeutiske virkning mot det bakterielt infiserte sted eller tilstand. Mens dosen eller den terapeutisk effektive mengde av forbindelsen med den generelle formel I varierer og også av-
henger av alderen og tilstanden hos hver pasient som skal behandles, gis vanligvis en daglig dose på ca. 0,5 - 5 g, fortrinnsvis. 1 - 2 g pr. døgn av den aktive bestanddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Fremstilling av de hittil ukjente utgangsforbindelser:
A) For fremgangsmåte 1:
Eksempel A- I
Fremstilling av 1,3,5-tris[D-l-metoksykarbonyl-1-(2-tienyl)metyl] - perhydro-1,3,5-triazin.
25,0 g D-2-(2-tiényl)glycinmetylester-hydroklorid opp-løses i 130 ml vann, og til den vandige oppløsning settes dråpevis 250 ml benzen. Til blandingen settes dråpevis under isavkjøling 120 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning, og det settes ytterligere 9,9 ml 37%ig vandig formaldehydoppløsning til blandingen, hvorefter den omrøres ved den samme temperatur i 2 timer. Benzenfasen skilles fra reaksjonsblandingen, og den resulterende vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat. Denne ekstrakt og den fraskilte benzenfase samles, vaskes med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres fra oppløsningen under redusert trykk, hvorved fås et residuum som krystalliseres fra diisopropyleter, hvorved fås 16,5 g 1,3,5-tris[D-l-metoksykarbonyl-1-(2-tienyl)metyl]perhydro-1, 3,5-triazin.
IR-spektrum: v cm (nujol): 1739.
NMR-spektrum (trimetylsilan) 6 ppm (CDCl-j): 3,69 (9H, s) , 3,78
(6H, s), 4,89 (3H, s) og 6,80-7,43 (9H, m).
(I det følgende betegner TMS trimetylsilan).
De følgende forbindelser (eksempel A-2 til A-18) fremstilles ved omsetning av det tilsvarende aminderivat med formaldehyd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel A-I.
Eksempel A- 2
1,3,5-tris(D-a-metoksykarbonyl-3-mesylaminbbenzyl) - perhydro-1,3,5-triazin.
IR-spektrum: v cm"<1>(film): 3550 (bred), 3240 og 1730. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,08 (3H, s), 3,61 (5H, bred s), 4,53 (1H, s) , 7,0-7,6 (4H, m) og 7,71 (1H, bred s) .
E ksempel A- 3
1,3,5-tris[dl-l-metoksykarbonyl-1-(1-naftyl)metyl]-perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 148-151°C.
E ksempel A- 4
1,3,5-tris(dl-l-metoksykarbonyl-2-fenyltioetyl)perhydro-1,3,5-triazin.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,10-3,90 (15H, m), 3,68 (9H, s) og 7,1-7,5 (1.5H, m) .
Eksempel A- 5
1,3,5-tris(4-benzyloksy-a-metoksykarbonyl fenetyl)-perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 106-109°C.
E ksempel A- 6
1,3,5-tris (dl-erytro-a-metoksykarbonyl-3-metoksyfenetyl)-perhydro-1,3,5-triazin.
Eksempel A- 7
l,3,5-tris[dl-l-(2-furyl)-1-metoksykarbonylmetyl]-perhydro-1,3,5-triazin.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j) : 3,5-3,8 (12H, m) , 4,74 (3H, s) , 6,28 (6H, m) og 7,32 (3H, m).
Eksempel A- 8
1,3,5-tris(metoksykarbonylmetyl)perhydro-1,3,5-triazin. IR-spektrum v cm<1>(film): 1740-1755.
NMR-spektrum (TMS) 5 ppm (CDC13): 3,48 (6H, s) og 3,73 (15H, s).
Eksempel A- 9
1,3,5-tris(etoksykarbonylmety1)perhydro-1,3,5-triazin. IR-spektrum v cm"<1>(film): 1730-1750.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 1,25 (9H, t, J = 6Hz), 3,45 (6H, s), 3,73 (6H, s) og 4,17 (6H, q, J = 6Hz).
Eksempel A- 10
1,3,5-tris(benzyloksykarbonylmetyl)perhydro-1,3,5-triazin.
IR-spektrum v cm (film): 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl3): 3,44 (6H, s), 3,69 (6H, s), 5,10 (6H, s) og 7,40 (15H, s).
E ksempel A- ll
1,3,5-tris(D-a-metoksykarbonylbenzyl)perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt. 148-155°C.
IR-spektrum v cm (nujol): 1730.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,49 (9H, s), 3,51 (6H, s) , 4,50 (1H, s) og 7,42-6,90 (15H, m).
Eksemp el A- 12
1,3,5-tris(D-4-benzyloksy-a-metoksykarbonylbenzyl)-perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 141-145°C.
IR-spektrum v cm (nujol): 1725 NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13) : 3,58. (15H, s) , 4,50 (3H, s) , 5,04 (6H, s), 6,80 (6H, d, J 9Hz), 7,29 (6H, d, J = 9Hz) og 7,40 (15H, s).
E ksempel A- 13
1,3, 5-tris'(D-4-benzyloksykarbonyloksy-a-metoksykarbonyl-benzyl)perhydro-1,3,5-triazin.
IR-spektrum v cm (film): 1740 og 1710.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j) : 3,50 (15H, s) , 4,42 (3H, s), 5,23 (6H, s), 6,99 (6H, d, J = 9Hz), 7,23 (6H, d, J = 9Hz), 7,28 (15H, s).
Eksempel A-14
1,3,5-tris(dl-2-metoksykarbonyl-1-fenyletyl)perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 92-96°C.
IR-spektrum v cm (nujol): 1735.
Eksempel A- 15
1,3,5-tris(4-metoksykarbonylfenyl)perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 208-209,5°C (spaltning).
IR-spektrum v cm<1>(nujol): 1710.
Eksempel A- 16
1,3, 5-tris (D-a-benzyloksykarbonylbenz.yl) perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 118-119°C.
IR-spektrum-v cm (nujol): 1730 og 1740 (skulder).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,57 (6H, s), 4,52 (3H, s),
4,95 (6H, s) og 6,95-7,45 (30H, m).
Eksempel A- 17
1,3,5-tris(D-a-metoksykarbonyl-3-nitrobenzyl)perhydro-1, 3,5-triazin.
IR-spektrum v cm 1 (væskefilm): 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,65 (15H, bred s), 4,65 (3H, s) og 7,45-8,2 (12H, m).
Eksempel A- 18
1, 3,5-tris (D-a-benzyloksykarbonyl-4-benzyloksybenzyl)-perhydro-1,3,5-triazin. Smeltepunkt 108-110°C.
IR-spektrum v cm (nujol): 1745, 1735 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-^): 3,55 (6H, s) , 4,47 (3H, s) ,
4,92 (12H, s) , 6,76 (6H, d, J = 8Hz) og 7,00-7,44 (36H, m) . '
Eksempel A- 19
Fremstilling av 1,3,5-tris(4-fenacyloksy-a-fenacyloksykarbonyl-benzyl)perhydro-1,3,5-triazin.
100 ml av en N,N-dimetylformamidoppløsning inneholdende 9,18 g N-tert.butoksykarbohyl-2-(4-hydroksyfenyl)glycin, 6,86 g fenacylbromid og 1,37 g natriumhydroksyd omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles i 500 ml vann og ekstraheres med tre 50 ml porsjoner etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opp-løsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 13,19 g av en oljeaktig N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)-glyeinfenacylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400 (bred), 1750, 1710 og 1690.
71 ml av en tørr acetonoppløsning inneholdende 3,56 g av den ovenfor fremstilte forbindelse, 1,84 g fenacylbromid og 1,28 g kaliumkarbonat oppvarmes under tilbakeløpskjøl ing i 7 timer. De uoppløste bestanddeler filtreres fra reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i kloroform. Oppløsningen vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Kloroformen avdestilleres fra oppløsningen under redusert trykk, hvorved fås et residuum. Residuet krystalliseres med diisopropyleter, hvorved fås 4,12 g N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-fenacyloksyfenyl)glyeinfenacylester som omkrystalliseres fra etanol, hvorved fås det rene produkt med smeltepunkt 125-126,5°G.
Til 10 ml av en etylacetatoppløsning inneholdende 1,0 g
av den ovenfor angitte forbindelse settes en blanding av 2 ml bromhydrogensyre og eddiksyre (volumforhold 4:1), hvorefter blandingen omrøres ved romtemperatur i 0,5 time. De^utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og vaskes med etylacetat, hvorved fås 830 mg 2-(4-fenacyloksyfenyl)glycinfenacylester-hydrobromid som omkrystalliseres fra en blanding av etanol, metanol og dietyleter, hvorved fås 0,55 g av den rene forbindelse med smeltepunkt 176-177°C.
9,5 g av den erholdte forbindelse omsettes med 6 ml
37%ig vandig formaldehydoppløsning på i det vesentlige samme
måte som beskrevet i eksempel A-I, hvorved fås 7,25 g 1,3,5-tris(4-fenacyloksy-a-fenacyloksykarbonylbenzyl)perhydro-1,3,5-triazin med smeltepunkt 80-90°C.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,70 (6H, s), 4,65 (3H, s) ,
5,19 (6H, s), 5,23 (6H, s) og 6,86-8,04 (42H, m).
B) •Til fremgangsmåte 2.
Eksempel B- l
Fremstilling av D-2-(4-benzyloksyfenyl)—N-metyltiometylenglycin-benzylester.
En oppløsning av 3,9 g trietylamin i 10 ml vannfri kloroform settes dråpevis under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 20 g p-toluensulfonat fra D-2-(4-benzyloksyfenyl)-glycinbenzylester i 400 ml vannfri kloroform. Til blandingen settes dråpevis ved den samme temperatur en oppløsning av 5,21 g 0-etyltioformiat i 10 ml vannfri kloroform, og derefter omrøres blandingen natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 400 ml isvann, og de uoppløste bestanddeler frafiltreres. Den organiske fase vaskes med l%ig vandig fosforsyre og med vann i den angitte rekkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet
(13,1 g) kromatograferes på 100 g silikagel og elueres med benzen. De fraksjonerte eluater inneholdende detønskede produkt samles
og inndampes under redusert trykk, hvorved fås 3,66 g krystallinsk D-2-(4-benzyloksyfenyl)-N-tioformylglycinbenzylester som omkrystalliseres fra en blanding av benzen og n-heksan, hvorved fås det rene produkt med smeltepunkt 124-126°C.
En blanding av 3,56 g D-2-(4-benzyloksyfenyl)-N-tioformyl-glycinbenzylester , 0,63 g kaliumkarbonat og 3,89 g metyljodid i 35 ml vannfritt aceton omrøres ved romtemperatur i 2 3 timer. De faste bestanddeler frafiltreres, og filtratet inndampes til tørr-het under redusert trykk. Residuet oppløses i kloroform, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et krystallinsk produkt som tritureres med diisopropyleter og oppsamles ved filtrering, hvorved fås 3,08 g D-2-(4-benzyloksyfenyl)-N-metyltiometylen-glycinbenzylester. Ved omkrystallisering fra etanol fås det
rene produkt med smeltepunkt 78-80°C.
IR-spektrum v cm (nujol): 1730 og 1610.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,36 (3H, s), 5,00 (2H, s),
5,08 (1H, s), 5,10 (2H, s), 6,78-7,56 (14H, m) og 8,25 (1H, s).
De følgende forbindelser (eksempel B-2 til B-3) fremstilles på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel B-l.
E ksempel B- 2 D-2- (4-benzyloksyfenyl)-N-metyltiometylenglycinmetyl-ester.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13) : 2,40 (3H, s), 3,65 (3H, s) ,
5,01 (1H, s), 5,06 (1H, s), 6,83-7,53 (9H, m) og 8,28 (1H, s).
E ksempel B- 3
D-N-metyltiometylen-2-fenylglycinmetylester.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,36 (3H, s), 3,60 (3H, s), 5,03 (1H, s) , 7,25 (5H, s) og 8,20. (lH,s).
E ksempel B- 4
Fremstilling av D-N-benzyliden-2-(4-hydroksyfenyl)glycinmetylester.
250 ml av en metanoloppløsning inneholdende 16,8 g D-2-(4-hydroksyfenyl)glycinmetylester og 9,86 g benzaldehyd oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1 time. Metanolen fjernes ved destillasjon under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 200 ml benzen. De utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra benzen, hvorved fås 21,0 g D-N-benzyliden-2-(4-hydroksyfenyl)glycinmetylester med smeltepunkt 128°C
De følgende forbindelser (eksempel B-5 til B-6) fremstilles på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel B-4.
Eksempel B- 5
D-N-benzyliden-2-fenyIglycinmetylester.
IR-spektrum v cm (nujol): 1740 og 1635.
Eksempel B- 6
D-N-cinnamyliden-2-fenylglycinmetylester.
IR-spektrum v cm (film): 1740 og 1635.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,66 (3H, s), 5,05 (1H, s), 6,93 - 7,08 (2H, m), 7,16 - 7,60 (10H, m) og 8,05 (1H, q).
Fremstilling av de aktuelle forbindelser.
E ksempel 1
2 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 480 mg pyridin settes dråpevis ved en temperatur mellom -35 og -30°C
i løpet av 15 minutter til 20 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 1,34 g 2-ftalimidoacetylklorid. Til oppløsningen settes dråpevis ved -60°C i løpet av 15 minutter 10 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende både.550 mg 1,3,5-tris[D-l-(2-tienyl)-1-metoksykarbonylmetyl]perhydro-1,3,5-triazin og 430 mg brotrifluoriddietyleterat, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2 timer og derefter under i.savkjøling i 0,5 time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum. Til residuet helles 30 ml etylacetat og 30 ml vann, og de uoppløste bestanddeler fraf iltreres. Etylacetatfasen skilles fra filtratet, og den resulterende vandige
fase ekstraheres med etylacetat. De samlede etylacetatfaser vaskes tre ganger med fortynnet saltsyre, tre ganger med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås et residuum som underkastes kolonnekromatografi på 20 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder den ønskede forbindelse, oppsamles. Kloroformen avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 720 mg D-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl) - eddiksyremetylester i form av en olje (blanding av to isomerer i 3-stillingen i azetidinringen). Den erholdte forbindelse omkrystalliseres fra etanol, hvorved fås 300 mg av den ene av de to isomerer av den krystallinske forbindelse med smeltepunkt 167-170°C.
De følgende forbindelser (eksempel 2-15) fremstilles ved å.omsette de tilsvarende perhydro-1,3,5-triazinderivater med det tilsvarende 2-substituerte acetylklorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 1.
E ksempel 2 D-2-(3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to isomerer" (a) og (b) (ca. 3:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2080, 1760 og 1730.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm ' (CDC13) : isomer (a): 2,93 (1H, q, J = 2Hz, 6Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, t, J = 6Hz), 4,63 (1H, q, J = 2Hz, 6Hz), 5,56 (1H, s) og 7,28 (5H, s), og isomer (b): 3,26-3,76
(2H, m) , 3,80 (3H,- s) , 4,50 (1H, q, J = 2Hz, 5Hz), 5,60 (1H, s)
og 7,33 (5H, s).
