NO771197L - Fremgang}te for fremstilling av fysioisk aktive steroider - Google Patents

Fremgang}te for fremstilling av fysioisk aktive steroider

Info

Publication number
NO771197L
NO771197L NO771197A NO771197A NO771197L NO 771197 L NO771197 L NO 771197L NO 771197 A NO771197 A NO 771197A NO 771197 A NO771197 A NO 771197A NO 771197 L NO771197 L NO 771197L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compounds
hydroxy
hydrogen atom
compound
Prior art date
Application number
NO771197A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Hanley Phillipps
George Blanch Ewan
Original Assignee
Glaxo Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Lab Ltd filed Critical Glaxo Lab Ltd
Publication of NO771197L publication Critical patent/NO771197L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører steroider med bedøvende virkning.
Det er kjent mange steroider som har bedøvende virkning, disse er som regel 3a-hydroksy-5a- eller A 4-forbindelser i 17a-usubstituert 20-okso-pregnan- og androstan-seriene, de beste forbindelser har ofte en 11-okso-gruppe. Disse forbindelser er som regel utilstrekkelig løselige i vann, og det er nødvendig å formulere disse for administrering i vandige løsninger av parehteralt akseptable ikke-ioniske overflateaktive midler slik som f.eks. beskrevet i britisk patent nr. 1.317.184 med hensyn
til det viktige 3a-hydroksy-5a-pregnan-ll,20-dion med bedøvende virkning. Det er også kjent steroider med bedøvende virkning som
har vannløseliggjørende grupper i forskjellige stillinger i steroidkjernen, f.eks. i 23- eller 3a-stillingen eller 21-stillingen i et pregnan eller 173~stillingen i et androstan, men innføring av den vannløseliggjørende gruppen resulterer ofte i et fall i virkning eller stabilitet.
Vi har nå funnet meget interessant bedøvende virkning i 4 5
en gruppe av 3a-hydroksy-5a-,. 53- eller A - eller A -pregnaner og
-androstaner og D-homo-analoger derav som har en aminogruppe, disubstituert med alifatiske eller aralifatiske grupper, eller en heterocyklisk aminogruppe i lla-stillingen, særlig i vann-
løselige salter av disse forbindelser med syrer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således steroider
med formel:
hvor
R"*" er en gruppe -NRaRb, hvor Ra og R*3 (som kan være like eller forskjellige) er C^_g-alkyl, C^_g-alkenyl eller cykloalkyl (forutsatt at Ra og R*3 sammen inneholder 2-7 karbonatomer og at, når R a og/eller R ber en alkenylgruppe, er karbonatomet eller -atomene i nabostilling til nitrogenatomet i gruppen
-NRaR^ mettet); eller hvor en av Ra og K° er en benzyl-eller fenetylgruppe og den andre en metylgruppe; eller hvor R og R (sammen med nitrogenatomet) betyr en azetidino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino- eller morfolino-gruppe, og disse grupper kan eventuelt være substituert med
én eller to metylgrupper;
R^ er et hydrogenatom eller en C, -,-alkylgruppe;
4
R er et hydrogenatom eller en C^_^-alkyl-, C^_^-alkoksy-
(som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, f.eks. klor), benzyloksy-, C2_^~alkanoyloksy- eller tiocyanato-gruppe eller et halogenatom,
R er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R g er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
7 8
R betyr et hydrogenatom eller (bortsett fra når R er en gruppe (c) som angitt nedenfor) et kloratom; og
8
R er (a) en cyanogruppe;
(b) en gruppe -COR<9>hvor R<9>er en metylgruppe eller
en slik gruppe substituert med et fluoratom, en C^_^-alkoksy-, hydroksy-, C-^^^-alkyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, C2-5~
alkanoyloksy-, benzoyloksy- eller C0_ ,--alkoksykarbonyloksygruppe ,
g eller R er en C^_^-alkoksy- eller cyklopropylgruppé; eller R er gruppen -NR R-* hvor R og Ry (som kan være like eller forskjellige) er metyl eller etyl; eller
(c) en vinylgruppe eller sammen med R^° en Z-substituert
metylengruppe hvor substituenten er en metyl- eller cyanogruppe;
R<10>er et hydrogenatom (bortsett fra når R^ og R sammen betyr
en substituert metylengruppe);
de stiplede linjer indikerer eventuell tilstedeværelse av dobbeltbindinger i de viste stillinger;
under forutsetning av at minst en av R<3>og R<4>er et hydrogenatom;
og R 3 og R 4 sammen betyr et hydrogenatom når 1,2-dobbeltbindingen er til stede; og at 2-stillingen er mettet når en 4,5-dobbelt-3 4
binding er til stede; og at R er et hydrogenatom, R er et
5
hydrogenatom eller en metylgruppe og R er et hydrogenatom eller eventuelt (når R 4er et hydrogenatom) en metylgruppe når et 53~hydrogenatom er til stede; 8 10 og D-homo-analoger derav som har R i 17a3-stillingen, R i 17aa-stillingen og R 7 i 17-stillingen; og syreaddisjonssalter derav.
I utførte tester har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen generelt vist seg å være gode bedøvelsesmidler som vanligvis gir hurtig fremkalling av bedøvelse når de administreres intravenøst. Vannoppløselige salter er særlig viktige ved at de kan formuleres i vandig oppløsning, og ved vanlig sammenligning
med kjente vannoppløselige steroider med bedøvende virkning er de overlegne med hensyn til styrke og/eller kvalitet av bedøvelsen og/eller ved å være fri for bivirkninger så som tromboflebitt.
De vandige oppløsninger av vannoppløselige salter har også vanligvis vist seg å være meget stabile. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige for fremkalling av bedøvelse som skal opprettholdes f.eks. ved hjelp av et inhalerings-bedøvelsesmiddel, slik som eter, halotan, nitrogenoksyd eller trikloretylen. Forbindelsene har også evnen til å opprettholde bedøvelse i tilstrekkelig grad til å muliggjøre at kirurgiske operasjoner kan utføres utén hjelp av et inhaleringsbedøvelsesmiddel, bedøvelsen opprettholdes om nødvendig ved gjentatt eller kontinuerlig administrering. Forbindelsene kan ha andre nyttige beroligende virkninger på sentralnervesystemet, f.eks. kan de anvendes som beroligende midler.
Som angitt ovenfor kan R ci - og R b-gruppene være C^_g-alkyl-grupper som kan være lineære eller forgrenede, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl eller 1,3-dimetylbutyl; eller C -alkenylgrupper slik som allyl.
ci b ~*
Når R eller R er en cykloalkylgruppe, kan den f.eks. være en
cyklopentyl- eller cykloheksy1-gruppe.
Når en av R a og R b er en C3_g-alkenylgruppe er det fortrinnsvis bare én dobbeltbinding til stede, f.eks. som i en allylgruppe, og den andre gruppen er fortrinnsvis en alkylgruppe, f.eks. metyl.
Når -NR<a>R^ betyr en heterocyklisk gruppe, er den fortrinnsvis pyrrolidino.
a b
Fortrinnsvis er én av R og R en metylgruppe, og den andre gruppen en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- eller butyl-gruppe. Forbindelser hvor både R ci og R b er metyl er spesielt foretrukne.
Når en 2a(R 3)-substituént er til stede, er den fortrinnsvis en metylgruppe.
Når R 6 er en metylgruppe, er 6-stillingen fortrinnsvis mettet.
Forbindelser som har en 23(R4.)-substituént er særlig viktige i 5a-seriene, eksempler på slike substituenter er en metyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, acetoksy- eller tiocyanato-gruppe, eller et klor-, brom- eller fluoratom.
Forbindelser i 5a- og 53~hydrogenseriene er vanligvis foretrukne, såvel som forbindelser hvor det tetracykliske steroid-6 7
systemet er mettet og hvor R og R begge er hydrogenatomer;
R er også fortrinnsvis et hydrogenatom. Når steroid-ringene er umettede, er A^-forbindelsene foretrukne."
En gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor Ra og R^ er forskjellig fra benzyl eller
8 9 9
fenetyl; R er forskjellig fra gruppen -COR hvor R er en metyl-3 4 5 gruppe substituert med en C'2_^-alkylgruppe; og hvor R , R og R alle er hydrogenatomer når et 53-hydrogenatom er til stede.
En foretrukken gruppe av forbindelser er de som har formelen (II):
hvor
R"*" er en gruppe -NRaR^ hvor en av Ra og R^ er en metylgruppe og den andre gruppen er en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller allylgruppe, eller hvor både R og R
a " b
er etylgrupper, eller hvor R og R (sammen med nitrogenatomet) betyr en pyrrolidinogruppe; .
R 3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
4
R er et hydrogenatom eller en metyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, acetoksy- eller tiocyanato-gruppe eller et fluor-,, klor- eller bromatom;
8 9
R er (a) en cyanogruppe; (b) en gruppe -COR hvor
R 9er en metylgruppe eller en slik gruppe substituert med en
9
metyl-, hydroksy- eller acetoksygruppe, eller R er en cyklopropylgruppe; eller (c) en vinylgruppe, eller, sammen med R '
en Z-etylidengruppe; og
.R^ er et hydrogenatom (bortsett fra når R og R^ sammen betyr en etylidengruppe); de stiplede linjene indikerer eventuell tilstedeværelse av en dobbeltbinding i 1,2-stillingen;
3 4
under forutsetning av at minst en av R og R er et
3 4
hydrogenatom; at R og R sammen betyr et hydrogenatom når en 1,2-dobbeltbinding er til stede; og at R 3 er et hydrogenatom og R 4er et hydrogenatom eller en metylgruppe når et 53-hydrogenatom er til stede;
og D-homo-analoger som har R 8 i 17a3_stillingen og R<10>
i 17aa-stillingen;
og syreaddisjonssalter derav.
8 9 R er fortrinnsvis en cyanogruppe eller en gruppe -COR
9
hvor R er en metylgruppe (som eventuelt er substituert med en hydroksy-, metyl- eller acetoksygruppe) eller en cyklopropylgruppe. 1,2-stillingen er fortrinnsvis mettet.
I forbindelsene med formlene (I) og (II) er R 8fortrinnsvis en acetyl- eller cyanogruppe; R 4er fortrinnsvis et hydrogenatom når et 53_hydrogenatom er til stede, eller er et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, fordelaktig en etoksygruppe, når et 5a-hydrogenatom er til stede; og R 3 er fortrinnsvis et hydrogenatom. Det er spesielt foretrukket at R<8>er en acetylgruppe,
cl lo
ring D er en 5-ring og at -NR R er en dimetylaminogruppe. 5a-forbindelser er spesielt foretrukne.
Som angitt ovenfor er evnen til basene fremstilt ifølge oppfinnelsen til å danne oppløselige syreaddisjonssalter spesielt viktig. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av deres baser kan således formuleres på en enkel måte i vandig sur oppløsning.
Eksempler på egnede salter er hydrogenklorider, hydrogenbromider, fosfater, sulfater, p-toluensulfonater, metansulfonater, citrater, tartrater, acetater, askorbater, laktater, maleater, succinater, trikarballylater, glutarater, akonitater, citrakonater, mesakonater, salicylater og glutåkonater. Citrat- og hydrogenklorid-saltene er spesielt foretrukne for anvendelse som bedøvelsesmidler.
Når disse salter anvendes som bedøvelsesmidler bør de være fysiologisk aksepterbare i de doser som administreres.
Andre salter kan imidlertid anvendes, f.eks i ved isolering av produktet fra en syntese.
Foretrukne forbindelser er:
1. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 2. lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on;. 3. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-23-mety1-5a-pregnan-20-on; 4. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-2a-metyl-5a—pregnan-20-on; 5. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-53-pregnan-20-on; 6. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-androstan-173-karbonitri1; 7. lla-N-buty1-N-metylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 8. 23-klor-lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 9. lla-N,N-dimetylamino-23-fluor-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 10. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-23-metoksy-5a-pregnan-20-on; 11. 23-etoksy-11a-N-ety1-N-metylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 12. lla-N-ety1-N-metylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on;
13. 3a-hydroksy-lla-N-metyl-N-propylamino-5a-pregnan-20-on;.
