NO763569L - - Google Patents

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av triazolderivater".

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av 1,2,3-triazolderivater som har beroligende aktivitet.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles det et triazolderivat med formelen:

1 2 hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl-(C^-C^), amino-, 1-piperidinkarbonyl- og hydroksyalkyl- (C, - C.) radikaler, eller 12 14 R og R sammen betyr et 1,3-butadienylenradikal, slik at sammen med de to karbonatomer i triazolringen som de er bundet til, danner de en benzenrxng, en av R 3 og R 4, sammen med den stiplede sirkel, betyr to dobbeltbindinger, og (a) når R 1 og R 2 er hydrogenatomer, er R 3 et radikal valgt fra gruppen bestående av alkyl (C^- C^); fenylalkyl (Cg - C^2) hvor alkylsubstituenten er en lineær kjede; fenylalkyl (Cg - C-^) hvor alkylsubstituenten er en forgrenet kjede; di-, tri- og tetrahalogen-substituert fenylalkyl (C7- C^2) hvor halogen-substitusjonen er på fenylringen; penta-halogen-substituert fenylalkyl (Cg - C12^ hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-halogen-substituert naftylalkyl (C-^~C, ,) hvor halogensubstitusjonen er på naftylringen; orto- eller meta-monohalogen-substituert fenylalkyl (C_, - C^2) ; para-halogen-substituert fenylalkyl (Cg - C^2); mono-, di- eller trialkyl- (C^- C^) substituert fenylalkyl (C^- C^2) hvor alkylsubstitusjonen er på fenylringen;

orto- eller meta-mono-alkoksy- (C^- C^) substituert fenylalkyl hvor alkylsubstituenten er (C^- C^); mono-, di- eller trihalogenalkyl- (C^- C^) substituert fenylalkyl (C7- C^2) hvor halogenalkylgruppen.inneholder fra 1 til 5 halogenatomer og er substituert på fenylringen;

cykloalkyl- (C^ - Cg) substituert alkyl (C^- C^); mono-di- eller tri-halogen-substituert benzoylalkyl (Cg - C^);

tienylalkyl (C,. - C^Q); mono-cyano-substituert fenylalkyl (C^ - C^2) hvor cyanosubstitusjonen er på fenylringen; mono-nitro-substituert fenylalkyl (C7- C^2) hvor nitrogruppen er substituert på fenylringen; mono-til heksa-halogen-substituert benzhydryl hvor halogen-substitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogen-substituert cinnamyl hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-alkoksykarbonyl-^Cl~ C4^ substituert fenylalkyl (C7- C^2) hvor alkoksykarbonylsubstitusjonen er på fenylringen; kinolylalkyl

(C^Q- c^_ c)) ; mono-, di- eller tri-hydroksy-substituert fenylalkyl (C7- C-^) hvor hydroksysubstitusjonen er på fenylringen; fenylalkenyl (Cg -C^2); 3-indol-alkyl

(Cg - C^4); mono-, di- eller tri-amino-substituert fenylalkyl (C_, - C^2) hvor aminosubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyloksy (C7- C^2) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; klorfenoksyalkyl (C7- C12); klorhydroksy-fenylalkyl (C_, - C^2) ; mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenoksy; mono-, di- eller tri-halogen-substituert benzoyl; og mono, di- eller tri-hydroksy-substituert fenylalkyl (C7- C^2) hvor hydroksysubstitusjonen

er på alkylkjeden; og

(b) når R"<*>" og R<2>er hydrogenatomer, er R^ et radikal valgt fra' gruppen be bående av fenylalkyl (C? - C^2) ; orto-halogen-substituert fenylalkyl (C7- C-j^ ' meta-klor-substituert fenylalkyl (C7- C^2); para-brom-substituert fenylalkyl (C7- C^2); di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyl (C7-C^2) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogenalkyl- fc7- C^2) hvor halogenalkyl-substitusjonen er på fenylringen;

mono-, di- eller tri-alkyl- (C^- CA) substituert fenylalkyl (C-, - C^2) hvor alkylsubstitusjonen er på fenylringen; pyridylalkyl (C&- Cg); mono-, di- eller tri-halogensubstituert benzoylalkyl (Cg - C-^) hvor halogensubstitus jonen er på fenylringen; og

(c) når R 1 og R 2 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen besåtende av hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl-(C-, - CA) , amino-, l-p peridinkarbonyl- og hydroksyalkyl-12

(C, - CA) radikaler, forutsatt at minst en av R og R er forskjellig fra et hydrogenatom, er R et radikal valgt fra gruppen bestående.av alkyl (C^); fenylalkyl (C0 - C,_) hvor alkylsubstituenten er forgrenet; mono-,

o 12

di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyl (C7- C^2)

hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di-eller tri-halogenalkyl- (C^- CA) substituert fenylalkyl (C-, - c-|_q) hvor halogenalkylgruppen inneholder fra 1 til 5 halogenatomer og er substituert på fenylringen;

og

(d) når R 1 og R 2 sammen betyr et 1,3-butadienylenradikal,

er en av R og R valgt fra gruppen bestående av fenylalkyl (C0- Clr.) ; og di-, tri- og tetra-substituert

o IO

fenylalkyl (C^- C^Q) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen.

Det vil bemerkes at forbindelsene med formel I kan inneholde minst ett asymmetrisk karbonatom, spesielt når en alkylkjede

12 3 4

i R , R , R eller R er forgrenet. Den racemiske form av en slik forbindelse kan derfor spaltes i to optisk aktive former. Det skal forståes at denne oppfinnelse omfatter den racemiske form av en forbindelse med formel I, og i tillegg enhver optisk aktiv enantiomer form som har de nyttige egenskaper til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, så som senere definert, og det er alminnelig kjent hvordan man spalter et racemat i dets optisk aktive isomerer og bestemmer deres biologiske egenskaper.

Det vil også forståes at når R 3 i den ovennevnte formel er en substituent, således at alle valenser på nitrogenatomet hvortil den er festet, er mettet, vil de to dobbeltbindinger være anbrakt slik at én er i 2,3-stillingen og den andre i 4,5-stillingen. Når på den annen side R<4>er en substituent, vil dobbeltbindingene være i 1,5- og 3,4-stillingene.

3

En spesiell betydning for R i gruppe (a) ovenfor, er en som er valgt fra gruppen bestående av heksyl-, fenetyl-, fenylpropyl-, 1-fenetyl-, diklorbenzyl-, triklorbenzyl, 1-(diklorfenyl)-etyl-, klornaftylmetyl-, 1-(2-klorfenyl)etyl-, 2-jodbenzyl-, 2-fluorbenzyl-, 3-klorbenzy1-, 2-klorbenzyl-, 3-fluorbenzyl-, 2-brombenzyl-, (2-klorfenyl)propyl-, (2-klorfenyl)pentyl-, 3-brombenzyl-, 1-(2-klorfenyl)propyl-, 1-(2-fluorfenyl)etyl-, l-(2-brom-fenyl)etyl-, 1-(2-klorfenyl)-2-metylpropyl-, 1-(4-klorfenyl)etyl-, metylbenzyl-, 2-metoksybenzyl, trifluormetylbenzyl-, l-(trifluor-metylfenyl)etyl-, cykloheksylmetyl-, fluorbenzoylmetyl-, fluor-benzoyletyl-, tienylmetyl-, cyanobenzyl, nitrobenzyl-, klorbenzhy-dryl-, klorcinnamyl-, metoksykarbonylbenzyl-, kinolylmetyl-, hydroksybenzyl-, 3-fenylprop-2-enyl-, 3-indolyletyl-, aminobenzyl-, klorbenzyloksy-, klorfenoksyetyl-, klorhydroksybenzyl-, klorfenoksy-, fluorbenzoyl-, klorbenzoyl- og 1-hydroksy-l-fenety1-radikaler.

4

En spesiell betydning for R i gruppe (b) ovenfor, er en som er valgt fra gruppen bestående av fenetyl-, 2-fluorbenzyl-, 2-brombenzyl-, 2-klorbenzyl-, 3-klorbenzyl-, 4-brombenzyl-, diklorbenzyl-, trifluormetylbenzyl-, metylbenzyl-, pyridylmetyl-, fluor-benzoyletyl- og fluorbenzoylmetyl-radikaler.

1 2

En spesiell betydning for R og R i gruppe (c) oven-

for, er en som er valgt' fra gruppen bestående av hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, metyl-, etyl-, amino-, 1-piperidinkarbonyl- og hydroksymetyl-radikaler, og en spesiell betydning for R 3 er en som er valgt fra gruppen bestående av heksyl-, fenetyl-, diklorbenzyl-, klorbenzyl-, 1-(klorfenyl)etyl-, 1-(fluorfenyl)etyl- og trifluorbenzyl-radikaler.

3 4

En spesiell betydning for R eller R i gruppe (d) ovenfor, er en som er valgt fra gruppen bestående av fenetyl-, fenylpropyl- og diklorbenzyl-radikaler.

En spesiell gruppe av forbindelser er slike i gruppe

(a) ovenfor hvor R 3 er et radikal valgt fra gruppen bestående av fenylalkenyl (Cg - C12); 3-indolalkyl (Cg - C1A); mono-, di eller tri-amino-substituert fenylalkyl (C-, - C.^) hvor aminosubstitusjonen er på'fenylringen: mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyloksy (C-, - C^2) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenoksy; og mono-, di- eller tri-halogen-substituert benzoyl;

og slike i gruppe (c) ovenfor i hvilke minst en av R 1 og R 2 er et amino- eller 1-piperidinkarbonyl-radikal.

En foretrukket gruppe forbindelser er slike hvor R<4>, sammen med den stiplede sirkel, betyr to dobbeltbindinger, R"*" er et hydrogenatom, og R 2er et hydrogenatom eller et metylradika1.