Eksempel 3
dl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-3-fenyltio-propionsyre-metylester (blanding av to isomerer (a) og (b)
(ca. 3:2) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum vern"<1>(nujol): 1785, 1770, 1735 og 1715. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl3): isomer (a): 3,1-3,9 (4H, m), 3,76 (3H, s)., 4,64 (1H, d,d, J = 8,5, 5Hz), 5,20 (1H, d,d,
J = 6, 3Hz), 7,30 (5H, m) og 7,70 (4H, m) og isomer (b): 3,1-3,9 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,64 (1H, d,d, J = 8,5, 5Hz), 5,40 (1H,
t, J = 6.Hz), 7,30 (5H, m) og 7,70 (4H, m) .
E ksempel 4
dl-2- (1-naftyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) - eddiksyremetylester. Smeltepunkt 200,5-201,5°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1724, 1740, 1750 og 1782. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,16 (1H, d,d, J = 6, 3Hz), 3,80 (3H, s), 3,89 (1H, t, J = 6Hz), 5,50 (1H, d,d, J = 6, 3Hz), 6,45 (1H, s) og 7,3-8,3 (7H, m) .
Eksempel 5
dl-erytro-3-metoksy-3-fenyl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl ) -propionsyremety lester (to isomerer (a) og (b)
(ca. 3:2)) .
Isomer (a): smeltepunkt 150-155°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1785 (skulder), 1760, 1735 og 1715. NMR-spektrum (TMS) <5 ppm (CDC13): 3,24 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 8Hz) , 4,84 (1H, d, J =*8Hz), 5,08 (1H, d,d,
J = 3,6Hz), 7,37 (5H, s) og 7,6-7,8 (4H, m) , og
isomer (b):
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,36 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,71 (1H, d, J = 6Hz), 4,95 (1H, d, J = 6Hz), 5,38 (1H, d,d,
J = 6, 4Hz) , 7,40 (5H, s) og 7,6-7,9 (4H, m) .
E ksempel 6
dl-3- (4-benzyloksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl )-propionsyremetylester (blanding av to stereoisomerer). IR-spektrum v cm"1 (nujol): 1780, 1760, 1738 og 1705. Eksempel 7 D-2- (3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl)eddiksyremetylester (blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 1:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,17 (1H, d,d,
J = 2,5, 6Hz) , 3,80 (3H, s), 3,95 (1H, t, J = 6Hz), 4,70. (1H, d,d, J = 2,5, 6Hz), 5,88 (1H, s) og 7,05 (2H, m), og isomer (b): 3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,53 (1H, d,d, J 2,5, 6Hz), 5,87 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,26 (1H, m) og 7,26 (1H, m)..
Eksempel 8
D-2-[2-okso-3-(2-okso-4,5-difenyl-4-oksazolin-3-yl)-1-azetidinyl]-2-(2-tienyl)eddiksyremetylester (blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 2:1) i 3-stillingen i azetidinringen). NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ) : isomer (a): -.3,67 (1H, d,d,
J = 2,5, 6Hz), 3,76 (3H, s), 3,84 (1H, t, J = 6Hz), 4,92 (1H, d,d, J = 2,5, 6Hz), 5,82 (1H, s) og 6,88-7,62 (13H, m), og isomer (b): 3,60 (1H, t, J = 6Hz), 3,80 (3H, s), 4,08 (1H, d,d, J - 2,5, 6Hz), 4,80 (1H, d, d, J = 2,5, 6Hz), 5,78 (1H, s) og 6,88-7,62 (13H, m).
Eksempel 9
D-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-(4-fenacyloksy-fenyl)eddiksyrefenacylester (blanding av to isomerer (a) og (b)
(ca. 2:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"1 (film): 1780 (skulder), 1760, 1720, 1700 og 1680 (skulder).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,43 (1H, d,d,
J = 3Hz, 5Hz), 3,82 (1H, t, J = 5Hz), 5,30-5,54 (5H, m), 5,95 (1H, s) og 7,04-8,08 (18H, m) og isomer,(b): 3,55 (lH, t, J = 5Hz) , 4,06 (1H, d,d, J = 3Hz, 5Hz), 5,30-5,54 (5H, m), 5,85 (1H, s) og 7,04-8,08 (18H, m).
Eksempel 10
dl-2-(2-furyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-eddiksyremetylester (blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 4:1)). Smeltepunkt 176-178°C.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 1770 (skulder), 1760, 1730 og 1710.
E ksempel 11 D-2-(3-azido-2-okso-l-azehidinyl)-2-(4-benzyloksyfenyl)-eddiksyrebenzylester (blanding av to isomerer (a) og (b) i 3-stillingen i acetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2100, 1765 og 1735.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13) : isomer (a): 2,94 (1H, d,d,.
J = 2Hz, 5Hz), 3,84 (1H, t, J = 5Hz), 4,62 (lH, d,d, J = 2Hz, 5Hz), 5,03 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,61 (lH, s), 7,09 (4H, Ab-q, J = 8Hz) og 7,12-7,56 (10H, m) og isomer (b): 3,35 (lH, t, J = 5Hz), 3,56 (1H, d,d, J = 2Hz, 5Hz) , 4,46 (lH, d,d, J = 2Hz, 5Hz) , 5,03 (2H, s) , 5,18 (2H, s), 5,58 (1H, s), 7,09 (4H, AB-q, J =.8Hz) og 7,12-7,56 (10H, m).
E ksempel 12 dl-2- (3-benzyloksy-2-okso-l-acetidinyl)-2-fenyleddiksyre-benzylester (blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 5:2)). IR-spektrum v cm 1 (film): 1760 og 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,18 (1H, d,d,
J = 4Hz, 5Hz), 4,02 (lH, d,d, J = 5Hz, 6Hz), 5,17 (4H, s),
5,27 (1H, d,d, J = 2Hz, 5Hz), 5,75 (lH, s) og 6,8-7,4 (15H, m),
og isomer (b): 3,52 (1H, d,d, J = 4Hz, 5Hz), 3,78 (1H, d,d,
J = 2Hz, 4Hz) , 5,12 (1H, d,d, J = 2Hz, 6Hz), 5,17 (4H, s) ,
5,72 (1H, s) og 6,8-7,4 (15H, m) .
Eksempel 13
D-2- ( 3-fenoksy-2-okso-1-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 1:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm (film): 1790 og 1740f
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,15 (lH, d,d,
J = 2Hz, 6Hz), 3,70 (3H, s), 5,28 (lH, d,d, J = 2Hz, 5Hz), 5,67 (lH, s) og 6,8-7,4 (10H, m), og isomer (b): 3,52 (1H, d,d,
J = 5Hz, 6Hz), 3,70 (3H, s), 5,06 (lH, d,d, J = 2Hz, 5Hz),
5,63 (1H, s) og 6,8-7,4 (10H, m).
Eksempel 14 D-2-(3-klor-2-okso-1-azetidinyl)- 2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 1:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"1 (film): 1770 (bred) og 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,14 (1H, d,d,
J = 2Hz, 6Hz), 3,75 (3H, s), 4,81 (lH, d,d, J = 2Hz, 5Hz), 5,64 (1H, s) og 7,2-7,5 (5H, m) og isomer (b): 3,60 (1H, t, J = 6Hz), 3,78 (3H, s), 4,77 (1H, d,d, J = 2Hz, 6Hz), 5,61 (1H, s) og 7,2-7,5 (5H, m).
Eksempel 15 D-2- (3-dietylfosforylamino-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to isomerer i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3450, 1750, 1710 og 1270.
Eks empel 16
D-2- [ 3-(N-mesyl-2-(ftalimido)acetamido)fenyl]-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)eddiksyremetylester (2,2 g) fremstilles ved omsetning av 2,53 g 1,3,5-tris(D-a-metoksykarbonyl-3-mesylaminobenzyl)perhydro-1,3,5-triazin med 8,38 g 2-ftalimidoacetylklorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 1. Smeltepunkt 127-132'°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1780 (skulder),' 1770, 1730 og 1720. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,57 (3H, s), 3,74 (lH, m),
3,85 (3H, s), 4,03 (1H, t, J = 6Hz), 4,22 (2H, s), 5,54 (lH, d,d,
J = 6Hz, 3Hz), 5,93 (lH, s) og 7,60 (12H, m).
E ksempel 17
En oppløsning av 1,47 g ftalimidoacetylklorid i 10 ml metylenklorid settes dråpevis i løpet av 10 minutter under om-røring under avkjøling ved 0-5°C til en'oppløsning av 2,67 g D-2-(4-benzyloksyfenyl)-N-metyltiometylenglycinbenzylester i 27 ml metylenklorid. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter ved den samme temperatur settes dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 0,67 g trietylamin i 10 ml metylenklorid til blandingen, og det omrøres i ytterligere 40 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, fortynnet saltsyre, en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet (3,69 g) kromatograferes på 110 g silikagel og elueres med kloroform. De fraksjonerte eluater samles og inndampes til tørrhet, hvorved fås 3,15 g oljeaktig D-2-(4-benzyloksyfenyl)-2-(4-metyltio-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)eddiksyrebenzylester, som identifiseres som en omtrentlig 1:1,7-blanding av to 3,4-trans-isomerer (a) og (b).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1770, 1740 og 1720. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm '(CDCl^ : isomer (a): 2,10 (3H, s) , 4,69 (1H, d, J = 2,5Hz), 5,01 (2H, s), 5,30 (lH, d, J = 2,5Hz), 5,57
(1H, s), 6,69-7,52 (14H, m) og 7,56-7,94 (4H, m), og isomer (b): 1,83 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,29 (2H, s), 5,40 (lH, s), 6,69-7,52 (14H, m) og 7,56-7 ,94 (411, m) .
De følgende forbindelser (eksempel 18-29) fremstilles
ved omsetning av de tilsvarende glycinderivater med 2-substituerte acetylklorider på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 17.
Eksempel 18
D-2-(4-benzyloksyfenyl)-2-(4-metyltio-2-okso-3-ftalimido-1-azetidinyl)eddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen (ca. 2:1)). IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1770, 1740 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 2,14 (3H, s), 3,79
(3H, s), 4,71 (1H, d, J = 2,5Hz), 5,04 (2H, s), 5,33 (lH, d, J = 2,5Hz), 5,54 (1H, s) , 6, 86-7,54 (9.H, m) og 7,58-7,96 (4H, m)
og isomer (b) : 1,87 (3H, s) , 3,81 (3H, s) , 5,05 (2H, s) , 5,30 (2H, s) , 6,86-7 , 54 (9H, m) og 7,58-7,96 (4H, m)
E ksempel 19
2-(3-azido-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film) : 2120, 1778 og<*>1750.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13) : . isomer (a): 1,73 (3H, s), 3,74 •
(3H, s), 4,54 (1H, d, J = 2Hz), 4,82 (lH, d, J = 2Hz), 5,40
(1H, s) og 7,40 (5H, s), og isomer (b): 1,98 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (1H, d, J 2Hz), 4,54 (1H, d, J = 2Hz), 5,28 (lH, s) og 7 ,38 (5H, s) .
Eksempel 20
2-(3-azido-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl), - 2-fenyleddiksyre-benzylester (blanding av to trans-isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2110, 1780 og 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 1,67 (3H, s), 4,45
(1H, d, J = 2Hz), 4,80 (lH, d, J = 2Hz), 5,26 (2H, s) ,. 5,43
(1H, s), 7,30 (5H,s) og 7,35 (5H, s), og isomer (b): 1,93 (3H, s), 4,33 (1H, d, J = 2Hz) , 4,48 (1H, d, J = 2Hz) , 5,26 (2H, s) , 5,30
(1H, s), 7,27 (5H, s), og 7,32 (5H, s).
Eksempel 21
2- (3-azido-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl)-2-(4-benzyloksy-fenyl) -eddiksyremetylester (blanding av to isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2120, 1775 og 1745.
NMR-spektrum (TMS.) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 1,74 (3H, s) , 3,76
(3H, s), 4,49 (1H, d, J = 2Hz), 4,80 (lH, d, J = 2Hz), 5,04 (2H, s), 5,24 (1H, s) og 6,92-7,56 (9H, m) , og isomer (b): 2,00 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,36 (lH, d, J = 2Hz), 4,49 (lH, d, J = 2Hz),
5,04 (2H, s)., 5,24 (lH, s) og 6 ,92-7 ,56 (9H, m) .
E ksempel 2 2
2- (3-azido-2-okso-4-fenyl-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av stereoisomerer).
IR-spektrum v cm"1 (film): 2100, 1770 og 1740.
Eksempel. 2 3
2-(3-benzyloksykarbonylamino-2-okso-4-fenyl-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av stereoisomerer). IR-spektrum v cm"<1>(film): 3320, 1770, 1740 og 172Q.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,56, 3,70 (3H, hver s), 4,86 (2H, s) , 5,08-5,52 (2H, m) , 5,52 (1H, s), og 6,68-7,50 (15H, m) .
Eksempel 24
2- (2-okso-3-fenoksy-4-fenyl-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av stereoisomerer).
IR-spektrum v cm (film): 1770 og 1740.
E ksempel 25
D-2-(3-azido-2-okso-4-azetidinyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-eddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer (a) og (b) i 3-
og 4-stillingen i azetidinringen).
Isomer (a): smeltepunkt 138-142°C.
IR-spektrum v cm"<1>(CHCl-j) : 3300, 2120, 1765 og 1745..NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,67 (3H, s), 4,94 (lH, d,
J = 5Hz), 5,06 (1H, d, J = 5Hz), 5,38 (lH, s), 6,56 (2H, d,
J = 8Hz), 6,90 (2H, d, J = 8Hz) og 7,12 (5H, m).
Isomer (b): smeltepunkt 67-71°C.
IR-spektrum v cm"<1>(CHC13) : 3300, 2120,.'1765 og 1750.
NMR-spektrum (TMS) -6 ppm (CDC13): 3,60 (3H, s), 4,82 (1H, d,
J = 5Hz), 4,90 (1H, d, J - 5Hz), 5,12 (lH,s), 6,72 (2H,d,
J = 8Hz), 7,08 (2H, d, J = 8Hz) og 7,36 (5H, s).
E ksempel 26
D-2-[4-trans-styryl-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen). Smeltepunkt 144-145°C IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1770, 1740 (skulder) og 1720. Eksempel 27 D-2-[3-azido-4-trans-styry1-2-okso-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2120, 1780, 1770 og 1750. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j) : 3,68 , 3,75 (3H, hver s) , 4,12-4,94 (2H, m), 5,48, 5,60 (lH, hver s), 6,28-6,52 (2H, m) og 7,36 (5H, s) .
Eksempel 28
2- (3-azido-2-okso^4-fenyl-l-azetidinyl) -2-f enyleddiksyre-metylester (en av to trans-isomerer) fremstilles i nævær av bor-trif luoriddietyleterat på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 17.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2120, 1770 og 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,59 (3H, s), 4,30 (1H, d,
J = 2,5Hz), 4,35 (1H, d, J = 2,5Hz), 5,22 (lH, s) og 6,84-7,55 (10H, m).
Eksempel 29
2-[3-azido-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen). Smeltepunkt 81-84°C.
Eksempel 30
3,4 g D-2-(3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl) - eddiksyremetylester oppløses i.34 ml dioksan, og til oppløsningen settes 1,7 g 10%ig palladium på kull som katalysator. Reaksjonsblandingen underkastes katalytisk reduksjon ved normal temperatur i 3 timer under anvendelse av et apparat med mellomstort trykk i en strøm av hydrogengass. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved
fås 2,98 g oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på 50 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk
fra eluatet, hvorved fås 2,60 g D-2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2- (2-tienyl)eddiksyremetylester (blanding av to isomerer ved 3- stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): '3390, 1765 og 1740.