14. lla-N-ety1-N-metylamino-3a-hydroksy-23-metoksy-5a-pregnan-20-on; 15. 3a-hydroksy-lla-N-isopropyl-N-metylamino-23-metoksy-5a-pregnan-20-on; 16. lla-N-allyl-N-metylamino-23_etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 17. 23_etoksy-3a-hydroksy-lla-pyrrolidino-5a-pregnan-20-on; 18. lla-N,N-diraetylamino-3a-hydroksy-23_propoksy-5a-pregnan-20-on; 19. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-23-isopropoksy-5a-pregnan-20-on; 20. 23-acetoksy-lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 21. 23-acetoksy-lla-N-ety1-N-metylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 22. 23-acetoksy-3a-hydroksy-lla-N-isopr.opyl-N-metylaraino-5a-pregnan-20-on; 2 3. lla-N-ety1-N-metylamino-23-fluor-3a-hydroksy-5a-pregnån-20-on; 24. 23-fluor-3a-hydroksy-lla-N-isopropyl-N-metylamino-5a-pregnan-20-on; 25. 23-klor-lla-N-ety1-N-metylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 26. 23-klor-3a-hydroksy-lla-N-isopropy1-N-metylamino-5a-pregnan-20-on; 27. 23-brom-lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 28. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-23-tiocyanato-5a-pregnan-20-on; 29. lla-N, N-dimetylamino-3a-^hydroksy-5a-pregn-l-en-20-on; 30. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-D-homo-5a-pregnan-20-on; 31. lla-N,N-dimetylamino-23_etoksy-3a-hydroksy-D-homo-5a-pregnan-20-on; 32. lla-N,N-dimetylamino-21,21-etylén-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 3 3. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-21-mety1-5a-pregnan-20-on; 34. lla-N,N-dimetylamino-23_etoksy-3a-hydroksy-2l-metyl-5a-pregnan-20-on; 35. 21-acetoksy-lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 36. lla-N,N-dietylamino-3a-hydroksy-53-pregnan-20-on; 37. 3a-hydroksy-lla-N-isopropyl-N-metylamino-53-pregnan-20-on; 38. lla-N-etyl-N-metylamino-3a-hydroksy-53-pregnan-20-on; 39. 3a,21-dihydroksy-lla-N,N-dimetylamino-53-pregnan-20-on; 40. 21-acetoksy-lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-53-pregnan-20-on; 41. lla-N, N-dimetylamino-3a-hydroksy-5(3-androstan-173-karbonitril; 42. lla-N,N-dimetylamino-2|3-etoksy-3a-hydroksy-5a-androstan-173-karbonitril; 43. (Z)-lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregn-17(20)-en; 44. metyl-lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-androstan-173-karboksylat y 45. lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregn-20(21)-en; 46. 23-butoksy-lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on; 47. lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-21-propyl-5a-pregnan-20-on;
og de fysiologisk aksepterbare vannoppløselige salter av disse forbindelser.
Alle forbindelsene ovenfor har vist god virkning i . våre tester i form av citratsalter i vandige løsninger (noen ganger i nærvær av natrium- og klorid-ioner). God virkning har også vist seg i våre tester for trikarballylatet, hydrogenkloridet, fosfatet og metansulfonatet av forbindelse nr. 1; acetatet, metansulfonatet, laktatet, fosfatet, tartratet, trikarballylatet, hydrogenkloridet, succinatet, citrakonatet, akonitatet og mésakonatet av forbindelse nr. 2; acetatet, hydrogenkloridet, tartratet, laktatet, trikarballylatet, fosfatet, metansulfonatet og succinatet av forbindelse nr. 5 og acetatsaltet av forbindelse nr. 10.
Av de ovenfor nevnte forbindelser er forbindelsene nr. 1, 2, 5, 6, 8, 9, 31, 36-38, 41 og 42 og deres salter særlig foretrukne.
Forbindelse nr. 5 og fysiologisk aksepterbare vann-oppløselige salter derav (særlig hydrogenkloridet og citratet)
er særlig foretrukne. Forbindelse nr. 2 og fysiologisk aksepterbare vannoppløselige salter derav (særlig hydrogenkloridet og citratet) er spesielt foretrukne.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan passende formuleres ved å følge kjent farmasøytisk praksis.(omfattende både human- og veterinærmedisinsk praksis), ved hjelp av én eller flere farmasøytiske bærere eller eksipienser. For bedøvelses- formål gis steroidene ved injeksjon dg et trekk ved foreliggende oppfinnelse omfatter således et preparat for parehteral administrering og.består av én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i en parenteralt akseptabel løsningsformidler.
Når forbindelsene (f.eks. saltene) er tilstrekkelig løselige i vann kan de anvendes i vandige løsningsfdrmidlere for injeksjon. Fremstilling av egnede oppløsninger ved å bringe de frie basene i løsning i vandig syre, er beskrevet nedenfor. For fremkalling av bedøvelse vil disse løsningene vanligvis.inneholde 0,1-4,0% (passende 0,2-2%) vekt/volum av den virksomme forbindelsen, men sterkere løsninger kan fremstilles med mer løselige salter. Om ønsket kan den frie basen og syren som er nødvendig for saltdannelsen pakkes hver for seg i en todelt pakning for formulering ved behov. Alternativt kan steroid-saltet og den. vandige løsningsfbrmidleren for injeksjon pakkes hver for seg i en todelt pakning.
Selv om forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ' fortrinnsvis formuleres som enkle vandige løsninger av deres salter kan de frie baser eller salter også formuleres i en vandig løsning av et parenteralt akseptabelt, ikke-ionisk overflateaktivt middel på samme måte (og ved anvendelse av de samme mengder av stoffer) som beskrevet i britisk patent nr. 1.317.184 for 3ct-hydroksy-5cx-pregnari-ll, 20-dion. De enkle vandige oppløsninger har den fordel at man f.eks. unngår anafylaktoide responser hos personer som er overfølsomme for overflateaktive midler.
De vandige oppløsninger kan justeres i tonisitet,
f.eks. med natriumklorid.
Løsningene av bedøvelsesmidler fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres vanligvis ved intravenøs injeksjon,
skjønt i visse tilfeller (f.eks. med barn eller dyr) kan intramuskulær injeksjon være å foretrekke.
De enkle vandige løsninger av saltene kan også administreres subkutant. For intramuskulær injeksjon er hydrogenkloridsalter særlig egnede.
Som vanlig ved bedøvelsesmidler er mengden av steroid som anvendes for å fremkalle bedøvelse avhengig av vekten av individet som skal. bedøves. For intravenøs administrering til ehgjennomsnitts-mann vil man finne at en dose på 0,1-8,0 mg/kg vanligvis vil være tilstrekkelig for å fremkalle bedøvelse, de foretrukne doser ligger i området 0,2-4,0 mg/kg. Dosen vil vanligvis variere i en viss grad, avhengig av den fysiske tilstand til pasienten og graden og tidsrommet av bedøvelsen.
Dersom det er ønsket å opprettholde forlenget bedøvelse, kan anvendes gjentatte doser av løsningene ovenfor, slike gjentatte doser er vanligvis enten av samme størrelse eller mindre enn den opprinnelige dosen. Alternativt kan anvendes kontinuerlig administrering ved anvendelse av løsninger som inneholder 0. 01-0,4% (fortrinnsvis 0,02-0,2%) vekt/volum av den virksomme forbindelsen, f.eks. ved en tilsetningshastighet på 0,0125-0,2 (f.eks. 0,025-0,1) mg/kg/min. Kontinuerlig administrering, kan også anvendes for å gi beroligende virkning i lengere tidsrom.
Når oppløsningene av bedøvelsesmidlene administreres intramuskulært eller subkutant er dét vanligvis nødvendig med høyere doser.
Fremstilling av forbindelsene
De nye forbindelsene kan fremstilles efter en rekke forskjellige metoder ved anvendelse av kjente.teknikker. Egnede metoder er omtalt nedenfor. 1. Overføring av et usubstituert eller monosubstituert lla-amin til et disubstituert amin.
Denne omsetningen kan utføres ved å omsette en tilsvarende forbindelse-med formel (I) hvor enten én av eller begge
Elto ci
R og R er hydrogen, med en forbindelse med formel R X hvor
X er en lett utskiftbar gruppe slik som halogenid (f.eks. jodid), en hydrokarbylsulfonyloksygruppe (f.eks. toluen-p-sulfonyloksy), hydrokarbyloksysulfonyloksy (f.eks. metoksysulfonyloksy) eller en dialkoksyfosfonyloksygruppe (f.eks. dimetoksyfosfonyloksy). Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat eller sølvoksyd) i oppløsning ved en passende temperatur, fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur, passende ved omgivelsestemperatur. Et overskudd av forbindelsen R<a>X, f.eks. metyljodid kan anvendes som oppløsningsmiddel ved reaksjonen, men det er mange andre alternative oppløsningsmidler, slik som halogenerte hydrokarbonoppløsningsmidler (f.eks. metylenklorid), alkanoler (f.eks. etanol eller metanol) eller acetonitril..
Når det anvendes et N-mono-substituert utgangsmateriale
ci b kan reaksjonen gi N,N-disubstituerte forbindelser hvor R og R
enten er like eller forskjellige grupper.
De N-mono-substituerte utgangsmaterialene kan fremstilles på lignende måte ved å omsette en forbindelse med
a b
formel I hvor både R og R er hydrogen, med en forbindelse med formel R<a>X som omtalt ovenfor.
a b
Forbindelser hvor -NR R er en heterocyklisk aminogruppe kan også fremstilles efter denne metoden ved å anvende som reagens X-R a -R b-X hvor X er som angitt ovenfor (f.eks. en 2,2'-dihalogen-etyleter eller et dihalogenalkan, slik som 1,4-dijodbutan).
Når en 20-oksogruppe er til stede i utgangsmaterialet, kan denne beskyttes som omtalt nedenfor, som en 20-ketal-gruppe ;
Slik beskyttelse er ikke.nødvendig ved N-substitusjons-reaksjonen, men en 20-ketal-gruppe er ofte til stede som et resultat av de tidligere trinn i fremstillingssekvensen. Isolering av produktet fra N-substitusjonsreaksjonen omfatter ofte sure betingelser som også tjener til å regenerere den ønskede 20-okso-gruppen.
De nødvendige lla-amino-utgangsmaterialene for denne omsetningen kan f.eks. fremstilles ved stereo-selektiv reduksjon av det tilsvarende 11-oksim. Denne reduksjonen kan utføres med et alkali- eller jordalkalimetall som reduksjonsmiddel i en alkohol og/eller et amin og/eller ammoniakk, f.eks. natrium i n-propanol, om ønsket i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en passende temperatur opp til,
og fortrinnsvis ved, tilbakeløpstemperatur.
11-oksimene kan selv fremstilles fra de tilsvarende . 11-okso-forbindelsene hvor 20-okso-gruppen (dersom den er til stede) er beskyttet som en ketal-gruppe. 11-okso-forbindelsen kan f.eks. omsettes med hydroksylamin under sterkt alkaliske betingelser i vandig alkohol (f.eks. etanol), fortrinnsvis ved tilbakeløp. Når andre oksogrupper ikke er til stede, kan reaksjonen utføres under sure betingelser (ca. pH 4), f.eks. i bufret pyridin.
Dé strenge betingelser som anvendes ved reduksjonen
av 11-oksimet gjør det nødvendig eller ønskelig at visse av de valgfrie substituenter innføres efter dannelsen av lla-amino-gruppen, eksempler på slike er 173-cyano og -alkoksykarbonyl, 21-alkanoyloksy og -halogen, 23-halogen, -alkanoyloksy og
-tiocyanat og 16a-klor. Ved innføring av visse av disse substituenter (efter metoder som er beskrevet i det følgende, f.eks. ved acylering eller forestring) kan det væreønskelig å
beskytte lla-amino-gruppen. Konvensjonelle metoder for beskyttelse av aminogruppen kan benyttes, f.eks. acylering (f.eks. med trifluor-eddiksyre eller maursyre eller et reaktivt derivat derav) eller silylering.
2. Et tilsvarende lla-acylaminosteroid (dvs. hvor en av R og R er som angitt ovenfor og den andre er en acylgruppe)
kan reduseres, f.eks. med litiumaluminiumhydrid i en eter-oppløsning (f.eks. tétrahydrofuran eller dimetoksyetan) ved hvilken som helst egnet temperatur opp til tilbakeløpstemperatur. Utgangsmaterialet kan ha en 20-ketal-gruppe som derefter over-føres til en 20-okso-gruppe eller en 3a-forestret hydroksygruppe, som overføres til en 3ct-hydroksygruppe under omsetningen.
