NO763490L - - Google Patents

Description

I vår ålment tilgjengelige patentansøkning 75.1358 er beskrevet bl.a. en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive sulfoksyder.med den generelle formel

hvor R. betyr en karboksylgruppe eller en karbalkoksygruppe med 2 til 7 karbonatomer, og den kjennetegnes ved at et racemat av en tioeter med den generelle formel

hvor er som ovenfor angitt, oksyderes, og derefter separeres et av de to racemater i sine optisk aktive antipoder. På denne måte har man hittil bare kunnet adskille [1- (2 ,-fluor-4-bifenylyl) etylsulfinylleddiksyre med smeltepunkt 164-165°C (spaltning)*

Det er nu overraskende funnet at alle fire teoretisk mulige antipoder med den ovenstående generelle formel I, som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske virkninger og en senkende virkning på kolesterol-og triglyceridspeilet, kan oppnås med godt utbytte og med bøy ren-het som følgen

Oksydasjon av en optisk aktiv tioeter med den generelle formel II og påfølgende oppspaltning av den erholdte diastereomere blanding av forbindelsene med formel I 1 de optisk aktive antipoder.

Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsnlngsmiddel, f.eks. i metanol, vann, vann/metanol, etanol, vann/pyridin, aceton, iseddik eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjons-middel hensiktsmessig ved temperaturer meliom -80 og 60°C. Således utføres f*eks. oksydasjonen med hydrogenperoksyd.i iseddik ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med natriummetaperjodat 1 vandig metanol eller etanol ved 15 til 25°C, med tert.butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzéndiklorid i vandig pyrldin ved 0 til 5°c, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°G, med kromsyre i iseddik eller 1 aceton ved 0 til 20°C og med

sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, idet det hervéd oppnådde tioeter/klor-kompleks hydrolyseres med vandig etanol.

Den erholdte diastereomere blanding av sulfinyleddiksyrene separeres dereftér på grnnnlag av sin forskjellige oppløselighet, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon i iseddik, eller estrene derav.ved kolonnekromatografi, f.eks. på silikagel med cykloheksan-etylacetat.

Den i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilte frie syre med den generelle formel I kan ved omsetning med en tilsvarende alkohol i nærvær av et syreaktiverende middel så som karbonyldiimidazol eller N^-dicykloheksylkarbodiimid eller med et alkylhalogenid så som metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat i dimetylsulfoksyd, eventuelt overføres til den tilsvarende ester.

De som utgangsstoffer anvendte optisk aktive tioetere med den generelle formel II får man ved racematspaltning av de tilsvarende forbindelser på i og for seg kjent måte. Som nevnt innledningsvis oppviser antipodene med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske virkninger.

Som eksempel ble de følgende forbindelser undersøkt iaed hensyn til sine biologiske egenskaper:

Å høyrédrelende II-(2,-fluor-4-bifenylyl)~etylsulfinyl]-eddiksyremetylester méd toJD+ 217,8 og B » Benstredrelehde" El-(2'-fluor-4-blfenylyl)-etylsulfinyl]~00 f\ eddiksyremetylester med taJD - 220,5 . 1. Bestemmelse av trombocytaggregasjohen ifølge Bora og Cross ( J. Physiol. I70. 397 ( 1964)): Trombocytaggregasjonen ble målt i blodplatérikt plasma fra friske , forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av forandringen av den optiske tetthet efter tilsetning av handelsvanlig kollagen fra firma Hormonchemie, Munchen, som inneholder 1 mg kollagen-fibriller pr. ml, målt fotometrisk og registrert. Av helnings-vinkelen på tétthetskurven sluttet man seg til aggregasjonshastigheten (Vmaks). Det punkt på kurven hvor den største lys-gjennomtrengellghet forelå, tjente til beregning av den "optiske tetthet" (O.D.). Kollagen-dosene ble valgt så lave som mulig,

men imidlertid slik at det fremsto en irreversibel aggregasjon. For å oppnå maksimal aggregasjonsutløsning ble det satt ca. 0,01 ml kollagenoppløsning til 1 ml blodplatérikt plasma.

Tallene 1 tabellen betyr prosentvis reduksjon av aggregasjonshastigheten (Vmaks) og prosentvis forandring av optisk tetthet (O.D.) i forhold til sammenligningsprøven uten tilsetning av substans.