En spesielt foretrukket gruppe forbindelser er slike hvor R 4, sammen med den stiplede sirkel, betyr to dobbeltbindinger, R 1 er et hydrogenatom, R 2 er et hydrogenatom eller et metylradikal og R 3 betyr et radikal med formelen:

hvori R 5 betyr et hydrogenatom eller et metyl-, etyl- eller iso-propyl-radikal og R^ betyr en 2-klor-, 2-brom-, 3-brom-, 4-klor-, 2,3-diklor-, 2,5-diklor- eller 2,6-diklor-substituent, men forbindelsen 1-(4-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol utelukkes.

Spesielle forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er anført i eksemplene.

En foretrukket forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er en som er valgt fra gruppen bestående av l-(2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, l-[3-(2-klorfenyl)propyl]-1H-1,2,3-triazol, 1-(3-brombenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,4-diklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2-jodbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, l-(2,3,6-triklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,6-diklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,5-diklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2-hydroksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol, l-[1-(2,5-diklorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol, l-[ 1-(2,6-diklorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol, l-[l-(2-fluorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol, l-[1-(2-bromfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol, 3-[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)-etyl]indol og l-[1-(2-klorfenyl)-2-metylpropyl]-1H-1,2,3-triazol.

En spesielt foretrukket forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er l-[1-(2-klorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol.

Triazolderivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved metoder som i og for seg er kjent for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser, for eksempel ved en fremgangsmåte

12 3 4

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og som erkarakterisert ved:

(1) for de forbindelser hvor R 1 og R 2 begge er hydrogenatomer, dekarboksylering av en forbindelse med formelen:

7 8

hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og karboksyradikaler,

idet minst en av R 7 og R 8 er et karboksyradikal;

(2) omsetning av et triazol med formelen:

hvor den prikkede sirkel betyr to dobbeltbindinger, og hydrogenatomet er bundet til hvilket som helst av de tre nitrogenatomer, med en forbindelse med formelen 9 9 3 R -X hvor R har den ovenfor angitte betydning for R når R sammen med den stiplede sirkel betyr to dobbeltbindinger, og R 9 har også den betydning som er angitt ovenfor for R 4 , nåo r R 3 sammen med den stiplede sirkel betyr to dobbeltbindinger, og X betyr et klor-, brom-eller jodatom; (3) for de forbindelser hvor R 4, sammen med den stiplede 1 2 sirkel, betyr to dobbeltbindinger og R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl-, 1-priperidinkarbonyl- og hydroksyalkylradikaler, omsetning av en acetylenforbindelse med

formelen:

hvor R^° og R^ uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl- (C^ - C^), 1-piperidinkarbonyl- og hydroksyalkyl- (C^- C^) radikaler, med et azid med formelen: (4) for de forbindelser hvor R 3 betyr et mono-, di- eller tri-aminofenylalkylradikal, reduksjon av det tilsvarende mono-, di- eller tri-nitrofenylalkyl-derivat; (5) for de forbindelser hvor R 3 betyr et mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyloksy- eller mono-, di-eller tri-halogen-substituert fenoksyradika1, oksydasjon av henholdsvis det tilsvarende mono-, di- eller tri-halogen-substituerte fenylalkyl- eller mono-, di- eller tri-halogensubstituerte fenylderivat med en persyre; (6) for en forbindelse hvor R 3 er et 2-hydroksy-2-fenetyl-radikal, omsetning av et epoksyd med formelen:

med et triazol med den ovenfor angitte formel IV; (7) for de forbindelser hvor R"<*>" er et karboksy- eller 1-.. 2 piperidinkarbonylradikal, R er et amino- eller alkylradikal, og R 4, sammen med den stiplede sirkel, betyr to dobbeltbindinger, omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor R betyr et alkoksy- (C, - CA), hydroksy- eller

13

1-piper ldmyl-radikal, og R betyr et alkyl- (C^- CA) eller cyanoradikal, med et azid med den ovenfor angitte formel VI; eller (8) for de forbindelser hvor R 3 er et mono-, di- eller tri-hydroksysubstituert fenylalkylradikal, hydrolyse av alkoksy-radikalet i et triazolderivat hvor radikalet svarende txl R 3 er et mono-, di- eller tri-alkoksykarbonylfenylalkylradikal, idet alkoksykarbonylsubstituenten har fra 1 til 6 karbonatomer.

Ved fremgangsmåte (1) kan dekarboksyleringen utføres

ved oppvarming ved en forhøyet temperatur, for eksempel en temperatur på 150-250°C.

Ved fremgangsmåte (2) kan omsetningen bekvemt utføres

ved omsetning av et natriumsalt av en forbindelse med formelen IV med en forbindelse med formelen R -X i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel. Natriumsaltet kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen IV med en base så som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller natriumhydrid. Fortynningsmidlet eller opp-løsningsmidlet kan for eksempel være metanol, etanol, etanol/vann eller dimetylformamid. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres

ved anvendelse av varme, for eksempel ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

Ved fremgangsmåte (3) utføres omsetningen bekvemt i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel aceton eller toluen, og den kan påskyndes eller fullføres ved anvendelse av varme, for eksempel ved å oppvarme til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

Ved fremgangsmåte (4) kan reduksjonen utføres ved hydrogen i nærvær av en katalysator, for eksempel en palladium-på-trekull-katalysator. Hydrogenet kan for eksempel være ved atmos-færetrykk eller ved et trykk på opptil 5 atmosfærer, og reduksjonen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som etanol.

Ved fremgangsmåte (5) kan persyren for eksempel være pereddiksyre, og oksydasjonen kan for eksempel utføres ved oppvarming av reaktantene i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel eddiksyre, ved en temperatur på opptil kokepunktet til fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

Ved fremgangsmåte (6) kan omsetningen utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel xylen, og den kan påskyndes eller fullføres ved anvendelse av varme, for eksempel ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

Ved fremgangsmåte (7) kan omsetningen bekvemt utføres ved anvendelse av natriumsaltet av forbindelsen med formelen VIII

i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

Ved fremgangsmåte (8) kan hydrolysen utføres med en base, for eksempel natriumhydroksyd, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vann eller etanol/vann, og den kan på-skundes eller fullføres ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.-

Vurdering med laboratorie-dyr viser at nærværende nye forbindelser har beroligende aktivitet når det administreres i en terapeutisk effektiv mengde. Effektiviteten og den nødvendige dosis varierer, så som vanlig i denne industri, med artene som blir behandlet, de spesielle mangler som blir behandlet, vekten på dyrene og administrasjonsmåten. Nærværende beroligelsesmidler har ved større dosiser også sedativ virkning. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen administreres i dosiser på fra ca. 0,1 mg til 600 mg pr. kilo kroppsvekt, 1 til 4 ganger pr. dag. En foretrukket dosis, med hensyn til optimale resultater og lav administreringsgrad, er fra ca. 0,2 mg til 300 mg pr. kilo legemsvekt 1 til 4 ganger pr. dag.

De beroligende egenskaper til de nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan bestemmes ved flere forskjellige tester. Blant de tester som kan anvendes, er for eksempel roterende-stav-testen (FMA), antioksotremorin-testen, sjokk-indusert aggresjons-test og amfetamin-toksisitets-testen på samling av mus, hvilke kan utføres som følger:

Roterende- stav- test ( FMA)

Responsen for hvert test-medikament ble erholdt ved anvendelse av den manglende evne for trenede dyr til å gå på en roterende tre-stav (28 mm i diameter, 6 omdreininger pr. minutt)

i ett minutt. Det ble anvendt seks albino-hann-mus på 18-22 g som ikke hadde fastet, pr. gruppe, og administreringen var ved intraperitoneal injeksjon.

Dyrene ble testet 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter etter injiseringen. Tiden for topp-effekt etter injiseringen ble bestemt, og den kvantale respons ved denne dosis ble benyttet til å opptegne kurven. ED^, ED5Qog EDgg ble bestemt grafisk.

Ved roterende-stav-testen betyr FMA ED^en. dosis som resulterer i at 1% av dyrene faller ned fra staven. FMA ED.-Q°9EDgg er dosiser som resulterer i at henholdsvis 50 og 99% av de testede mus faller ned fra den roterende stav.

1-(2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol hadde, når den ble vurdert ved roterende-stav-testen, .en ED^Qved 132 mg/kg kroppsvekt. 1-(2,3,6-triklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol hadde, når den ble vurdert ved samme test, en ED,_0ved 47 mg/kg kroppsvekt, og 1-(p-trifluormetylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol hadde en EDgg ved 148 mg/kg kroppsvekt.

Antioksotremorin- testen

En gruppe på seks hunn-mus, 18-22 g, som ikke hadde fastet, ble injisert intraperitonealt med medikamentet som ble undersøkt. 10 minutter før topp-FMA-effekt-tiden ble det admini-strert en subkutan injeksjon av 350 ug/kg med oksotremorin. Tremorer ble vurdert subjektivt pr. dyr på en skala fra 0 til 3, og den totale respons for hele gruppen ble sammenlignet med responsen for en sammenligningsgruppe.

1-(3-fenylpropyl)-1H-1,2,3-triazol gav, når den ble be-dømt ved antioksotremorin-testen, 33% beskyttelse mot tremorer ved FMA ED50(100 mg/kg). 1-(2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol gav ved samme test 50% beskyttelse mot tremorer ved FMA ED5Q(148 mgAg)

og 1-(3-brombenzyl)-1H-1,2,3-triazol gav 100% beskyttelse mot tremorer ved FMA EDgg (200 mg Ag) .

Sjokk- indusert aggresjons- test

To hann-albino-mus (20-25 g) som ikke hadde fastet, ble anbrakt 'i 2 minutter på en rist som var elektrifisert. Det antall sekunder som musene var opptatt med kjempende aktivitet, ble nedskrevet og sammenlignet med resultatene for en sammenligningsgruppe. Fem par med mus ble anvendt pr. dosis med test-medikament.