De.følgende forbindelser (eksempel 31-45) fremstilles ved
å underkaste de tilsvarende forbindelser med azidogruppe reduksjon på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 31
2-(3-amino-4-metyltio-2-6kso-l-azetidinyl)-2-(4-benzyloksy-fenyl) -eddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer (a) og
(b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400, 1770 og 1740.
NMR-spektrum 6 ppm (CDC13): isomer (a): 1,71 (2H, s) , 2,01 (3H, s) , 3,78 (3H, s), 4,03-4,28 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,23 (lH, s) og 6,80-7,60 (9H, m), og isomer (b): 1,72 (3H, s), 1,80 (2H, s), 3,78
(3H, s), 4,15 (1H, d, J = 2Hz), 4,63 (lH, d, J = 2Hz), 5,07
(2H, s), 5,37 (1H, s) og 6,80-7,60 (9H, m).
Eksempel 32
2-(3-amino-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380, 1770 og 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 1,95 (2H, s) , 1,98
(3H, s), 3,70 (3H, s), 4,00-4,24 (2H, m), 5,18 (lH, s) og 7,30
(5H, s), og isomer (b): 1,70 (3H, s), 1,80 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,05 (1H, d, J = 2Hz), 4,56 (lH, d, J = 2Hz), 5,34 (lH, s) og 7,30 (5H, s).
Eks empel 33
2-[3-amino-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-l-azetidinyl ]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3280, 1770 og 1640.
Eksempel 34
2-[3-amino-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-l-azetidinyl ] -2- f enyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3350, 1765 og 1740.
Eksempel 35
2-(3-amino-4-metyltio-2-okso-1-azetidinyl)-2-fenyl-eddiksyrebéhzylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400-3300, 1770, 1740 og 1680.
E ksempel 36
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl)eddiksyre. IR-spektrum v cm"1 (nujol): 2750-2250, 1760 (skulder), 1745 og 1620.
Eksempel 37
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-(2-furyl)eddiksyre. IR-spektrum v cm (nujol): 1725 og 1640.
Eksempel 38
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-(1-naftyl)eddiksyremetylester. IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380, 3000 (skulder) og 1740 (bred).
Eksempel 39
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-(3-mesylaminofenyl)-eddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm"1 (film): 3350 (skulder), 3150 (bred) og 1730 (bred) .
E ksempel 40
Erytro-2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-3-metoksy-3-fenyl-propionsyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380 og 1750.
E ksempel 41
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)- 3-fenyltiopropionsyre-metylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380, 3300 (skulder) og 1740 (bred).
E ksempel 42
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-(fenyltio)akrylsyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380, 3320 (skulder), 1760, 1740 og 1720.
Ek sempel 4 3
2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3200, 1750 og 1720.
E ksempel 44
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-(4-benzyloksyfenyl)-propionsyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3300, 1750, 1740 og 1720.
Eksempel 4 5
2-(3-amino-4-trans-styry1-2-okso-1-azetidinyl)-2-fenyl-syremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3350, 1770, 1740 og 1660.
E ksempel 46
1,32 g N,N-dimetyl-l,3-propandiamin settes til en blanding av 30 ml metanol og 18 ml kloroform inneholdende 2,22 g 2-(2-okso-3-f talimido-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl)"acetat, hvorefter blandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Efter omsetningen inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som oppløses i etylacetat. Oppløsningen ekstraheres med tre porsjoner av en vandig oppløsning bestående av 6,4 ml IN saltsyre og 10 ml vann. De samlede vandige ekstrakter innstilles til en pH-verdi på 8 med natriumhydrogenkarbonat og mettes derefter med natriumklorid. Oppløsningen ekstrahreres med etylacetat, og ekstrakten vaskes med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opp-løsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås 1,57 g residuum som underkastes kolonnekromatografi på 25 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet
fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 0,96 g 2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-2- (2-tienyl)-eddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3390, 1765 og 1740.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j): 2,00 og 2,09 (2H, hver s) , 2,98 og 3,35 (1H, hver d, d, J = 2,5, 6Hz), 3,53 og 3,86 (1H, hver t,
J = 6Hz), 3,73 (3H, s), 4,05 og 5,12 (1H, hver d,d, J = 2,5, 6Hz), 5,83 (1H, s) og 6,75-7,55 (3H, m).
De.følgende forbindelser.(eksempel 47-63) fremstilles
ved å omsette den tilsvarende forbindelse med ftalimidogruppe med N,N-dimetyl-l,3-propandiamin på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 46.
Eksempel 47
2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-2-(2-tienyl)eddiksyre. IR-spektrum v cm"1 (nujol): 2750-2250, 1760 (skulder), 1745 og
1620.
NMR-spektrum (intern standard: natriumsalt av 2,2,3,3-tetra-deutero-3-(trimetylsilyl)propionsyre, som- i det følgende betegnes TMSP) 6 ppm (D20): 3,13 og 3,45 (lH, hver q, J - 2Hz, 5 Hz), 3,54
og 3,82 (1H, hver t, J = 5Hz), 4,21 og 4,31 (1H, hver q, J = 2Hz, 5Hz), 5,54 og 5,56 (lH, hver s), 7,10 (2H, m) og 7,46 (1H, m).
E ksempel 48
2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-2-(2-furyl)eddiksyre. IR-spektrum v cm (nujol): 1725 og 1640.
NMR-spektrum (TMSP) 6 ppm (D20): 3,36 (lH, d, d, J = 2Hz, 6Hz),
3,90 (1H, d, d, J = 6Hz, 5Hz), 5,41 (lH, s), 6,49 (2H, m) og 7,37 (1H, m) .
Ek sempel 49
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-(1-naftyl)eddiksyremetylester. IR-spektrum v cm"<1>(film) : 3380, 3.000 (skulder) og 1740 (bred) . NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 1,70 (2H, s), 2,48 og 3,37
(1H, hver d, d, J = 3Hz, 6Hz), 3,02 og 3,84 (lH, hver d, d,
J = 3Hz, 6Hz) , 3,91 og 4,21 (lH, hver d, d,' J = 3Hz , 6Hz) , 3,74
og 3,75 (3H, hver s), 6,43 og 6,44 (1H, hver s) og 7,2-8,2 (7H, m).
E ksempel 50
2- (3-amino-2-okso-l-azetidinyl) -2- ( 3-mesylam'inof enyl) - eddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film) : 3350 (skulder) , 3150 (bred) og 1730 (bred) /
Eksempel 51
erytro-2- (3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-metoksy-3-fenyl-propionsyrenretylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380 og 1750.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 1,57 (2H, s), 3,23 og 3,32 (3H, hver s), 3,71 og 3,78 (3H, hver s), 4,65 (1H, d, J = 5Hz), 4,85 (1H, d, J = 5Hz) og 7,36 (5H, s).
Eksempel 52
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)- 3-fenyltiopropionsyre-metylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380, 3300 (skulder), 1740 (bred).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j): -2,98-3,76 (4H, m) , 3,68 (3H, s) , 4,04 og 4,15 (1H, hver d, d, J = 6Hz, 3Hz), 4,54 (1H, d,d,
J = 10Hz, 5Hz), 7,2-7,5 (5H, m).
Eksempel 53
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-fenyltioakrylsyre-metylester.
IR-spektrum v cm"1 (film): 3380, 3320 (skulder), 1760, 1740 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 1,94 (2H, s), 3,55 (lH, d, d, J = 6Hz, 3Hz), 3,76 (3H, s), 3,95 (lH, t, J = 6Hz), 4,33 (lH, d, d, J = 6Hz, 3Hz) , 7,2-7,6 (6H, m) .
E ksempel 54
2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-3-mety1-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)akrylsyremetylester (blanding av cis- og trans-isomer, formlene for disse er anført nedenfor). IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1760 og 1720.
Trans-form:
Cis-form:
Som det fremgår av ovenstående kjemiske struktur, er
trans-isomeren den hvor metylgruppen i 3-stillingen og azetidinon-ringen i 2-stillingen i akrylatet er på hver sin side av dobbeltbindingen, og cis-isomeren den hvor de er på samme side av dobbeltbindingen.
Det ovenfor angitte forhold med hensyn til trans- og cis-isomerer av slike forbindelser er det samme i de følgende eksempler.
E ksempel 55
2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-3,3-bis(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)akrylsyremetylester.
IR-spektrum v cm"1, (film): 3400, 1780, 1760 og 1720.
Eksempel 56
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3200, 1750 og 1720.
Eksempel 57
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-(4-benzyloksyfenyl)-propionsyremetylester.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3300, 1750, 1740 og 1720.
E ksempel 58
2-(3-amino-4-metyltio-2^okso-l-azetidinyl)-2-(4-benzyloksy-fenyl) -eddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400, 1770 og 1740.
Eksempel 59
2-(3-amino-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3380, 1770- og 1740.
Eksempel 60
2-[3-amino-4-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-l-azetidinyl ]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3280, 1770 og 1640.
Eksempel 61
2-[3-amino-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-l-azetidinyl ] -2-f enyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3350, 1765 og 1740.
Eksempel 62
2-(3-amino-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddik-syrebenzylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400-3300, 1770, 1740 og 1680.
Eksempel 6_3
2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-(2-benzotiazolyltiometyl)-3-metylakrylsyremetylester (blanding av' cis- og trans-isomer). IR-spektrum v cm"<1>(film): 1790, 1770, 1730 og 1710.
Eksempel 64
2-(3-amino-4-trans-styryl-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester fremstilles ved omsetning av 2-(4-trans-styryi-2-okso-3-ftalimido-1-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester
med hydrozid (ett hydrat) som amin på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 46.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3350, 1770, 1740 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ): 1,78 (2H, bred s), 3,68 og 3,74 (3H, hver s), 4,13 og 4,78 (1H, m og q, J = 5Hz, 6Hz), 4,33 og 4,46 (1H, hver d, J = 5Hz) , 5,52 og 5,60 (1H, hver s) , 6,24-6,54' (2H, m) og 7,02-7,56 (10H, m).
E ksempel 65
0,300 g av en blanding av cis- og trans-isomer av 3-metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl )akrylsyremetylester oppløses i 15 ml etanol, og til oppløsningen settes 0,1 ml av en etanoloppløsning inneholdende 30 mg metylamin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som, oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på 5 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, • og det elueres først trans-isomer av 2-[3-(2-(N-metylkarbamoyl)-benzamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3-mety1-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)akrylsyremetylester, og derefter elueres cis-isomer av den ovenfor angitte ønskede forbindelse (70 mg). Utbyttet av den ovenfor angitte trans-isomer er 95 mg, og utbyttet av den ovenfor angitte cis-isomer er 70 mg.
Trans-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1760, 1730 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD OD) : 2,29 (3H, s) , 2,70 (3H, s) , 2,88 (3H,.s), 3,82 (3H,.s), 3,84-4,00 (2H, m) , 4,24, 4,50 (2H, AB-q,
J = 14Hz). , 5,08, 5,12 (lH, d,. d, J = 4Hz) og 7,50-7,72 (4H, s) . Cis-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1790, 1770, 1730 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 2,18 (3H, s), 2,74 (3H, s) 2,90 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,72-3,88 (2H, m), 4,52 (2H, s), 5,06, 5,10 (1H, d, d, J = 5Hz) og 7,60 (4H, s).
E ksempel 66
10 ml av en 0,1N vandig natriumhydroksydoppløsning settes ved 0-5°C til 10 ml av en metanoloppløsning inneholdende 0,470 g av en blanding av cis- og trans-isomer av 3-mety1-3- (5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-akrylsyremetylester, og derefter omrøres blandingen ved den samme temperatur i 10 minutter. Efter omsetningen fjernes metanolen fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, hvorved fås en vandig oppløsning som innstilles på en pH-verdi på 2-3 med fortynnet saltsyre. Den vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som underkastes kolonnekromatografi på 10 g silikagel. Elueringen utføres med en blanding av kloroform og metanol (volumforhold 100:2), og det elueres først 105 mg trans-isomer av 2-[3-(2-karboksybenzamido)-2-okso-1-azetidinyl]-3-mety1-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)akrylsyremetylester, og derefter elueres 140 mg av trans- og cis-isomer av den ovenfor angitteønskede forbindelse, og derefter elueres 97 mg cis-isomer av den ovenfor angitte forbindelse.
Trans-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1760, 1720 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD^D)-: 2,30 (3H, s) , 2,72 (3H, s) ,
3,82 (3H, s), 3,84-4,00 (2H, m), 4,24-4,48 (2H, AB-q, J = 12Hz), 5,07, 5,12 (1H, d, d, J = 5Hz) og 7,50-8,08 (4H, m) .
Cis-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1760, 1710 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 2,17 (3H, s), 2,71 (3H, s),
3,78 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 4Hz), 4,48 (2H, s), 5,03 (lH, t)
og 7,46-8,06 (4H, m).
Eksempel 67
380 mg 2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl)-eddiksyre suspenderes i 15 ml diklormetan, og til suspensjonen settes 0,60 g b.is (trimetylsilyl) acetamid og 0,25 ml N,N-dimetyl-formamid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 6 timer, uoppløste bestanddeler frafiltreres fra blandingen, og til filtratet settes 0,20 g bis(trimetylsilyl)acetamid, hvorefter blandingen omrøres i 0,5 time for fremstilling av en diklormetanoppløsning.
0,440 g 4-(3-tert.butoksykarbonylamino-3-metoksykarbonyl-propoksy) -f enylglyoksylsyre suspenderes i 10 ml diklormetan, og til suspensjonen settes 0,120 g trietylamin og 2 dråper N,N-dimetyl-benzylamin. Blandingen omrøres i noen tid til oppløsning derav,
og til oppløsningen settes dråpevis ved -60°C i løpet av 3 minutter 5 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 0,125 g etylklorformiat, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 5 minutter og derefter i 20 minutter ved en temperatur mellom -20 og -15°C til oppløsning derav. Til denne oppløsning settes dråpevis ved -60°C i løpet av 20 minutter den tidligere fremstilte diklormetanoppløsning, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 0,5 time og derefter ved -15°C i 0,5 time. Omrøringen fortsettes ved 0°C i 1 time og ved 20-25°C i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som oppløses i en vandig natrium-hydrogerikarbonatoppløsning. Den resulterende vandige oppløsning vaskes med dietyleter, innstilles på en pH-verdi på 5,5 med fortynnet saltsyre og vaskes derefter med etylacetat. Den vandige oppløsning, innstilles på en pl-l-verdi på 5,5 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås 0,100 g 2-[ 3-(4-(3-tert.-butoksykarbonylamino-3-metoksykarbonylpropoksy)fenylglyoksyloyl-amino)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(2-tienyl)eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3450-3300, 1760, 1730, 1710 og 1680-1660. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j): 1,41 (9H, s), 2,12-2,34 (2H, m) , 3,30-4,18 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,36-4,51 (1H, m), 5,86 (1H,
bred s), 7,92 (lH, d, J 8Hz) og 6,80-8,28 (7H, m).
De følgende forbindelser (eksempel 68-77) fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med aminogruppe med det tilsvarende acyleringsmiddel på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 67.
Eksempel 68
2-[3-[4-(3-tert.butoksykarbonylamino-3-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)propoksy)fenylglyoksyloylamino]-2-okso-l-azetidinyl]-2-,(2-tienyl)-eddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3450-3350, 1760, 1740, 1710, 1690 og 1660.