Den følgende tabell inneholder de verdier som ble funnet:

2» Innvirkning på blodplatetromber hos rotter

Metode:

Litteratur: H. Poliwoda, J. Lilli, G. Hagemann, D.. Schyma:

Z. ges. exp. Med. 145, 252, 1968

Hannrotter (vekt mellom 70 og 90 g) fikk en intrapéritoneal nembutal-narkose (dose: 50-60 mg/kg). For å unngå en hypotermi ble de anbragt på et oppvarmet forsøksbord (ca. 37°C). Por å holde luftveiene frie, ble det innført en luftrørkanyle. Efter å ha gjort et innsnitt på tvers av buken, ble det blottlagt en tarcn-løkké som ble fiksert, og man fant en vene med et tverrmål på ca. 300p.. gå denne vene ble det anordnet en monopolar platina-eléktrode med tverrsnitt 100\ i som var innleiret i glass, som irritasjonskatode. Den indifferente elektrode lå i det samme kar overfor katoden. Irritasjonen skjedde med 150 volt likestrøm i en tid på 100 msek. Efter irritasjonen ble bbservasjonsområdet

spylt kontinuerlig med varm (37°C) fysiologisk koksaltoppløsning. Dannelse og vekst av tromben ble fulgt under et blnokulart mikroskop 1 et tidsrom på 20 minutter.

Onder hele observasjonstiden fole det innenfor de enkelte tidsrom bedømt hvor mange prosent av karvplumet som var lukket av tromben. 5 hannrotter med en vekt mellom 70 og 90 g tjenee som kontrollgruppe.

Ytterligere grupper, bestående av 5 dyr, mottok prøve-forbindelsene administrert oralt i tylosesuspensjon. Dosen var 10 mg/kg. Man undersøkte innvirkningen av prøveforbindelsene på trombestørrelsen 1 time efter administrering av prøveforbindelsene:

Undersøkelsene med hensyn til signifikans ble utført ved metoden ifølge Gebeleln (Lit.: Die Naturwissenschaften, Jabhgang 3_9,Heft 20, s. 457-461, 1952).

De fremstilté forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med.uorganiske eller organiske baser, hvis betyr en karboksylgruppe, er således særlig egnet til forebyggelse av arterielle tromboembolier og arterielle til-,

stopningslidelser.

For farmasøytisk anvendelse kan de fremstilte forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R. betyr en karboksyl gruppe, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, inn-arbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer så som dragéer, tabletter, stikkpiller, suspensjoner eller oppløsninger ; og enkeltdosen er hensiktsmessig 10 til 50 mg.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere: Bemerkning: Til koionnekromatografi ble det anvendt silikagel fra firma Woelm, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm, og for tyhnskikt-kromatografi silikagel-ferdigplater F 254 fra firma Merck.

■ Eksempel A

(-)-[ 1-( 2«- fluor- 4- blfenylyl)- etyltiojeddiksyre

Oppløsninger av 100,0 g (0,345 mol) racemisk [1-(2 *-f luor-<;>4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre I 500 ral metanol og av 102,0 g (0,345 mol) (-)-cinkonldin 1 700 ml metanol blandes, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet, et glassaktig skum, kokes i 20 minutter med aceton, hvorved det omdannes til en tykk krystall-grøt. Efter avkjøling og avsugning får man 157 g salt med smeltepunkt 142-151°C. Ved fire gangers krystallisasjon fra den 50- til 80-dobbelte volummengde aceton får man 29,2 g sålt med smeltepunkt

169-171°C. Ved surgjøring med saltsyre, ekstfaksjpn og om-.krystallisering fra cykloheksan-petroleter a 4/i, isolerer man.12,4 g (24,8% av det teoretiske) (-)-Il-(2,-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre.

Smeltepunkt: 66-68°C.

IolD° ~275° (metanol, c 0,5)

Eksempel B

høyredreiende ti-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre

290,4 g (1 mol) racemisk [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio)-eddiksyre suspenderes i 2,9 1. tørr tetrahydrofuran og tilsettes 178,0 g (1,1 mol) karbohyldilmidazol. Under C02-utvikling

dannes én klar oppløsning av imidazolidet. /Efter 1 time tilsetter man 580 g (1*5 mol) kolesterol (ta]^° » -30,2°, c = 0,5 i etyl-' acetat) og koker i 16 timer under utelukkelse av fuktighet. Man avdriver oppløsningsmidlet i vakuum, opptar residuet i vann og vasker det flere ganger med fortynnet sodaoppløsning, fortynnet saltsyre og endelig med mettet natriumkloridoppløsning.

Man tørrer, inndamper og filtrerer inndampningsresiduet (719 g)

for å fjerne biprodukter på en kolonne av 13 kg silikagel med cykloheksan-etylacetat « 9/1 som elueringsmiddel. Fraksjonene med en R^-verdi på 0,6 samles og inndampes. Man får 578 g (87^8% av det teoretiske) residuum som en biekgul olje.