1-(2,6-diklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol reduserte ved den sjokk-induserte aggresjons-test ved FMA ED^(25 mgAg), den aggre-sive oppførsel med 62%. 2-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-2H-1,2,3-triazol ved FMA ED^ (100 mg/kg) reduserte aggresiv oppførsel med 6% og 1-(2-klorcinnamyl)-1H-1,2,3-triazol ved FMA ED5Q(100 mgAg) reduserte aggresiv oppførsel med 44%.

Amfetamin- toksisitets- test i samling av mus

Grupper på seks hann-albino-mus (20-25 g) som ikke hadde fastet, ble injisert intraperitonealt med test-medikamentene, og 60 minutter senere administrerte men amfetamin-sulfat, 50 mgAg, intraperitonealt, og dyrene ble anbrakt i undergrupper på tre i pleksiglass-soverom. Det antall dyr som var i live etter 4 timer, ble nedskrevet. Hver dosis av test-medikamentet ble testet en gang på tre forskjellige dager, og resultatene ble samlet. En sammenligningsgruppe som bare mottok formidleren av medikamentet, ble testet på samme måte.

Ved amfetamin-toksisitets-testen gav 1-(2-klorcinnamyl) - 1H-1,2,3-triazol en reduksjon av dødsfall på 58% ved FMA ED^q

(100 mgAg). 1-(1-heksyl)-1H-1, 2, 3-triazol reduserte ved samme test dødsfallene med 42% ved FMA ED5Q(79 mgAg) -

Ved alle de ovenfor beskrevne tester ble oppløselige medikamenter oppløst i destillert vann og uoppløselige medikamenter ble suspendert i vandig 0,5% karboksymetylcellulose eller 0,25% agar. Injeksjonsvolumet ble holdt konstant på 5 mlAg. Triazolderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan således anvendes i' form av en farmasøytisk blanding, og spesielt en som er egnet for oral administrasjon, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.

Da de nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er effektive ved oral administrasjon, kan de sammen-blandes til hvilken som helst egnet oral dosis-form, så som tabletter, kapsler, siruper, eliksirer, suspensjoner eller andre faste eller flytende former som kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente i industrien. Således kan de angjeldende forbindelser blandes med et egnet fortynningsmiddel, så som laktose eller kaolin, og innkapsles, eller de kan forenes med egnede binde-midler og ekspanderingsmidler og presses sammen til tabletter. Dessuten kan det erholdes et flytende farmasøytisk middel ved å oppløse, dispergere eller suspendere forbindelsene formstilt i henhold til oppfinnelsen med en egnet aromatisert væske. De nærværende nye og kjente forbindelser er også betraktet som aktive ved parenteral og rektal administrasjon.

Eksempler på sammensetninger for dannelse av tabletter, kapsler, væsker, parenterale midler og suppositorier som inneholder de nye og kjente forbindelser fremstilt i henhold til fore-liggende oppfinnelse, er beskrevet nedenfor. En fagmann i industrien vil åpenbart innse at de følgende sammensetninger bare betyr én metode til å danne slike farmasøytiske blandinger, og det er åpenbart at størrelsen på tablettene eller kapslene eller styrken på dosis-formen kan varieres passende for å tilfredsstille de spesielle krav, så som den angitte dosismengde. Hver dosis-enhet kan for eksempel bekvemt inneholde fra ca. 15 til 5.000 mg med aktiv ingrediens blandet med en fortynnende mengde av en farmasøytisk akseptabel bærer. Hvilken som helst av de velkjente egnede farmasøytiske bærere kan anvendes for å danne akseptable dosis-former slik at det tilveiebringes en effektiv mengde eller terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen som skal administreres.

Alle ingrediensene forenes, blandes og presses så sammen til ujevne klumper. De ujevne klumper bør så males for å danne granuler som vil gå gjennom en sikt på 14 til 16 mesh. Granulene kan så på nytt sammenpresses til tabletter ved anvendelse av en passende kompresjonsform for å danne tabletter som hver veier 280 mg.

Kapsel inneholdende 200 mg 1-( 2- tienylmetyl)- 1H- 1, 2, 3- triazol

Ingrediensene blandes slik at den aktive ingrediens fordeles jevnt i alle laktosen. Pulveret pakkes inn i en tom gelatin-kapsel nr. 1.

3

Suspensjon inneholdende 50 mg pr. 5 cm med

2-( 4- brombenzyl)- 2H- 1, 2, 3- triazol

Traganten hydratiseres med tilstrekkelig vann til å danne en glatt pasta og til denne settes 2-(4-brombenzyl)-2H-1,2 , 3-triazol, fulgt av amarant som på forhånd har blitt oppløst i vann. Deretter tilsettes sirupen av ville kirsebær og så tilsettes destillert vann inntil et volum på 1000 ml.

Injiserbar sammensetning inneholdende 5 mg 1-( -fenylpropyl)-lH-benzotriazol pr. ml. Egnet for intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon

Ovennevnte ingredienser forenes, gjøres klare ved filtrering, fylles på medisinglass, lukkes og settes i autoklav.

Suppositorium inneholdende 200 mg

1-( 3- nitrobenzyl- lH- l, 2, 3- triazol

Kakao-smør smeltes og 1-(3-nitrobenzy1)-1H-1,2,3-triazol-hydroklorid dispergeres i den smeltede masse og det røres inntil jevnhet. Den resulterende smeltede masse helles inn i suppositorium-form og bråkjøles. Suppositorier fjernes fra formen og pakkes .

Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke, av de følgende eksempler:

Eksempel 1

17 g (0,062 mol) 1-(3-fenylpropyl)-4,5-dikarboksy-lH-1,2,3-triazol gav ved oppvarming til 200-225°C og destillering under redusert trykk på ca. 0,1 mm Hg, 1-(3-fenylpropyl)-1H-1,2,3-triazol. Produktet destillerte over ved 128-129°C/0,15 mm Hg som en fargeløs væske. Denne væske gikk øyeblikkelig over til fast tilstand ved avkjøling, og gav et hvitt, fast stoff, sm.p. 65-66°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 1-(3-fenylpropyl)-4,5-dikarboksy-lH-1,2,3-triazol, kan fremstilles som-følger: En to liters tre-hals-kolbe ble forsynt med en mekanisk rører og tilbakeløpskondensator. Til en omrørt suspensjon av 65 g (1,0 mol) natriumazid i en blanding av en liter 95%-ig volum/volum etanol og 25 ml vann, ble det i løpet av 15 minutter satt 200 g (1,0 mol) -fenylpropyl-bromid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. En 250 ml's porsjon av reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet ved å strippe oppløsnings-midlet ved 45°C under aspirator-vakuum. Produktet, 27 g -fenylpropyl-azid som en gul væske, ble øyeblikkelig anvendt i neste trinn. En 500 ml's trehals-kolbe ble forsynt med en mekanisk rører, tilsetningstrakt, termometer og tilbakeløps-kondensator. Til en rørt oppløsning av 19,1 g (0,167 mol) acetylen-dikarboksylsyre i 60 ml aceton ble det dråpevis satt 27 g (0,167 mol) -fenylpropyl-azid i 25 ml aceton. Etter at 15 ml av azid-oppløsningen var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble temperaturen i reaksjonsblandingen hevet til 55°C og resten av azidet ble tilsatt innen 25 minutter. • Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet ved stripping av oppløsningsmiddel ved 45°C under aspirator-vakuum. Produktet, 1-(3-fenylpropyl)-4,5-dikarboksy-lH-l,2,3-triazol, var et lysegult, fast stoff, sm.p. 117-120°C. Omkrystallisering fra vann gav et hvitt, fast stoff, sm.p. 128-129°C.

Eksempel 2

En oppløsning av 31,8 g (0,25 mol) urenset n-heksyl-

azid i 200 ml aceton ble satt dråpevis til en rørt oppløsning av 28,52 g (0,25 mol) acetylendikarboksylsyre i 200 ml aceton ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Resterende gul olje ble gjort basisk med 200 ml av 10%-ig vekt/volum vandig natriumhydroksyd, mens den ble avkjølt i et isbad. Denne oppløsning ble ekstrahert med dietyleter. Det vandige sjikt ble surgjort med 75 ml konsentrert saltsyre. Et urenset hvitt, fast stoff, 9,5 gram, sm.p. 90-91°C, ble erholdt. Dette faste stoff, 1-n-heksy1-4,5-dikarboksy-lH-1,2,3-triazol, ble dekarboksylert ved oppvarming i et oljebad ved 210-220°C. Gjenværende olje ble destillert under redusert trykk for å gi en fargeløs væske med et kokepunkt på 134-135°C/3,8 mm Hg, hvilken ble identifisert som 1-(1-heksyl)-1H-1,2,3-triazol.

Eksempel 3

Til 75 ml aceton ble det satt 10,3 g (0,09 mol) acetylen-dikarboksylsyre. Denne oppløsningen under tilbakeløp ble det dråpevis satt 19,0 g (0,09 mol) 2,5-diklorbenzyl-azid oppløst i 70 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet natten over og ble så inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Det gjenværende faste stoff ble vasket med dietyleter for å fjerne uomsatte utgangsmaterialer. Det faste stoff ble filtrert for å gi 21,3 g med urenset materiale. Det urensede produkt ble omkrystallisert fra en 50:50 vlum/volum 95%-ig volum/volum etanol/ vann-blanding for å gi et hvitt, fast stoff, 1-(2,5-diklorbenzyl)-4,5-dikarboksy-lH-l,2,3-triazol-hydrat, sm.p. 179-182°C.

Eksempel 4

Til en rørt oppløsning av 7,6 g (0,33 mol) natrium-metall omsatt i 150 ml metanol, ble det i en porsjon satt 22,7 g (0,33 mol) 1H-1,2,3-triazol. 2-klormetyltiofen, 44 g (0,33 mol), ble tilsatt dråpevis ved 5-10°Cved anvendelse av et isbad for kjøling. Når tilsetningen av halogenidet var fullført og isbadet var fjernet, steg reaksjonstemperaturen gradvis til 39°C og falt så til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C for å gi en gul væske som residuum. Lavtkokende forurensninger ble fjernet ved vakuum-destillering av den gule væske og kar-residuet ble kromatografert på en silikagel-G-kolonne. Fraksjonene ble eluert med benzen.