NMR-spektrum (TMS)'6 ppm (CDC13): 1,40 (9H, s), 2,18-2,38 (2H,'m), 3,34-4,20 (4H, m), 3,78 og 3,80 (3H, s), 4,40-4,60 (lH, m), 5,12 (2H, s) , 5,36-5 , 43 (lH, m) , 5,94 (1H, s) , 7,91 og 8,03 (lH., d,
J = 8Hz) og 6,78-8,40 (11H, m) .
E ksempel 69
2-[L-3-(D-N-benzyloksykarbonyl-2-fenylglycinamido)-2-okso-l-azetidinyl ]- 2- ( 2-tienyl ) eddiksyre (blanding av L- og D-form i 2- stillingen i eddiksyren).
Forbindelsen underkastes kolonnekromatografi for isolering av de aktuelle isomerer for fremstilling av L- og D-formen av
den ovenfor angitte forbindelse.
L-form:
IR-spektrum v cm"1 (film): 3300, 2550, 1740, 1715 og 1670. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 3,48 (2H, m), 4,92 (lH, d, d,
J = 2,5Hz, 5Hz), 5,04 (2H, s), 5,27 (lH, s), 5,81 (lH, s) og 6,92-7,56 (13H, m).
D-form: Smeltepunkt 159-163°C.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3320, 3250, 2600, 1740, 1705 og 1665. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD OD) : 3,14 (lH, d, d, J = 2,5Hz, 5Hz), 3,75 (1H, t, J = 5Hz) , 4,90 (1H, d, d , £T = 2,5Hz, 5Hz), 5,02
(2H, s), 5,28 (1H, s), 5,80 (lH, s) og 6,84-7,56 (13H, m).
Eksempel 70
3,3-bis(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-[ 2-okso-3- (2-fenoksyacetamido)-1-azetidinyl]akrylsyremetylester. IR-spektrum v cm"<1>(film): 3350, 1770, 1720 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm' (CDCl-j) : 2,60 (3H, s) , 2,70 (3H, s) , 3,80 (3H, s), 3,64, 3,66 (lH, d, d, J = 2Hz, 5Hz), 3,86 (1H, t, J = 5Hz), 4,54 (2H, s) , 4,30, 4,66 (2H, AB-q, J = 8Hz) , 5,24-5,42 (lH, m) , 7,36-7,82 (5H, m) og 7,96 (lH, d, J = 8Hz).
Eksempel 71
3,3-bis(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-[2-okso-3- (2- (2-tienyl)acetamido)-1-azetidinyl]akrylsyremetylester. IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3400, 1760, 1720 og 1680. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,73 (6H, s), 3,85 (3H, s), 3,23-4,00 (2H, m) , 4,62 (2H, s) , 4,27, '4,73 (2H, AB-q, J = 14Hz) , 5,13-5,40 (1H, m), 6,93-7,33 (3H, m) og 7,85 (lH, d, J = 8Hz).
Eks empel 7 2
2-[4-metyltio-2-okso-3-(2-fenylacetamid)-1-azetidinyl]-2-(4-benzyloksyfenyl)eddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1700, 1750 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ): 1,82 og 2,05 (3H, hver s), 3,60 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,40-4,98 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,30 og
5,35 (1H, hver s), 6,50 (1H, d, J = 8Hz) og 6,85-7,62 (14H, m).
E ksempel 7 3
2- (4-metyltio-2;-okso-3- (2- (2-tienyl) acetamido) -1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer (a) og
(b) i 3- og.4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3250, 1770, 1750 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): Isomer (a): 2,04 (3H, s),
3,76 (5H, s) , 4,44 (lH, d, J = 2Hz), 4,87 (1H, d, J = 2Hz, 7Hz) , 5,30 (1H, s) , 6,63 (lH, d, J = 7Hz) og 6,80-7,69 (8H, m) , og isomer (b): 1,78 (3H, s), 3,76 (5H, s), 4,53-4,84 (2H, m), 5,35
(1H, s) , 6,63 (1H, d, J = 7Hz) og 6,80-7,69 (8H, m) .
Eksem pel 74
2-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-3-(2-(2-tienyl)-acetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen). IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1780, 1745 og 1680.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,60 og 2,63 (3H, hver s), 3,65 (2H, s), 3,72 (3H, s), 5,05-5,90 (3H, m) og 6,40-7,75 (9H, m).
Eks empel 7 5
2-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-3-(3-(2-tienyl)-acetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen) .
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1785, 1750 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,65 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (2H, s) , 4,68-5,72 (2H, m), 5,34 og 5,54 (lH, hver s) og 6,64-7,40 (8H, m).
E ksempel 7 6
2-[4-metyltio-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to trans-isomerer (a) og (b)
i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3290, 1785, 1770 (skulder), 1760 og 1665.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ) : Isomer (a): 1,93 (3H, s) , 3,50 (2H, s) , 3,71 (3H, s) , 4,46 (lH, d,. J = 2Hz), 4,90 (lH, q,
J = 2Hz, 6Hz), 5,33 (lH, s), 6,90 (lH, d, J = 6Hz) og 7,04-7,50 (10H, m), og isomer (b): 1,76 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,73-4,88 (2H, m), 5,39 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 6Hz) og 7,04-7,50 (10H, m).
E ksempel 77
2-[4-metyltio-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyrebenzylester (blanding av to trans-isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1770, 1740 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13), isomer (a): 1,72 (3H, s), 3,53 (2H, s) , 4,42 (1H, d, J = 2Hz) , 4,82 (lH, d, J = 2Hz), 5,16 (2H, s) , 5,33 (1H, s) og 7,23-7,33 (15H, m), og isomer (b): 1,93 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,41 (1H, d, J = 2Hz), 4,85 (lH, d, J = 2Hz), 5,18 (2H, s), 5,23 (1H, s) og 7,23-7,33 (15H, m).
E ksempel 78
2-[3-(N-mesyl-N-fenylglyoksyloylamino)fenyl]-2-(2-okso-3-fenylglyoksyloylamino-l-azetidinyl)eddiksyremetylester fremstilles ved omsetning av 2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-2-(3-mesyl-aminofenyl)-eddiksyremetylester med fenylglyoksyloylklorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 67.
IR-spektrum v cm"1 (film): 3380, 1750 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 5 ppm (CDC13): 3,34 og 3,40 (3H, hver s), 3,71 og 3,75 (3H, hver s) , 3,22-3,90 (3H, m) , 5,07 (lH, m) , .5,65 og 5,75 (1H, s) og 7,3-8,3 (9H, m).
E ksempel 79
660 mg 2- (2,2-dikloracetoksyimino)-2-fenyleddiksyre suspenderes i 5 ml diklormetan, og til suspensjonen settes 950 mg fosforpentaklorid, hvorefter blandingen, omrøres ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum, og derefter tilsettes benzen. Benzenet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra opp-løsningen, hvorved fås et residuum av det ovenfor angitte syre-klorid som oppløses i 5 ml diklormetan. Denne oppløsning settes dråpevis ved en temperatur mellom -2.7 og -20°C i løpet av 5 minutter under omrøring til 10 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende
450 mg 2-(3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-3-(fenyltio)propionsyremetylester og 3,25 g bis (trimetylsilyl)acetamid. Omrøringen fortsettes ved en temperatur mellom -38 og -25°C i ytterligere 50 minutter.
Til reaksjonsblandingen helles 20 ml vann, og den resulterende blanding innstilles på en pH-verdi på 8 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Diklormetanfasen skilles fra den ovenfor angitte blanding, vaskes med fire porsjoner fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås et residuum som underkastes kolonnekromatografi på 15 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform og en blanding av kloroform og metanol (volumforhold: 100:1), og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra eluatet, hvorved fås 230 g 2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3-(fenyltio)-propionsyremetylester. Smeltepunkt 163-169°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3480, 1760, 1730 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD3)2C0]: 3,36-3,90 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,50 (1H, m), 5,12 (lH, m) og 7,2-7,7 (10H, m).
De følgende forbindelser (eksempel 80-89) fremstilles .ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med aminogruppe med 2- (2,2-dikloracetoksyimino)-2-fenylacetylklorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 79.
Eksempel 80
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido-2-okso-l—azetidinyl]-3- (fenyltio) akryls.yremetylester.
IR-spektrum v cm 1 (nujol): 1750, 1710 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD3)2C0]: 3,76 (3H, s), 3,9-4,2 (2H, m), 5,40 (1H, m), 7,3-7,7 (10H, m) og 8,49 (lH, d, J = 8Hz).
E ksempel 81
erytro-2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl] - 3-metoksy-3-fenylpropionsyremetyléster. Smeltepunkt 173-176°C (spaltning).
IR-spektrum v cm (nujol): 3300, 1725 og 1665.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD3)2C0]: 3,27 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,6-3,7 (1H, m), 4,09 (lH, t, J = 6Hz), 4,61 (1H, d, J = 5Hz),
4,89 (1H, d, J = 5Hz), 5,24 (lH, d, d, d, J = 3Hz, 6Hz, 7Hz), 7,2-7,7 (12H, m), 8,25 (1H, d, J = 7Hz) og 10,73 (1H, s).
Eksempel 82
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl ]- 2- (2-tienyl)eddiksyremetylester. Smeltepunkt 174-178°C (spaltning).
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3300, 1755, 1730 og 1665.
NMR-spektrum (TMS)6ppm [(CD^CO]: 3,48 (lH, d, d, J = 2,5Hz, 6Hz), 3,98 (1H, t, J = 6Hz), 5,12 (lH, m), 5,88 (1H, s) og 6,93-7,83 (8H, m).
Eksempel 83
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(l-naftyl)eddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm 1 (film): 3250, 1740 og 1660. Massespektrum
m/e 431 (M+).
Eksempel 84
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl ]-3-metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl-akrylsyremetylester (blanding av trans- og cis-isomer).
Forbindelsen underkastes kolonnekromatografi for isolering av de aktuelle isomerer hvorved fås cis- og trans-isomer av den ovenfor angitte forbindelse.
Trans-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1760, 1730 og 1670.
NMR-spektrum (TMS).6 ppm (CDC13) : 2,22 (3H, s), 2,52 (3H, s) , 3,70 (3H, s), 3,62-3,92 (2H, m), 4,08-4,40 (2H, m), 4,08-4,40 (2H, AB-q, J = 14Hz), 5,15-5,32 (lH, m), 7,04-7,56 (5H, m) og 8,04
(1H, d, J = 8Hz).
Cis-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1770, 1730 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j): 2,08 (3H, s), 2,66 (3H, s) , 3,70
(3H, s), 3,72-3,92 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,92-5,06 (lH, m), 7,2.4-7,52 (5H, m) og 7,82 (lH, d, J = 6Hz) .
Eksempel 85
3-(2-benzotiazolyltiometyl)-2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]- 3-metylakrylsyrernetylester (blanding av trans- og cis-isomer).
IR-spektrum v cm"<1>(film) : 3250, 1760, 1720 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13) : 2,10 og 2,24 (3H, hver s) ,
3,66 og 3,68 (3H, hver s), 5,04-5,20 og 4,92-5,08 (1H, hver m)
og 7,22-7,80 (9H, m).
Eksempel 86
2- [3- (2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(2-furyl)eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3300, 1755, 1735, 1710 og 1660. NMR-spektrum (TMS) 5 ppm [ (CD3)2C0] : 3,41 (1H, d, d, J = 3Hz, 6Hz) , 3,99 (1H, t, J - 5Hz), 5,25 (lH, m), 5,71 (lH, s), 6,46 (lH, m), 6,58 (1H, d, J = 3Hz) , 7,3-7,7 (6H, m) , 'og 8,20 (lH, m) .
Eksempel 87
2- [3- (2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl ]-3- (4-hydroksyfenyl)propionsyremetylester.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3230, 1750, 1725 og 1642.
E ksempel 88 D-2-[4-trans-styryl-3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3350, 1770-1740 og 1670.
Eks empel 89 D-2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-4-hydroksymetyl-2-okso-l-azetidiny1]-2-fenyleddiksyremetylester (blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen ' i azetidinringen).
Forbindelsen underkastes kolpnnekromatografi for isolering av de aktuelle isomerer hvorved fås isomer (a) og (b).
Isomer (a) : ' Smeltepunkt 179-181,5°C
Isomer (b): Smeltepunkt 196-198°C.
Eksempel 90
0,050 g hydrazin (ett hydrat) settes til 20 ml av en etanol-oppløsning inneholdende 0,350 g av en blanding av cis- og trans-
isomer av 3-metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester, hvorefter blandingen omrøres ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som oppløses i fortynnet saltsyre. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat, innstilles på en pH-verdi på
8,5 med natriumhydrogenkarboriat og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som oppløses i 10 ml diklormetan. Til oppløsningen settes dråpevis ved en temperatur mellom -15 og -10°C 5 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 2-fenoksy-acetylklorid, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med fortynnet saltsyre, vann, 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås 0,120 g oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på 4 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. De første fraksjoner inneholdende en trans-isomer . av 3-metyl-3-(5-metyl-1, 3 , 4-tiadiazol-2-yl'tiometyl)-2-[2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-1-azetidinyl]akrylsyremetylester inndampes under redusert'-trykk til tørrhet, hvorved fås 0,023 g av den samme forbindelse. På samme måte fås 0,020 g av en blanding av cis- og trans-isomer av den ovenfor angitte forbindelse, og derefter fås på samme måte 0,027 g cis-isomer av den ovenfor angitte forbindelse.
Trans-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(CHC13): 3450, 1760, 1730 og 1685.
NMR-spektrum (TMS). 6 ppm (CDC13) : 2,27 (3H, s) , 2,63 (3H, s) ,
3,76 (3H, s) , 3,64, 3,68 (lH, d, d, J = 2Hz, 5Hz), 3,96 (lH, t,
J = 5Hz), 4,06, 4,44 (2H, AB-q, J = 14Hz), 4,56 (2H, s), 5,22-5,38 (1H, m), 6,86-7,40 (5H, m) og 7,86 (lH,d, J = 8Hz).
Cis-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(CHC13): 3450, 1765, 1725 og 1690.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,06 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,81 "(3H, s), 3,69, 3,73 (lH, d, d, J = 2Hz, 5Hz), 3,90 (lH, t, J = 5Hz), 4,32 (2H, s), 4,36 (2H, s), 5,00-5,08 (lH, m) og 6,84-7,48 (5H, m).
Eksempel 91
0,39 g trifenylfosfin oppløses i 10 ml vannfritt acetonitril, og til oppløsningen settes dråpevis i løpet av 5 minutter ved 5°C 5 ml av en vannfri acetonitriloppløsning inneholdende 0,24 g-brom, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 25 minutter. Til blandingen settes dråpevis ved 5°C i løpet, av 15 minutter 5 ml av en vannfri acetonitriloppløsning inneholdende 0,32 g 2-azido-3-(a-metoksykarbonylbenzylamino)propionsyre-hydroklorid og 0,4 g trietylamin. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 0,5 time og derefter ved romtemperatur i 4 timer. Acetonitrilet avdesti Ueres under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og til residuet settes eter. De uoppløste bestanddeler frafiltreres, og oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra filtratet. Residuet underkastes kolonnekromatografi på 20 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder den aktuelle forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra opp-løsningen, hvorved fås 90 mg av en blanding av to isomerer (a) og (b) av 2- ( 3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester. IR-spektrum v cm"<1>(film): 2080, 1760 og 1730.
