NO771033L - Analogifremgangsm}te for fremstilling av ( (tenoyl-3)-4-fenyl)-2-propionsyre med analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-blodplatesammenklumpende virkning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte

for fremstilling av en ny analgetisk og antiinflammatorisk virkende substituert propionsyre, samt nodvendige mellompro-dukter for fremstilling av denne. Forbindelsen i folge fore-<!>liggende oppfinnelse er (( 3-tenoyl)-4-fenyl)-2-propionsyre

med formelen:

Denne forbindelsen har et asymmetrisk karbonatom og kan der-for spaltes ved anvendelse av kjente fremgangsmåter på om-rådet, særlig gjennom krystallisasjon av de salter som er-, holdes med en optisk aktiv organisk base. De erholdte aktive former danner en del av foreliggende oppfinnelse.

Likeledes danner de salter som erholdes med en organisk eller mineralsk base som kan anvendes ved human terapi, også en del av oppfinnelsen.

Denne syren kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse av etyl-2-metyl-(4-(3-tenyol)-fenyl)malonat med formelen

og dekarboxylering.

Det nye mellomproduktet utgjor en del av oppfinnelsen. Det fremstilles fortrinnsvis ved alkoylering av fluorfenyltenylmetanonen med etyl-2-metyl-malonat i et dipolært aprotisk losningsmiddel i nærvær av en sterk base.

Fluorfenyltenylmetanonen med formelen

er et nytt mellomprodukt, som utgjor en del av oppfinnelsen. Det kan fremstilles ved kondensasjon av 3-tenoylklorid med fluorbensen under de betingelser som anvendes ved Friedel-.

Crafts reaksjonen.

Dessuten har 2-(4-(3-tenoyl)-fenyl)-propionsyren vist seg å ha en særskilt interesse som et analgetisk og antiinflammatorisk middel og antiaggregeringsmiddel for blodplater.

Den analgetiske aktiviteten er påvist ved det forsoket som anvender eddiksyre på mus (Siegmund-metoden modifisert av Koster, Anderson og Debeer). Den aktive dosen 50 (mg/kg)

er lik 9 for 2-(4-(3-tenoyl)-fenyl)-propionsyren, mens aspirin (acetylsalicylsyre) ved dette forsoket hår et DA^^på 130., pyramidon (fenyldimetylaminodimetylpyrazolon) har et DA^Qpå 32 og petidin (etyl-l-metyl-4-fenyl-4-piperidin-karboxylathydroklorid) har et DA^Qpå 17.

Den antiinflammatoriske aktiviteten som bestemmes blant annet ved odemaforsoket med anvendelse av karragenin og rotter

(Winter og Coll-Proc-Soc Exp. Biol. Med. 1972 III, 544-547)

har vist seg å være utmerket. Den aktive dosen 30 (mg/kg) for 2-(4-0-tenoyl)fenyl)-propionsyren er 5, mens fénylbuta-zonets (1,3-difenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin) er 50 og pyramidons er 82.

Ved inhiberingen av erytem på grunn av UV hos marsvin

(C.V. Winder, J. Wax, V. Burr et al, Arch. Int. Pharm. (1958), 116-261 har. 2-(4-(3-tenoyl)-fenyl)-propionsyre vist seg å være 30 ggr mer aktiv enn aspirin. Ved 5 mg/kg er beskyttelsen hos dyret fullstendig'og er av samme størrelsesorden som det som frembringes av indometacin (1-(4-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-eddiksyre) eller ketoprofen (2-(3'-bensoylfenyl)-propionsyre).

2-(4-(3-tenoyl)-fenyl)-propionsyre inhiberer in vito og in vivo aggregeringen av plasmaplatene hos en kanin, der aggregering indoseres av 5-adenosindifosfat (A D P) og kollagen. Den metoden som anvendes for å styrke den farmakologiske egenskapen, er basert på den som er beskrevet av Born (Journal of Physiology - 1952) og ved hjelp av en Mustard aggregometex. Resultatet

angis med en faktor som erholdes fra forholdet: den minste aktive konsentrasjonen (i mikromol) av standard over den sva-keste, aktive konsentrasjonen av produktet. (Med aktiv konsentrasjon, menes den konsentrasjon som gir en 50% eller hbyere

inhibering av aggregeringen).

De farmasoytiske komposisjonene som inneholder forbindelsen

i folge foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel, enten i form av base eller i form av et organisk eller mineralsk salt, kan foreligge i form av tabletter, piller, kapsler, sukkerovertrukne piller, vannholdige suspensjoner, injiser-bare losninger, aerosoler, sirup og lignende. -Tablettene kan eventuelt gjores gastroresistente:ved overtrekning med et cellulosederivat.