Ved inndamping av oppløsningsmidlet erholdt man et brunaktig fast stoff. Vakuum-sublimering med varme gav 1-(2-tienylmetyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 55-57,5°C .

Eksempel 5

Til en rørt oppløsning av 7,1 g (0,13 mol) natriummetoksyd i 50 ml metanol ble det i en porsjon satt 9,1 g (0,13 mol) 1H-1,2,3-triazol. 3-metylbenzyl-klorid, 19,0 g (0,13 mol), ble i en porsjon satt til denne oppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. - Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspiratorvakuum ved 40°C. Residuet ble destillert under redusert trykk for å fjerne lavtkokende fraksjoner. Kar-residuet ble utgnidd med metylenklorid og fast stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørr-het og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av benzen-petroleter ,(k.p. 60-110°C) . Det faste stoff ble filtrert, vasket med petroleter og tørket for å gi 1-(3-metylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 66,5-67°C.

Eksempel 6

Til en rørt oppløsning av 6,9 g (0,3 mol) natrium-metall omsatt i 150 ml metanol, ble det i en porsjon satt 20,7 g (0,3 mol) 1H-1,2,3-triazol. 3-nitrobenzyl-klorid, 56,6 g (0,3 mol), ble satt til denne oppløsning i en porsjon ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, så filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid, og filtratet ble så inndampet til tørrhet under aspiratorvakuum ved 40°C. Residuet ble ekstrahert med kloroform og kloroform-sjiktet ble vasket to ganger med vann. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S0A, filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med dietyleter, filtrert og vasket med heksan. Det faste stoff ble sublimert ved 130-135°C/o,1 mm Hg og det første sublimat ble vasket bort inntil fast stoff begynnte å sublimere. Det sublimerte faste stoff ble omkrystallisert fra 25 ml kokende metanol for å gi et lysegult fast stoff, sm.p. 97-97,5°C, identifisert som 1-(3-nitrobenzyl)-1H-1,2,3-triazol.

Eksempel 7

Til en rørt oppløsning av 1,9 g (0,08 mol) natrium-metall oppløst i 60 ml metanol, ble det ved noe høyere enn romtemperatur satt 5,7 g (0,08 mol) 1H-1,2,3-triazol. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble gradvis tilsatt 19,5 g (0,08 mol) 1-(2-klorfenyl)etyl-klorid. Dietyleter (10 ml) ' ble så tilsatt for å hjelpe til å oppløse halogenidet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 72 timer, og så ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Residuet ble ekstrahert med metylenklorid og en ytterligere mengde med natriumklorid ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og den gjenværende olje ble destillert over under redusert trykk. En gul væske som destillerte over ved 40-43°C (0,4 mm Hg) ble kolonne-kromatografert på en silikagel-G-kolonne, og fraksjonene ble eluert med benzen og benzendietyleter. En nesten ren fraksjon ble omkromatografert på en silikagel-G-kolonne og eluert med dietyleter. En lysegul væske, identifisert som l-[(2-klorfeny1)etyl]-1H-1,2,3-triazol, ble erholdt som produkt.

Analyse beregnet for Cl0H10N3Cl (m.v.207,6):

C, 57,84%; H, 4,85%; N, 20,23%; Cl, 17,07%. Funnet: C, 57,62%;

H, 4,7 2%; N, 19,88%; Cl, 17,34%.

Eksempel 8

Til en rørt oppløsning av 1,8 g (0,079 mol) natrium-metall omsatt i 25 ml metanol, ble det i en porsjon satt 5,4 g (0,079 mol) 1H-1,2,3-triazol. a-(2-klorfenyl)benzyl-klorid,

18,7 g (0,079 mol), ble i en porsjon satt til denne oppløsning. Dietyleter (10 ml) og benzen (10 ml) ble tilsatt for å hjelpe til

å oppløse halogenidet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Residuet ble utgnidd med kloroform og fast stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og gjenværende væske ble vakuum-destillert for å fjerne lavtkokende forurensninger. Kar-residuet ble tørr-kolonne-kromatografert på en silikagel-G-kolonne (1,25 x 38 cm) og fraksjonene ble eluert med benzen. Et lysebrunt fast stoff, sm.p. 94-96°C, ble erholdt som produkt, og identifisert

som l-[ a-(2-klorfenyl)benzyl]-1H-1,2, 3-triazol.

Eksempel 9

Til en rørt oppløsning av 3,4 g (0,15 mol) natrium-metall omsatt i 150 ml metanol, ble det i en porsjon satt 10,4 g (0,15 mol) 1H-1,2,3-triazol. 3,4-diklorbenzyl-klorid, 29,3 g (0,15 mol), ble tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C for å gi en dunkel viskøs væske. Dette materiale ble ekstrahert med metylenklorid, og en ytterligere mengde med natriumklorid ble frafiltrert. Dette filtrat ble inndampet til tørrhet og den gjenværene væske gikk delvis over til fast tilstand. Det faste stoff ble utfiltrert og vasket med dietyleter. Dette hvite faste stoff ble vakuum-sublimert ved oppvarming, og så kromatografert på en silikagel-G-kolonne, og fraksjonene ble eluert med metanoldietyleter (5: 95 volum/volum). 1-(3,4-diklorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 85-87°C, ble således oppnådd.

Eksempel 10

Til en rørt oppløsning av 3,4 g (0,15 mol) natrium-metall omsatt i 175 ml metanol, ble det i en porsjon satt 10,4 g (0,15 mol) 1H-1,2,3-triazol. Denne oppløsning ble rørt i 15 minutter og så avkjølt til 10°C. o-klorcinnamyl-klorid, 28,06 g (0,15 mol), ble så tilsatt i en porsjon. Det ble øyeblikkelig dannet en utfeining.Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C for å gi en gul væske med noe fast stoff. Dette materiale ble vasket med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble av-kjølt med vann, separert og tørket over vannfritt MgS0A. Magnesium-sulfat ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi en gul væske.Lavtkokende forurensninger ble fradestillert under redusert trykk og kar-residuet ble oppløst i 50 ml dietyleter. Ved tilsetning av 50 ml heksan til den eteriske oppløsning, ble det erholdt et fult fast stoff. Dette faste stoff ble vakuum-sublimert ved oppvarming, så kromatografert på en silikagel-G-kolonne og fraksjonene ble eluert med eter. De nesten rene fraksjoner ble inndampet til tørrhet for å gi et lysegult fast stoff. Dette faste stoff ble resublimert under vakuum for å gi 1-(2-klorcinnamyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 37-38°C.

Eksempel 11

Til en rørt oppløsning av 3,4 g (0,15 mol) natrium-metall omsatt i 100 ml metanol, ble det i en porsjon satt 10,4 g (0,15 mol) 1H-1,2,3-triazol. Denne oppløsning ble rørt i 10 minutter, og så ble det gradvis i en porsjon tilsatt 33,3 g (0,15 mol) 8-brommetyl-kinolin. Ytterligere metanol, 100 ml, ble tilsatt for å være til hjelp med oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 250 ml vann og det organiske materiale ble ekstrahert med 250 ml klorform. Kloroform-sjiktet ble vasket fem ganger med vann for å fjerne natriumbromid. Det organiske sjikt ble tørket over MgSO^, filtrert og kloroformen ble strippet av under aspirator-vakuum ved 40 C. Den gjenværende væske, som ble fast ved avkjøling til romtemperatur, ble utgnidd med eter og det faste stoff ble filtrert ut. Ved vakuum-sublimering med oppvarming erholdt men 8-(1H-1,2,3-triazol-l-ylmetyl)-kinolin, sm.p. 72-75°C.

Eksempel 12

Til en rørt oppløsning av 3,4 g (0,15 mol) natrium-metall omsatt i 125 ml metanol, ble det i en porsjon satt 10,4 g (0,15 mol) 1H-1,2,3-triazin. 2-metoksykarbonylbenzyl-bromid,

34,4 g (0,15 mol), ble satt gradvis til denne oppløsning ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var fullført, steg temperaturen gradvis til 50°C og det ble anvendt et vannbad. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i ,24 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumbromid, og filtratet ble ekstrahert med kloroform og vasket fire ganger med like volumer vann. Kloroform-sjiktet ble tørket over MgS0A, ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Den gjenværende væske gav, når den ble utgnidd med dietyleter, et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble vasket med dietyleter og tørket for å gi 1-(2-metoksykarbonylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 84-85°C.

Eksempel 13

Til en rørt oppløsning av 2,1 g (0,09 mol) natrium-metall omsatt i 100 ml metanol, ble det i en porsjon satt 6,1 g (0,09 mol) 1H-1,2,3-triazol. 2-jodbenzyl-bromid, 26,4 g (0,09 mol), ble ved romtemperatur satt gradvis til denne oppløsning. Metanol

(100 ml) ble tilsatt for å være behjelpelig med oppløsningen av halogenidet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Residuet ble ekstrahert med kloroform og natriumbromid ble frafiltrert. Filtratet ble tørket over MgSO^og kloroform ble strippet bort under aspirator-vakuum ved 40°C.

Den gjenværende olje ble ekstrahert med dietyleter og eter-sjiktet ble av-dekantert. Det ble utfeldt et fast stoff når det ble tilsatt en liten mengde heksan til den eteriske oppløsning. Dette gule faste stoff ble sublimert under vakuum for å gi l-(2-jodbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 62,5-63,5°C.

Eksempel 14

Til en rørt oppløsning av natrium-metoksyd, 23,5 g (0,435 mol), i 150 ml metanol ble det i en porsjon satt 15,0 g (0,217 mol) 1H-1,2,3-triazol. Da blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble det i en porsjon tilsatt 2-klormetylpyridin-hydroklorid, 35,7 g (0,217 mol), og blandingen ble rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å fjerne natriumklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket over Na2S0Aog filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tørr-kolonne-kromatografert på en 60 x 3 cm kolonne av tørr-kolonne-kvalitet silikagel-G, og fraksjonene ble eluert med dietyleter.