NMR-spektrum (TMS) 5 ppm (CDC13) : isomer (a): 2,93 (1H, q,
J = 2Hz, J 6Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, t, J = 6Hz), 4,63
(1H, q, J = 2Hz, J = 6Hz), 5,56 (lH, s), 7,28 (5H, s), og
isomer (b) : 3,26-3, 76 (2H, m) , 3,80 (3.H, s) , 4,50 (lH, q, J = 2Hz, J = 5Hz), 5,60 (1H, s) og 7,33 (5H, s).
Den forbindelse som er angitt i eksempel 91 kan fremstilles under anvendelse av følgende- kondensasjonsmidler eller baser (a) - (d) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 91.
(a) ■ N,N'-dicykloheksylkarbodiimid,
(b) N,N'-diisopropylkarbodiimid,
(c) N,N-dimetylanilin [2-azido-3-(a-metoksykarbonylbenzyl-amino) -propionylklorid-hydroklorid anvendes som utgangsforbindelse] og (d) etylmagnesiumbromid [metyl-2-azido-3-(a-metoksykarbonyl- .
benzylamino)propionsyremetylester anvendes som utgangsforbindelse] ..
De følgende forbindelser (eksempel 92-94) fremstilles
ved omsetning av de tilsvarende 2,3-disubstituerte propionsyrer
med N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid som kondensasjonsmiddel på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 91.
Eksempel 92
D-2- (3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre (en blanding av to isomerer i 3-stillingen i azetidinringen). IR-spektrum v cm"<1>(film): 2100 og 1750 (bred).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,2-3,8 (2H, m), 4,48 (lH, m), 5,54 (1H, bred s) og 7,35. (5H, s).
Eksempel 93
D-2-(3-brom-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre (en blanding av to isomerer (a) og (b) i 3-stillingen i azetidinringen).
Forbindelsen underkastes kolonnekromatografi for
isolering av de aktuelle isomerer, hvorved fås isomer (a) og (b). NMR-spektrum (TMS) 6 ppm .(CDC13): Isomer (a): 3,20 (1H, d, d,
J..= 2Hz, 6Hz) , 4,17 (1H, d, d, J = 5Hz, J = 6Hz) , 4,83 (lH, d, d,
J = 2Hz, J - 6Hz), 5,68 (lH, s) og 7,28-7,50 (5H, m), og
isomer (b) : 3, 54-3 , 88 . (2H, m) , 4 , 62-4 , 76 (1H, m) , 5,6 (1H, s) og 7 ,17-7,45 (5H, m) .
Eksempel 94
2-(4-hydroksyfenyl)-2-(2-okso-3-tritylamino-l-azetidinyl)-eddiksyre. Smeltepunkt 135-139°C (spaltning).
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3320, 1740 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD^SO]: 2,68 ,(1H, m) , 3,60 (lH, t,
J = 6Hz), 3,92 (1H, m), 5,24 (1H, s) og 6,60-7,72 (19H, m).
Eksempel 95
0,480 g 2- [3- (4- (3-tert.butoksykarbonylamino-3-metoksy-karbonylpropoksy) fenylglyoksyloylamino)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(2-tienyl)-eddiksyre oppløses i 3 ml metanol, og til oppløsningen settes under isavkjøling 2 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 7 timer under inn-stilling på en pH-verdi på 9,0-9,5 med IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Efter omsetningen innstilles reaksjonsblandingens pH-verdi på 7,0 med fortynnet saltsyre, og- reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet på et vannbad. Det resulterende residuum oppløses i-en liten mengde vann, og den vandige oppløsning innstilles på en pH-verdi på 5,5 med fortynnet
saltsyre og vaskes derefter med etylacetat. Den vandige oppløsning innstilles på en pH-verdi på 4,0-4,5 med fortynnet saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås 0,350 g 2-[3-(4-(3-tert.-butoksykarbonylamino-3-karboksypropoksy)fenylglyoksyloylamino)-2-okso-1-azetidinyl]-2-(2-tienyl)eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400-3300, 1750, 1730, 1710 og 1680-1660.
Eksempel 9 6
0,830 g 2- [ 3- (.4-( 3-tert. butoksykarbonylamino-3-karboksy-propoksy) -fenylglyoksyloylamino)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(2-tienyl)eddiksyre settes til en blanding av 4 ml benzen og 1 ml anisol, og til blandingen settes under isavkjøling 2 ml 2,2,2-trifluoreddiksyre. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2,5 timer, og det settes 50 ml dietyleter til reaksjonsblandingen, hvorefter omrøring fortsettes under isavkjøling i 0,5 time. Uoppløste bestanddeler oppsamles ved filtrering og suspenderes i 30 ml etylacetat. Suspensjonen omrøres i 1 time, hvorefter de uoppløste bestanddeler oppsamles ved filtrering, vaskes med dietyleter og derefter tørres, hvorved fås 0,49 g 2-[3-(4-(3-amino-3-karboksypropoksy)fenylglyoksyloylamino)-2-okso-l-azetidinyl ] -2- (2-tienyl)eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3450-3300, 1740, 1680, 1660 og 1600. NMR-spektrum (TMSP) 5 ppm (D20 + NaHC03): 2,28-2,54 (2H, m), 3,32-4,10 (3H, m), 4,20-4,38 (2H, m), 5,00-5,12 (2H, m), 5,61 og 5,67 (1H, hver s) og 7,00-8,08 (7H, m).
Eksempel 97
0,19 g 2- [ 3- (N-benzyloksykarbonyl-2-fenylglycinamido)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(2-tienyl)eddiksyre oppløses i 10 ml metanol, og til oppløsningen settes 0,15 g 10%ig palladium på kull som katalysator. Blandingen underkastes katalytisk reduksjon i en strøm av hydrogengass med normal temperatur og normalt trykk.
Et beregnet volum hydrogengass absorberes i blandingen i løpet
av 6,5 timer. Katalysatoren filtreres fra reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et oljeaktig residuum som pulveriseres med etylacetat.
0,09 g erholdt pulver behandles med.en blanding av acetonitril og vann (volumforhold: 20:1), hvorved fås 0,02 g 2-[3-(2-fenylglycin-amido)-2-okso-l-azetidinyl]-2-(2-tienyl)eddiksyre.
Smeltepunkt 199-215°C (spaltning).
IR-spektrum v cm'<1>(nujol): 3300, 1730 og 1690.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 3,10 (lH, d, d, J = 2,5Hz, 5Hz), 3,86 (1H, t, J = 5Hz) , 4,90 (1H, "d, d, J - 2,5Hz, 5Hz) , 5,56
(1H, s), 4,92 (1H, s) og 6,94-7,60 (8H, m).
Eksempel 98
810 mg erytro-2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3-metoksy-3-fenylpropionsyremetylester opp-løses i 4 ml aceton, og til oppløsningen settes dråpevis under isavkjøling under omrøring 3,8 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Omrøringen fortsettes ved den samme temperatur i ,5 minutter. Acetonet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og til den resulterende vandige oppløsning settes 5 ml vann. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat og innstilles på en pH-verdi jpå 2 med 3N saltsyre. Oppløsningen ekstraheres med to 10 ml porsjoner etylacetat, og ekstrakten vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 65 mg 2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2- ■ okso-l-azetidinyl]-3-metoksy-3-fenylpropionsyre med smeltepunkt 81-85°C (spaltning). IR-spektrum v cm"<1>(film): .3300 (bred), 1750 (skulder), 1720 (bred) og 1650.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD^CO]: 3,27 (3H, s), 3,70 (lH, m) , . 4,10 (1H, t, J = 6Hz), 4,56 (lH, d, J = 5Hz), 4,93 (lH, d, J = 5Hz), 5,20 (1H, m), 7,2-7,8 (m) og 8,18 (lH, m).
De følgende forbindelser (eksempel 99-114) fremstilles ved å underkaste den tilsvarende forbindelse med metylesterbinding hydrolyse på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 98.
E ksempel 9 9
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3-fenyltiopropionsyre.
IR-spektrum v cm"<1>(film) : 3250 (bred) , 2900-2700, 1730 (bred) og 1670 (bred).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD^CO]: 3 , 24-3,92 (4H, m) , 4,53
(1H, m), 5,14 (1H, m), 7,15-7,80 (10H, m) og 8,39 (1H, m).
Eksempel 100
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl] -2- (2-tienyl)eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3350, 1755, 1700 og 1650.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 3,43 (lH, d, d, J = 2,5Hz, 6Hz), 3,95 (1H, t, J = 6Hz), 5,08 (lH, m), 5,84 (1H, s) og 6,90-7,73 (8H, m).
Eksempel 101
2-[3-[4- (3-tert.butoksykarbonylamino-3-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)-propoksy)- fenylglyoksyloy lamino]-2-okso-l-azetidinyl ]-2-(2-tienyl)-eddiksyre .
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3450-3300, 1760, 1730, 1710 og 1680-1660.
Eksempel 102
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-2- (1-naftyl)eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3250 (bred), 2900-2700, 1730 (bred)
og 1670 (bred).
Eksempel 103
2- [3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-dkso-l-azetidinyl]-3-fenyltioakrylsyre, smeltepunkt 78-83°C (spaltning). IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1740, 1710 og 1680 (bred). NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD^CO]: 3,90-4,2 (2H, m) , 5,40 (lH, m) , 7,2-7,8 (11H, m) og 8,53 (1H, d, J = 8Hz).
Eksempel 104
3- metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-[2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-1-azetidinyl]akrylsyre.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3250, 1740, 1720 og 1650.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 2,28 (3H, s), 2,68 (3H, s),
3,72, 3,76 (1H, d, d, J = 2Hz, 5Hz), 3,90 (1H, t, J = 5Hz), 4,16, 4,46 (2H, AB-q, J = 14Hz), 4,56 (2H, s), 5,08, 5,12 (1H, d, d,
J = 2Hz, 5Hz) og 6 ,96-6 , 39 (5H, m) .
Eksempel 105
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3- metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)akrylsyre.
IR-spektrum v cm<1>(nujol): 3300, 1740, 1720 og 1660.
Eksempel 106
3-(2-benzotiazolyltiometyl)-2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3-metylakrylsyre.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3250, 1740, 1720 og 1660.
Eksempel 107
3,3-bis(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-[2-okso-3-(2-(2-tienyl)acetamido)-1-azetidinyl]akrylsyre-dicykloheksylaminsalt.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3300, 1760, 1675 og 1640-1620. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 1,28-2,18 (10H, m), 2,68 (6H, s), 3,08-3,28 (2H, m), 3,52, 3,56 (lH, d, d, J = 2Hz, 5Hz), 3,75
(1H, t, J - 5Hz), 3,76 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,98, 5,02 (1H, d, d, J = 4Hz) og 6,92-7,26 (3H, m) .
E ksempel 108
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl] -3- (4-hydroksyfenyl)propionsyre.
IR-spektrum v cm"1 (film): 3400, 1735, 1720 og 1660.
E ksempel 109
2-(4-benzyloksyfenyl)-2-[4-metyltio-2-okso-3-(2-fenyl-acetamido) -1-acetidinyl]eddiksyre (en blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1760, 1740 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD^CO]: 1,22 og 1,89 (3H, hver s) , 3,57 (2H,. s) , 4,51-5,03 (2H, m) , 5,15 (2H, s), 5,30 (lH, s) , 6,95-7,69 (14H, m) og 8,10 (1H, d, J = 8Hz).
Eksempel 110
2-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-3-(2-(2-tienyl)acetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyre (en blanding av to cis-isomerer i 3-bg 4-stillingen i azetidinringen). IR-spektrum v cm 1 (nujol): 1775, 1740 og 1660.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): 2,60 (3H, s), 3,72 (2H, s),
5,48 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 4Hz), 6,14 (1H, d, J = 4Hz) og 6,68-7,60 (8H, m).
E ksempel 111
2-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-3-(2-(2-tienyl)acetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyre (en blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen). IR-spektrum v cm (nujol): 1775, 1750 og 1640.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D) : 2,60 (3H, s) , 3,72 (2H, s) , 5,10 (1H, d, J = 2Hz), 5,42 (1H, s), 5,66 (lH, d, J = 2Hz) og 6,60-7,36 (8H, m).
E ksempel 112
2-[4-metyltio-2-okso-3-(2-(2-tienyl)acetamido)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyre (en blanding av to trans-isomerer i 3- og 4-stil'lingen i azetidinringen) .
IR-spektrum v cm"<1,>(film): 3300, 1770, 1750 og 1670.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 1,82 og 2,05 (3H, hver s),
3,60 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,40-4,98 (2H, m), 5,12 (2H, s),
5,30 og 5,35 (lH, hver s), 6,50 (lH, d, J = 8Hz) og 6,85-7,62 (14H, m).
Eksempel 113
2-[4-trans-styryl-3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-l-azetidinyl]- 2-fenyleddiksyre..
IR-spektrum v cm<-1>(nujol): 3250, 2600-2500, 1760, 1740 og 1690.
Eksempel 114
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-4-hydroksymetyl-2-okso-l-azetidinyl]-2-fenyleddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3380, 3200, 1750, 1720, 1700 (skulder) og 1650.
Eksempel 115
3,0 g 2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl)-eddiksyremetylester og 3,4 g litiumjodid. settes til 40 ml tørt pyridin, hvorefter blandingen tilbakeløpskjøles under oppvarmning i 2 timer. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen i en blanding av 250 ml isvann og 300 ml etylacetat. Den resulterende blanding innstilles under isavkjøling på en pH-verdi på 2 med 10%ig saltsyre, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering, hvorved fås 0,21 g 2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-(2-tienyl)eddiksyre. Etylacetatfasen fraskilles, og den resulterende
vandige oppløsning ekstraheres ytterligere med 200 ml etylacetat. Ekstrakten og den ovenfor angitte etylacetatfase samles, vaskes med fortynnet saltsyre og vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 2,26 g av den samme forbindelse. 0,17 g av den samme forbindelse utvinnes ytterligere fra modervæsken. Totalt utbytte er 2,64 g. Smeltepunkt 199-201°C. IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 2750-2500, 1770, 1740 og 1720. NMR-spektrum (TMSP) 6 ppm (D20 + NaHCO^ : 3,36 (1H, q, J = 3Hz, 5Hz), 3,91 (lH, t, J = 5Hz), 5,38 (lH, q, J = 3Hz, 5Hz), 5,74
(1H, s), 7,00-7,80 (7H, m).
De følgende forbindelser (eksempel 116 og 117) fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med metylesterbinding med vannfritt litiumjodid i pyridin på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 115.
Eksempel 116
2- (3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre (en blanding av to isomerer (a) og (b) i 3-stillingen i azetidinringen) .
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2570, 2100, 1740 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CD30D): isomer (a): 2,95 (lH, q,
J = 2Hz, 5Hz) , 3,90 (1H, "t, J = 5Hz), 4,77 (lH, q, J = 2Hz, 5Hz) , 5,56 (1H, s) og 7,36 (5H, s), og isomer (b): 3,39 (1H, t,
J = 5Hz) , 3,56 (l.H, q, J = 2Hz, 5Hz), 4,59 (1H, q, J = 2 Hz, 5Hz) , 5,54 (1H, s) og 7,36 (5H, s).
Eksempel 117
D-2-(2-okso-3-fenoksy-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre (en blanding av to. isomerer (a) og (b) i 3-stillingen i azetidinringen) .
IR-spektrum v cm<1>(film): 1740 (bred).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD3)2C0]: isomer (a): 3,18 (lH, d, d,
J = 2Hz, 6Hz), 4,02 (1H, t, J = 6Hz), 5,27 (lH, m), 5,72 (1H, s) og 6,8-7,5 (10H, m), og isomer (b): 3,56 (1H, m), 3,77 (1H, m), 5,13 (1H, m), 5,69 (lH, s) og 6,8-7,5 (10H, m).
