NO771106L - Fremgangsmaate for fremstilling av etere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av etereInfo
- Publication number
- NO771106L NO771106L NO771106A NO771106A NO771106L NO 771106 L NO771106 L NO 771106L NO 771106 A NO771106 A NO 771106A NO 771106 A NO771106 A NO 771106A NO 771106 L NO771106 L NO 771106L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen atom
- group
- compound
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 20
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 11
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 3
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSJMFCWOUHXHN-UHFFFAOYSA-N 1-iodononane Chemical compound CCCCCCCCCI OGSJMFCWOUHXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methylcyclopentane Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRZTQFWFPLHHX-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)I NWRZTQFWFPLHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av etere..
Norsk patentsøknad nr. 76.3473 åpenbarer blant annet etere av klavulansyre av formel (I):
hvor R^ er en slik gruppe at C02R^ er en estergruppe, ogR2er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor R^er definert som i formel (I), er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R4er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbona tomer, og R-- er en slik gruppe at CR^R^Rg-delen er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer.Fremgangsmåten omfatter omsetning av^jgn^forbindelse av formel
(III):
hvor R^er som definert med hensyn tii formel (II), med en forbindelse av formel (IV):
hvor X er I, Br eller Cl eller ekvivalent, og R3, R4 og R5er som definert med hensyn tml formel (II), i nærvær av en kilde av sølv-ionér.
Mest egnet utføres reaksjonen i nærvær av kalsiumoksyd, f.eks. 1-2 ekvivalenter av pulverisert kalsiumoksyd pr. ekvivalent av forbindelsen av formel (III).
Den foretrukne kilde av sølvioner er sølyoksyd. Generelt anvendes ca. 1-2 ekvivalenter pr. ekvivalent av forbindelsen av formel (III).
Egnede verdier for R^inkluderer hydrogenatomet og metyl-,
etyl-, n-propyl- og n-butylgruppene.
Egnede verdier for R4 inkluderer hydrogenatomet og metyl-, etyl-, n-propyl- og n-butylgruppene.
En foretrukken verdi for R^er hydrogenatomet, og en forétrukken verdi for R4er hydrogenatomet slik at det vil forstås at visse foretrukne fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen er tilpasset for tilveiebringelse av forbindelser av formel (II) hvor CR3R4R5-andelen er en CH2-R<1->gruppe hvor CH2R<*>er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer.
Egnede verdier for Rj. inkluderer hydrogenatomet og metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, iso-propyl-, vinyl-, fenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl- og lignende grupper.
Spesielt egnede verdier for. R^ inkluderer hydrogenatomet og metyl-, etyl-, benzyl- og vinylgruppene.
Gunstige verdier for R,_ inkluderer hydrogenatomet og. metyl- og etylgruppene.
Én foretrukken verdi for Rg er hydrogenatomet.
En ytterligere foretrukken verdi forR^er metylgruppen.
Sterkt favoriserte fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen er slike som er tilpasset for fremstilling av forbindelsene av formal (II) hvor CR3R4R5er en metyl- eller etylgruppe. Bstérgruppen C^R^ som velges, kan være hvilken som helst
passende gruppe som er beskrevet i norske patentsøknader nr. 76.3473 og 75.1407.
Helst er estergruppen en som lett omdannes til et salt som tilsvarer forbindelsen av formel (II) ved mild hydrolyse eller hydrpgenolyse som beskrevet i de ovennevnte patentsøknader.
Spesielt egnede estere inkluderer benzyl-, p-metoksybenzyl-, metyl- og metoksymetylesterne.
Foretringsreaksjonen utføres generelt i inert miljø ved ikke-ekstreme temperaturer.
Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer hydro-karbonløsningsmidler, f.eks. benzen, toluen og lignende, og andre, konvensjonelle løsningsmidler, f.eks; etylacetat, tetrahydro-furan, aceton og lignende.
Reaksjonen kan best utføres ved en temperatur på fra
ca. 10 til ca. 100°C, f.eks. ved 30-80°C.
Det er ønskelig at reaksjonsblandingen holdes under
vannfrie betingelser, f.eks. ved anvendelse av. kalsiumoksyd.