De fraksjoner som inneholdt 2-substituert isomer [påvist ved tynn-sjikt kromatografi (TLC) silikagel GF/eter, Rf 0,65-0,7], ble forenet og destillert ved 63-66°c/0,l mm Hg for å gi 2-(2-pyridylmetyl)-2H-1,2,3-triazol.

Eksempel 15

Til en rørt oppløsning av natrium-metoksyd, 12,7 g

(0,217 mol), i 100 ml metanol ble det i en porsjon satt 1H-1,2,3-triazol, 15,0 g (0,217 mol). ^-klor-p-fluorbutyrofenon, 43,4 g (0,217 mol), ble tilsatt i en porsjon ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en trakt av sintret glass og filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Residuet ble kromatografert på en 60 x 3,8 cm kolonne av tørr-kolonne-kvalitet silikagel-G, og fraksjonene ble eluert med dietyleter,

og eter-metanol (75:25 volum/volum). De fraksjonen som inneholdt

1-substituert isomer (påvist ved TLC silikagel GF/eter, R f 0,25), ble vakuum-sublimert under redusert trykk. Produktet, l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 68-69,5°C, ble oppnådd.

De fraksjoner som inneholdt den 2-substituerte isomer (påvist ved TLC silikagel GF/eter, Rf 0,5), ble på nytt kromato-graf ert på en identisk kolonne med benzen som elueringsmiddel.

De fraksjoner som inneholdt den 2-substituerte isomer (TLC-på-visning), ble sublimert ved 80-100°C/0,l mm Hg. Sublimatet ble

vasket fra og kastet inntil TLC påviste at nesten ren 2-substituert isomer var sublimert. Dette materiale ble resublimert ved 75-80°c/ 0,1 mm Hg for å gi et hvitt fast stoff, sm.p. 46-48°C, identifisert som 2-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-2H-1,2,3-triazol.

Eksempel 16

Til en rørt oppløsning av 2,3 g (0,10 mol) natrium-metall omsatt i 60 ml metanol, ble det i en porsjon satt 6,9 g (0,10 mol) 1H-1,2,3-triazol. 2-trifluormetylbenzyl-bromid, 25,0 g (0,10 mol), ble ved romtemperatur satt gradvis til denne oppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, så filtrert gjennom en trakt av sintret glass for å gjerne natriumbromid. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C og residuet ble utgnidd med kloroform og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk. Fraksjoner som destillerte over ved 34-66°C/0,15 mm Hg, ble forenet og tørr-kolonne-kromatografert på en silikagel-G kolonne og ble eluert med heksan og 50:50 volum/volum heksandietyleter i den rekkefølge. En lysegul væske, identifisert som 2-(2-trifluormetylbenzyl)-2H-1,2,3-triazol, ble erholdt fra dietyleter-heksan-eluatet.

Analyse beregnet for C,^HQN_F_ (m.v. 227,2):

IO o j j

C, 52,87%J H, 3,55%; N, 18,49%; F, 25,09%. Funnet: C, 52,82%;

H, 3,79%; N, 18,29%; F, 24,84%.

Eksempel 17

Til en rørt oppløsning av 28 g (0,50 mol) natrium-metoksyd i 300 ml metanol ble det i en porsjon satt 59,5 g (0,50 mol) lH-benzotriazol. Fenetylbromid (92,5 g, 0,5 mol) ble i en porsjon satt til reaksjonsblandingen. Så ble reaksjonsblandingen rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fast stoff ble frafiltrert. Det urensede produkt ble vasket med 200 ml vann for å fjerne natriumbromid. Produktet, 2-fenetylbenzotriazol, gav ved omkrystallisering fra metanol et hvitt fast stoff, sm.p. 77-78°C.

Det opprinnelige filtrat (metanol-oppløsning) ble konsentrert til 100 ml og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet ved stripping av oppløsningsmiddel ved 50°C under aspirator-vakuum. Det gjenværende materiale ble destillert under redusert trykk ved 120-122°C og 0,10 mm Hg. Det destillerte produkt bel kromatografert på en silikagel-G-kolonne og eluert med metylenklorid-dietyleter (90:10 volum/volum) for å gi 1-fenetylbenzotriazol, sm.p. 35-36°C.

Eksempel 18

Til en rørt oppløsning av 2,8 g (0,12 mol) natrium-metall omsatt i 75 ml metanol, ble det ved noe høyere enn romtemperatur satt 14,3 g (0,12 mol) lH-benzotriazol. 2,6-diklor-benzylklorid, 23,5 g (0,12 mol), ble tilsatt ved'40°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og det faste stoff ble filtrert ut. Dette faste stoff ble kromatografert på en silikagel-G-kolonne og eluert med kloroform for å gi l-(2,6-diklorbenzyl)benzotriazol, sm.p. 133-135°C.

Eksempel 19

o-klorbenzyl-azid, 35,1 g (0,21 mol), og 3-heksyn, 17,2

g (0,21 mol), ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 5 dager i 125 ml toluen. Oppløsningsmidlet og uomsatt 3-heksyn ble fradestillert ved oppvarming og espiratorvakuum. Residuet ble frak-skonert for"å gi to fraksjoner. Den første fraksjon, k.p. 62-64°c/ 0,3-0,35 mm Hg, ble identifisert ved infrarødt spektrum som azid-utgangsmaterialet.. Den andre fraksjon, k.p. 167-171°c/0,3-035 mm Hg, ble redestillert gjennom en 15 cm Vigreaux-kolonne ved 147-148 C/0,25 mm Hg for å gi en lysegul væske. En del av destillatet ble oppløst i 100 ml dietyleter, og HCl-gass ble boblet inn i oppløsningen inntil utfeiningen var fullstendig. Det faste stoff ble filtrert, vasket med dietyleter og luft-tørket for å gi et lysegult fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra 50 ml aceton for å gi et hvitt fast stoff, hvilket ble suspendert i H20, gjort basisk med Na2C03til ca. pH 10 og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med H20, tørket over MgS04og brå-inndampet. Residuet ble vakuum-tørket for å gi en

svakt fordunklet fargeløs væske, som ble identifisert som l-(2-klorbenzyl)-4 r5-dietyl-LH-l,2,3-triazol,

Analyse beregnet for ci3Hi5<N>3cl (nuv.249,7):

C, 62,52%; H, 6,46%; N, 16,82%. Funnet: C, 62,54; H, 6,55%. Eksempel 20

o-klorbenzyl-azid, 50,3 g (0,3 mol), og but-2-yn-l,4-diol, 25,8 g (0,3 mol), ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer i 150 ml toluen. Oppløsningsmidlet ble•fradestillert ved aspirator-vakuum og residuet ble utgnidd med heksan for å bevirke overgang til fast form. Det faste stoff ble filtrert og luft-tørket. Det tørre faste stoff ble oppløst i 300 ml metanol og kokt i 1/2 time sammen med avfargende karbon (3 g). Blandingen ble avkjølt og hellet direkte ned på en 15 x 3,8 cm kolonne med aktivert silikagel-<3 og ble eluert med ytterligere 300 ml metanol. Volumet ble redusert til 150 ml og det ble tilsatt 600 ml dietyleter, og blandingen ble avkjølt i et tørr-is/aceton-bad under omrøring, for å forårsake overgang til fast tilstand. Det faste stoff ble kald-filtrert, vasket med dietyleter, så med heksan og ble så luft-tørket. Det faste stoff ble to ganger omkrystallisert fra 60 ml aceton. Dette faste stoff ble oppløst i 150 ml aceton, kokt sammen med avfargende karbon 0- g) og filtrert gjennom diatomé-jord. Filtratet ble konsentrert til 60 ml og avkjølt. Det krystalliserte produkt ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket, for å gi 1-(2-klorbenzyl)-4, 5-bis (hydroksymetyl) .-1H-1, 2, 3-triazol, sm.p. 92,5-93°C.

Eksempel 21

Fenyl-acetylen, 36,6 g (0,36 mol), og o-klorbenzylazid, 30,0 g (0,18 mol), i 175 ml toluen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et tørris-aceton-bad og ble kald-filtrert for å fjerne mesteparten av 4-fenyl-isomeren. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C og residuet ble vakuum-destillert. Fraksjonen som kokte ved 173-183°C/0,1 mm Hg ble fast ved av-kjøling. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra 300 ml petroleter (k.p. 60-110°C) for å oppnå et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 77-79°C, identifisert som 1-(2-klorbenzyl)-5-fenyl-1H-1,2,3-triazol.

Fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 [fremgangsmåte (1)], 4 [fremgangsmåte (2)], 17 [eksempel 60] eller 19 [frem gangsmåte (3)] ble gjentatt ved anvendelse av passende utgangsmaterialer, og de forbindelser som er oppført i de følgende eksempler 22-64 i tabellene I, II og III, ble erholdt:

TABELLER I, II, III

Fotnoter

1. Destillasjon.

2. Omkrystallisering fra etanol.

3. Omkrystallisering fra cykloheksan.

4 . Sublimering.

5. Kromatografering på silisiumdioksyd ved anvendelse av benzen/eter.

6. Kromatografering på silisiumdioksyd ved anvendelse av eter.

7. Beregnet for C13<H>16N3Cl: C, 62,52%; H, 6,41%; N, 16,83%;

Cl, 14,19%. Funnet: C, 62,39%; H, 6,41%; N, 16,84%;

Cl, 14,16%.

8. Sublimering av fast stoff fra eter/heksan.

9. Sublimering av fast stoff fra eter.

10. Kromatografering på silisiumdioksyd ved anvendelse av benzen. 11. Kromatografering på silisiumdioksyd ved anvendelse av cykloheksan/eter. 12. Kromatografering på silisiumdioksyd ved anvendelse av metanol. 13. Kromatografering på silisiumdioksyd ved anvendelse av metylenklorid.