Acylamino-utgangsmaterialene kan fremstilles ved acylering av en egnet lla-mono-substituert aminoforbindelse (eller et 20-ketal eller 20-hydroksyderivat derav), f.eks. med den egnede karboksylsyre (eller et reaktivt derivat derav,
f.eks. et syrehalogenid, ester eller anhydrid), om ønsket i nærvær av et syrebihdende middel (f.eks. pyridin). 3a-hydroksy-gruppen og eventuell annen tilstedeværende hydroksygruppe vil acyleres ved omsetningen og kan om ønsket regenereres ved behandling med en base før reduksjonen; hvis en 20-hydroksy-gruppe er til stede, kan acylamino-mellomproduktet først oksyderes og ketaliseres for å danne denønskede beskyttede 20-okso-gruppen. Hvis 11-acylamino-forbindelsen har en 3-okso-gruppe, kan denne derefter reduseres for fremstilling av den ønskede 3a-hydroksy-gruppe.
3. Åpning av et.tilsvarende 2a, 3a-epoksyd.
Denne omsetning kan anvendes for å fremstille ring-A-mettet-23-substituert-5a-forbindelser, og det er den foretrukne måten å fremstille 23-halogen-, alkoksy-, alkanoyloksy- og tiocyanat-forbindelser. Den vanlige metode for å fremstille 23-forbindelsene denne vei er beskrevet i vårt britiske patent 1376892. Vanligvis består omsetningen i at man behandler det tilsvarende 2a,3a-epoksyd med en forbindelse HR 4 under sure betingelser (om nødvendig i nærvær av en tilsatt sur katalysator, f.eks. svovelsyre, perklorsyre eller bortrifluorid) eller en
4-4
forbindelse som gir anionet.(R ) (hvor R er som angitt ovenfor, forskjellig fra hydrogen), og derefter (når utgangsmaterialet
har en deprotonert 3a-hydroksygruppe) behandler produktet med en kilde for protoner (f.eks. vandig ammoniumklorid) for fremstilling av 3a-hydroksygruppen. Eksempler på HR 4-reagenser er alkoholer, karboksylsyrer, tiocyansyre og hydrogenhalogenider (HF kan anvendes i form av HF-urinstoff-kompleks, passende i fravær av et oppløsningsmiddel); eksempler på reagenser som gir (R 4 ) --anioner er metall-alkyl, slik som litiumdimetylkuprat, alkalimetall- eller ammoniumsalter av HR 4-syrer og alkalimetall-alkoksyder. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. et hydrokarbon eller en eter) ved en passende temperatur inntil tilbakeløps-temperatur. 23-halogen- og tiocyanat-forbindelsene kan også fremstilles i vandige media.
De nødvendige utgangsmaterialer for denne omsetningen kan f.eks. fremstilles ved først å innføre den ønskede 11a-substituérte aminogruppen (f.eks. ved metoden i reaksjon 1 ovenfor)
2
ved å anvende et A -utgangsmateriale, derefter danne et salt (f.eks. med toluen-p-sulfonsyre) og derefter epoksydere A 2-forbindelsen med en persyre, og endelig regenerere den frie basen. A 2-forbindelsene kan fremstilles ved dannelse av 3-metansulfonat og derefter eliminering av metansulfonsyren. 4. En tilsvarende lla-amino- eller lla-mono-substituert aminoforbindelse (eller et 20-ketal derav) alkyleres reduktivt med en egnet mono- eller dikarbonylforbindelse i nærvær av et reduksjonsmiddel. F.eks. ved lla-amino-forbindelsene kan anvendelse av mono-karbonylforbindelser, så som formaldehyd eller acetaldehyd, gi lla-dimetyl- eller -dietylaminer, mens en dikarbonylforbindelse kan gi en forbindelse hvor -NR R er en heterocyklisk aminogruppe (f.eks. kan glutardialdehyd anvendes for å fremstille en piperidinogruppe). Når det anvendes et lla-N-mono-substituert utgangsmateriale, bør det anvendes en mono-karbonylforbindelse. De reduksjonsmidler som kan anvendes er de som vanligvis er kjent for å redusere iminer, f.eks. ma.ursyre (f.eks. ved en passende temperatur inntil 100-120°C, f.eks. fra romtemperatur og inntil 100° og ved anvendelse av karbonylforbindelsen som løsningsmiddel ved omsetningen, i nærvær eller fravær av vann), et alkalimetallborhydrid eller cyanoborhydrid (f.eks. natriumborhydrid eller cyanoborhydrid under anvendelse av en alkohol så som etanol som løsningsmiddel, passende ved romtemperatur), jernpentakarbonyl eller et alkalimetall-hydrogenjernkarbonylat (f.eks. Fe(CO)5eller MHFe(CO)^
hvor M er natrium eller kalium, ved en egnet temperatur opp
til tilbakeløpstemperatur under anvendelse av en eter så som tetrahydrofuran eller en alkohol eller vandig alkohol som løsningsmiddel), hydrogen i nærvær av en metallkatalysator (under anvendelse av en alkohol, f.eks. etanol, en eter, f.eks. dioksan eller en ester, f.eks. etylacetat, som løsningsmiddel ved omsetningen, passende ved romtemperatur) eller aluminium-amalgam i nærvær av vann (passende ved romtemperatur, og i nærvær av en eter som løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran).
Metallkatalysatoren kan f.eks. være en edelmetall-katalysator, slik som platina, platinaoksyd, palladium eller rhodium. Katalysatoren kan foreligge på bærer, f.eks. på
trekull eller kiselgur. En homogen katalysator slik som tristrifeny.lf osf in-rhodiumklorid kan også anvendes. Om ønsket kan mellomproduktet, iminoforbindelsen, isoleres.
lla-N-monosubstituerte amino-utgangsmaterialene kan fremstilles på lignende måte ved å omsette den tilsvarende 11a-aminoforbindelsen med et egnet aldehyd eller keton i nærvær av et reduksjonsmiddel som beskrevet ovenfor. Anvendelsen av formaldehyd, acetaldehyd eller aceton kan således f.eks. gi henholdsvis lla-N-metyl-, N-etyl- eller N-isopropylaminer.
Hvorvidt man får en lla-N-mono- eller N,N-disubstituert for-
bindelse er delvis avhengig av mengden av keton eller aldehyd
som anvendes.
5. Ring-A-mettet-23-usubstituert 5a-steroider
kan fremstilles fra egnede 3^okso-forbindelser ved stereospesifikk reduksjon, f.eks. ved metoden til Browne og Kirk (J. Chem. Soc. C,
1969, 1653) eller ved metoden i vårt britiske patent 1409239.
Den siste metoden anvender fortrinnsvis et på forhånd fremstilt reduksjonssystem av iridiumkatalysator. Et reduksjonssystem kan f.eks. fremstilles fra en iridiumsyre eller -salt (f.eks. kloriridiumsyre), en treverdig fosfor-forbindelse, slik som en ester av fosforsyrling (f.eks. trimetylfosfitt), vann og et organisk reaksjonsmedium (f.eks. en alkohol slik som isopropanol). Reduksjonssystemet nøytraliseres derefter (f.eks. til en pH på
6-8,5) med en organisk base slik som et sekundært eller tertiært amin (f.eks. trietylamin) og omsettes med steroidet. Når
Når katalysatorsystemet er dannet på forhånd ved oppvarmning ved tilbakeløp,.f.eks. i 16-72 timer, kan reduksjonen oppnås f.eks.
på 2-3 timer under tilbakeløp, lengere tid kan være nødvendig ved romtemperatur.
6. Reduksjon av en tilsvarende 3-okso-53-forbindelse. 3a-hydroksy-53-steroider kan fremstilles ved hydrid-reduksjon av den tilsvarende 3-okso-forbindelsen (hvor en 20-okso-gruppe, dersom denne er til stede, eventuelt er beskyttet), f.eks. med natriumborhydrid ved anvendelse av en alkohol (f.eks. etånol) eller pyridin som løsningsmiddel. 7. Inversjon av derivatene av de tilsvarende 33_hydroksy-forbindelsene.
Denne fremstillingsmetoden er egnet for fremstilling av forbindelser som er usubstituerte i 33-stillingen og som ikke har en 5,6-dobbeltbinding. Utgangsmaterialet kan være en tilsvarende forbindelse som har en lett utskiftbar 33-gruppe,
slik som en hydrokarbylsulfonyloksygruppe (f.eks. p-toluen-sulfonyloksy eller mesyloksy), og 33-gruppen kan utskiftes ved hydrolyse (f.eks. under sure betingelser) for fremstilling av de ønskede 3a-hydroksy-forbindelsene. Metoder for fremstilling av A 4-forbindelsene ad denne vei er beskrevet i vårt britiske patent 1.372.175.
16
8. Reduksjon av den tilsvarendé A -forbindelsen.
8
Forbindelser hvor R er en gruppe (a) eller (b) som angitt ovenfor kan fremstilles ved hydrogenering av den tilsvarende A^-forbindelsen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator (f.eks. en palladiumkatalysator) i et egnet opp-løsningsmiddel (f.eks. en alkohol, eter eller ester). Reaksjonen kan utføres passende ved eller omkring romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av en tertiær base, f.eks. trietylamin
(bortsett fra når en lett utskiftbar substituént (f.eks. brom) er i 23-stillingen) og/eller en syre, f.eks. eddiksyre. 9.. Hydroklorering av den tilsvarende A 16-forbindelsen.
16a-klorforbindelsene kan fremstilles ved å omsette
den tilsvarende A 16-forbindelsen med hydrogenklorid i et vannfritt oppløsningsmiddel (f.eks. en eter) ved en temperatur på f.eks. 15-40°C, som beskrevet i vårt.britiske patent 1.380.248 10. Dehydratisering av en tilsvarende 173-karbamoy1-forbindelse eller oksimet av en tilsvarende 17(3-formylforbindelse.
173-cyanoforbindelser kan fremstilles ved dehydratisering av det passende oksim, f.eks. med eddiksyreanhydrid under tilbakeløp. 3a-hydroksygruppen vil vanligvis bli forestret under omsetningen og må regenereres ved deforestring. Oksimet som anvendes som utgangsmateriale for denne omsetningen kan fremstilles fra den tilsvarende 173-formylforbindelse (med NH20H) som selv fremstilles ved perjodatspaltning av det tilsvarende 20,21-dihydroksy-pregnan.
Alternativt kan den tilsvarende 173~(usubstituert karbamoyl)-forbindelse dehydratiseres, f.eks. ved anvendelse av polyfosfat-etylester, som beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.380.246. 11. Forestring av en tilsvarende 173-karboksylsyre.
173-alkoksykarbonylforbindelser kan fremstilles ved
å omsette den tilsvarende 173-karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav (f.eks. et syrehalogenid eller -anhydrid eller et salt) med den egnede alkohol eller alkylhalogenid. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer på -20°C til 110°C, som ■ omtalt f.eks. i vårt britiske patent 1.380.246.
173-karboksylsyren kan passende fremstilles ved å oksydere den tilsvarende 173~acetyl-forbindelsen, ved anvendelse av f.eks. NaOBr i et vandig, inert oppløsningsmiddel (f.eks. dioksan). Syrene kan passende oppnås i form av sine trietyl-ammoniumsalter ved nøytralisasjon og tilsetning av trietylamin, efterfulgt av ekstraksjon i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform). Disse salter kan overføres til alkalimetallsalter ved behandling med et alkalimetallalkoksyd (f.eks. litiummetoksyd).
12. Omsetning av den tilsvarende 173_karboksylsyre med et amin. 173-(substituert karbamoyl)-forbindelser kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende 173-karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav (f.eks. et syrehalogenid eller ester) med et amin HNR x RJ y , hvor R x og R 4 er som angitt ovenfor. Omsetningen utføres igjen fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som angitt i vårt britiske patent nr. 1.380.246. 13. Acyloksylering av en tilsvarende 21-usubstituert forbindelse.
21-alkanoyloksy- og benzoyloksy-forbindelser kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende 21-usubstituerte forbindelse (hvor 3a-hydroksy-gruppen eventuelt er beskyttet) med det egnede blytetraacylat, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid) i et oppløsningsmiddel av hydrokarbon/alkohol. Denne omsetningen utføres som beskrevet
i vårt britiske patent n.r 1.317.185.