Så: snart reaksjonen er over (f.eks. fastslått ved TLC), får blandingen avkjøle seg, filtreres for fjerning av suspenderte
faststoffer og inndampes så. Ora ønsket, kan det resulterende materiale renses ved slike konvensjonelle metoder som kolonnekromatografi.
Spesielt egnede estere av klavulansyre for bruk i forbindelse med oppfinnelsen inkluderer dem som har formlene (V) og
(VI):
hvor A er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe av formel OA<4>, OCOA 4,
4 4 4
SA , SO«A hvor A er en hydrokarbongruppe méd opp txl 6 karbonatomer; A 2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halo-5 5 5
gen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe 5
' ■'" • ' 3'' ■
med opp til 6 karbonatomer; og A er en fenylgruppe som eventuelt
5 5
er substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor
5
A er en alkylgruppe.
I ét ytterligere aspekt omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for,fremstilling av en forbindelse av formel (VII):
eller et salt derav, hvor R^, og Rj. er som definert med hensyn til formel' (II), og fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en hydrogenolyserbar ester av forbindelsen av formel (VII) eller hydrolyse av én hydrolyserbar ester av forbindelsen av formel (VII).
Hydrolysen og hydrogenolysen kan utføres som beskrevet
i de norske patentsøknader nr. 76.3473 og 75.1407.
En spesielt egnet hydrolyserbar ester ér metoksymetylesteren. Hydrolyse kan utføres ved anvendelse av LiOH, NaOH, KOH eller ekvivalente,midler.
Spesielt egnede hydrogenolyserbare estere inkluderer benzyl- og metoksybenzylesterne. Hydrogenering kan utføres ved et atmosfæretrykk av hydrogen i nærvær av en overgangsmetall-katalysator, f.eks. palladium, f.eks. på en bærer, f.eks. trekull.
Mest egnet utføres deforestringen i nærvær av en litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller annen base; eksempelvis kan hydro-generingen finne sted i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, f.eks. LijCO^c^NacO^^?NaHCO^i K2C03^' KHCOgO CaCO^^eller lignende. Hvis ingen base er invol-vert i deforestringen, så resulterer den frie syre, og denne kan deretter nøytraliseres om så ønskes.
De således dannede salter kan forestres om så ønskes, f.eks. ved de metoder som er beskrevet i de norske søknader nr. 76.3473 og 75.14o7.
Av det foregående vil det forstås at i et sammensatt aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VII) som definert ovenfor eller et salt eller en.ester derav, og fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse av formel (III) som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (IV) som definert ovenfor, i nærvær av en kilde av sølvioner, og deretter, om så ønskes, omdannelse av den således dannede ester av formel (II) som definert ovenfor, til en forbindelse av formel (VII) som.definert ovenfor, eller et salt derav, og deretter, om så ønskes, forestring av forbindelsen av formel (VII) eller et salt derav. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan nyttig-gjøres i farmasøytiske preparater i alt vesentlig som beskrevet i de norske søknader nr. 76.3473 og 75.1407.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter av forbindelsene av formel (VII), og fremgangsmåten omfatter å bringe en løsning av litiurasaltet av en forbindelse av formel (VII) i
e
kontakt med kationbytteharpxks x form av natrium-, kalxura-j kalsium- eller magnesiumsaltet, og deretter eluering av det ønskede salt fra harpiksen.
Normalt er elueringsløsningsmidlet vann eller vann i blanding med organiske løsningsmidler så som metanol, etanol, aceton eller lignende. Elueringsløsningsmidlet er helst vann. Kationebytteharpiksen er fortrinnsvis tilstede i stort overskudd, f.eks. minst i åtte ganger overskudd og mer egnet minst ti ganger overskudd.
I den enkleste form av fremgangsmåten perkoleres løs-ningen av litiumsaltet simpelten gjennom et sjikt av harpiksen.