14. Omkrystallisering fra petroleter.

15. Omkrystallisering fra etanol/vann.

16. Omkrystallisering fra etanol.

Eksempel 65

Fremgangsmåte beskrevet i første del av eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av det passende utgangsmateriale, og dekarboksyleringen ble utført ved 160-175°C, og man erholdt 1-(1-fenetyl)-1H-1,2,3-triazol som et hvitt fast stoff, sm.p. 48-50°C.

Eksempel 66

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt,

ved anvendelse av 1-(2-klorfenyl)etyl-azid og but-2-yn som utgangsmaterialer, og man erholdt l-[1-(2—klorfenyl)etyl]-4,5-dimetyl-lH-1,.2, 3-triazol, sm.p. 79-80°C.

Eksempel 67

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt,

ved anvendelse av 1-(2-klorfenyl)etyl-azid og heks-3-yn som utgangsmaterialer, og man erholdt l-[1-(2-klorfenyl)etyl]-4,5-dietyl-lH-1,2,3-triazol som en gul væske med en brytningsindeks på 1,54321 ved 20°C.

Eksempel 68

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt,

ved anvendelse av 1-fenyletyl-azid og heks-3-yn som utgangsmaterialer, og man erholdt 1-(1-fenyletyl)-4,5-dietyl-lH-l,2,3-triazol, sm.p. 78-79°C.

Eksempel 69

Til en susepensjon av 30,5 g (0,7 mol, 57% vekt/vekt i olje-dispersjon) natriumhydrid i 400 ml dietyleter, ble det sakte sakte satt 6 ml dietyleter. Så ble 50 g (0,7 mol) 1H-1,2,3-triazol tilsatt dråpevis, hvorved reaksjonsblandingen ble holdt ved til-bakeløp. Reaksjonsblandingen ble rørt 1 time ved romtemperatur, det ble tilsatt ytterligere 200 ml dietyleter og så ble det rørt under tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble varsomt tilsatt 2 ml etanol. 100 ml ' dietyleter ble tilsatt og oppløsningen ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med 200 ml heksan og tørket under vakuum. Natrium-saltet av 1H-1,2,3-triazol ble anvendt uten ytterligere rensing.

Til en oppløsning av 13,7 g (0,15 mol) natrium-lH-1,2,3-triazol i 150 ml etanol-vann (1:1 volum/volum) ble det dråpevis satt 31,4 g (0,15 mol) a-metyl-2,5-diklorbenzyl-klorid. Reaksjonsblandingen' ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og så avkjølt til romtemperatur.Blandingen ble dekantert fra et gummiaktig materiale og væsken ble fortynnet med 150 ml vann og ekstrahert med 150 ml kloroform-sjiktet ble vasket to ganger med vann og tørket over MgS0A. Etter at tørkemidlet var frafiltrert, og kloroformen fjernet under aspirator-vakuum, ble residuet tørr-kolonne-kromatografert på en silikagel-G-kolonne. Heksan og så dietyleter, i den rekkefølge, ble anvendt som elueringsmidler,

og man erholdt l-[1-(2,5-diklorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol som et hvitt fast stoff, sm.p. 52,5-53,5°C.

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 69 ble gjentatt ved anvendelse av passende utgangsmaterialer, og man erholdt de forbindelser som er oppført i de følgende eksempler 70 til 74 i tabell IV.

TABELL IV

Fotnoter

1. Dietylenglykoldimetyleter ble anvendt som oppløsningsmiddel. 2. Produktet renset ved kromatografering på silisiumdioksyd med eter. Beregnet for Ci:LH12ClN3: C, 59,60%; H, 5,46%; N, 18,95%;

Cl, 15,99%. Funnet: C, 59,40%; H, 5,69%; N, 18,89%;

Cl, 15,87%.

Eksempel 75

Propiolsyre, 39 ml (0,63 mol), ble rørt og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 600 ml aceton. 1-(2-klorfenyl)etyl-azid, 114,3 g (0,63 mol), ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og ble så inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Residuet ble avkjølt og utgnidd med 300 ml av en 1:4 volum/ volum blanding av eter og heksan for å erholde et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat gav 1-(2-klorfenyl)etyl-4-karboksy-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 150°C (med spaltning). 20 g (0,08 mol) l-[ 1-(2-klorfenyl)etyl-4-karboksy-lH-1,2,3-triazol ble anbrakt i en 250 ml's kolbe med rund bunn og oppvarmet på et olje-bad (160-180°C) inntil utviklingen av C02~gass var opphørt. Residuet ble avkjølt og oppløst i 200 ml med 20%-ig vekt/volum HCl og vasket to ganger med 200 ml metylenklorid. Det vandige sjikt ble nøytralisert med granulær Na2C03og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Det organiske sjikt ble tørket over MgS0A og inndampet for å gi en ravgul væske. Produktet, 1-(2-klorfenyl)etyl-lH-1,2,3-triazol, destillerte ved 142-144°c/0,6 mm som en lysegul væske.

Det som utgangsmateriale anvendte 1-(2-klorfenyl)etyl-azid kan fremstilles som følger:

Til en rørt oppløsning av 81,5 g (1,3 mol) natriumazid

i 600 ml etanol-vann (1:1 volum/volum) ble det i en porsjon tilsatt 113,5 (0,65 mol) 1-(2-klorfenyl)etyl-klorid.Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Ca. halvparten av etanolen ble først fjernet under aspiratorvakuum, og så ble blandingen ekstrahert to ganger med 300 ml dietyleter. Eter-sjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt MgSO^. Tørkemidlet ble frafiltrert og dietyleteren ble fjernet under aspirator-vakuum. Det som residuum erholdte 1(2-klorfenyl)etyl-azid ble benyttet øyeblikkelig.

Fremgangsmåtene beskrevet i første og annen del av eksempel 75 ble gjentatt ved anvendelse av passende utgangsmaterialer, og man erholdt forbindelsene som er oppført i de følgende eksempler 76 til 80 i tabell V.

Eksempel 81

En 100 ml's kolbe forsynt med en luft-kondensator ble fyldt med 10,2 g (0,05 mol) 3-[2-(4-karboksy-lH-l,2,3-triazol-l-yl)etylindol og oppvarmet i et oljebad til 200-210°C inntil utviklingen av C02-gass var opphørt. Residuet ble avkjølt og tatt opp i 100 ml metanol og behandlet med avfargende krabon på et dampbad, ble så filtrert og filtratet ble sakte fortynnet med H20 for å utfelle 3-[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)etylindol som et fint kremfarget fast stoff som etter tørking i vakuum hadde et sm.p. på 104-105°C.

Utgangsmaterialet anvendt ved ovennevnte fremgangsmåte kan erholdes som følger: En oppløsning av 10,9 g (0,061 mol) 3-(2-kloretyl)indol i 75 ml etanol ble forenet med 7,9 g (0,121 mol) NaN^i 50 ml H20 og ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Etanolen ble av-destillert med aspirator-vakuum og residuet ble fortynnet med 200 ml H20 og ekstrahert med dietyleter. Eter-oppløsningen ble vasket med H20 og tørket over MgSO^. Inndamping av eteren gav 3-(2-azidoetyl)indolkarakterisert vednærvær av karakteristiske bånd i det infrarøde spektrum, spesielt indol N-H (3350 cm ) og -N3(2080 cm<_1>).

Til en oppløsning under tilbakeløpsbehandling av 4,3 g (0,061 mol) propiolsyre i 75 ml aceton ble det dråpevis satt 11,1 g (0,061 mol) 3-(2-azidoetyl)indol i 25 ml aceton. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble det tilsatt 200 ml dietyleter og rørt for å oppnå 3-[2-(4-karboksy-lH-l,2,3-triazol-l-yl)-etyl-indol . Et annet produkt ble oppnådd ved tilsetning av 500 ml heksan. De to produkter ble omkrystallisert fra aceton/dietyleter (1:2 volum/volum) for å oppnå et lysebrunt fast stoff, sm.p. 192-194°C (med spaltning).

Eksempel 82

Katalytisk reduksjon av 18,1 g (0,088 mol) l-(2-nitrobenzyl)-1H-1,2,3-triazol ble utført i et Faar-apparat i 200 ml etanol ved 3,5 atmosfærers hydrogen-trykk og med 1,0 g av 5% vekt/vekt Pd-på-karbon som katalysator. Omsetningen foregikk hurtig og var fullført innen 1/2 time. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble avkjølt til tilnærmet -35°C i et tørris/aceton-bad og ble raskt filtrert. Det faste stoff ble vasket med dietyleter og så med heksan, og ble luft-tørket or å gi 1-(2-aminofenyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 122-124°C. Eksempel' 83

10 g (0,051 mol) 1-(2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol ble smeltet ved oppvarming med et oljebad (120°C) og 150 ml preddik-syre (40% volum/volum i eddiksyre) ble tilsatt med en hastighet som holdt temperaturen over 100°C. Blandingen ble så tilbakeløps-behandlet i 1 time ved 105°C. Mesteparten av syren ble av-destillert og residuet ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 150 ml f^O. Oppløsningen ble så gjort basisk med Na2C02og så behandlet med NaHS02. Produktet ble ekstrahert med kloroform og omkrystallisert fra etanol/dietyleter (1:2 volum/volum) for å gi 1-(2-klorbenzyloksy)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 97,5-98,5°C. Eksempel 84

1-(2-klorfenyl)-1H-1,2,3-triazol, 6,6 g (0,04 mol), fremstilt ved dekarboksylering av den tilsvarende 4,5-dikarboksy-triazol, ble smeltet ved oppvarming med et oljebad tii 105°C, og det ble så dråpevis tilsatt 50 ml pereddiksyre (40% volum/volum i eddiksyre). Produktet ble isolert på en lignende måte som i eksempel 83 og ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan (2:1 volum/volum) for å gi 1-(2-klorfenoksy)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 102-103°C.