14. Utskifting av et 21-jodatom mqd fluorid.
21-fluorider kan fremstilles fra de tilsvarende 21-jod-forbindelser ved behandling med en kilde for fluoridioner (f.eks. et alkalimetall- eller sølvfluorid), som beskrevet i vårt britiske patent.nr. 1.430.932.
15. Deacylering av en tilsvarende 21-acyloksy-forbindelse. 21-hydroksyforbindelsene.kan fremstilles ved hydrolyse av en tilsvarende 21-acyloksyforbindelse (f.eks. en 21-acetoksy-forbindelse) under basiske betingelser, som beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.377.608. 16. Foretring av en tilsvarende 21-hydroksy- eller 21-halogen-forbindelse. 21-alkdksy-forbindelser kan fremstilles ved'foretring av en tilsvarende forbindelse som har en 21-hydroksygruppe eller en utskiftbar substituént i 21-stillingen (f.eks. en 21-halogen-, f.eks. en 21-brom-forbindelse) med f.eks. en egnet alkanol, diazoalkan eiler alkalimetallalkoksyd; disse metoder er igjen beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.377.608. 3a-hydroksy-gruppen beskyttes om ønsket ved disse omsetninger. 17. Acyloksylering av en tilsvarende 21-substituert forbindelse.
21-alkanoyloksy- og benzoyloksy-forbindelsene kan fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse som har en lett utskiftbar substituént i 21-stillingen (f.eks. et brom-, klor-eller jodatom, eller en hydrokarbyl-sulfonyloksy-gruppe), med et salt av den egnede karboksylsyren. Denne reaksjonen er omtalt i vårt britiske patnet nr. 1.317.185.
18. Acylering av den tilsvarende 21-alkohol.
21-alkanoyloksy- og benzoyloksyforbindelser kan også fremstilles ved å acylere den tilsvarend 21-alkohdl, igjen som beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.317.185. 21-karbonat-
estere kan på lignende måte fremstilles ved å anvende f.eks.
det egnede alkylklorformiat.
19. Dehydrohalogenering av en tilsvarende 23~halogen-forbindelse. A^-5<x-forbindelser kan fremstilles ved dehydro-. halogénering av en tilsvarende 2|3-halogenforbindelse (fortrinnsvis en 23-bromforbindelse) ved anvendelse f.eks. av en nitrogen-inneholdende Lewis-base, f.eks. dimetylformamid eller dimetyl-acetamid. Utgangsmaterialet kan inneholde en beskyttet 3a-hydroksygruppe, og reaksjonen utføres fordelaktig i nærvær av et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -halogenid (f.eks. en blanding av kalsiumkarbonat og litiumbromid) ved en temperatur på 80-170°C. Denne reaksjonen er beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.380.248. 20. En 173-vinylgruppe kan f.eks. innføres ved delvis hydrogenering av en egnet 173-etynylforbindelse.
De nødvendige 173-etynyl-forbindelser kan selv fremstilles fra et 173-acetyl-steroid ved først å fremstille det tilsvarende 20-hydrazon, jodere hydrazonet (f.eks. med jod og trietylamin), og derefter dehydrojodere jodidet (f.eks. med etanolisk kaliumhydroksyd).
173-etynyl-forbindelsene kan også fremstilles ved å behandle et egnet 21-metansulfonyloksy-20-okso-steroid med toluen-p-sulfonylhydrazid og derefter en base. 21. En 173-vinylgruppe kan også innføres ved å behandle et
egnet 20,21-epoksyd med et alkalimetall- (f.eks. kalium) selenocyanat, f.eks. i et alkoholisk oppløsningsmiddel.Epoksydene kan fremstilles som angitt i vårt britiske patent nr. 1.377.608.
22. En Z-etyliden- eller Z-cyanometylen-gruppe kan innføres
ved en Wittig-reaksjon, ved å omsette et 17-okso-steroid med f.eks. en egnet organofosfor-reagens, slik som (i) et substituert eller usubstituert metylenfosforan (f.eks. etylidentrifenylfosforan),
som passende fremstilles in situ ved anvendelse av en base (f. eks', natriumhydrid) i et oppløsningsmiddel (slik som dimetyl-
sulfoksyd eller tetrahydrofuran) og et substituert eller usubstituert metylfosfoniumsalt (f.eks. et etyltrifeny1-fosfoniumhalogenid, f.eks. bromid eller klorid), eller (ii) et substituert metyldialkylfos fonat (f.eks. dietylcyano-metylfosfonat). 23. Forbindelser hvor Ra er en metyl- eller cyklopropylgruppe eller en metylgruppe substituert med en C^_^-alkylgruppe, kan fremstilles ved å omsette 173-karboksylsyre eller fortrinnsvis et salt (f.eks. litium- eller trietylaminsalt) med det egnede litiumalkyl (f.eks. ved anvendelse av 2-4 mol litiumalkyl pr.
mol karboksylsyre eller salt). Eksempler på egnede oppløsnings-midler ved omsetningen omfatter etere og hydrokarboner (f.eks. dietyleter og heksan); omsetningen utføres passende ved romtemperatur og efterfølges av protonering (f.eks. ved tilsetning av vann).
24. Deketalisering av et tilsvarende 20-ketal.
Som angitt ovenfor, er det ofte nødvendig eller ønskelig å beskytte en 20-okso-gruppe under fremstillingen av pregnaner ifølge oppfinnelsen, f.eks. ved ketalisering. 20-okso-gruppen kan derefter regenereres som siste trinn ved fremstillingen. Ketalet er fortrinnsvis den tilsvarende 20,20-etylendioksy-forbindelsen, og 20-okso-gruppen kan regnereres f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre), eller ved utbyttingsreaksjon med et keton, f.eks. aceton, i nærvær av en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, ved en temperatur på 0-100°C. 25. Fjernelse av beskyttelsesgruppen i en tilsvarende forbindelse som har en beskyttet 3a-hydroksy-gruppe.
Denne metoden er noen ganger et nødvendig siste trinn ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved at 3a-hydroksygruppen ofte er beskyttet med hensikt eller er dannet
i forestret tilstand ved inversjon fra en 33_hydroksyforbindelse (f.eks. ved behandling av 33-alkohol med dietyl-azodikarboksylat i nærvær av en syre slik som maursyre eller benzoesyre og et fosfin slik som trifenylfosfin). Gruppen som er til stede i 3a-stillingen i utgangsmaterialene ved denne omsetningen kan således være en estergruppe, f.eks. en alkanoyloksygruppe, og slike estere kan hydrolyseres for å gi de ønskede 3a-hydroksy-forbindelser under svakt sure eller basiske betingelser. Svakt
basiske betingelser er vanligvis mest egnet (anvendelse f.eks.
av et alkalimetallbikarbonat i vandig metanol ved en egnet temperatur opp til tilbakeløpstemperatur). Fortynnede mineral-syrer (f.eks. perklorsyre i vandig metanol) kan også anvendes. Sterke baser (f.eks. alkalimetallhydroksyder) kan anvendes
hvis omsetningen utføres på kort tid.
Alternativt kan utgangsmaterialet ved denne omsetningen være en beskyttet 3a-hydroksy-forbindelse slik som en 3a-eter (f.eks. 3a-tetrahydropyranyleter) eller en 3<x-nitro-oksy-forbindelse. Slike eterbeskyttende grupper kan fjernes ved behandling med en vandig syre, og slike nitro-oksygrupper kan fjernes ved reduksjon, f.eks. ved anvendelse av sink og eddiksyre.
26. Saltdahnelse
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan om ønskelig anvendes i form av et salt, og saltdannelsen ved omsetning av en base med en syre er således spesielt viktig.
En egnet metode for dannelse av saltene er vanligvis
å blande egnede mengder av den frie basen og syren i en blanding av vann og et oppløsningsmiddel for basen (f.eks. en alkohol slik som etanol), fjerne oppløsningsmidlet (f.eks. ved fordampning) og derefter om ønsket oppløse resten i vann.
I noen tilfeller kan fremstilles faste salter ved å behandle den frie basen med syre (f.eks. sitronsyre, HCl) i et vannfritt oppløsningsmiddel, slik som dietyleter. I de fleste tilfeller er det mulig, å fremstille en vandig oppløsning av saltet ved ganske enkelt å blande den frie basen med en vandig syre. Om ønsket kan én eller flere steroid-baser og/eller én eller flere syrer anvendes.
Ved disse fremstillinger anvendes ikke nødvendigvis basen og syren i like store mengder. Når syren er en svak syre, er det noen gangerønskelig å anvende et overskudd av syre.
Ved fremstilling av vandige løsninger, har man i noen tilfeller funnet at man f.eks. kan anvende et overskudd av basen, noe som medfører at den frie basen oppløses i en viss grad i salt-oppløsningen.
Om ønsket kan pH av saltoppløsningen derefter justeres ved tilsetning av en base, f.eks. natriumhydroksyd og/eller dinatriumhydrogencitrat..
Metodene som er angitt ovenfor for fremstilling av de nye forbindelsene kan anvendes som siste, hovedtrinn ved fremstillings-sekvensen. De samme generelle metoder kan anvendes for innføring av de ønskede grupper eller umettede bindinger i et mellomliggende trinn ved den trinnvise dannelse av det ønskede produkt, og det vil forstås at disse metoder kan kombineres.på mange forskjellige måter i slike flertrinns-prosesser, noe som vil fremgå av de følgende eksempler. Således kan f.eks. den ønskede lla-substituerte aminogruppen dannes enten før eller efter reduksjonen av en 3-okso-gruppe eller 16,17-dobbeltbinding, og enten før eller efter innføringen
av en eventuell substituént ved 16,173- eller 21-stillignene
eller dannelsen av en dobbeltbinding i 1,2-stillingen.. Sekvensen av reaksjonene i flertrinnsprosessene bør selvfølgelig velges
slik at de anvendte reaksjonsbetingelser ikke påvirker gruppene, i molekylet som er ønsket i. sluttproduktet.
Andre strukturelle trekk som kan være til stede i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan innføres ved hjelp av de følgende metoder.
Metoder som generelt er egnet for innføring av substituenter i 2a- og 33-stillingene er beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.380.248.
A 4-steroider kan oppnås ved metoder som er beskrevet i vårt britiske patent nr. 1.372.175,
Forbindelser som har en alkyl- eller substituert alkylgruppe i 21-stillingen eller en cyklopropylgruppe i 20-stillingen. kan fremstilles ved metoder som generelt er beskrevet i vårt britiske pantet nr. 1.436.324.
Forbindelser som har en 63-metylgruppe kan fremstilles ved hydrogenering av et tilsvarende 6-metyl-3-okso-4,6-dien, efterfulgt av reduksjon av 63-metyl-3-okso-forbindelsen fremstilt f.eks., ved anvendelse av kloriridiumsyre i 5a-seriene som omtalt ovenfor.
D-homo-, A^-f orbindelsen og A"1", 5 3~ f orbindelsene kan
fremstilles ved å velge utgangsmaterialer av enget struktur.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i °C.
Smeltepunkter ble bestemt på en Kofler-blokk og er ukorrigerte. Optiske rotasjoner ble bestemt ved romtemperatur på oppløsninger i kloroform (ca. 1% vekt/volum) dersom intet annet er angitt.
Preparativ TLC (tynnskiktskromatografi) og CC
(kolonnekroaratografi) ble utført på silisiumoksyd.
Kloriridiumsyre-reagens ble fremstilt ved tilbakeløps-behandling av en blanding av kloririumsyre (50 mg, isopropanol (94 ml), vann (6 ml) og trimetylfosfitt (8 ml) i 24 timer og justert til pH 7 ved tilsetning av trietylamin umiddelbart før bruk.
Metylenklorid (diklormetan) ble redestillert og tørret.
Oppløsningene ble tørret enten azeotropt eller ved anvendelse av magnesium- eller natriumsulfat.