Det ønskede salt kan oppnås fra løsning ved konvensjonelle metoder så som frysetørking, inndampning, utfelling under anvendelse av et organisk løsningsmiddel eller lignende. Om Ønskes kan saltet rekrystalliseres for å forbedre renheten ytterligere.Egnede kationebytteharpikser inkluderer tverrbundne polystyren/divinylbenzen-kopolymerer som er substituert med sulfon-syreandeler, f.eks. "Amberlite" IR-120, IR-118 eller IR-122, "Dowex** .50X8, "Zerålit" 225, "Bio Rad" AG 50W-X8, «Ionac» C250, C255 eller 258.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
p- metoksybenzyl- O- etylklavulanat
En blanding av 3,19 g p-raetoksybenzylklåvulanat, 4,o g pulverisert kalsiumoksyd^'4,0 g sølvoksyd og 6 ml etyljodid i 50 ml benzen ble kofct under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikka en
olje som ble kromatografert over silisiumdioksydgel (30g).Eluer-
ing av kolonnen med etylacetat/cykloheksan (1:4) gav tittelforbindelsen (0,74 g) i ren form identisk med en autentisk prøve (sammenligninger ved hjelp av IR og<T>J N.M.R.).
Et.lignende resultat kan oppnås ved at etyljodidet er-stattes med etylbromid og ved at reaksjonen utføres ved 40°C i et lengre tidsrom.
Den tilsvarende metyleter kan også fremstilles ved å erstatte metyljodid med ovennevnte etyljodid.
Eksempel 2
p- metoksybenzyl- O- bengylklavulanat
En blanding av 3,19 g p-metoksybenzylklavulanat, 4,0 g pulverisert kalsiumoksyd, 4,0 g sølvoksyd og 5 ml benzylbromid i 50ml benzen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk en olje som ble kromatografert over. silisiumdioksydgel (36 g) . Eluering av kolonnen med etylacetat/cykloheksan (1:4) gav tittelforbindelsen (1»0 gj^g (væskefilra) 1810, 1750, 1700, 1310, 1250, 1180 og 1040 cm"<1>, <<£>(CDClg) 7,22 (5H, s, ArH ), 7,19 (2H, d, J = - 9Hz, ArH),, 6,76 (2H, d, J = 9Hz«ArH) , 5,58 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,08 (2H, s, -CH2Ar), 5,00 (lH, bred s, 3-CH), 4,80 (1H, bred t, J = 8Hz, 8-CH), 4,38 (2H, s, -CH2ArK 4,05 (2H, bred d, .. J « 8Hz, 9-CH2), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,40 (1H, dd, £= 17Hz, J' x 2,5Hz, 6<*-CH), og 2,96 (lH, d, J = 17Hz, 6/3-CH)..
Eksempel 3
p- metoksybenzyl- O^ allylklavulanat
En blanding av 3,19 g p-metoksybenzylklavulanat, 4,0 g pulverisert kalsiumoksyd, 4,0 g sølvoksyd og 4 ml allylbromid i 30 ml benzen ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet.slik at man fikk en olje som
ble kromatografert over 20 g silisiumdioksydgel*Eluering av kolonnen med cykioheksan/etylacetat (4:1) gav tittelforbindelsen
(0,65 g),Ymaks (væskefilm) 3020, 1810, 1750, 1700, 1310, 1255, 1080 og lo40 cm"1, 6 (CDCl3) 7,30 (2H, d, J * 9Hz,ArH), 6,86 (2H,
d, J = 9 Hz, ArH), 5,95 (lH, m, C=CH), 5,67 (lH, d, J 2,5Hz, . 5-CH), 5,32 (2H, m, C=CH), 5,13 (2H, s., -CHjAr), 5,06 (lH, s, 3-CH), 4,83 (1H, bred t, J = 8HZ, 8-CH), 4,06 (2H, bred d, J 8Hz, 9-CH2), 3,92 (2H, m, -OCH2-CH=CH2), 3,80 (3H, s, 0CH_3), 3,50 (lH,
dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6of-CH), og 3»00 (lH, d, .J == 17 Hz, 6/3-CH) .