Eksempel 118
105 mg D-2-(3-benzyloksy-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyl-eddiksyre (en blanding av to isomerer (a) og (b).i 3-stillingen i
azetidinringen) fås ved omsetning av 280 mg D-2-(3-benzyloksy-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyrebenzylester med 280 mg vannfritt litiumjodid i 3 ml pyridin på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 115.
IR-spektrum v cm 1 (film): 1730 (bred.)
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm . [ (CD )2C0]: isomer (a): 3,14 (1H, d, d,
J = 3Hz, 6Hz) , 4,00 (1H, t, J = 6Hz) , 5,41 (lH, d, d, J = 3Hz, 6Hz) , 5,65 (1H, s) og 6,8-7,5 (10H, m) , og isomer (b) : 3,5-3,8 (1H, m) , 5,30 (1H, d, d, J = 3Hz, 6Hz), 5,63 (lH, s) og 6,8-7,5 (10H, m).
Eksempel 119
20 ml 0,1N vandig natriumhydroksydoppløsning settes under isavkjøling under omrøring til 15 ml av en acetonoppløsning inneholdende 656 mg 2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-akrylsyremetylester. Blandingen omrøres ved 10-15°C i 5 timer, og derefter settes 200 mg natriumhydrogenkarbonat til blandingen. Derefter settes dråpevis
ved 0-5°C under omrøring 5 ml av en acetonoppløsning inneholdende 830 mg N-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-2-fenylglycylklorid til blandingen, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2 timer. Acetonet fjernes fra reaksjonsblandingen under, redusert trykk, hvorved fås en vandig oppløsning som ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med fortynnet saltsyre, vann og en 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på 12 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsnings-midlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra eluatet, hvorved fås 130 mg 2-[3-(N-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-2-fenylglycinamido)-2-okso-l-azetidinyl]-3-metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-akrylsyre.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3250, 1760, 1720, 1700 og 1670. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j) : 2,24 (3H, s), 2,66 (3H, s) , 3,56, 3,60 (1H, d, d, J = 2Hz, 5Hz), 3,84 (lH, t), 3,98, 4,52
(2H, AB-q, J = 14Hz), 4,71 (2H, s), 4,88, 4,92 (1H, d, d,
J = 2Hz, 5Hz) og 7,28-7,48 (5H, m).
E ksempel 120
1,5 g 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) -propionsyremetylester oppløses i en blanding av 20 ml etanol og 10 ml etylacetat, hvorefter det settes 1,5 g 10%ig palladium på kull til oppløsningen. Reaksjonsblandingen underkastes katalytisk reduksjon i en strøm av hydrogengass ved normal temperatur under anvendelse av et middeltrykk-apparat i løpet av 3 døgn, og et beregnet volum hydrogengass absorberes i reaksjonsblandingen." Efter omsetningen fjernes katalysatoren ved filtrering fra reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes under redusert trykk til tørrhet. 1,01 g resulterende residuum krystalliseres fra en blanding av dietyleter og etylacetat, hvorved fås 0,33 g 3- (4-hydroksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) propionsyremetylester. 0,05 g av det samme produkt utvinnes fra modervæsken. Totalt utbytte er 0,38 g.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3250, 1780,'1.762 , 1735 og 1690.
Eksempel 1' 21
0,60 g 2-(3-azido-4-metyltio-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (to trans-isomerer) oppløses i 10 ml metylenklorid, og til oppløsningen dryppes ved en temperatur mellom -65 og -70°C i løpet av 10 minutter 5 ml av en metylen-kloridoppløsning inneholdende 77 mg klor. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time, vaskes med en vandig natrium-tiosulfatoppløsning og vann og tørres derefter over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, og residuet (0,64 g) underkastes kolonnekromatografi på 15 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder den aktuelle forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 0,44 g oljeaktig blanding av fire isomerer (to trans- og to cis-isomerer) av 2-(3-azido-4-klor-2-okso-1-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester. IR-spektrum: Blanding av to cis-isomerer v cm 1 (væskefilm): 2120, 1785 og 1745. Blanding av to trans-isomerer v cm 1 (væskefilm): 2120, 1790 og 1750.
NMR-spektrum (TMS) av to cis-isomerer 6 ppm (CDCl^) = Den ene cis-isomer: 3,76 (3H, s), 4,74 (1H, s, J = 5Hz), 5,34 (1H„ s), 5,68 (lH, d, J = 5Hz) og 7,40 (5H, s), og den annen cis-isomer: 3,76 (3H, s), 4,86 (1H, d, J = 5Hz), 5,48 (lH, s), 6,07 (lH, d,
J = 5Hz) og 7,40 (5H, s) .
E ksempel 122
240 mg 2-(3-azido-4-klor-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to trans- og to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen) fremstilles ved omsetning av 0,37 g 2- (3-azido-4,5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-l-azetidinyl-2-fenyleddiksyremetylester (to trans-isomerer) med 0,1 g klor på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 121.
IR-spektrum: Blanding av to trans-isomerer v cm<1>(film: 2120, 1790 og 1750. Blanding av to cis-isomerer v cm<1>(film): 2120, 1785 og 1745.
Eksempel 123
4,0 g 2-(3-azido-4-klor-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyl- . eddiksyremetylester (to trans- og to cis-isomerer) oppløses i 50 ml tørt metylenklorid, og til oppløsningen settes 1,13 g
vannfritt kaliumkarbonat og 2,10 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, helles på isvann og ekstraheres derefter med eter.Ekstrakten vaskes med l%ig vandig kaliumkarbonatoppløsning og vann og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, og residuet (4,05 g) underkastes kolonnekromatografi på 160 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder den aktuelle forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 2,81 g 2-[3-azido-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio)-2-okso-l-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (to trans- og to cis-isomerer).
To trans-isomerer: Smeltepunkt 81-84°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 2130, 1790, 1780 (skulder) og 1745.
To cis-isomere:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2120, 1780 og 1745.
Eksempel 124
0,334 g 3,3-dimetyl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-akrylsyremetylester,.0,360 g N-bromsuccinimid og 0,020 g benzoyl-peroksyd suspenderes i 30 ml karbontetraklorid, hvorefter blandingen tilbakeløpskjøles under oppvarmning i 1 time. Efter omsetningen filtreres de utfelte bestanddeler fra reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes under redusert trykk til tørrhet,
hvorved fås et oljeaktig residuum. Residuet pulveriseres med karbontetraklorid, hvorved fås 0,300 g krystallinsk 3,3-bis-(brommetyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester med smeltepunkt 127,5-131°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1790, 1770, 1730 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [ (CD3) 2C0'] : 3,75 (3H, s) , 4,37 (2H, d,
J = 5Hz), 4,55, 4,75 (2H, AB-q, J = 10Hz), 4,60, 4,87 (2H, AB-q,
J = 10Hz) , 5,65 (1H, t, J = 5Hz) og 7,93 (4H, s) .
E ksempel 125
En blanding av 331,5 mg cis- og trans-isomer av 3-brommetyl-3-metyl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester fås ved omsetning av 0,344 g 3,3-dimetyl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester med 0,178 g N-bromsuccinimid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 124.
IR-spektrum v cm"1 (film): 1780, 1765 og 1710.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,31 og 2,37.(3H, s), 3,84 og 3,88 (3H, s), 3,88-4,12 (2H, m), 4,12, 4,76 og 4,38, 4,70 (2H, hver AB-q, J = 10Hz) , 5,52-5, 64 (lH, m) og 7 ,72-7 ,96 (4H, m) .
Eksempel 126
En blanding av 107 mg cis- og trans-isomer av 3-brommetyl-3-metyl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester oppløses i 2 ml N,N-dimetylformamid, og til oppløsningen settes 41 mg 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol. Til den ovenfor angitte oppløsning settes dråpevis under omrøring under is-avkjøling 31 mg trietylamin, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på is-fortynnet saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes med fortynnet saltsyre, vann, en 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekke-følge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som underkastes kolonnekromatografi på 4 g silikagel.
Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. De eluater som inneholder en trans-isomer av 3-metyl-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio-metyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-1-azetidinyl)akrylsyremetylester, inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås 18 mg av den samme forbindelse. De fraksjoner som inneholder en blanding av cis- og trans-isomer av den ovenfor angitte forbindelse, behandles på samme måte, hvorved fås 30 mg blanding av cis- og trans-isomer av forbindelsen. På samme måte fås videre 28 mg av en cis-isomer av den ovenfor angitte forbindelse. Fysiske konstanter:
Trans-isomer:
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1790, 1770, 1730 og 1720. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,38 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 5Hz), 4,28, 4,78 (2H, AB-q,
J = 10Hz), 5,64 (1H, t, J = 5Hz) og 8,00-7,76 (4H, m). Cis-isomer: v cm"<1>(nujol): 1780, 1760, 1730 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 2,33 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92-4,08 (2H, m), 4,85, 4,72 (2H, AB-q, J = 10Hz), 5,56, 5,60 (1H, d, d, J = 5Hz) og 7,76-7A,98 (4H, m) .
Eksempel 127
590 mg 3,3-bis(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester fås ved omsetning av 500 mg 3,3-bis(brommetyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl ) akrylsyremetylester med 310 mg 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 126. IR-spektrum- v cm"<1>(film) : 1790, 1770, 1730 og 1720. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j) : 2,75 (3H, s) , 2,77 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 4Hz), 4,47, 4,80 (2H, AB-q,
J = 14Hz), 4,77 (2H, s), 5,62 (lH, t, J = 4Hz) og 7,40-7,90
(4H, m) .
Ek sempel 128
En blanding av 2,53 g 3-(2-benzotiazolyltiometyl)-3-metyl-2- (2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)akrylsyremetylester og 3,3-bis(2-benzotiazolyltiometyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-akrylsyremetylester fås ved omsetning av en blanding av 2,54 g 3- brommetyl-3-metyl-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-akrylsyremetylester og 3,3-bis(brommetyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) akrylsyremetylester med 0,870 g benzotiazol-2-tiol på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 126. IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780, 1760 og 1720.
Eksempel 129
0,236 g 2- (3-amino-2-okso-1-azetidinyl)-2-(4-hydroksy-fenyl)eddiksyre suspenderes i 10 ml tørr kloroform, og til suspensjonen settes 0,406 g bis(trimetylsilyl)acetamid, hvorefter blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Til den resulterende blanding settes 0,200 g 1-(1,1-dimetoksymetyl)-perhydroazepin, og den erholdte blanding omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen settes 3 ml vann, og blandingen omrøres i noen tid. Blandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som suspenderes i en liten mengde aceton. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 20 minutter, og det pulveraktige produkt oppsamles ved dekantering. Denne behandling gjentas tre ganger. Det
■ erholdte pulver vaskes med aceton, hvorved fås 0,330 g 2-(4-hydroksyfenyl)-2-[2-okso-3-(perhydro-l-azepinylmetylenamino)-1-azetidinyl]eddiksyre.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3500-3400, 1740, 1690 og 1600.
E ksempel 130
5,1 g 2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-3-fenyltio-propionsyremetylester og 4,0 g pyridin oppløses i 100 ml diklormetan, og til oppløsningen settes ved 35-40°C i løpet av 70 minutter under omrøring 20 ml diklormetanoppløsning inneholdende 2,0 g sulfurylklorid. Omrøringen fortsettes ved den samme temperatur i 1 time. Efter omsetningen inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk til tørrhet. Til det erholdte residuum settes 100 ml etylacetat og 50 ml vann, og den resulterende blanding omrøres en stund. Etylacetatfasen skilles fra blandingen, og den resulterende vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat. Denne ekstrakt og den ovenfor angitte etylacetatfase samles, vaskes med tre porsjoner fortynnet saltsyre, tre porsjoner mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og to porsjoner vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 4,95 g oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på 30. g silikagel. Elueringen utføres
med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 4,23 g 2-(2-
okso-3-ftalimido-1-azetidinyl)-3-fenyltioakrylsyrernetylester
(en blanding av trans- og cis-isomer).
Forbindelsen pulveriseres og omkrystalliseres fra etanol, hvorved fås 0,84 g cis- eller trans-isomer av den aktuelle forbindelse. Smeltepunkt 170-171°C.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1780, 1760, 1720 (skulder), 1710 og 1610.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,80 (3H, s), 4,13 (1H, t,
J = 6Hz), 4,29 (1H, d,d, J = 6Hz), 3Hz), 5,63 (lH,d, d, J= 6Hz, 3Hz) og 7,3-8,0 (10H, m).
Eksempel 131
En blanding av 120 mg D-2-(3-brom-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre og 114 mg natriumazid i 1,2 ml N,N-dimetyl-formamid omrøres i 3 timer ved 70°C. Efter fjernelse av opp-løsningsmidlet ved vakuumdestillasjon opptas residuet i 5 ml etylacetat og vaskes med 3%ig saltsyre og vann. Etylacetatfasen ekstraheres derefter to ganger med hver gang 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. De vandige ekstrakter samles, innstilles på en pH-verdi på 2 med 10%ig saltsyre og ekstraheres derefter tre ganger med 3 ml etylacetat hver gang. Etylacetat-ekstraktene samles, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum underkastes preparativ fraksjonering ved tynnskiktskromatografi på silikagel, fremkalles med en blanding av benzen, etylacetat og eddiksyre (volumforhold: 6:2:1), og den ønskede fraksjon oppsamles, hvorved fås D-2-(3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre, som identifiseres med den autentiske prøve som er fremstilt i ovenstående eksempel 91 ved direkte sammenligning av IR-spektrum.
E ksempel 132
13,0 g 2-[4-trans-styryl-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding-av to cis-isomerer i 3-og 4-stillingen i azetidinringen) oppløses i 300 ml diklormetan, og ozongass absorberes i oppløsningen inntil ozonfarven blir synlig i blandingen ved -78°C i løpe-t av 45 minutter. Efter til-bobling av nitrogengass til blandingen ved den samme temperatur i 0,5 time tilsettes 6,4 ml dimetylsulfid, og blandingen får stå en stund. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum som oppløses i diklormetan.
Oppløsningen vaskes to ganger med 100 ml vann og en vandig natriumkloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved
fås et residuum som underkastes kolonnekromatografi på 200 g aluminiumoksyd. Elueringen utføres med benzen, og derefter samles kloroform og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk, hvorved fås 9,14 g 2-(4-formyl-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to cis-isomerer i 3- og 4-stillingen i azetidinringen). IR-spektrum v cm"<1>(film): 1785, 1740 (skulder), 1730 og 1710 (skulder) .
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13) : 3,80 (3H, s), 4,27 og 4,78
(1H, hver d, d, J = 4Hz, 6Hz) , 5,51 og 5,79 (1H, hver d, J = 6Hz),. 5,88 og 5,93 (1H, hver s), 7,43 (5H, s), 7,64-7,94 (4H, m) og 8,79 og 9,98 (lH, hver d, J = 4Hz) .
Eksempel 133
390 mg 2-(4-formyl-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester og 170 mg O-benzylhy.droksylamin opp-
løses i 10 ml tørr benzen, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 4 timer og oppvarmes derefter ved 50-60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen vaskes med 10 ml l%ig saltsyre, vann og en vandig natriumkloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum (560 mg) som underkastes kolonne-kromatograf i på 15 g silikagel. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 530 mg 2-(4-benzyloksyiminometyl-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1790, 1780, 1750 (skulder) og 1730.