Eksempel 85

Til en rørt suspensjon av 6,3 g (0,15 mol) NaH (57% volum/volum i mineralolje) i 100 ml dimetylformamid ble det satt 10,4 g (0,15 mol) 1H-1,2,3-triazol som en oppløsning i 25 ml dimetylformamid med en slik hastighet at temperaturen ble holdt lavere enn 45°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet til 50°C og rørt i 1 time. Oppløsningen ble av-kjølt til romtemperatur og det ble så dråpevis tilsatt 26,3 g (0,15 mol) o-klorbenzoyl-klorid idet temperaturen ble holdt under 35°C med et kaldt vann-bad. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer..Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 500 ml isvann og filtrert. Det faste produkt ble tatt opp i 100 ml kloroform og vasket to ganger med 50 ml av 12% vekt/volum HCl, tørket over MgS0A, filtrert og filtratet ble inndampet. Utgnidning med heksan gav 1-(2-klorbenzoyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 76-76,5°C.

Eksempel 86

Til en rørt oppløsning av 10,5 g (0,15 mol) 1H-1,2,3-triazol i 300 ml xylen ble det i en porsjon satt 18 g (0,15 mol) styren. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet under til-bakeløp i fem timer. Etter avkjøling til romtemperatur natten over, ble et oljeaktig ylen-uoppløselig materiale separert fra reaksjonsblandingen. Lavtkokende (k.p. mindre enn 135°C, 0,1 mm) forurensninger ble fjernet ved destillering og det rødaktige residuum gikk over til fast tilstand etter utgnidning i 100 ml dietyleter. Det faste stoff ble vakuum-sublimert ved oppvarming,

så kromatografert på en silikagel-G-kolonne og fraksjoner ble eluert med dietyleter, kloroform og kloroform-metanol (95:5 volum/ volum), i den rekkefølge. Som produkt erholdt man 1-(1-fenyl-1-hydroksyetyl)-1H-1,2,3-triazol, sm.p. 88-90°C.

Eksempel 87

Til en rørt oppløsning av 8,5 g (0,04 mol) 1-(2-klorf enyl) - 2-metylpropylklorid i 50 ml etanol-vann (1:1 volum/volum) ble det i en porsjon satt 5,4 g (0,08 mol) natriumazid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, så fortynnet med 200

ml vann og ekstrahert med dietyleter. Eter-sjiktet ble tørket over MgS0A og tørkemidlet ble frafiltrert. Fjerning av eter under aspirator-vakuum gav det tilsvarende azid som ble anvendt i neste trinn uten rensing. En rørt oppløsning av acetylendikarboksylsyre, 4,5 g (0,04 mol), i 75 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp og 8,4 g av ovennevnte azid ble tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Residuet erholdt etter fjerning av aceton under aspirator-vakuum, ble utgnidd med 25 ml kloroform og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum. Residuet ble behandlet med 25 ml av en mettet oppløsning av NaHCO^og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 og ble igjen ekstrahert med dietyleter. Eteren ble fjernet under aspirator-vakuum og residuet ble dekarboksylert ved oppvarming ved 185-190°C i 1 time. Materialet ble fast ved avkjøling og produktet, lr-[ 1- ( 2-klorf eny 1) -2-metylpropyl] -1H-1, 2, 3-triazol, ble vakuum-sublimert ved oppvarming for å gi et lysegult fast stoff med sm.p. 66-68°C.

Eksempel 88

Til en rørt oppløsning av 4,6 g (0,2 mol) natrium-metall omsatt i 200 ml absolutt etanol, ble det i en prrsjon satt 25 g (0,2 mol) etylacetoacetat. Etter røring i 10 minutter ble det i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt 36,3 g (0,2 mol) l-(2-klorfenyl)etyl-azid (fremstilling beskrevet i eksempel 75). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under aspirator-vakuum ved 40°C. Residuet ble behandlet med 200 ml dietyleter og blandingen ble filtrert. Filtratet ble behandlet med 300 ml av en mettet eterisk oppløsning av hydrogenklorid og vasket med et likt volum vann. Sjiktene ble raskt separert og det ble utfeldt et hvitt fast stoff fra det organiske sjikt. Det faste stoff gav, etter omkrystallisering fra etylacetat og tørking ved 60°C natten over, l-[1-(2-klorfenyl)etyl]-4-karboksy-5-metyl-lH-l,2,3-triazol, sm.p. 190 oC (med spaltning).

Eksempel 89

Til en ny fremstilt oppløsning av natriummetoksyd fra

1,5 g (0,066 mol) natrium-metall i 100 ml metanol, ble det satt 10,0 g (0,066 mol) 1-cyano-acetylpiperidin og det ble rørt i 15 minutter. Det ble så dråpevis tilsatt o-klorbenzyl-azid, 11,0 g (0,066 mol), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur og ble så tilbakeløpsbehandlet i tre timer. Den avkjølte blanding ble hellet ned på 1000 ml E^ O og produktet ble ekstrahert med 200 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med E^ O og tørket over MgS0A. Oppløsningen ble konsentrert til 50 ml på et dempbad og det ble tilsatt 50 ml heksan for å oppnå et gult fast stoff. Dette produkt gav, etter omkrystallisering fra 30 ml metanol, 5-amino-l-(2-klorfenylmetyl)-4-(1-piperidinkarbonyl)-1H-1,2,3-triazol som et hvitt fast stoff, sm.p. 136-137°C.

Eksempel 90

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 89 ble gjentatt ved anvendelse av 1-(2-klorfenyl)etyl-azid som utgangsmateriale, og man erholdt 5.-amino-l-[ 1- (2-klorf enyl) etyl] -4- (1-piperidinkarbonyl) - 1H-1,2,3-triazol som et hvitt fast stoff, sm.p. 133-134°C.

Eksempel 91

1-(2-acetoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 2,5 g (0,01 mol) ble rørt i 25 ml av en 10% vekt/volum NaOH-oppløsning ved oppvarming på et damobad i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fase ble

sakte og forsiktig surgjort til pH 4, ble så filtrert og ekstrahert med kloroform, vasket med vann, tørket over MgSOA, filtrert og inndampet med aspirator-vakuum. Produktet, 1-(2-hydroksybenzyl) -1H-1 , 2 , 3-triazol , ble renset ved kolonne-kromatografering på silikagel-G ved anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel.

Den som utgangsmateriale anvendte 1-(2-acetoksyvenzyl)-1H-1,2,3-triazol kan fremstilles som følger: o-kresyl-acetat, 37,5 g (0,25 mol), ble rørt i 400 ml karbontetraklorid og 0,5 g benzoylperoksyd ble tilsatt i en porsjon. I løpet av 10 minutter ble N-bromsuccinimid, 44,4 g (0,25 mol), gradvis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 4 timer og ble så avkjølt til romtemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med 200 ml karbontetraklorid og kastet. Filtratet og vaske-væsken ble forenet og oppløsnings-midlet ble fjernet under aspirator-vakuum. Det erholdte residuum var 2-brommetyl-fenylacetat.

Til en rørt oppløsning av 32,5 g (0,5 mol) natriumazid

i 200 ml av 95% volum/volum vandig etanol, ble 57,3 g (o,25 mol) 2-brommetylfenylacetat satt i en porsjon. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Nesten alt oppløsningsmiddel ble fjernet med aspirator-vakuum og residuet ble tatt opp i 250 ml vann og ble ekstrahert to ganger med 150 ml dietyleter. Eter-sjiktet ble vasket med H20 og tørket over MgS0A. Tørkemidlet ble frafiltrert og eteren ble fjernet under aspirator-vakuum. Produktet, 2-azidometylfenyl-acetat, ble anvendt direkte i neste trinn.

Acetylen-dikarboksylsyre, 26,1 g (0,25 mol), ble rørt

i 250 ml aceton og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. I løpet av 10 minutter ble 2-azidometylfenyl-acetat, 47,8 g (0,25 mol), dråpevis tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 24 timer. Blandingen ble så avkjølt og oppløsnings-midlet ble fjernet med aspirator-vakuum. Residuet ble utgnidd med dietyleter og heksan for å oppnå et fast produkt, l-(2-acetoksybenzyl)-4,5-dikarboksy-lH-l,2,3-triazol.

Dette produkt ble dekarboksylert ved oppvarming i et oljebad ved 170-200°C inntil utviklingen av C02opphørte. Residuet ble avkjølt og renset ved kolonne-kromatografi på silikagel-G med heksan og eter som elueringsmidler, for å erholde 1-(2-acetoksy-benzyl)-1H-1,2,3-triazol.

Eksempel 92

1-(4-acetoksy-2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 2,7 g

(0,01 mol) ble suspendert i 25 ml vann i et 50 ml<1>s begerglass

og det ble gradvis tilsatt 4, 6 g (0,04 mol) natriumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet med røring av og til i 1 1/2 timer på et dampbad, ble så avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med et likt volum dietyleter. Den vandige fase ble gradvis surgjort med konsentrert syre til pH 4. Fast stoff ble filtrert ut og vasket med 30 ml dietyleter og 30 ml heksan. Det faste stoff ble renset ved tørr-kolonne-kromatografi på en silikagel-G-kolonne ved anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel, for å oppnå l-(4-hydroksy-2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol som et hvitt fast stoff, sm.p. 176-178°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 1-(4-acetoksy-2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol kan erholdes som følger: 4-klor-3-metyl-fenyl-acetat, 44,5 g (0,24 mol), ble opp-løst i 400 ml karbontetraklorid og 0,8 g benzoylperoksyd ble tilsatt i en prosjon. I løpet av 10 minutter ble 42,7 g (0,24 mol) N-bromsuccinimid gradvis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i to timer og ble så avkjølt til romtemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med 200 ml karbontetraklorid og kastet. Filtratet og vaske-væsken ble forenet og oppløsningsmidlet ble fjernet under aspirator-vakuum. Som residuum erholdt man 3-(brommetyl)-4-klorfenyl-acetat.