Eksempel 4
Benzyl- O- metylklavulanat
En blanding av 8/67 g benzylklavulanat, 12 g kalsiumoksyd, 12 g sølvoksyd og 15 ml metyljodid i 50ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen fikk avkjøle seg, ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk en olje
som ble kromatografert over silisiumdioksydgel (50 g). Eluering med etylacetat/cykloheksan- l(-|4 gav tittélforbindelsen (2,81 g).
Eksempel 5
Benzyl- O- nonylklayulanat
2,89 g benzylklavulanat i lo ml etylacetat og 12,7 g jodononan ble oppvarmet under tilbakeløp med omrøring i nærvær av 4. g sølvoksyd og 4 g kalsiumoksyd i 3 timer. TLCviste en hurtig-løpende sone og en svært redusert sone på grunn av utgangsmateriale. Blandingen ble filtrert, det uløselige vasket med 50ml etylacetat og filtratet inndampet under redusert trykk til en mørk olje. Denne ble utsatt for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som varierte fra ljlo til 1:2 som elueringsmidier. Fraksjoner etter at nonyl-jodidet var, éluert, inneholdt produktet, som ble isolert i form av en blekgul olje ved inndampning av løsningsmidlene.
Utbytte: 0,64 g. IR. (l/f): 1805, 1750, 1695 cm<**1>.
N.M.R. (CDCl3)£:0,86 (3H, t, J 7Hz, CH3), 1,25 (14H, m* 0-CH2-(C<H>2)7CH3), 2,98 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,31 (2H,t, J 7Hz, OCH2)7), 3,43 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6-o-CH), 3,98 (2H, d, J 7Hz, CH2CH=), 4>78{ IB, t, J 7Hz,CH=), 5,02 (lH, S, 3-CH), 5,12 (2H, s,PhCH2), 5,61 (1H, d, J 3Hz, 5-CH) og 7,27 (5H, s, CgHg).
Eksempel 6
DL- benzyl- Q- 2- butylklavulanat
2,89 g benzylklavulanat i 7 ml etylacetat og 9 g 2-jod-butan ble kokt under tilbakeløp med omrøring i nærvær av 4 g sølv-oksyd og 4 g kalsiumoksyd i 2 1/2 timer. De uløselige materialer ble filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum til en gul olje, som ble utsatt for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som varierte fra 1:10 til 1:2 i forhold. Eteren ble eluert etter 2-jodbutanet. Fraksjoner som inneholdt eteren (ved TLC) ble inndampet i vakuum slik at man fikk forbindelsen (0,57 g) i form åv en blekgul olje. I.R. (l/f) 1808, 1753, 1698 cm""<1>.
NMR (CDCl3) So, 84 (3H, t*J 7HZ, CH2CH3), 1,07 (3H, d, J 7Hz, CH-CH3), 1,26 - 1,63 (2H, m, CH2CH3) , 2,96 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,26 (1H, qt, J, 7Hz OCH), 3,41 (OH, dd, J 17Hz, 3Hz, 6-a-CH), 3,8 - 4,25 (1H, m, 9-CH2), 4,77 (1H, t, J 8Hz 8-CH), 5,20 (lH, s, 3-CH), 5,12 (2H, S, CH2Ph), 5,90 (lH, d, J 3Hz, 5-CH) 7,28 (5H, S,
Eksempel 7
Benzyl- T- Q- £- amylklavulanat
2,89 g benzylklavulanat i 20 ml etylacetat og 2-jod-2-metylbutan (6,5 ml, 9,9 g) ble omrørt ved romtemperatur i nærvær av 4 g. sølvoksyd og 4 g kalsiumoksyd i 3 timer. Det uløselige materiale ble filtrert fra, vasket med .50 ml etylacetat og filtratet inndampet under redusert trykk til en mørk olje, som ble utsatt for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, eluert med cykloheksan/etylacetat som varierte fra lOsl til 3:1, slik at man fikk 0,43 g av tittelproduktet i form av en blekgul olje.
I.R. 1805, 1755, 1698 cm , (væskefrlm).