I de følgende eksempler og fremstillinger er det' benyttet forkortelser for reagenser og oppløsningsmidler. Således er:
EA = etylacetat,
PE = petroleter (k.p. 60-80°C)
AN = acetonitril,
CH = kloroform
DM = diklormetan,
DE = dietyleter,
DMS0= dimetylsulfoksyd,
PY = pyridin
THF = tetrahydrofuran,
W = vann
B = benzen
PTSA= toluen-4-sulfonsyre,
MA = metylacetat
ET = etanol,
IMS = industrielt denaturert sprit
PR = propan-l-ol,
DC = 1,2-dikloretan,
D = dioksan PT = petroleter (k.p. 40-60°C)
DMF = dimetylformamid
AC = aceton,
ME = metanol og
RT- = romtemperatur.
Ved fremstillingene og eksemplene ble anvendt 9 8-100% maurysre og formaldehyd ble anvendt som en 37-40% vekt/volum vandig løsning.
Ved fremstillingene ble anvendt de følgende kjente utgangsmaterialer:
(I) 20,20-etylendioksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-ll-on
(II) 3a-hydroksy-2(3-metoksy-5a-pregnan-ll, 20-dion
(III) 23-butoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-ll, 20-dion
(IV) 20,20-etylendioksy-2 a,3a-epoksy-5a-pregnan-ll-on
(V) 3|3-hydroksy-20,20-etylendioksy-5a-pregnan-ll-on-oksim
(VI) 20,20-etylendioksy-5a-pregn-2-en-ll-on
(VII) 23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-ll,20-dion
(VIII) 20,20-etylendioksy-3a-hydroksy-2a-mety1-5a-pregnan-11-on (IX) 20,2O-etylendioksy-3a-hydroksy-33-mety1-5a-pregnan-11-on (X) 6-metylpregna-4,6-dien-3,11,20-trion
(XI) 3a-hydroksy-21-metyl-5a-pregnan-ll,20-dibn (XII) 21, 2.1-etylen-3a-hydroksy-5a-pregnan-ll, 20-dion (XIII) 3a-hydroksy-21-metoksy-5a-pregnan-ll,20-dion (XIV) 23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-ll,20-dion (XV) 3a-hydroksy-D-hbmo-5a-pregnan-ll,20-dion (XVI) 23-etoksy-3a-hydroksy-D-homo-5a-pregnan-ll,20-dion (XVII) 203,21-epoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-ll-on (XVIII) 5a-pregna-2,16-dien-ll,20-dion (XIX) 3a-hydroksy-5a-androstan-ll,17-dion
(XX) 3a,203,21-trihydroksy-5a-pregnan-ll-on
(XXI) 20,30-etylendioksy-3a-hydroksy-53-pregnan-ll-on (XXII) 3a,203,21-trihydroksy-53-pregnan-ll-on
Mange forbindelser som er omsatt ytterligere er blitt gitt tall for å unngå gjentagelse av de.fulle navn. Slik at forbindelser sbm tilsvarer disse tall lett kan identifiseres ved hjelp av den følgende indeks:
Fremstilling 1
( Z)^ lla- amino- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol (XLI)
En oppløsning av (Z)-3a-hydroksy-5a-pregn-17(20)-en-ll-on-.oksim (9,638 g) i PR (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under ^ mens Na (9,6 g) ble tilsatt porsjonsvis. Når alt Na var omsatt, ble destillert ca. 90 ml PR og derefter ble resten hellet ned på. W, tilsatt is og det krystallinske, faste stoff (9,19 g) ble oppsamlet ved filtrering. En porsjon (6,17 g)
ble krystallisert fra ET-W, og man får sluttproduktet (3,6 g), sm.p. 118-125°, [a] + 5,4°.
F remstilling 2
6 p- metyl- 5a- pregnan- 3, 11, 20- trion (XXIII)
X (1,7 g) i EA (100 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk ved anvendelse av 10% palladium på trekull (Pd-C) (500 mg) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet fordampet. Krystallisasjon av resten fra AC-PE gir sluttproduktet (720 mg), sm.p. 174-176°, [a]D+106°.
Fremstilling 3
3a- hydroksy- 63~ nietyl- 5a- pregnan- ll, 20- dion
XXIII (600 mg) ble oppvarmet under tilbakeløp med kloriridiumsyre-reagens (35 ml) i totalt 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med W og ekstrahert med EA. For-dampningen av ekstrakten ga et skum som ble renset ved preparativ TLC i EA-PE (1:1), og man får sluttproduktet (440 mg) som et skum, [ot]D+88°.
Fremstilling 4
21- N, N- dimetylaminomety1- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 11, 20- dion
(XXIV)
XIV (10,0 g) ble oppløst i tørr AN (50 ml) og N,N-dimetyl(metylen)ammoniumklorid (5,0 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt
og fordelt mellom 2N saltsyre og EA og den sure ekstrakt ble gjort basisk med NaOH-oppløsning og ekstrahert med CH (2 x). Ekstrakten ble tørret -(Na-jSO^) og inndampet, og man får sluttproduktet (10,7 g) som et skum.
Fremstilling. 5
23- etoksy- 3a- hydroksy- 21- metylen- 5a- pregnan- 11, 20- dion (XXV)
XXIV (10,5 g) ble oppløst i ME (105 ml) og tilsatt jodmetan (10,5 ml). Blandingen ble holdt ved 20° i 20 timer
og ble derefter fordampet under redusert trykk. Resten ble opp-løst i DM (200 ml) og kraftig omrørt med 5% NaHC03-oppløsning
(100 ml) i 1,5 time. Skiktene ble adskilt og den organiske basen ble tørret (Na2S04) og fordampet, og man får et skum.
CC ved anvendelse av EA-PE (1:1) gir sluttproduktet (3,48 g), sm.p. 181-184°, [a] +112°.
Fremstilling 6
23- etoksy- 3a- hydroksy- 21- mety1- 5a- pregnan- 11, 20- dion
XXV (.3,37 g) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og 23° i EA (150 ml) over 5% Pd-C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet, og man får sluttproduktet som et skum (3,27 g), sm.p. 147,149°, [a] +92°.
Fremstilling 7
3a- hydroksy- 5a- pregn- 2O- en- 11- on
XVII (330 mg) i W-ME (1:10, 11 ml) ble behandlet med kaliumselencyanat og oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C i 20 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i DM og renset ved CC ved eluering med EA-PE (1:1), og man får et skum som ble krystallisert fra DE-PE, og man får sluttproduktet som et svakt gult, fast stoff (80 mg), sm.p. 137,5-139,5°.
Fremstilling 8
( Z)- 3a- hydroksy- 5a- pregn- 17( 20)- en- ll- on
Natriumhydrid (80% dispersjon i olje, 1,0 g) ble vasket med PE og oppvarmet med tørr DMSO ved 70-80° inntil man fikk én grønn oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til RT og behandlet med etyltrifenylfosfoniumjodid (13,3 g) i DMSO (50 ml). XIX
(2,0 g) i destillert DMSO (40 ml) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble oppvarmet til 40-60°. Efter 6 timer ble reaksjonsblandingen hellet ned i W og ekstrahert med DE. Fordampning av vasket og tørret ekstrakt gir en olje som bie renset ved CC
ved anvendelse av EA-PE (1:1) og krystallisert fra EA-PE, og man får sluttproduktet (824 mg), [a]D +29,0°.
Fremstilling 9
20- oksimino- 5a- pregna- 2, 16- dien- 11- on (XXVI)
En blanding av XVIII (60 g), hydroksylammoniumklorid
(21 g) og vannfritt PY (240 ml) fikk stå ved RT natten over før fortynning med is og W. Den oppnådde, utfelningen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med W og tørret i vakuum ved 80°, (62 g). Krystallisering fra EA gir sluttproduktet, sm.p. 168-182°.
[a]D+137°.
Fremstilling 10
5a- androst- 2- en- ll, 17- dion (XXVII)
En oppløsning av XXVI (60 g) i vannfritt PY (250 ml)
ble behandlet med 225 ml av en oppløsning fremstilt fra fosforoksyklorid (55 ml) i vannfritt PY (250 ml) mens man holder reaksjonstemperaturen ved < 5° under tilsetning av reagenset.
Reaksjonsblandingen ble derefter tilsatt til en oppløsning av konsentrert HC1 (350 ml) i W (3 1). Blandingen ble omrørt i 60 timer før bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble vasket med W, oppløst i varm IMS og behandlet med 2N HC1
(50 ml) ved RT. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet
med W og det oppnådde bunnfall ble oppsamlet ved filtrering,
vaskes med W og tørret (38,4 g). Krystallisering fra ME ga sluttproduktet, sm.p. 188-192°, [a]D+207°.
Fremstilling 11
lia- amino- 2ft- etoksy- 3a- hydroksy- 21- mety1- 5a- pregnan- 20- on (LXII)
23-etoksy-20,20-etylendioksy-3a-hydroksy-21-metyl-5a-pregnan-ll-on-oksim (2,8 g) ble oppløst i PR (150 ml) og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Na (12,6 g) ble tilsatt og tilbakeløps-behandlingen ble fortsatt inntil alt Na var oppløst. PR ble fjernet ved destillasjon ved samtidig tilsetning av W. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EA (2x) og det vaskede, organiske skikt ble igjen ekstrahert med 2N HCl. Den sure
ekstrakt ble gjort basisk til pH 11 med 40% NaOH-oppløsning, ekstrahert med EA (2x), tørret (Na2S0^) og inndampet for å gi sluttproduktet som et skum (1,94 g).
Fremstilling 12
21- brom- lla- N, N- dimetylamino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan-20- on (XXVIII)
En oppløsning av lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on-hydrogenklorid (450 mg) i tørr ME (50 ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av brom (0,1 ml) i ME (5 ml) ved 0°C under omrøring. Hver påfølgende dråpe av reagens-oppløsningen ble tilsatt når farven fra tidligere tilsetninger var forsvunnet. Når tilsetningen var fullstendig ble 10% K-jCO^-oppløsning (150 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med W og tørret. Rensning
ved preparativ TLC i EA-PE (1:1) ga sluttproduktet (230 mg).
Fremstilling 13
lla- N, N- dimetylamino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 173-karboksy lsyre- li tiums alt (LXXV)
Brom (4,3 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av NaOH (12,1 g) i W (90 ml) ved -5 til 0°. Det ble tilsatt D (42 ml), og denne blandingen ble. satt til en omrørt oppløsning av lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-"3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on (10,0 g)
i D (316 ml) og W (90 ml) ved 8°.Blandingen ble omrørt ved 5-10° i 3,5 timer. En oppløsning av natriumsu.lf itt-heptahydrat (4,66 g) i W (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble kokt i 15 minutter. Oppløsningen ble filtrert varm og det avkjølte filtrat ble ekstrahert med CH. CH-ekstrakten ble vasket med W og de samlede vandige fraksjoner ble surgjort med konsentrert HC1 til pH 3. Trietylamin (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med CH. Ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet for å gi det urensede trietylammoniumsalt,
som ble oppløst i ME (20 ml) og behandlet med en oppløsning av litiummetoksyd (20,4 mmol) i ME (35,7 ml). Den resulterende oppløsningen ble fordampet til tørrhet og resten ble krystallisert fra en blanding av ME (36 ml), PT (36 ml) og DE (354 ml), og man får sluttproduktet (7,03 g), sm.p. > 300°, [a]D+ 9,1°.
Fremstilling 14
3a, 2 l-. dihy droksy- lla- N, N- dime ty lamino- 2 g- e toksy- 5 q- pregnan-
20- on (XXX)
En oppløsning av XXIX (2,8 g) i ME (100 ml) ble behandlet ved RT med 10% K2C03~oppløsning (15 ml) i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med W til 700 ml og den oljeaktige utfeiningen ble ekstrahert i DE (3 x). Ekstraktene ble vasket med W, tørret (Na2S04) og. fordampet til et skum (2,5 g) . En prøve (300 mg) ble renset ved preparativ TLC i EA-PE (1:1),
og man får sluttproduktet (160 mg) som et skum, [a]D+ 65°.
Fremstilling 15
lla- N, N- dimetylamjno- 2P- etoksy- 5a- pregnan- 3a, 203, 21- triol (XXXI)
En oppløsning av XXX (2,2 g) i ME (50 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (230 mg). Efter 10 minutter ble blandingen fortynnet med 10% K2C03-oppløsning (80 ml) og W til 300 ml. Blandingen ble ekstrahert med DE (3 x) og ekstraktene ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet til et skum som ble renset ved CC og eluering med DM-AC (1:1) for å gi sluttproduktet (700 mg) som et skum, [ot] D -5°.