Til en rørt suspensjon av 6,8 g (0,075 mol) natrium-triazol i 100 ml tørr dietylenglykoldimetyleter ble det forsiktig satt 19,8 g (0,75 mol) 3-(brommetyl)-4-klorfenyl-acetat i en porsjon. Etter at reaksjonstemperaturen var falt fra 50°C til romtemperatur (ca. 1 time), ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og et vann-oppløselig fast stoff ble frafiltrert.Filtratet ble fortynnet med 400 ml vann og ekstrahert to ganger med 350 ml dietyleter. Eter-sjiktet ble vasket fire ganger med 300 ml vann, en gang med et likt volum av mettet NaCl-oppløsning og ble tørket over MgS0A. Tørkemidlet ble frafiltrert og filtratet ble redusert til tørrhet ved aspirator-vakuum. Residuet ble kolonne-kromato-graf ert på en silikagel-G-kolonne ved anvendelse av heksan, dietyleter-heksan (1:1 volum/volum) og eter, i den rekkefølge, som elueringsmidler. Delvis rent materiale ble så absorbert på silikagel-G i en nylon-kolonne (60 x 4,4 cm) som ble utviklet med dietyleter, og det var kolonnesnitt med 2,5 cm's intervaller.

Et nesten rent segment ble desorbert med dietyleter og silisiumdioksydet ble frafiltrert. Filtratet ble redusert til tørrhet, residuet ble oppløst i 5 ml kloroform og ble satt som flekker på to tynne-sjikt kromatografi-plater (størrelse 20 x 20 cm, 2000 ai i tykkelse), og ble så eluert to ganger med dietyleter. Ren l-(4-acetoksy-2-klorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol ble desorbert med dietyleter fra silisiumdioksydet avskrapet fra platene med R^0,5-0,8.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive triazolderivater med den generelle formel

   hvor R 1 og R 2 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl-(C^-C^) , amino-, 1-piperidinkarbonyl- og hydroksyalkyl- (C. - C.) 12 ±4 radikaler, eller R og R sammen betyr et 1,3-butadienylenradikal, slik at sammen med de to karbonatomer i triazolringen som de er bundet til, danner de en benzenring, en av R 3 og-R 4, sammen med den stiplede sirkel, betyr to dobbeltbindinger, og 12 3 (a) når R og R er hydrogenatomer, er R et radikal valgt fra gruppen bestående av alkyl (C^ - Cg); fenylalkyl (Cg - c^2 ) hvor alkylsubstituenten er en lineær kjede; fenylalkyl (Cg - C-^2) hvor alkylsubstituenten er en forgrenet kjede; di-, tri- og tetrahalogen-substituert fenylalkyl (C^ - C^2 ) hvor halogensubstitus jonen er på fenylringen; penta-halogen-substituert fenylalkyl (Cg - C^2 ) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-halogen-substituert naftylalkyl (C-^ i~ C^ g) hvor halogensubstitus jonen er på naftylringen; orto- eller meta-monohalogen-substituert fenylalkyl (C^ - C^ )» para-halogen-substituert fenylalkyl (Cg - C12 ); mono-, di- eller trialkyl- ( C^ - C^ ) substituert fenylalkyl (C_, - c^2 ) hvor alkylsubstitusjonen er på fenylringen; orto- eller meta-mono-alkoksy (C^ - C^ ) substituert fenylalkyl hvor alkylsubstituenten er C, 1 - C^ ; mono-, di- eller tri-halogenalkyl- (C1 - C^ ) substituert fenylalkyl (C? - C^2 ) hvor halogenalkylgruppen inneholder fra 1 til 5 halogenatomer og er substituert på fenylringen; cykloalkyl- (C3 , - CoQ) substituert alkyl (C^ - Cg); mono-, di- eller tri-halogen-substituert benzoylalkyl (Cg - C-^ ); tienylalkyl (C,. - C1 ); mono-cyano-substituert fenylalkyl (C? - C^2 ) hvor cyanosubstitusjonen er på fenylringen; mono-nitro-substituert fenylalkyl (C^ - C-j .2 ^ hvor nitrogruppen er substituert på fenylringen; mono- til heksa-halogen-substituert benzhydryl hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogen-substituert cinnamyl hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-alkoksykarbonyl- (C^ - C^) substituert fenylalkyl (C-, - C^2 ) hvor alkoksykarbonylsubstitusjonen er på fenylringen; kinolylalkyl (C10 - C]_5^ J mono-, di- eller tri-hydroksy-substituert fenylalkyl (C7 - C12 ) hvor hydroksysubstitusjonen er på fenylringen; fenylalkenyl (Cg - C-^); 3-indol-alkyl (Cg - C^^); mono-, di-eller tri-amino-substituert fenylalkyl (C^ - C-^ ) hvor aminosubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyloksy (C^ - C^2 ) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; klorfenoksyalkyl (C^ - C-^) J klorhydroksy-fenylalkyl (C^ - C^2); mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenoksy; mono-, di- eller tri-halogen-substituert benzoyl; og mono-, di- eller tri-hydroksy-substituert fenylalkyl (C^ - C^2 ) hvor hydroksysubstitusjonen er på alkylkjeden; og 12 A (b) når R og R er hydrogenatomer, er R et radikal valgt fra gruppen bestående av fenylalkyl (C^ - C^2 ); orto-halogen-substituert fenylalkyl (C_, - C-^) ; meta-klor-substitiiert fenylalkyl (C^ - C^2) ; para-brom-substituert fenylalkyl (C^ - C^2 ) ; di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyl (C^ - C^2 ) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogenalkyl- (C^ til C4 ) substituert, fenylalkyl (C^ - C12) hvor halogenalkyl-substitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-alkyl (C1 - C^) substituert fenylalkyl (C? - C12 ) hvor alkylsubstitusjonen er på fenylringen; pyridylalkyl (Cg - C^ ); og mono-, di- eller tri-halogen-substituert benzoylalkyl (Cg - C^ -j ) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; og 1 2 (c) når R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl-(C, til C.), amino-, 1-piperidinkarbonyl- og hydroksyalkyl-12 (C. - C.) radikaler, forutsatt at minst en av R og R er forskjellig fra et hydrogenatom, er R 3 et radikal valgt fra gruppen bestående av alkyl (Cg); fenylalkyl (Cg - c12 ) hvor alkylsubstituenten er forgrenet; mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyl (C^ - C-^2 ) hvor halogensubstitusjonen er på fenylringen; mono-, di- eller tri-halogenalkyl- (C-^ til C^ ) substituert fenylalkyl (C^ - C^ q) hvor halogenalkylgruppen inneholder fra 1 til 5 halogenatomer og er substituert på fenylringen; og (d) når R 1 og R 2 sammen betyr et 1,3-butadienylenradikal, 3 4 er en av R og R valgt fra gruppen bestående av fenylalkyl (C„ - C,.J; og di-, tri- og tetra-halogen-substituert fenylalkyl o 10 (C_, - C1Q ) hvor halogensubstitus jonen er på fenylringen, karakterisert ved :(1) for de forbindelser hvor R 1 og R 2 begge er hydrogenatomer, dekarboksylering av en forbindelse med formelen:

   hvor R 7 og R 8 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og karboksyradikaler, Idet minst en av R^ og R^ er et karboksyradikal, og R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger;(2) omsetning av et triazol med formelen:

   hvor den prikkede sirkel betyr to dobbeltbindinger, og hydrogenatomet er bundet til hvilket som helst av de tre nitrogenatomer, og R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse 9 9 med formelen R -X hvor R har den ovenfor angitte betydning for R 3 når R 4 sammen med den stiplede sirkel betyr to dobbeltbindinger, 9 4 og R har også den betydning som er angitt ovenfor for R , når R 3 sammen med den stiplede sirkel betyr to dobbeltbindinger, og X betyr et klor-, brom eller jodatom; (3) for de forbindelser hvor R 4, sammen med den stiplede 1 2 sirkel, betyr to dobbeltbindinger og R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl-, 1-piperidinkarbonyl- og hydroksyalkylradikaler, omsetning av en acetylenforbindelse med formelen:

   hvor R"^ og R"^ uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogenatomer og karboksy-, fenyl-, alkyl- (C^ - C^), 1-piperidinkarbonyl- og hydroksyalkyl- (C, - C^) radikaler, med et azid med formelen:

   hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning; (4) for de forbindelser hvor R 3 betyr et mono-, di- eller tri-aminofenylalkylradikal, reduksjon av det tilsvarende mono-, di- eller tri-nitrofenylalkyl-derivat; (5) for de forbindelser hvor R 3betyr et mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenylalkyloksy eller mono-, di- eller tri-halogen-substituert fenoksyradikal, oksydasjon av henholdsvis det tilsvarende mono-, di- eller tri-halogen-substituerte fenylalkyl-eller mono-, di- eller tri-halogen-substituerte fenylderivat med en persyre; (6) for en forbindelse hvor R"^ er et 2-hydroksy-2-fenetylradikal, omsetning av et epoksyd med formelen:

   med et triazol med den ovenfor angitte formel IV;(7) for de forbindelser hvor R"*" er et karboksy- eller 1-piperidinkarbonylradikal, R 2 er et amino- eller alkylradikal, og R 4, sammen med den stiplede sirkel betyr to dobbeltbindinger, omsetning av en forbindelse med formelen:

   hrvaodr ikR al12, boeg tyR r 13 ebt eatylkr okest y- alk(Cyl± , - <-> (CC4 , .)- , hCy■.d) roeklslye- r ceylalenr ora1-dpikipaelr,idinyl-med et azid med den ovenfor angitte formel VI, hvor R har den ovenfor angitte betydning; eller' (8) for de forbindelser hvor R 3 er et mono-, di- eller tri-hydroksy-substituert fenylalkylradikal, hydrolyse av alkoksy-karbonylgruppen i et triazolderivat hvor,radikalet svarende til R 3 er et mono-, di- eller tri-alkoksykarbonylfenylalkylradikal, idet alkoksykarbonylsubstituenten har fra 1 til 6 karbonatomer.