Inndampningsresiduet oppløses i 2,3 1 n-butanol. I løpet

av 3 dager utkrystalliserer 230,7 g krystaller med smeltepunkt 98-100°G. Ved omkrystallisering fra n-propanol, n-butanol og

isopropanol får man 460,6 g (49,6% av det teoretiske) (+)~tl~(2*-flubr-4-bIfen<y>l<y>l)-et<y>ltio]eddiks<y>re-koleéter<y>lester med smeltepunkt 116-118°C og [o]^° +160,5° (klorofOrm-etanol - 3/1, c »0,5)

C43H59F02S (659,01)

Beregnet; C 78,37, H 9,02, S 4,87

Funnets 78,70 9,10, 5,04

For hydrolyse kokes esteren (144,3 g) i l liter etanol med 18,7-g pulverisert kallumhydroksyd i 30 minutter. Man inndamper, tilsetter vann og ekstraherer kolesterolen med eter. Fra den vandig-alkaliske base får man ved surgjøring, ekstrahering og omkrystallisering fra cykloheksan-petroleter 1/1 den høyre-dreiende 11-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre.

Utbytte: 59,3 g

Smeltepunkt: 67-69°C.

[o]^Q +280,8° (kloroforra-etanol 3/1, c 0,5).

Eksempel C

venstredrelende II-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltip] eddiksyre

Det i eksempel B beskrevne butanolfiltrat, som inneholder den venstredrelende ester anriket, inndampes og forsepes med kallumhydroksyd. Man får derved anriket venstredrelende syre med

Ort ■ /*\

[aJD . * -151,5 . Denne syre (134,5 g) oppløses i 4,7 liter aceton, og under kokning tilsettes 137,0 g (-)-cinkonidin. Ved henstand natten over utskilles saltet av den venstredrelende syre med cinkonidin (205,4 g), som omkrystalliseres fra 18 liter aceton.

Efter spaltning med saltsyre og efter vanlig opparbeidelse får man den venstredrelende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre. Utbytte: 68,O g, smeltepunkt: 66-68°C.

[a]p° -281° (kloroform-etanol = 3/1, c <= 0,5).

Eksempel 1

Høyredreiende diastereomere [ 1-( 21- fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinvH-eddiksyrer a) Tungtløselig Isomer 29,0 g (0,1 mol) høyredreiende [1-(2'~fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre med ta]^°» +280,8° (kloroform-etanol 3/1,

c «= 0,5) oppløses i 100 ml iseddik og tilsettes ved 15 til 20°C 9,9 g 36%ig perhydrol. Man omrører i 2,5 timer, avkjøler til 10°C og avsuger bunnfallet. Man vasker med kald iseddik og derefter med petroleter, tørrer og omkrystalliserer fra 100 ml iseddik. Utbytte: 15,5 g {50,7% åv det teoretiske) Smeltepunkt: 171^173°C (spaltning).

OA *t

UJD.«+216,5 (kloroform-etanol 3/1, c 0,5) ;

C16H15F03S (306,37)

Beregnet: C 62,73, H 4,94, S 10,47

Funnet: 62,50, 4,97, IO,57 b) Lettoppløselig isomer Iseddikfiltratet av den tungtløsélige isomer inndampes. Residuet inneholder den lettoppløselige isomer i anriket tilstand og forestres uten ytterligere rensning.(se eksempel 4).

Eksempel 2

venstredrelende diastereomere [ 1-( 2t- fluor- 4- bifenyiyl)- etyl- . sulfiny1] eddiksyrer

a) Tungtoppløsellg isomer

Fremstilles analogt med eksempel la) fra venstredrelende

II-(2•-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre med Ia]^° « -281°

(kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5) ved oksydåsjoh med hydrogen-peroksyd i iseddik.

Utbytte: 47,8% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 170-172°C (spaltn.) (fra iseddik).

[a]*G -215,4° (kloroform-etanol 3/1, c =0,5)

b) Lettoppløselig isomer Fremstilles analogt med eksempel lb) som inndampnings-residuum (se eksempel 6).

Eksempel 3.

Høyredreiende [ 1^( 3»- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulflnyI] eddiksyremetylester

12,5 g (+)-II-(2<*->fluor-4-bifenylyl)-étylsulfinylleddiksyre

(tungt<q>ppløselig isomer, smeltepunkt: 171-173°C, Ia]<20>= +216,5°)

i 60 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 7,3 g karbonyldlimidazol,

og efter at CGj-utyiklingen er opphørt, 1,45 g metanol» Efter ytterligere 1 time inndamper man og fordeler residuet mellom eter og vann. Man ekstraherer den organiske fase med IN sodaoppløsnlng, derefter med IN saltsyre og vasker med vann. Efter tørring og inndampning blir det tilbake 13,2 g av en olje som stivner krystallinsk, og denne omkrystalliseres fra cykloheksan-etylacetat =« 6/1. ; ,'• ,'

Utbytte: 9,5 g (72,5% av det teoretiske)

Smeltepunkt: 50-52°C.

la]22» +217,8° (kloroform-etanol = 3/1, c 0,5)

NMR-spektrum (i deuterokloroform):

CH3: dublett ved 1,75 ppm (J » 7,2 Hz)

CH: kvartett ved ;4,2 ppm (J « 7,2 Hz)

CH^:dobbeldublett ved 3,48 ppm (J 14 Hz)

C17H17F03S (320,36)

Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01

Funnet: 63,50, H 5,49, S 9,94

Ved kolonnekromatografi av moderluten på silikagel med cykloheksan-etylacetat <■ 1/2, utvinnes ytterligere 2,3 g med de samme fysikalske egenskaper.