N.M.R. (CDCl3)é0,83 (3H, t, J 7Hz, CH2CH3), 1,11 (6H, S, (CH3)2), 1,46 (2H, q, J 7Hz,<C>H2CH3), 2,96 (lH, d, J 17Hz, 6-0-CH), 3,40 (lH, dd* J 17 og 3Hz, 6-a-CH), 3,6 - 4,3 (2H, m, =CHCH2), 4,74 (1H, dt, J 7 og~f2Hz, CH=), 5,0 (lH, d, J~2Hz, 3-CH), 5,12 (2H, s, PhCH2), 5,59 (1H, d, J 3Hz, 5-CH), 7,27 (5H, s, CgHg)..
Eksempel 8
Litium- O- etylklayuianat
2,5 g p-metoksybenzyl-O-etylklavulanat i 25 ml tetra-hydrofuran som inneholdt 0,1 ml vann ble hydrogenert over 10%> palladisert trekull (0,8 g). Etter 2 timer ble fraværet av utgangsmateriale vist ved hjelp av TLCé Katalysatoren ble fjernet
ved filtrering gjennom et sjikt av findelt silisiumdioksyd, filtratet ble fortynnet med like volumdeler av vann og i<;>titrert til pH 7,0 med 1 m litiumhydroksydløsning. Inndampning av løsnings-midlene og triturering med aceton gav litiumsaltet i form av et
svakt kremfarvet krystallinsk fast stoff (1,05 g).
(Natriumsaltet ble fremstilt på identisk måte vinder anvendelse av 1 m NaOH-løsning» utbytte 0,85 g). Egenskaper for litiumsaltet: I.R. (nujol mull) 1785 {/3-laktamC=0) 1685 (C=C)
1615 em"<*1>(-C02-). (Litium- og natriumsaltené av metyleteren kan fremstilles på identisk måte).
Eksempel 9
Fremstilling av krystallinsk litium- klavulanyl- O- metyleter
r; Amorf litiumklavulanat-metyleter fremstilt som beskrevet ovenfor ble.oppløst i ca. 1 ml vann. Til denne løsning ved om-givelsestemperatur ble det tilsatt ca. 30 ml acetonitril.Blandingen ble åvkjøit i isbadbg skrapet inntil krystallisasjonen begynte
(ca. 30 min.). De farveløse mikrokrystallér ble filtrert fra og tørket slik at man fikk 0,13 g av det ønskede krystallinske produkt. Analyse indikerte et høyrent produkt.
Eksempel 10
Fremstilling av krystallinsk natrium- klavulanyl- metyleter
(a) 500 mg amorf natriumklavulanylmetyletér ble tilsatt til 50ml
etylacetat og blandingen forsiktig kokt i 5 minutter. Løsningen ble filtrert varm og filtratet fikk avkjøle seg til romtemperatur hvorved krystaller viste seg. Da krystallisasjonen.viste seg å være fullstendig, ble.krystallene filtrert fra og tørket i tørr luft slik at man fikk den ønskede krystallinske natriumklavulanyi-r metyleter. (b) 100 mg amorf natriumklavulanylmetyletér ble oppløst i 4 ml, varm aceton.Løsningen ble filtrert og filtratet fikk avkjøle seg til romtemperatur. Til dette ble tilsatt eter (ca. 20 ml) dråpe-vis inntil det viste seg krystaller. Suspensjonen ble kokt for oppløsning av krystallene og fikk deretter avkjøle segi Etter av-kjøling i isbad og skraping i noen få minutter dannet de ønskede krystallinske materialer seg og ble oppsamlet ved filtrering slik at man fikk fine krystaller.
Eksempel 11
Metoksymetyl- O- etylklavulanat
Metbksymetylklavulanat (2,43 g, 0,01 mol), vanhfritt natriumkarbonat (4 g, stort overskudd) og trietyloksoniumtetra-fluorborat ,(5,7 g, 0,03 mol) i 125 ml tørt diklormetan ved -30°c
'ble omrørt kraftig. Blandingen fikk varme seg til romtemperatur
i 1 time og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble etterfulgt av TLC. 20 ml vann ble tilsatt, agitert og separert. Løsningsmiddel-sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en blekgul olje. Denne ble utsatt for kolonnekromatografi over silisiumdioksydgel, eluert med etylacetat/metylcyklopentan (1:3) deretter med etylacetat og cykloheksan som varierte fra 2:1 til ren etylacetat. Det først eluerte produkt var tittelforbindelsen (1,5 g) fulgt av en liten mengde av uomsatt utgangsarateriale (0,1 g).