Fremstilling 16
20, 20- etyle- ndioksy- 3a- hydroksy- 2p- me. tyl- 5a- pregnan- 11- on
En omrørt suspensjon av tørret kobber(I)jodid (19,6 g) i tørr xylen (350 ml) under nitrogen ble avkjølt til -10° og ble tilsatt 1,9 M metyllitium i DE (108 ml) inntil det opprinnelige gule bunnfallet ble .oppløst pånytt for å gi en nesten klar,, f arveløs væske. En oppløsning av IV (12,9 g) i xylen (430 ml) ble dråpevis tilsatt ved -10 til -5°. Efter tilsetningen ble blandingen omrørt natten over ved RT, og derefter hellet ned i 25% NH^Cl-oppløsning (1200 ml). Blandingen ble ekstrahert med DE og ekstrakten ble vasket med 25% NH^Cl-oppløsning og W. Inndampning av DE efterlater et oljeaktig fast stoff som fra TLC var en 2:1 blanding av utgangsmateriale og sluttproduktet. Dette faste materiale ble resirkulert ved anvendelse av de samme mengder av reagenser, temperaturer og tider. Det resulterende faste stoff ble krystallisert fra EA-PE, og man får sluttproduktet (7,22 g), sm.p. 167-168°, [a]D+68,1°.
Fremstilling 17
20, 20- etylendioksy- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 11- on (XXXII)
En oppløsning av VII (8,2 g) i B (300 ml) og etylenglykol (40 ml) ble behandlet med PTSA (200 mg) ved oppvarmning under tilbakeløp i en Dean&Stark-vannfelle ved anvendelse av kraftig omrøring. Efter 6 timer ble tilsatt fast NaHCO^ (500 mg) til den avkjølte blandingen. Det ble tilsatt vandig, mettet NaHCO-j-oppløsning (100 ml) og W (50 ml) og den organiske fasen
ble vasket med W (3x), tørret (Na2S0^) og inndampet til et skum' som ble renset ved CC og eluering med EA-PE (1:2), og man får 6 g av produktet, hvorav 500 mg ble krystallisert fra MA-PE,
for å gi sluttproduktet (210 mg), sm.p. 124-127°C, [a]D +53°.
Fremstillinger 18- 26
Tabell 1 oppsummerer fremstillingen av 20-ketaler efter
den følgende metode.'
En oppløsning av egnet 20-keton i B og etylenglykol ble oppvarmet under tilbakeløp under en Dean og Stark-vannfelle i nærvær av PTSA i den angitte tid.
Den avkjølte blandingen ble derefter opparbeidet efter
en av de følgende metoder:
A. Blandingen ble behandlet med fast NaHCO^og
fortynnet med (i) DE-W eller (ii) W. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket, tørret og inndampet.
B. Blandingen ble fortynnet med vandig NaHCO^-
oppløsning og ekstrahert med (i) EA eller (ii) DM. Ekstrakten ble vasket, tørret og inndampet. C. Blandingen ble hellet ned i vandig NaHCO^-oppløsning, skiktene skilt og det vandige skiktet ble ekstrahert med B.
De samlede organiske ekstrakter ble vasket, tørret og inndampet.
Materialet som ble oppnådd ved en av disse metoder
ble renset ved kromatografi (CC eller TLC) og/eller krystallisasjon.
Fremstilling 2 7
2 0, 20- etylendioksy- 5a- pregn- 2- en- 11- on- ll- oksim (XXXIII)
En løsning av VI (5 g) i ET (150 ml) ble behandlet med
en blanding av hydroksylamin-hydrogenklorid (10 g) og 50% NaOH-oppløsning (40 ml) ved pH 11. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager, fortynnet med W og utfelningen ble filtrert fra,
vasket med W og tørret. Resten (5,5 g) ble krystallisert fra MA-PE (2 x), og man får produktet (2,2 g). En porsjon (200 mg)
ble ytterligere krystallisert, og man får sluttproduktet (150.mg), sm.p. 174-179°C, [a] +144°.
Fremstilling 28
20, 2 O- e ty lendiok sy- 2 | 3- e toksy- 3 a- hy dr oksy- 5 a- pregnan- 11- on- 11-
oksim (XXXIV)
En løsning av XXXII (5 g) i ET (200 ml) bie behandlet med
en blanding av hydroksylamin-hydrogenklorid (15 g) og 40% NaOH-oppløsning (60 ml) under tilbakeløp i 18 timer ved ca. pH 11. Blandingen ble fortynnet med W til 2 1 og bunnfallet ble filtrert fra, vasket med W og tørret i vakuum, og man får 4,5 g av produktet, hvorav en prøve (500 mg) ble krystallisert fra MA-PE, og gir sluttproduktet (150 mg), sm.p. mykner > 170°C, [a]D+83,3°.
Fremstilling 29
20, 20- etylendioksy- 3a- hydroksy- 5g- pregnan- 11- on- ll- oksim (XXXV)
En løsning av XXI (11 g) i ET (150 ml) ble behandlet med
en blanding av hydroksylamin-hydrogenklorid (15 g) og 50% NaOH
(50 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer ved pH 11, derefter fortynnet til 2 1 med W. Bunnfallet (11 g) ble filtrert fra, vasket med vann og tørret. En porsjon (500 mg) ble renset ved preparativ TLC og krystallisert'fra DE-PE, og man får sluttproduktet (100 mg), sm.p. 224-228°C, [a]D +100°..
Fremstillinger 30- 46
Tabell 2 oppsummerer fremstillingen av 11-oksimer efter
den følgende metode.
En oppløsning av det tilsvarende 11-keton i ET ble tilbakeløpsbehandlet méd en blanding av hydroksylamin-hydrogenklorid og vandig NaOH ved pH 11 i den angitte tid. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med W, og utfelningen ble filtrert fra, vasket og tørret. Det oppnådde materiale ble renset ved kromatografi (CC eller TLC) og/eller krystallisasjon.
Fremstilling 47
lla- amino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- D- homo- 5a- pregnan- 20- on (LXIV)
Na (8 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 23-etoksy-20,20-etylendioksy-3a-hydroksy-D-homo-5a-pregnan-11-on-ll-oksim (4,0 g) i PR (200 ml) under tilbakeløp. Tilbakeløps-behandlingen ble fortsatt i 4 timer og derefter ble tilsatt ME (10 ml). De alkoholiske oppløsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under tilsetning av W. Den avkjølte vandige suspensjonen ble ekstrahert med EA (3 x) og de samlede ekstraktene ble vasket med mettet saltløsning (2 x), tørret og inndampet til et skum. Dette ble oppløst i EA og ekstrahert med 2N HC1 (3 x). De samlede vandige ekstrakter ble gjort basiske med 0,88 ammdniakkoppløsning og ekstrahert med EA. De samlede EA-ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning, tørret og inndampet, og man får sluttproduktet som et skum (2,43 g) , [<*]D +40°.
Fremstilling 48
3a, 203, 21- trihydroksy- 53- pregnan- ri- on- l, l- oksim (XXXVI)
50% KOH-oppløsning (32 ml) ble satt til en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (16 g) i W (32 ml) under avkjøling og den resulterende blandingen ble satt til en oppløsning av XXII (8 g) i ET (256 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i.4 dager, noe ET ble destillert fra og blandingen ble hellet ned i isavkjølt 2N HC1.. Steroidet ble ekstrahert med EA og krystallisert fra EA, og man får sluttproduktet (6,7 g) , sm.p. 226-229°, [a]D+82° (c 0,7 D).
Fremstilling 49
20, 20- etylendioksy- 5a- pregn- 2- en- lla- amin (XXXVII)
En oppløsning av XXXIII (1,85 g) i PR (250 ml) ble behandlet ved oppvarmning under tilbakeløp med Na (20 g) tilsatt i løpet av 1,5 timer. Når Na var blitt forbrukt ble tilsatt ME (20 ml) og blandingen ble fortynnet til 2 1 med W. Blandingen ble ekstrahert med DE og ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet, og ga sluttproduktet som en olje (2 g).
Fremstilling 50
lia- amino- 20, 20- etylendioksy.- 2 g- e toksy- 5 a- pregnan- 3 a- ol (XXXVIII)
En oppløsning av XXXIV (4 g) i PR (500 ml) ble behandlet ved oppvarmning under tilbakeløp med Na (40 g) il time. Når alt Na var oppløst ble tilsatt ME (20 ml) . Blandingen ble
■ derefter destillert under konstant tilsetning av W inntil all
PR var fjernet. Produktet ble ekstrahert i DE (2 x) og ekstrakten ble vasket med W (2 x), tørret (Na2S04) og inndampet til et skum (3,7 g), som ble renset ved CC, eluert med ME,
og man fikk sluttproduktet som et skum (2,5 g) , t ot ] D +13,7°.
Fremstilling 51
lia- amino- 20, 20- etylendioksy- 5g- pregnan- 3a- ol (XXXIX)
En oppløsning av XXXV (2 g) i PR (250 ml) oppvarmet under tilbakeløp ble behandlet med Na (20 g) i 1 time. Når alt Na var oppløst ble tilsatt ME. PR ble fjernet ved destillasjon under forsiktig tilsetning av W. Resten ble ekstrahert med DE og ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S0^) og inndampet, og man fikk et fast stoff som ble renset ved CC, eluert med ME og krystallisert fra MA, og man fikk sluttproduktet (220 mg),.
153-155°C, [a]D+5° (c 0,65)
Fremstillinger 52- 63
Tabell 3 oppsummerer fremstillingen av lla-aminer efter
den følgende metode:
En oppløsning av det tilsvarende 11-oksim i PR ble oppvarmet under tilbakeløp med natrium. Når alt natrium var omsatt ble PR destillert og samtidig erstattet med W.
Den resterende blanding ble opparbeidet efter en av dé
følgende metoder:
A. Blandingen ble ekstrahert med (i) DE eller (ii) EA, og
ekstrakten ble vasket, tørret og inndampet.
B. Den dannede utfeining ble filtrert fra, vasket og
tørret.
Det oppnådde materiale ble renset ved krystallisasjon.
Fremstilling. 64
( Z)- lla- amino- 2g- etoksy- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol (LXV)
En oppløsning som oppvarmes under tilbakeløp (under nitrogen) av (Z) -2g-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregn-17 (20) -en-ll-on-11-oksim (450 mg) i PR (15 ml) ble behandlet med stykker av Na (450 mg). Når det ikke var spor av Na tilbake ble blandingen tilsatt til avkjølt W, og man fikk en utfelning av små partikler som ble oppsamlet ved filtrering.
Det faste stoffet ble oppløst i EA, tørret (Na2S0^) og inndampet til et skum som ble fordelt mellom 2N HCl og DE. Det uoppløselige materiale som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering og fordelt mellom EA og 2N NaOH-oppløsning. Den organiske fasen ble isolert, vasket med W, tørret (Na2S0^) og inndampet, og man fikk et skum som ble krystallisert fra PE,
og man fikk sluttproduktet (110 mg), sm.p. 65-70°. ^ a^ Q +10°.
Fremstilling 65
lla- dimetylamino- 5g- pregnan- 3a, 20g, 21- triol (LIII)
XXXVI (5,75 g) ble oppløst i PR (500 ml) og Na (6 g)
ble tilsatt porsjonsvis under nitrogen. Overskudd av PR ble fjernet i vakuum og EA (1 1) ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble vasket med W (4 x), tørret (MgSO^) og inndampet. Det urensede amin ble oppløst i HCHO (60 ml) og HCOOH (1,2 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til 100° i 6 minutter og hellet på is, gjort basisk med 50% NaOH-oppløsning og steroidet ble ekstrahert med EA. Den resulterende gummi ble oppløst påny i ME (80 ml) og ble tilsatt 25% vandig NaOH (20 ml). Oppløsningen fikk stå ved RT i 45. minutter og ble derefter surgjort med HCl. Oppløsningen ble vasket med EA og gjort basisk med 50% NaOH-oppløsning. Ekstraksjon med EA gir materialet som ble triturert med pentan og krystallisert fra MA-pentan, og man fikk sluttproduktet (1,8 g), 124-128°.