Ek sempel 134
En blanding av 2,30 g 2-(3-azido-4-formyl-2-okso-l-azetidinyl) -2-fenyleddiksyremetylester, 310 mg natriumborhydrid,
40 ml etanol og 5 ml vann omrøres ved en temperatur mellom -10
og 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen innstilles på en. pH-verdi
på 4-5 med 10%ig saltsyre ved den samme temperatur, hvorefter etanolen fjernes ved destillasjon fra oppløsningen, hvorved fås
et vandig residuum, hvortil settes natriumklorid. Den resulterende oppløsning ekstraheres to ganger med kloroform, og ekstrakten vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning. Efter tørring av oppløsningen over magnesiumsulfat inndampes opp-løsningen under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et residuum (2,02 g) som underkastes kolonnekromatografi på 20 g aluminiumoksyd. Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk, hvorved fås 0,95 g 2-(3-azido-4-hydroksymetyl-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3450, 2130, 1780 (skulder), 1770 og 1740.
Eksempel 135
En blanding av 0,38 g 2-(4-formyl-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) -2-f enyleddiksyremetylester , 0,92 g sølvoksyd, 9 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann omrøres ved romtemperatur i 40 timer. De uoppløste bestanddeler frafiltreres fra reaksjonsblandingen, og tetrahydrofuranet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra filtratet. Til det resulterende residuum settes vann, og det innstilles på en pH-verdi på 2 med 10%ig saltsyre, hvorefter blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med l%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og våskevæskene innstilles på en pH-verdi på 2 med 10%ig saltsyre. Den vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat, hvorefter denne ekstrakt og den ovenfor angitte ekstrakt'samles, vaskes med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 200 mg 2-(4-karboksy-2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to cis-isomerer (a) og (b) i 3- og 4-stillingen i azetidinringen) .
IR-spektrum v cm"<1>(film): 2600-2500, 1770, 1760 og 1740-1720. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [ (CD-j) 2C0] :. isomer (a): 3,66 (3H, s) , 4,89 (1H, d, J = 5Hz), 5,59 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 5Hz), 7,28-7,70 (5H, m) og 7,80-8,54 (4H, m), og isomer (b): 3,69
(3H, s) , 4,78 (1H, d, J = 5Hz), 5,56 (lH, s), 5,79 (lH, d',
J = 5Hz), 7,28-7,70 (5H, m), og 7,80-8,54 (4H, m).
E ksempel 136
0,531 g 1, 3 , 5-tris(benzyloksykarbonylmetyl) perhydro-1,3,5-triazin oppløses i 15 ml diklormetan, og til oppløsningen settes ved -40°C 0,430 g bortrifluoriddietyleterat, hvorefter blandingen omrøres ved den samme temperatur i 0,5 time. 5 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 0,480 g pyridin settes dråpevis ved en temperatur mellom -.3 5 og -30°C til 15 ml.av en diklormetanoppløsning inneholdende 1,34 g 2- ftalimidoacetylklorid, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 15 minutter. Til denne oppløsning settes dråpevis ved -60°C den ovenfor angitte oppløsning, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time og derefter ved en temperatur mellom -5 og 0°C i 2 timer, idet reaksjonstemperaturen forhøyes gradvis. Reaksjonsblandingen vaskes med fortynnet saltsyre,
vann, 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk til tørrhet, hvorved fås et oljeaktig residuum (1,4 g) som underkastes kolonnekromatografi på 30 g silikagel.Elueringen utføres med kloroform, og de fraksjoner som inneholder denønskede forbindelse, oppsamles. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra opp-løsningen, og det erholdte residuum omkrystalliseres fra dietyleter, hvorved fås 190 mg krystallinsk 2-(2-okso-3-.ftalimido-l-azetidinyl) eddiksyrebenzylester (en blanding av to isomerer i 3- stillingen i azetidinringen) med smeltepunkt 120-122°C. IR-spektrum v cm"1 (nujol): 1780, 1750, 1730 og 1710. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ): 3,81-3,94 (2H, m), 5,08, 5,36 (2H, AB-q, J = 18Hz), 5,19 (2H, s), 5,50, 5,54 (lH, d, d,
J = 2Hz, 4Hz), 7,37 (5H, s) og 7,68-7,92 (4H, m).
De følgende forbindelser (eksempel 137-146) fremstilles ved omsetning av den tilsvarende substituerte perhydro-1,3,5-triazin med det tilsvarende substituerte acetylklorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 136.
E ksempel 137
'D-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 8:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,46 (1H, q,
J = 3Hz, 5Hz), 3,83 (3H, s), 3,94 (1H, t, J •= 5Hz), 5,48 (1H, q,
J = 3Hz, 5Hz), 5,78 (1H, s), 7,38 (5H, s) og 7,57-7,96 (4H, m),
og isomer (b): 3,60 (1H, t, J = 5Hz), 3,83 (3H, s), 4,10 (lH, q,
J = 3Hz, 5Hz), 5,34 (lH, q, J = 3Hz, 5Hz), 5,72 (lH, s), 7,36
(5H, s) og 7,57-7,76 (4H, m).
E ksempel 138 D-2-(3-benzyloksykarbonylamino-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to isomerer i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3300, 1740, 1720 og 1710.
Eksempel 139
D-2-(4-benzyloksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) eddiksyremetylester (en blanding av to isomerer (a)
og (b) (ca. 5:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"1 (væskefilm): 1780, 1760, 1740 og 1720. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,42 (1H, d, d,
J = 2,5Hz, 6Hz), 3,78 (3H, s), 3,90 (lH, t, J - 6Hz), 5,01
(2H, s) , 5,06 (1H, d, d, J ='2,5 Hz, 6Hz), 5,72 (lH, s), 7,00
(2H, d, J = 9Hz), 7,33 (2H, d, J = 9Hz), 7,37 (5H, s) og 7,70
(4H, m) , og. isomer (b) : 3,66 (1H, t, J = 6Hz) , 3,78 (3H, s) ,
4,06 (1H, d, d, J = 2,5Hz, 6-Hz) , 4,97 (2H, s) , 5,32 (lH, d, d,
J = 2,5Hz, 6Hz), 5,65 (lH, s), 6,98 (2H, d,.J = 9Hz), 7,35
(2H, d, J = 9Hz), 7,37 (5H, s) og 7,70 (4H, m).
Eksempel 14' 0 D-2-(4-benzyloksykarbonyloksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl ) eddiksyremetylester (en blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 3:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): .1780, 1760, 1740 og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDCl-j): isomer (a): 3,49 (lH, d, d,
J = 2,5Hz, 6Hz), 3,94 (lH, t, J = 6Hz), 5,28 (2H, s), 5,50 (lH,
d, d, J = 2,5Hz, 6Hz), 5,80 (1H, s), og 7,10-8,05 (13H, m), og isomer (b): 3,75 (1H, t, J = 2,5Hz, 6Hz), 3,88 (3H, s), 5,28
(2H, s), 5,35 (1H, d, d, J = 2,5Hz, 6Hz), 5,75 (lH, s) og 7,10-8,05 (13H, m).
Eksempel 141
dl-3-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-3-fenylpropionsyre-metylester (en blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 2:1) i
3-stillingen i azetidinringen). Smeltepunkt 146-153°C. IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 1780, 17.4 5 og 1715. Eksempel 142 D-2- (2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre-benzylester (en blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 3:1) i 3-stillingen i azetidinringen).
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ) : isomer (a): 3,42 (lH, d, d,
J = 3Hz, 6Hz), 3,93 (lH, t, J = 6Hz), 5,27 (2H, s), 5,53 (lH,
d, d, J = 3Hz, 6Hz), 5,90 (1H, s), 7,38 (5H, s), 7,44 (5H, s)
og 7,7-7,9 (4H, m), og isomer (b): 3,59 (1H, t, J = 6Hz), 4,11 (1H, d, d, J = 3Hz, 6Hz) , 5,28 (2H, s) , 5,32 (1H, m) , 5,82 (1H, s) , 7,25-7,45 (10H, m) og 7,65-7,90 (4H, m).
Eksempel 14 3 D-2- (4-benzyloksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl) - eddiksyrebenzylester (to isomerer (a) og (b) i 3-stillingen i azetidinringen).
Isomer (a): Smeltepunkt 127-128°C.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm • (CDClj) : 3,40 (1H, d, d, J = 4,5Hz, 2,5Hz), 3,89 (1H, t, J = 4,5Hz), 5,02 (2H, s), 5,21 (2H, s),
5,47 (1H, d, d, J = 4,5Hz, 2,5Hz), 5,79 (lH, s), 6,92-7,52
(14H, m) og 7,56-7,90 (4H, m).
Isomer (b): Smeltepunkt 105-107,5°C.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ): 3,55 (1H, t, J = 4,5Hz), 4,05 (1H, d, d, J = 4,5Hz, 2,5Hz), 5,02 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,31 (1H, d, d, J = 4,5Hz, 2,5Hz), 5,70 (1H, s), 6,89-7,50 (14H, m)
og 7,60-7,94 (4H, m).
Ek sempel 144 D-2-(4-benzyloksykarbonyloksyfenyl)-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl ) eddiksyrebenzylester (en blanding av to isomerer (a) og (b) i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(film): 1780 (skulder), 1765, 1750 (skulder) og 1720.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,41 (lH, d, d,
J 2,5Hz, 5,5Hz), 3,89 (lH, t, J = 5,5Hz), 5,23 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,48 (1H, d, d, J = 2,5Hz, 5,5Hz), 5,86 (1H, s), 7,06-7,52 (14H, m) og 7,72 (4H, m), og isomer (b): 3,63 (1H, t,
J = 5,5Hz), 4,13 (1H, d, d, J = 2,5Hz, 5,5Hz), 5,31 (4H, s), 5,42
(1H, d, d, J = 2,5Hz, 5,5Hz), 5,90 (1H, s), 7,06-7,52 (14H, m)
og 7,72 (4H, m).
Eksempel 14 5
20 mg D-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester fremstilles ved omsetning av 530 mg 1,3,5- tris-(D-a-metoksykarbonylbenzyl)perhydro-1,3,5-triazin med det blandede syreanhydrid som fås av 1,23 g 2-ftalimidoeddiksyre og 650 mg etylklorformiat, på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 136. Forbindelsen identifiseres ved sammenligning med NMR-spekteret av den aktuelle forbindelse i eksempel 137.
Eksempel 146
80 mg rå D-2-(2-okso-3-ftalimido-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester fremstilles ved omsetning av 530 mg 1,3,5-tris-(D-a-metoksykarbonylbenzyl)perhydro-1,3,5-triazin med det blandede syreanhydrid som fås fra 1,23 g 2-ftalimidoeddiksyre og 1,26 g 2,2,2-trifluoreddiksyreanhydrid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 136. Forbindelsen identifiseres ved sammenligning med NMR-spekteret av den aktuelle forbindelse i eksempel 137.
Eksempel 14 7
0,26 g 10%ig palladium på kull settes til en blanding
av 5 ml metanol, 3 ml vann, 0,52 g 2-(3-azido-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre og 0,18 g natriumhydrogenkarbonat, og blandingen underkastes katalytisk reduksjon i en strøm av hydrogengass ved normaltemperatur og normaltrykk. Efter absorpsjon av et beregnet volum hydrogengass i reaksjonsblandingen fjernes katalysatoren ved filtrering. Metanolen fjernes ved destillasjon fra filtratet, og det resulterende vandige residuum vaskes med etylacetat. Den vandige oppløsning frysetørres, hvorved fås 0,51 g natriumsalt av 2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyre (en blanding av to isomerer i 3-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm<1>(film) : 17'40 og 1610.
NMR-spektrum (TMSP) 5 ppm (D20): isomer (a): 2,91 (1H, d, d,
J = 2,5Hz, 5Hz), 3,78 (lH, t, J = 5Hz), 4,72 (lH, d, d, J = 2,5Hz, 5Hz), 5,32 (1H, s) og 7,40 (5H, m), og isomer (b): 4,04 (lH, t,
J = 5Hz), 4,20 (1H, d, d, J = 2,5Hz, 5Hz), 4,72 (lH, d, d,
J = 2,5Hz, 5Hz), 5,30 (lH, s) og 7,40 (5H, m).
Eksempel 148
3- (3-amino-2-okso-l-azetidinyl)-3-fenylpropionsyre-metylester fås ved å underkaste 3-(3-azido-2-azetidinyl)-3-fenyl-propionsyremetylester katalytisk reduksjon under anvendelse av 10%ig palladium på kull på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 147.
IR-spektrum v cm"<1>(film): 3400, 1755, 1740 og 1715.
Eksempel 149
1,09 g D-2-[2-okso-3-(2-okso-4,5-difenyl-4-oksazolin-3-yl)-1-azetidinyl]-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to isomerer (a) og (b) (ca. 5-4:1) i 3-stillingen i azetidinringen) fås ved omsetning av 530 mg 1,3,5-tris(a-metoksykarbonylbenzyl)-perhydro-1,3,5-triazin med 1,88 g 2-(2-okso-4,5-difenyl-4-oksazolin-3-yl)acetylklorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 136.
IR-spektrum v cm 1(film): 1760.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): isomer (a): 3,47 (1H, d, d,
J = 2,5Hz, 6Hz), 3,72 (3H, s), 3,76 (lH, t, J = 6Hz), 4,91 (lH,
d, d, J = 2,5Hz, 6Hz), 5,56 (1H, s), 6,88-7,60 (15H, m),
isomer (b): 3,48 (1H, t, J .= 6Hz), 3,72 (3H, s), 4,11 (1H, d, d,
J = 2,5Hz, 6Hz) , 4,78 (lH, d, d, J = 2,5Hz, 6Hz), 5,50 (lH, s) , 6,88-7,60 (15H, m).
De følgende forbindelser (eksempel 150-152) fremstilles
på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 150 D-2-(3-amino-2-okso-4-fenyl-l-azetidinyl)-2-(4-hydroksy-fenyl)eddiksyremetylester (3-a-4-a-konfigurasjon av azetidinringen) .
IR-spektrum v cm (nujol): 3250, 1745 og 1735 (skulder). NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC13): 3,73 (3H, s), 4,52 (1H, d,
J = 6Hz), 5,13 (1H, d, J = 6Hz), 5,37 (1H, s), og 6,47-7,34 (9H, m).
E ksempel 151 D-2-(3-amino-2-okso-4-fenyl-l-azetidinyl)-2-(4-hydroksy-f enyl) eddiksyremetylester ( 3-3~4-(3-konf iguras jon av azetidinringen) .
IR-spektrum v cm"1 (film): 3300, 1750 og 1730.
NMR-spektrum (TMS) 6 ppm (CDC1 ) : 3,48 (2H, bred s) , 3,58 (3H, s) , 4,21 (1H, d, J = 6Hz), 4,78 (lH, d, J = 6Hz), 5,20 (1H, s),
6,70 (2H, d, J = 10Hz). , 7,08 (2H, d, J = 10Hz) og 7,16-7,52
(5H, m).
Eksempel 152
D-2-(3-amino-4-hydroksymetyl-2-okso-l-azetidinyl)-2-fenyleddiksyremetylester (en blanding av to cis-isomerer i 3-
og 4-stillingen i azetidinringen).
IR-spektrum v cm"1 (film): 3400, 1760 og 1740.
De følgende forbindelser (eksempel 153 og 154) fremstilles ved omsetning av 3-amino-2-azetidinonforbindelsen med 2-(2,2,-dikloracetoksyimino)-2-fenyleddiksyre på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 79.