I.R. (film) 1805 (p-laktam c=0) 1755 (ester C=0) 1700 (C=C) N.M.R. (CDCl3) 1,18 (3H, t, J 7Hz,<CFL>jCHg) 3,02 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) 3,42 (2H, q, J 7Hz, CH3CH.2) 3,44 (lH, dd, J 17 og 3 Hz, 6-a-CH) 3,45 (3H, S, 0CH3J( 4,04 (2H, d, J 7Hz, CH_2-CH=)
4,86 (lH, bt, J 7Hz, CH2-CH=) 5,04 (lH, bs. 3-CH) 5,23, 5,30 (2H, ABq, J 5 HZ, 0CH20) 5,65(f(lH, d, J 3Hz, 5-CH).
Den tilsvarende metyleter kan fremstilles på nøyaktig analog måte.
Eksempel 12
LitiumH3- etylklavulanat
0. 5 g metoksymetyl-O-etylklavulanat i 5 ml tetrahydro-furan ble tilsatt til 25 ml vann. Blandingen ble holdt ved pH 8,5-9,0 ved tilsetning av 1,0 ml litiumhydroksydløsning under anvendelse av en ,,Metrohm,, pH-Stat (1,8 ml nødvendig). Den vandige løs-ning ble inndampet til tørrhet i. vakuum og triturert med aceton slik at man fikk et blekgult krystallinsk faststoff, som ble oppsamlet, vasket med eter og luft-tørket, slik at man fikk 0,25 g av tittelforbindelsen. Den hadde følgende egenskaper: 1. R. (Nujol mull) 1785 (/3-laktam C=0) 1685 (C=C) 1615 cm"<1>(-C0~) N.M.R. (i D20) 1,11 (3H, t, J 7Hz, CH_2CH3) 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6-/9-CH) 3,48 (2H, q, J 7Hz, CH2CH3) 3,50 (lH, dd, J 17HZ, og 3Hz, 6-a-CH) 4,04 (2H,d, J 7Hz, CH2«CH=) 4,82 (lH, t, J 7Hz, CH=) 4,88 (lH, £ 3-CH) 5,654 (lH, d, J 3Hz, 5-CH).
Litiumsaltet av den tilsvarende metyleter kan fremstilles på nøyaktig analog måte.
Eksempel 13.",
Omdannelse av litium-O- et<y>lklavulanat til natrium- O- etylklavulanat ved ionebytting
0,25 g litium-O^etylklavulanat i 2 ml vann ble kjørt gjennom et sjikt av "Amberlite" lR120 (standard kvalitet)
(Na+-form) (8 ml våt harpiks). Eluatet ble oppsamlet og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble behandlet med aceton/eter, filtrert fra, vasket med eter og lufttørket, slik at man fikk0/17 g natrium-O-.etylklavulanat, identisk med det som ble fremstilt ved hydrogenolyse av p-metoksybenzyl-o-etylklavulanat (q.v.)
Natriumsaltet av den tilsvarende metyleter kan også fremstilles på denne måte.
Claims (13)
1.F remgangsmåt© for fremstilling av en forbindelse av formel (VII):
C02 H
eller et salt eller en ester derav, hvor R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R^ er en slik gruppe at CR^ R^ Rjj -andelen er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, karakterisert ved omsetning av en
forbindelse av formel (lii):
H
—P \_ l CH20H J—-nn/" (HD 0
C02 R1
hvor er en slik gruppe at C02R^ er eil estergruppe med en forbindelse av formel (IV):
hvor X.er I, Br eller Cl ellerh oe ekvivalent, og R3# R4 og R,,
er som definert for formel (II), i nærvær av en kilde av sølv-ioner? og deretter, om så ønskes, omdannelse av den således dannede ester til den frie karboksylsyre eller et salt derav og deretter, om så ønskes, omdannelse av den således dannede syre eller et salt derav til en ester.