Fremstilling 66
lia- amino- 3a- hydroksy- D- homo- 5a- pregnan- 20- on (LXIII)
20,20-etylendioksy-3a-hydroksy-D-homo-5a-pregnan-ll-on-11-oksim (1,87 g) i PR (200 ml) ble behandlet med Na (10 g) og opparbeidet som beskrevet i Fremstilling 47. Krystallisasjon fra
EA-PE ga sluttproduktet (128 mg), sm.p. 154-157°, [a]D +36,1°.
Fremstilling 67
Lla- amino- 33- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on (XLIV)
Til en oppløsning (under nitrogen) av V (7,0 g) i PR
(700 ml) under tilbakeløp ble tilsatt små stykker av Na-metall
(14 g). Når alt Na-metall var forbrukt ble reaksjonsblandingen inndampet til ca. 200 ml og tilsatt kald W. Avkjøling natten ovér ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og derefter fordelt mellom 2N HCl og DE. Den vandige fasen ble gjort basisk med 2N-Na0H-oppløsning og ekstrahert med DE. Den organiske ekstrakt ble vasket med W og inndampet til lite volum. Det krystallinske materiale som falt ut ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert fra DE, og man fikk sluttproduktet, sm.p. 140-152°, [a]D+ 58,3°.
F remstilling 68
lla- N- etylamino- 3a- hydroksy- 53- pregnan- 20- on
XXXIX (1 g) ble oppløst i ET (30 ml) og K2C03(1 g) og etyljodid (3 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2,5 timer og derefter fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst pånytt i ET (10 ml) og 2N HCl (10 ml) ved RT,
og efter 15 minutter gjort basisk med vandig KOH. Steroidet ble ekstrahert med EA og renset.ved preparativ tykkskiktkromatografi under anvendelse av EA-ME (3:1) som elueringsmiddel, og man fikk sluttproduktet (201 mg) som et skum, talD +43°.
Fremstilling 69
lla- N- butylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on (LXVII)
En oppløsning av lla-amino-20,20-etylendioksy-5a-pregnan-3a-ol (XL) (1,5 g) i 1-jodbutan (20 ml) ble behandlet ved 80°C
med K-^CO^(3 g) og omrørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom DE og W og det organiske skikt ble ekstrahert med 2N HCl. Ekstrakten ble gjort basis med 4N NaOH-oppløsning, og den oljeaktige utfelningen ble ekstrahert i DE. Ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet, og ga et skum (1,5 g).
En porsjon (500 mg) ble renset, ved preparativ TLC i AC, og man fikk sluttproduktet (350 mg) som en olje. [alD+60°.
Fr emstilling 70
3a- hydroksy- lia- N- propylamino- 5a- pregnan- 20- on (LXVI)
En oppløsning av XL (1 g) i 1-jodprppan (10 ml) ble omrørt under tilbakeløp med I^CO^(3 g) i 40 minutter, og blandingen ble opparbeidet som angitt under Fremstilling 69.
CC ved anvendelse av Me og fjernelse av oppløsningsmidlet fra
de siste fraksjoner ga en rest som ble krystallisert fra PE, og. man fikk sluttproduktet (450 mg), sm.p. 138-141°. [ot]D+32°.
Fremstilling 71
lla- N- metylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on ( LXVIII)
En oppløsning av XL (4g) i etyljodid ble omrørt med Ag20 (12 g) ved RT i 2 timer. Ag2° ble fjernet ve<3 filtrering og filtratet opparbeidet som i Fremstilling 69. CC og TLC ga sluttproduktet (400 mg).
Fremstilling 72
llg- N- al ly lamino- 2 ( 3- e toksy- 3 a- hy droksy- 5 a- pregnan- 20- on
En oppløsning av XXXVIII (750 mg) i ET (10 ml) ble behandlet med allylbromid (2 ml) ogI^CO^(1 g) ved 80° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble efter filtrering, inndampet til tørrhet og resten fordelt mellom EA og saltløsning (justert til ca. pH 9 ved tilsetning av 2N Na2C03). Det vandige skiktet ble ekstrahert med ytterligere EA og de kombinerte ekstrakter vasket med salt-løsning, tørret (Na2S0^) og inndampet. Preparativ TLC ga sluttproduktet som en gummi (107 mg).
Fremstilling 73
lla- etylamino- 5g- pregn- 2- en- 20- on (XLII)
XXXVII (1 g) ble blandet med acetaldehyd (0,4 ml) i
ET (20 ml) ved 21° og natriumcyanoborhydrid (400 mg) ble tilsatt. Efter 15 minutter ble den klare oppløsningen gjort alkalisk med NaHCO^-oppløsning. Det ble tilsatt saltløsning og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x). De samlede organiske oppløsninger ble vasket med saltløsning (3 x) og derefter rystet med 2N HCl. Overskudd av 40% vandig NaOH-oppløsning ble tilsatt og skiktene adskilt. Den organiske oppløsningen ble vasket med saltløsning (2 x) og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble kromatografert i EA-PE, og man fikk, sluttproduktet som et krystallinsk, fast stoff (774 mg). En prøve ble omkrystallisert fra ET-W.og viste sm.p. 105-108°. [a]^ + 89,6°.
Fremstilling 74
lla- N- cykloheksylamino- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
XXXVIII (0,5 g) ble blandet med cykloheksanon (2 ml) i. ET (20 ml) ved RT og tilsatt NaBH^CN (250 mg) og eddiksyre (0,1 ml). Efter 20 timer ble blandingen opparbeidet som angitt i Fremstilling 73 og renset ved TLC og man fikk sluttproduktet (268 mg) som et skum, [a] + 26,6°.
Fremstilling 75
lla- N- benzylamino- 2P- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
XXXVIII (0,5 g) ble blandet med benzaldehyd (1 ml) i
ET (10 ml) ved RT og NaBH^CN (250 mg) og eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt. Efter 1 time ble blandingen opparbeidet som i Fremstilling 73 og renset ved CC og TLC, og man fikk sluttproduktet (205 mg) som et skum, ta]D+34,1°.
Fremstilling 76
lla- isopropy. lamino- 5a- pregn- 2- en- 20- on (XLIII)
XXXVII (200 mg) ble blandet med AC (0,2 ml) i ET (5 ml) som inneholder NaBH^.CN (200 mg); Efter 3,5 timer ble blandingen opparbeidet som i Fremstilling 73 og renset ved CC i EA-PE, efterfulgt av omkrystallisasjon fra ET-W, og man fikk sluttproduktet (55 mg), sm.p. 99-101°, [a]D +80,6° (c 0,5.2).
Fremstilling 77
3a- hydroksy- N- isopropylamino- 5P- pregnan- 20- on
XXXIX (920 mg) ble oppløst i ET (40 ml) og satt til NaBH3CN.(450 mg). AC (4 ml) ble tilsatt, efterfulgt av eddiksyre (0,2 ml) og reaksjonsblandingen ble holdt ved RT i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble delt i to deler for ekstraksjon.
(a) Oppløsningen ble fordelt mellom EA og Na2C03~oppløsning og det organiske skikt ble vasket godt med W., tørret (MgSO^) pg inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i ME (10 ml) og tilsatt 2N HCl (10 ml). Blandingen fikk stå ved RT i 30 minutter og derefter gjort basisk med Na^CO^-oppløsning og
steroidet ekstrahert med EA.
(b) Den annen del av reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EA og Na-jCO^-oppløsning som i (a) ovenfor og det organiske skikt ble derefter rystet med 2N HCl. og fikk stå i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter gjort basisk med NaHCO^ og ekstrahert med EA. De samlede EA-ekstraktene ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og- inndampet. (a)<p>g (b) ble samlet og underkastet tykkplatekromatografi ved anvendelse av EA som oppløsningsmiddel og steroidet ble eluert med EA-ME, og man fikk sluttproduktet
(590 mg) , [<x]D+38°.
Fremstilling 78
( Z)- lla- N- etylamino- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol
NaBH^CN (398 mg) ble tilsatt til en oppløsning av XLI (1,027 g) i ET (30 ml) og da oppløsningen var fullstendig ble acetaldehyd (9 ml) tilsatt. Efter 35 minutter ble oppløsningen fortynnet med 2N HCl og W og vasket med EA, gjort basisk med 2N NaOH og det utfelte materiale ble ekstrahert i EA. Den vaskede organiske ekstrakt ble inndampet i vakuum og man fikk en olje. Rensning ved preparativ TLC (Me-EA 1:1) ga en olje, som krystalliserte ved triturering med litt AN. Omkrystallisasjon fra. W-AN ga sluttproduktet (287 mg), sm.p. 106-109°, [a] -19,9°.
Fremstilling 79
( Z)- lla- isopropylamino- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol
En oppløsning av XLI (422 mg) i IMS (6 ml) som inneholder AC (1 ml) ble behandlet med NaBH^CN og den resulterende blandingen ble opparbeidet som beksrevet i Fremstilling 78. Rensning ved TLC (Et-CH 1:1) ga sluttproduktet (180 mg) som et skum.
Fremstilling 80
23- etoksy- 20, 20- etylendioksy- lla-( 4- metylpent- 2- ylamino)- 5 a-pregnan- 3a- ol, isomerer A ( L) & B. ( LI)
XXXVIII (1,06 g) ble tilbakeløpsbehandlet med 4-metyl-pentan-2-on (2 ml) i PR (40 ml) under nitrogen i 20 timer. Tilbakeløpsbehandlingen under nitrogen ble opprettholdt og det ble tilsatt Na (4 g) i 3 timer.. W (ca. 50 ml) ble tilsatt og . PR ble fordampet ved redusert trykk. Den vandige resten ble ekstrahert med EA. De samlede ekstrakter ble vasket med salt-løsning, tørret (N^SO^) og inndampet til en gummi. Denne ble renset ved preparativ TLC fremkalt i ME-EA (1:9) for å adskille isomerer av sluttproduktet, og man fikk isomer A (333 mg) (gummi) og isomer B (322 mg) (gummi).
Fremstilling 81
lla- N- etyl- N- metylamino- 5a- pregn- 2- en- 20- on (XLVI)
XLII (658 mg) ble oppvarmet ved 100° i 5 minutter med maursyre (0,32 ml) i vandig HCHO-oppløsning (37% oppløsning,
2,5 ml). Blandingen ble avkjølt til 21° og tilsatt overskudd av vandig Na2C03~oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med EA og de samlede organiske skikt ble vasket med mettet saltløsning, tørret og inndampet til tørrhet. Den resterende gummi ble filtrert gjennom silikagel i EA-PE (1:9). Inndampning av eluatet ga sluttproduktet (477 mg), [a]D+ 111°.
Fremstilling 82
lla- N- isopropyl- N- metylamino- 5a- pregn- 2- en- 20- on (XLVII)
Omsetning av XLIII (838 mg) med 37% vandig HCHO (3,3 ml) som inneholder maursyre (0,43 ml) på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 81 og omkrystallisasjon fra ET-W ga sluttproduktet (643 mg), sm.p. 88-99°, [a]D+113,5°.
Fremstilling 83
lla- N, N- dimetylamino- 5a- pregn- 2- en- 20- on (XLV)
XXXVII (8,2 g) ble oppvarmet ved 95t110° i HCHO
(37% vandig oppløsning, 32 ml) og maursyre (4 ml) i 6 minutter.. Blandingen ble hurtig avkjølt og fordelt mellom EA og 2N Na2CQ3-oppløsning. Det vandige skikt ble ekstrahert med EA og de samlede organiske oppløsninger ble vasket med saltløsning før inndampning som ga et fast stoff som ble oppløst i EA og filtrert gjennom silikagel. Eluatet ble inndampet og resten ble krystallisert fra ME, og man fikk sluttproduktet- (4,0 g) ,
sm.p. 123-126°, [a] + 110°.
Fremstilling 84
lla- N, N- dimetylamino- 5a- pregnan- 3a, 203, 21- triol (LII)
lla-amino-5a-pregnan-3a,203f21-triol (950 mg) ble oppløst i ME (20 ml) og metyljodid (10 ml) og omrørt ved RT med K2G03 (3 g) i 4 timer. Opparbeidelse som i Fremstilling 69 og rensning ved TLC i AC og omkrystallisasjon fra DE ga sluttproduktet (160 ml), sm.p. 121-125°, [a] -16,7°.