Eksempel 153
D-2- [3- (2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-4-fenyl-1-azetidinyl]-2-(4-hydroksyfenyl)eddiksyremetylester (3-a-4-a-konfigurasjon av azetidinringen). Smeltepunkt 209-211°C. IR-spektrum vera"1 (nujol): 3270, 1765, 1735 og 1645. Eksempel 154 D-2-[3- (2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-4-feny1-1-azetidinyl]-2-(4-hydroksyfenyl)eddiksyremetylester (3-3_4-3-konfigurasjon av azetidinringen). Smeltepunkt 191-192,5°C.
IR-spektrum v cm"1 (nujol): 3350, 3280, 1740, 1710 og 1670. NMR-spektrum (TMS) 6 ppm [(CD3)2S0]: 3,56 (3H, s), 4,95 (1H, d, ' J = 6Hz), 5,28 (1H, s), 5,38 (1H, d, d, J = 6Hz, 8Hz), 6,48-7,56 (14H, m), 9,40 (lH, d, J = 8Hz) og 9,54 (1H, s).
Den følgende forbindelse (eksempel 155) fremstilles ved å underkaste den tilsvarende forbindelse med metylesterbindingen hydrolyse på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 98.
Eksempel 155
2-[3-(2-hydroksyimino-2-fenylacetamido)-2-okso-4-fenyl-1-azetidinyl ]-2-C4-hydroksvf envl) eddiksyre (cis-isomer i 3- og 4-stillingen av azetidinringen).
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3260, 1735 (skulder), 1710 og 1650.
E ksempel 156
2-[3-[2-(4-(3-amino-3-karboksypropoksy)fenyl)-2-hydroksyiminoacetamido]- 3-okso-1-azetidinyl]-2-(2-tienyl)-eddiksyre fremstilles ved omsetning av 2-(3-amino-2-okso-l-azetidinyl) -2- (2-tienyl) eddiksyre med 2-[4-(3-tert.butoksykarbonyl amino- 3-metoksykarbonylpropoksy)fenyl]-2-benzoyloksy-iminoeddiksyre på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 79, efterfulgt av fjernelse av karboksy- og amino-beskyttelsesgruppen på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 95 og 96.
IR-spektrum v cm"<1>(nujol): 3400 (bred), 1740, 1660-1640 og 1610.
NMR-spektrum (TMSP) 6 ppm (D20): 2,38-2,48 (2H, m), 3,36-4,00 (3H, m), 4,08-4,28 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 5,60 og 5,68 (1H, s) og 6,98-7,59 (7H, m).

Claims (19)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor R <1> er amino, substituert amino, substituert hydroksy, azido eller halogen, R 2 er hydrogen, hydroksymetyl, aralkoksy-iminbmetyl, aryl, aralkenyl, formyl, karboksy eller en rest av nukleofil og R 3 er en organisk rest som bærer en karboksygruppe eller et derivat derav, karakterisert ved at'1) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel eller et reaktivt derivat derav i nærvær av Lewis-syre og base for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet R'1 er beskyttet amino eller substituert hydroksy, n er et helt tall fra 1 til 3 og R har den ovenfor angitte betydning,2) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel
eller et reaktivt derivat derav for fremstilling av en for bindelse med den generelle formel
a2 a 3 idet R er aryl, aralkenyl eller en rest av nukleofil, R er en gruppe med den generelle formel
hvor Ra<^ er aryl og Ra^ er karboksy eller et derivat derav og R' <1> har den ovenfor angitte betydning,3) en forbindelse med den generelle formel
underkastes reduksjon av azidogruppen for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet R b 2 er hydrogen, hydroksymetyl, aryl, aralkenyl eller en rest av nukleofil, og R er en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk b5 gruppe, R er karboksy eller et derivat derav eller alkyl a 6 med karboksy eller et derivat derav, R er alkyl, halogenalkyl, aryltio eller heterocyklyl-tioalkyl, R <a7> er hydrogen, halogenalkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, og R a 5 har den ovenfor angitte, betydning,4) en forbindelse med den generelle formel
underkastes fjernelse av en aminobeskyttelsesgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
al c 3 idet R er beskyttet amino, R er en gruppe med den generelle• formel
b 6 hvor R er alkyl, halogenalkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, b 7 Si 8 R er halogenalkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, R er aryltio og R*3^ og ■R3"' har den ovenfor angitte betydning, b2 og R har den ovenfor angitte betydning, med det forbehold i de ovenfor angitte definisjoner åt når R*3^ er hydrogen, er RC^ en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe, og Ra^, R*3^, R^7 og Ra^ hver har den ovenfor angitte betydning,5) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med et acyleringsmiddel for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet R^ <1> er acylamino, og R*3^ og RC"^ hver har den ovenfor angitte betydning, med det forbehold i de ovenfor angitte definisjoner at når R er hydrogen, er RC en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltio- '^a5 b6 b7 a8 alkyl eller en heterocyklisk gruppe, og R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning,6) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel R -CHO 9 eller et reaktivt derivat derav for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
cl idet R er dialkylaminometylenamino eller aralkylidenamino, 9 a 3 R er dialkylamino eller aryl, og R har den ovenfor angitte .betydning,7) en forbindelse med den generelle formel
underkastes oksydasjon av en alkendel for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet R <dl> er acylamino eller azido,R °^ er en gruppe med den generelle formel
n10 hvor R er aryl, og Ra"^ har den ovenfor angitte betydning,8) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel
eller et salt derav for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
d 2 idet R er en gruppe med den generelle formel
hvor R11 er aralkyl, og RD^ og Ra"^ hver har den ovenfor angitte betydning,9) en forbindelse med den generelle formel
underkastes reduksjon av en formylgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet Ra"* har den ovenfor angitte betydning, og10) en forbindelse med den generelle formel
underkastes oksydasjon av en formylgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
fol cl 3 idet R og R har den ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel R' <1> CH2 COOH eller et reaktivt derivat derav i nærvær av Lewis-syre og base for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
1 3 idet R' , R og n har den i krav 1 angitte betydning.
3.. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R'1 er acylamino, aryloksy, aralkoksy, azido eller halogen, og R 3 er en gruppe med den generelle formel
q4 hvor R er hydrogen, aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en 'heterocyklisk gruppe og R b5 er karboksy eller et derivat derav eller alkyl med karboksy eller et derivat derav, og i definisjonene av de ovenfor angitte grupper kan alkan- og arendelene og heterocykliske deler ha mulige substituenter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R' 1 er acylamino og Ry q4 e■r aryl eller en heterocyklisk gruppe, hvor arendelen og den heterocykliske del kan ha mulige substituenter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R' 1 er azido og R^ g4 er aryl eller en heterocyklisk gruppe hvor arendelen og den heterocykliske del kan ha mulige substituenter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel R <a2-> CH=N-R <a3> omsettes med en forbindelse med den generelle formel r,:l-ch2cooh eller et reaktivt derivat derav for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R'1, Ra2 og R3^ hver har den i krav 1 angitte betydning.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R' er acylamino, aryloksy, azido eller halogen, Ra2 er aryl, aralkenyl eller en rest av nukleofil og Ra^ er aryl, og i definisjonene av de ovenfor angitte grupper kan arendelen ha mulige substituenter.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel underkastes reduksjon av azidogruppen for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^^ og R^ hver har den i krav 1 angitte betydning.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R er hydrogen, hydroksymetyl, aryl eller en rest av b 3 nukleofil og R er en gruppe med den generelle formel
hvor R b4 er aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe, Ra^ og R^ hver er karboksy eller et derivat derav og a 8 R er aryltio, og i definisjonene av de ovenfor angitte grupper kan alkan- og arendelen og den heterocykliske del ha mulige substituenter.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
utsettes for fjernelse, av en aminobeskyttelsesgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel idet R <al> , R og R hver har den i krav 1 angitte betydning, med det forbehold at når R^^ er hydrogen, er R <C> ^ en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe og Ra^, R , Rb7 og Ra^ hver har den ovenfor angitte betydning.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert c3 ved at R. er en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk ci 5 fo 6 gruppe, R er karboksy eller et derivat derav, R er alkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, R er heterocyklyl-tioalkyl og R <a> ^ er aryltio, med det forbehold at når R^ er hydrogen, er c3 R en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltio- r^a5 ^b6 _b7 _a8 alkyl eller en heterocyklisk gruppe og R , R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og i definisjonene for de ovenfor angitte grupper kan alkan- og arendelen og den heterocykliske del ha mulige substituenter.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v ed at en forbindelse med den generelle formel omsettes med et acyleringsmiddel for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^1, R*32 og R°^ hver har den i krav 1 angitte betydning, med det forbehold at når R*"*2 er hydrogen, er RC en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltio- „a5 b6 ^b7 _a8 alkyl eller en heterocyklisk gruppe og R , R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert c3 ved at R er en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er aryl, aralkyl, aryltioalkyl eller en heterocyklisk gruppe, R er karboksy eller et derivat derav, R er alkyl eller heterocyklyl-tioalkyl, R fo 1 er heterocyklyl-tioalkyl og ag fo 2 R .er aryltio, med det forbehold at når R er hydrogen, er c3 R en gruppe med den generelle formel
b4 hvor R er fenyl som bærer N-substituert eller usubstituert alkansulfonamido eller aroylalkoksy, naftyl, aralkyl, aryltio- nii -i-i ^ ± . i-i • , „a5 b6 „b7 ^a8 alkyl eller en heterocyklisk gruppe og R , R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og i definisjonene for de ovenfor angitte grupper kan alkan- og arendelen og den heterocykliske del ha mulige substituenter.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel
eller et reaktivt derivat derav for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet R01, Ra3 og R^ hver har den i krav 1 angitte betydning.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
underkastes oksydasjon av en alkendel for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet Rdl, R°2 og Ra3 hver har den i krav 1 angitte betydning.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
omsettes méd en forbindelse med den generelle formel
eller et salt derav for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idet R*3"*", R <d2> , Ra3 og R11 hver har den i krav 1 angitte betydning.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
underkastes reduksjon av en formylgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
idetR<a3> har den ovenfor angitte betydning.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
underkastes' oksydasjon av en formylgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
fol ci 3 idet R og R hver har den i krav 1 angitte betydning.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
omsettes med formaldehyd, idet R 3 er en organisk rest som bærer karboksy eller et derivat derav, og n er et helt tall fra 1 til 3.
NO763402A 1975-10-06 1976-10-06 NO763402L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB40893/75A GB1570278A (en) 1975-10-06 1975-10-06 O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof
GB9476 1976-01-02
GB24276 1976-01-05
GB2150776 1976-05-25
GB2574676 1976-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO763402L true NO763402L (no) 1977-04-12

Family

ID=27515653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763402A NO763402L (no) 1975-10-06 1976-10-06

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4181800A (no)
BE (1) BE846934A (no)
CH (1) CH630073A5 (no)
DE (1) DE2645085A1 (no)
DK (1) DK451076A (no)
FR (2) FR2326920A1 (no)
GB (1) GB1570278A (no)
IT (1) IT1071480B (no)
NL (1) NL7611027A (no)
NO (1) NO763402L (no)
SE (2) SE438853B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7806860A (nl) * 1977-07-05 1979-01-09 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van met nocardicine verwan- te azetidinonen.
CA1145347A (en) * 1977-09-30 1983-04-26 Akira Sato 2-azetidinone derivatives
US4195021A (en) * 1977-10-26 1980-03-25 Eli Lilly And Company 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics
EP0005507A1 (de) * 1978-05-18 1979-11-28 Ciba-Geigy Ag Fragmentierungsverfahren von 3-(2-Hydroxyimino-acetylamino)-2-oxo-azetidin-Verbindungen und die erhaltenen Verbindungen
JPS55133355A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Shionogi & Co Ltd Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
DE3064810D1 (en) * 1979-06-08 1983-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4456467A (en) * 1980-02-11 1984-06-26 Chevron Research Company 1-Methylene carbonyl derivatives of 3-aryloxy-4-phenyl-azet-2-one
JPS56125361A (en) * 1980-03-07 1981-10-01 Sagami Chem Res Center Azetidinone compound
US4337197A (en) 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
AU548727B2 (en) * 1981-03-12 1986-01-02 Gruppo Lepetit S.P.A. Beta-lactam acetic acid derivatives
CA1262128A (en) * 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
US4534786A (en) * 1982-06-23 1985-08-13 Chevron Research Company 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators
US4443372A (en) * 1982-06-23 1984-04-17 Chevron Research Company 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
WO1985004877A1 (en) * 1984-04-16 1985-11-07 Chevron Research Company 1-methylene carbonyl derivatives of 3-aryloxy-4-phenyl-azet-2-one
EP0180398A1 (en) * 1984-10-26 1986-05-07 The Regents Of The University Of California Synthesis of beta-lactam
AR027024A1 (es) * 1999-12-23 2003-03-12 Basf Ag Procedimiento para la preparacion de n-fosfonometilglicina
DE10130135A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethylglycin
JP2006076990A (ja) * 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
DE102004055582A1 (de) * 2004-11-18 2006-05-24 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phthalsäurediamide
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
CA2783572C (en) * 2005-12-07 2016-08-09 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
WO2025240539A1 (en) * 2024-05-14 2025-11-20 Aleksia Therapeutics, Inc. Cdk degrader compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538092A (en) * 1968-12-11 1970-11-03 Geigy Chem Corp Derivatives of n,n',n"-tris(3-mercaptopropionyl)-hfxahydro-s-triazine
US3923977A (en) * 1972-08-29 1975-12-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic FR-1923 substance

Also Published As

Publication number Publication date
GB1570278A (en) 1980-06-25
SE7611103L (sv) 1977-04-07
NL7611027A (nl) 1977-04-12
SE438853B (sv) 1985-05-13
CH630073A5 (de) 1982-05-28
SE8103640L (sv) 1981-06-10
FR2408593B1 (fr) 1982-07-09
DE2645085A1 (de) 1977-04-14
BE846934A (fr) 1977-04-04
FR2408593A1 (fr) 1979-06-08
FR2326920A1 (fr) 1977-05-06
FR2326920B1 (no) 1982-08-27
US4181800A (en) 1980-01-01
IT1071480B (it) 1985-04-10
DK451076A (da) 1977-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO763402L (no)
US4576753A (en) Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
US4304718A (en) 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
FI80271B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat.
US4472309A (en) 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
US5399585A (en) Carboxamides and sulfonamides compounds which have useful pharmaceutical utility
FI66389B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
FR2476089A1 (fr) Nouveaux derives substitues de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ene, procede et composes intermediaires pour leur production, composition pharmaceutique les contenant et leur application a la lutte contre des infections bacteriennes
IL93170A (en) Carboxylic and sulphonic acid amides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0035689B1 (en) 4-substituted-2-oxoazetidine compounds, processes for their preparation, and their use for preparing antibiotics
JP2007516295A (ja) システインプロテアーゼインヒビターとしてのアミジノ化合物
FI66619C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
SU1272981A3 (ru) Способ получени @ -лактамов (его варианты)
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA1063108A (en) Azetidinone derivatives and process for preparation thereof
WO1994018165A1 (en) Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
SU1380612A3 (ru) Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
JPS646190B2 (no)
Singh et al. Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product
MC2069A1 (fr) Nouveaux composes antibacteriens
JPS63107956A (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
US4837215A (en) Penem derivatives
WO2000032570A1 (en) Hydrazine derivatives