2.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor COjRjL er en estergruppe, R3 ér et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, ogR& er en slik gruppe at CR3 <R> 4 <R5> ~ andelen er én inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (III):
hvor R^ er som definert med hensyn til formel (II), med en forbindelse av formel (IV):
hvor X er I, Br eller Cl eller noe ekvivalent, og R^, R^ og Rg
er som definert med hensyn til formel (II), i nærvær av en kilde av sølvioner.
3.F remgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ er et hydrogenatom, R^ er et
hydrogenatom og R5 er et hydrogenatom eller metyl-, etyl-, n-propyl-,n-butyl-, n-pentyl-, iso-pentyl-, iso-propyl-, vinyl-, fenyl-, benzyl- eller p-metoksybenzylgruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ er et hydrogenatom, R^ er et hydrogenatom og R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, k ara k t e ri s ér t ved at reaksjonsblandingén inneholder kalsiumoksyd.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at kilden for sølv-ioner er sølvoksyd.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel- (VII) som definert i krav 1, eller et salt derav,
karakterisert ved deforestring av en ester av for-^ bindelsen av formel (VII).
8 . Fremgangsmåte, som angitt i krav 7,
karakterisert ved at den omfatter mild basehydrolyse.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,
karakterisert ved at den omfatter hydrolyse av metoksymetylesteren.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,
karakterisert ved at den omfatter hydrogenering av en benzyl- eller p-metoksybehzylester.
11.F remgangsmåte som angitt i krav 10,
karakterisert ved at den utføres i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -bikarbonat.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et natrium-, kalium-, elier kalsiumsalt av en forbindelse av formel (VII ) som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å bringe det tilsvarende litiumsalt i kontakt med en kationébytteharpiks i form av dets natrium-,, kalium- eller kalsiumsalt og deretter eluering av det ønskede salt fra harpiksen.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
ka r åkt er i s er t ved at kilden for ioner er en tverr-buridet polystyren/divinylbenzen-kopolymer som er substituert med sulfonsyre-andeler i sine natrium-, kalium- eller kalsiumformer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1011677 | 1977-03-10 | ||
| GB10082/77A GB1582864A (en) | 1977-03-10 | 1977-03-10 | Chemical process for the preparation of clavulanic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO771106L true NO771106L (no) | 1978-09-12 |
Family
ID=26247246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771106A NO771106L (no) | 1977-03-10 | 1977-03-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av etere |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53112894A (no) |
| AR (1) | AR216505A1 (no) |
| AT (1) | AT359188B (no) |
| AU (1) | AU519232B2 (no) |
| CH (1) | CH632760A5 (no) |
| DE (1) | DE2808116A1 (no) |
| DK (1) | DK139377A (no) |
| ES (1) | ES467513A1 (no) |
| FI (1) | FI65252C (no) |
| FR (1) | FR2383184A1 (no) |
| GR (1) | GR64160B (no) |
| HK (1) | HK15084A (no) |
| IE (1) | IE46478B1 (no) |
| IL (1) | IL54078A0 (no) |
| KE (1) | KE3337A (no) |
| MX (1) | MX4864E (no) |
| NL (1) | NL7802596A (no) |
| NO (1) | NO771106L (no) |
| SE (1) | SE442748B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002370B1 (en) * | 1977-12-02 | 1983-05-11 | Beecham Group Plc | A process for the preparation of ether derivatives of clavulanic acid |
| JPS58187371A (ja) * | 1982-04-27 | 1983-11-01 | Nec Corp | 印字濃度制御回路 |
| DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573503A (en) * | 1975-12-17 | 1980-08-28 | Glaxo Lab Ltd | Clavulanic acid derivatives |
-
1977