Eksempel 4

Høyredreiende 11- ( 2 *- f luor- 4- blfenylyl)- etylsulf^ inyl] eddiksyremetylester

8,8 g av den i eksempel 1 beskrevne, anrikede lettoppløselige isomer av den høyredreiende II-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre oppløses i 45 ml tørr tetrahydrofuran og tilsettes 5,12 g karbonyldiimidazol og efter en halv time 1,1 g metanol. Efter

ytterligere 1 time inndamper man, opptar residuet i eter, vasker med fortynnet natriumkarbonatoppløsning, med fortynnet saltsyre og med

mettet koksaltoppløsning. Efter tørring og inndampning blir det tilbake 8,6 g av et oljeaktig residuum, som derefter kromatograferes på den 200-dobbelte mengde3ilikagel med cykloheksan-etylacetat»l/2.

Fraksjonene med en R^-verdi på 0,6.samles og Inndampes. Utbyttet 5,7 g, R^-verdi: 0,6 (cykloheksan-etylacetat 1/2)

Art •

[o)D + 41,<2>(kloroform-etanol * 3/1, c « 0,5)

NMR-spektrum (i deuterokloroform):

CHy dublett ved 1,8 ppm (J » 7,2Ha)

CH: kvartett ved 4,1 ppm (J 7,2 Ha)

. CHj j singlett ved 3,3 ppm C17H17P03S <320<36>

Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01

Funnet: 63,60, 5,56, 10,20

De ved kolonnekromatografi oppnådde fraksjoner med en R^-verdi, på 0,5 inneholder den diastereomere ester med smeltepunkt

50 til 52°C <se eksempel 3).

E ksempel 5

Venstredreiende [ 1-( 2'- fluor- 4- blfenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester

Fremstilles analogt med eksempel 3 fra (-)-[l-(2,-fluor-4-bifenylyl)~etyisulfinyl]eddiksyre (tungtoppløselig isomer, . smeltepunkt 170-172°C, [a]2)<0>33 -215,4°) ved forestring med metanol ved hjelp av karbonyldlimidazol. Utbytte: 60,8% av det teoretiske. Smeltepunkt: 50-52°C (cykloheksan-etylacetat = 6/1).

(aj20 » -220,5° (kloroform-etanol 3/1, c »

NMR-spektrum (i deuterokloroform) :

CH3: dublett ved 1,75 ppm (J « 7,2 Hz)

CH: kvartett ved 4,2 ppm (J = 7,2 Hz)

CH2: -dobbeldublett ved 3,45 ppm (J 14Hz) C17H17F03S <320'36)

Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01 Funnet: 63,50, 5,46, 9,90

Eksempel 6

Venstredrelende [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester Fremstilles analogt med eksempel 4 fra den anrikede, lett-oppløselige isomer av venstredrelende {1-(2*-fluOr-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre, metanol og karbonyldlimidazol. Isolering ved hjelp åy kolonnekromatografi på den 200-dobbelte mengde -

silikagel med cykloheksan-etylacetat 1/2.

Olje, Rf-verdi: 0,6 (cykloheksan-etylacetat 1/2). Utbytte: 41,5% av det teoretiske

la)21*-41,8° (kloroform-etanol * 3/1, c0,5) 33MR-spektrum (i deuterokloroform):

GH3: dublett ved 1,8 ppm (J *» 7,2 Hz)

CH: kvartett ved 4,1 ppm (J 7,2Hz)

CH28singlett ved 3,3 ppmC17<H>17F03S*320'36*

Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01

Funnet: 63,70 5,54 9,72

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive sulfoksyder med den generelle formel

hvor R^. betyr en kårboksylgruppe eller en karbalkoksygruppe med 2 til 7 karbonatoroer, karakterisert ved at en optisk aktiv tioeter med den generelle formel

hvor R4 er som ovenfor angitt, oksyderes i et oppløsningsmiddel, . den erholdte diastereomere blanding av forbindelsene med den generelle formel I separeres I sine optisk aktive antipoder, og eventuelt overføres en erholdt sulflnsyre med den generelle formel I til en ester derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at oksydasjonen utføres ved temperaturer mellom -70 og 60°C.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den erholdte diastereomere blanding Separeres ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kolonnekromatografi.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forestringén utføres i nærvær av et syreaktiverende middel eller med et alkylhalogenid.