De farmasøytiske komposisjonene som inneholder syref orbindels.en i folge foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel og en fysikalsk akseptabel fast eller flytende farmasoytisk bærer

eller fortynningsmiddel, muliggjor daglige administrerings-dosér av aktiv bestanddel på 20-1000 mg.

I det folgende er det gitt et eksempel som illustrerer uten begrensende hensikt de forskjellige fremstillingstrinn ved fremstillingen av den nye syren i folge oppfinnelsen.

r

Eksempelet folger.

• EKSEMPEL [

1. trinn:

(4-fluorfenyl)-(3-tenyl)metanon (formel III)

C1;LH7FOS MW = 206,17

Til en løsning av 42,5 g (0,29 mol) 3-tiofenkarbonylklorid i

315 ml fluorbensen ble 57 g.(0,42 mol) vannfritt aluminium-klorid tilsatt i-små porsjoner under samtidig omroring og

kjoling i ett isbad. Reaksjonen er noe exoterm og temperaturen oker til 10°C. Blandingen varmes deretter i lopet av 45 minutter til 60°C og kokes ved tilbakelop i 15 minutter. Etter kjoling helles blandingen i isvann, og folges av extra-hering med kloroform., Den organiske fasen vaskes med en 5% natriumhydrogénkarbonatlosning og torkes over Na2S04. Etter fordamping av løsningsmiddelet og destillasjon under vakuum erholdes 18,3 g (utbytte 30%), kokepunkt 0,25 mm: 125-130°C;

smeltepunkt 74°C (hexan) IR: C = 0 1660 cm"<1>"

2. trinn:

Dietyl-2-metyl-2(4-(3-tenoyl)fenyl)-malonat (formel II) C19H20°5 S Mv = 360'35-

14,4 g (0,083 mol) dietyl-2-metyl-malonat ble satt dråpevis ved romtemperatur til eh natriumhydridsuspension: 4 g 50% suspension (0,083 mol), i 83 ml nydestillert hexametylfosfor-triamid . Reaksjonen er noe exoterm. 17,1 g (0,083 mol) av (4-fluorfenyl)-(3-tienyl)-metanon ble tilsatt deretter i små porsjoner. Temperaturen okes deretter i lopet av 10 timer

til 100°C. Deretter fortynnes med 300 ml berisen, fulgt av

vask med H20 og torking over IS^SO^. Etter fordamping av løsningsmiddelet og vakuumdestillasjon erholdes en gul olje.

Vekt: 12,1 g (utbytte 40,6%), kokepunkt 0,4 mm: 190-200°C IR: vC = 0 1660 cm<-1>(keton)

VC = 0 1750 cm<-1>(éstrar)

NMR (CC14) :

<S (ppm) : 6 protoner ved 1,25 (triplett J = 7 eps)

3 protoner ved 1,95 (singlett)

4 protoner ved 4,3 (kvartett J = 7 eps)

7 protoner, fra 7,3, til 8 (topp)

3. trinn:

2-"(4- (3-tenoyl) -f enyl) -propionsyre (formel I)

<C>11H12°3 3 Mv = 260'30

12,1 g (3,3xlO~<2>mol) dietyl-2-metyl-2-((3,4-tenoylfenyl)--malonat og 80 ml åv en 5% yannholdig natriumhydrbxidlosning tilbakelopskokes i 6 timer. Etter kjoling og vask av los-ningen med bensen, ble den vannholdige fasen surgjort med 1/2 HC1. Den dannede oljen ble .extrahert med kloroform. Etter torking over Na2S0^og fordamping av losnirigsmiddelét erholdes 9 g av en tykk olje, og denne ble omkrystallisert: 3,4 g avet hvitt fast stoff erholdtes:

Smp = 99-105°C; (^-0-<) ; utbytte: 39,5%'

IR: -k>.C=0: 1650 cm<-1>(keton)

VC=0: 1730 cm<-1>(syra).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-(4-(3-tenoyl)fenyl)-propionsyre med formelen

   karakterisert vedat a) 3-tenoylklorid kondenseres med fluorbensen under Friedel-Crafts reaksjonsbetingelser, b) fluorfenyltenylmetanon alkoyleres med etyl-2-metylmalonat i et dipolært aprotisk løsningsmiddel og i nærvær av en sterk base, og c) deretter etyl-2-metyl-2(4-(3-teiroyl)fenyl)-malonatet hydro-lyseres og dekarboxyleres.