- 1977-03-29 DK DK139377A patent/DK139377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-29 NO NO771106A patent/NO771106L/no unknown
- 1977-04-06 SE SE7704085A patent/SE442748B/xx unknown
- 1977-04-12 FI FI771146A patent/FI65252C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-20 IL IL54078A patent/IL54078A0/xx unknown
- 1978-02-24 DE DE19782808116 patent/DE2808116A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-27 AR AR271238A patent/AR216505A1/es active
- 1978-03-01 AT AT145178A patent/AT359188B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-02 ES ES467513A patent/ES467513A1/es not_active Expired
- 1978-03-03 AU AU33840/78A patent/AU519232B2/en not_active Expired
- 1978-03-06 GR GR55621A patent/GR64160B/el unknown
- 1978-03-06 FR FR7806294A patent/FR2383184A1/fr active Granted
- 1978-03-07 JP JP2645178A patent/JPS53112894A/ja active Pending
- 1978-03-08 CH CH252678A patent/CH632760A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 IE IE477/78A patent/IE46478B1/en unknown
- 1978-03-09 NL NL7802596A patent/NL7802596A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-09 MX MX78100818U patent/MX4864E/es unknown
-
1983
- 1983-10-18 KE KE3337A patent/KE3337A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK150/84A patent/HK15084A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE780477L (en) | 1978-09-10 |
| DK139377A (da) | 1978-09-11 |
| ES467513A1 (es) | 1979-08-01 |
| JPS53112894A (en) | 1978-10-02 |
| AU3384078A (en) | 1979-09-06 |
| AT359188B (de) | 1980-10-27 |
| IE46478B1 (en) | 1983-06-29 |
| FI65252C (fi) | 1984-04-10 |
| SE442748B (sv) | 1986-01-27 |
| AR216505A1 (es) | 1979-12-28 |
| AU519232B2 (en) | 1981-11-19 |
| IL54078A0 (en) | 1978-04-30 |
| NL7802596A (nl) | 1978-09-12 |
| DE2808116A1 (de) | 1978-09-21 |
| MX4864E (es) | 1982-11-10 |
| KE3337A (en) | 1983-11-25 |
| CH632760A5 (en) | 1982-10-29 |
| FI771146A7 (fi) | 1978-09-11 |
| FR2383184A1 (fr) | 1978-10-06 |
| FI65252B (fi) | 1983-12-30 |
| FR2383184B1 (no) | 1980-08-29 |
| HK15084A (en) | 1984-02-24 |
| GR64160B (en) | 1980-02-05 |
| ATA145178A (de) | 1980-03-15 |
| SE7704085L (sv) | 1978-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3026172C2 (no) | ||
| US3751458A (en) | Citroylformic acid and its production | |
| NO771106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av etere | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| EP0052094A1 (en) | N-isopropoxycarbonylphenylglycines and their production | |
| US4831190A (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
| CA2660272A1 (en) | Process for making lactam tachykinin receptor antagonists | |
| US3665015A (en) | Process for preparing 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| EP0446809A1 (en) | New process for the synthesis of 5-acyloxy and 5-alkoxy-2,3-dihydro-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranacetic acids | |
| US2538963A (en) | Preparation of cupric d-penicilloate-g | |
| AU620563B2 (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| JPH0667942B2 (ja) | テトラヒドロ３環式化合物 | |
| KR910002154B1 (ko) | 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법 | |
| CA1152999A (en) | Process for the preparation of derivatives of clavulanic acid | |
| JPS5984861A (ja) | アミノラクトンカルボン酸の製法 | |
| DE3051054C2 (no) | ||
| JPS6322055A (ja) | 新規光学活性ヒドロキシエステル | |
| Brown et al. | Synthesis of chiral polyfunctionalised cyclopentanes from the Diels–Alder adduct of furan and maleic anhydride | |
| KR100432587B1 (ko) | 레보설피리드의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR960005828B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| DD281382A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen | |
| JPS626719B2 (no) | ||
| KR100470975B1 (ko) | Ａｇｉ-7 화합물과 세스칸델린의 효율적 제조방법 | |
| Kurihara et al. | Chemistry of Benzeneglycols Part XVIII. Synthesis of (-)-N-Methyl-2-deoxystreptamine and Its Absolute Configuration |