F remstilling 85
lla- N, N- dimetylamino- 23- etoksy- 20, 20- etylendioksy- 5a- pregnan- 3a- ol
(LXI)
XXXVIII (5,0 g) ble oppløst i en blanding av 40% vandig HCHO (60 ml) og 98-100% maursyre (2,1 ml) og den resulterende oppløsning ble oppvarmet på dampbad i 15 minutter. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med W (190 ml) og mettet vandig NaHCO^
(25 ml) og pH bragt til 11 ved tilsetning av NaOH (0,3 g) oppløst i W (30 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med W og tørret, og ga sluttproduktet (5,41 g), [a]D+ 57,5°, sm.p. 70°.
Fremstilling 86
11g- dimetylamino- 33- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on (LVII)
En blanding av XLIV (0,5 g), 37% HCHO-oppløsning (3 ml) . og 9 8%ig maursyre (0,3 ml) ble holdt ved 100° i 3 minutter før man helte den ned i vandig NaHCO^-oppløsning. Utfelningen ble oppsamlet ved filtrering og fordelt mellom EA og 2N HCl.
Den sure fasen, ble gjort basisk med 2N NaOH-oppløsning, ekstrahert med EA, vasket med W og inndampet til et skum.
CC (EA-PE 1:2) og krystallisasjon fra EA-PE ga sluttproduktet (300 mg), sm.p. 119-121°, [a] + 68,0°.
Fremstilling 87
lla- N, N- dimétylamino- 2a, 3a- epoksy- 5a- pregnan- 20- on (LXIX)
XLV (1,9 g) og PTSA (1,0 g) ble oppløst i DC (150 ml)
og tilsatt m-klorperbenzoesyre (1,24 g). Efter omrøring av blandingen ved 20° i 15 timer, ble den organiske oppløsning vasket efter hverandre med fortynnet vandig Na2S20,--oppløsning, NaHCO^-oppløsning og W. Hver gang ble det organiske skikt ekstrahert
tilbake med DC. De samlede organiske oppløsninger ble tørret (MgSO^) og inndampet. Resten ble filtrert gjennom silikagel
i 1:3 EA-PE og eluatet fordampet, og man fikk krystaller som ved-omkrystallisasjon fra PE ga sluttproduktet (0,51 g), sm.p. 154-157°, [a]D+80,0°.
Fremstilling 88
2a, 3a- epoksy- lla- N- etyl- N- metylamino- 5a- pregnan- 20- on
XLVI (6,0 g) og PTSA (3,21 g) ble oppløst i DC (300 ml)
og tilsatt m-klorperbenzoesyre (4,4 g). Efter 1 time ble blandingen opparbeidet som i Fremstilling 87 (bortsett fra at DM ble anvendt istedenfor DC). Rensning ved CC ved anvendelse
av EA-PE ga sluttproduktet (4,49 g), [a]D+79,5°.
Fremstilling 89
2a, 3a- epoksy- lla- N- isopropy1- N- metylamino- 5a- pregnan- 20- on
XLVII (300 mg) og PGSA (154 mg) ble oppløst i DC (30 ml) og tilsatt m-klorperbenzoesyre (210 mg). Efter 30 minutter
ble tilsatt ytterligere oksydasjonsmiddel (60 mg). Efter ytterligere 30 minutter ble blandingen opparbeidet som for Fremstilling 87. Rensning ved preparativ TLC (EA-PE) og omkrystallisasjon fra W-ET ga sluttproduktet (114 mg), sm.p. 114-116°, [a]D + 84,5°.
F remstilling 90
2a, 3a- epoksy- 5a- androstan- ll, 17- dion (XLVIII)
En blanding av XXVII (37,2 g), m-klorperbenzoesyre
(30 g) og CH (600 ml) fikk stå i 0,5 time ved RT før fordeling mellom CH og mettet, vandig NaHCO^-oppløsning. Den organiske fasen ble isolert og vasket med W, tørret og inndampet til et lite volum. Tilsetning av PE, efterfulgt av avkjøling natten over ga et krystallinsk materiale (27,5 g). Omkrystallsasjon fra EA-PE ga sluttproduktet, sm.p. 166-167° [a]D+126°.
Fremstilling 91
2( 3- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- ll, 17- dion (XLIX)
En oppløsning av XLVIII (5,0 g) i absolutt ET (250 ml) ble behandlet med 8 dråper rykende H2S04ved RT. Efter 45 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med vandig NaHCO^og inndampet
til lite volum. W ble satt til blandingen som derefter ble avkjølt natten over. Utfelningen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med W og tørret. Omkrystallisasjon fra W-ET ga sluttproduktet (2,1 g), sm.p. 164-167°, [a] +114°.
Fremstilling 92
( Z) "- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregn- 17 ( 20) - en- ll- on
En blanding av XLIX (1,742 g), etyltrifenylfosfoniumjodid (6,27 g), natriumhydrid (360 mg) og Na-tørret tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet under nitrogen. Efter 4,5 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EA og W. Den organiske fasen ble isolert, vasket med W, tørret (Na2S0-^) og inndampet, og man fikk en olje (4,0 g). CC (EA-PE 1:2) efterfulgt av preparativ TLC (EA-PE 1:1 x 2) og krystallisasjon fra EA-PE ga sluttproduktet (110 mg), sm.p. 172-178°, [a] +25°.
Fremstilling 9 3
lia- amino- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on (LIX)
XXXVIII (10 g) ble suspendert i W (38 ml) og behandlet med konsentrert HCl (12 ml). Det uoppløselige materiale ble
fjernet ved filtrering og vasket med en liten porsjon W. Dette . materiale ble suspendert pånytt i W (50 ml) og behandlet med 2N NaOH til pH 9. Blandingen ble omrørt ved 0° i 10 minutter og det faste materiale ble filtrert fra, vasket med W, og man fikk sluttproduktet, sm.p. 160-164°, [a]D+79,2°.
Fremstilling 9 4
lia- amino- 3a- hydroksy- 5p- pregnan- 20- on (LX)
XXXIX (2 g) ble oppløst i ME (20 ml) og tilsatt
2N HCl (20 ml)..Reaksjonsblandingen ble holdt ved RT i 15 minutter, gjort basisk med isavkjølt NaOH-oppløsning, og det
hvite, faste stoffet ble filtrert fra. Krystallisasjon fra ME-W ga sluttproduktet (1,13 g), sm.p. 128-130°.
Fremstilling 95
2p- etoksy- 3a- hydroksy- lla-( 4- metylpent- 2- ylamino)- 5a- pregnan-20- on, isomer A
L (330 mg) ble oppløst i ME (20 ml) og tilsatt 2N HCl (0,5 ml). Efter 15 minutter ved 21° ble blandingen nøytralisert med 2N Na2C03~oppløsning og inndampet til lite volum. Residuet ble fordelt mellom EA og saltløsning. Det vandige skikt ble ekstrahert med ytterligere EA og de samlede organiske løsninger bleVasket med saltløsning (2 x) , tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet (310 mg). Rensning ved preparativ TLC fremkalt i 5% ME i EA og EA ga sluttproduktet som et hvitt skum, [Q]D"1°
F remstilling 96
23- etoksy- 3a- hydroksy- lia-( 4- metylpent- 2- ylamino)- 5a- pregnan-20- on, isomer B
LI (322 mg) ble behandlet som angitt i Fremstilling 95, og man fikk sluttproduktet (170 mg) som et hvitt skum,
[a]D+2,1° (c 0,36).
Fremstilling 97
lla- N, N- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 173~ karbaldehydoksim (LV)
En oppløsning av LI-I (250 mg) i D (15 ml) og W (3 ml) ble behandlet med perjodsyre (1 g) i 30 minutter. Vandig NaOH-. oppløsning (2N, 10 ml) og W (200 ml) ble tilsatt og den oljeaktige utfelningen ble ekstrahert i DE. Ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S0^) og inndampet, og man fikk lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-5a-androstan-173-karbaldehyd som et skum (185 mg).
Aldehydet ble oppløst i ET (50 ml) og tilsatt en blanding av NH20H.HC1 (300 mg) og NaOH-oppløsning (2N, 5'ml), til pH 11. Efter 15 minutter ble blandingen fortynnet med W og utfelningen ble ekstrahert i DE.Ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet, og man fikk et skum som ble krystallisert fra PE-DE og ga sluttproduktet (130 mg), sm.p. 107,5-110°C, [a]D+4°.
Fremstilling 98
lla- N, N- dimetylamino- 23~ etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 173~ karbaldehydoksim (LVI)
XXXI (650 mg) ble behandlet som angitt under Fremstilling 97 og krystallisert fra heksan-DE for å gi sluttproduktet (380 mg), sm.p. 99-102°, [a]Q+12°.
F remstilling 99
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 53- androstan- 173- karbaldehyd (LIV)
LIII (1,3 g) ble oppløst i D (65 ml) og tilsatt
perjodsyre (1,3 g) i W (6,5 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt ved RT i 15 minutter, hellet ned i vandig NaHCO^og steroidet ble ekstrahert med EA. En porsjon av steroidet (300 mg) ble underkastet preparativ tykkplatekromatografi ved anvendelse av EA-PT
1:3. Eluering med ME ga sluttproduktet som et skum (150 mg), [a]D +24° (c 0,5).
Fremstilling 100
3a- acetoksy- lla- dimetylamino- 5( 3- androstan- 173- karbonitril (LXXI I)
50% vandig K0H (4 ml) ble tilsatt til en løsning av NH20H.HC1 (2 g) i W (4 ml) under avkjøling. Denne oppløsningen
ble derefter tilsatt til LIV (860 mg) i ET (32 ml) og blandingen ble holdt ved RT i 10 minutter. Fortynning med W og
ekstraksjon med EA ga 173-oksimet (890 mg).
Dette materiale ble oppløst i eddiksyreanhydrid (20 ml)
og tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter. Efter fortynning med isavkjølt, vandig NaHCO^-oppløsning ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Steroidet ble ekstrahert med EA og underkastet preparativ TLC under anvendelse av EA-PT 1:3 som. oppløsningsmiddel. Eluering med ME og krystallisasjon fra EA-ME
ga sluttproduktet (560 mg), sm.p. 148-152°.
Fremstilling 101
3a- acetoksy- lla- N, N- dimetylamino- 5a- androstan- 173~ karbonitril
(LXX)
En oppløsning av LV (1,30 g) i eddiksyreanhydrid (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Blandingen ble hellet ned på isavkjølt,. mettet NaHCO^-oppløsning (300 ml) og utfelningen ble ekstrahert i DE. Ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S04)
og inndampet, og ga et skum som ble renset ved preparativ TLC
i EA-PE (1:5) og krystallisert fra DE, og man fikk sluttproduktet (300 mg), sm.p. 167-171°C, [a]D+53°.
Fremstilling 102
3a- acetoksy- lla- N, N- dimetylamino- 2g- etoksy- 5a- androstan- 17g-karbonitril (LXXI)
LVI (500 mg) ble behandlet som beskrevet i fremstilling 101 og renset ved preparativ TLC i AC-PE og ga sluttproduktet (380 mg) , [<x]D+57°.
Fremstilling 103
lla- N, N- dimetylamino- 5a- pregnan- 3, 20- dion (LVIII)
En kald oppløsning av LVII (181 mg) i AC (10 ml) ble behandlet dråpevis med Jones reagens (0,25 ml) (fremstilt fra Cr03(66,7 g) i W og kons. H2S04(53,3 ml) fortynnet til 250 ml med W). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EA og vandig NaHCO^-oppløsning, den organiske fasen ble isolert, vasket med W, tørret (Na-^SO^) og inndampet til et fast stoff (170 mg) . Krystallisasjon fra DE-PE ga sluttproduktet (158 mg), sm.p. 146-152° [a]D+ 62,5°.
Fremstilling 104
17, 17- etylendioksy- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- ll- on
(LXXVI)
En blanding av XLIX (8,0 g), PTSA (160 mg), etylenglykol (13 ml), trietylortoformiat (8,3 ml) og CH (80 ml) ble holdt ved RT natten over før fordeling mellom CH og mettet NaHCO^-oppløsning. Den organise fase ble isolert, vasket med W og tørret (Na^O^). Inndampning av denne oppløsningen ga et skum som ble renset ved preparativ TLC (AC-PE) og krystallisasjon fra EA-PE, og man fikk sluttproduktet (60 mg), sm.p. 142-145°, [a]D+18,2°.
F remstilling 105
17, 17- etylendioksy- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 11- on- ll-oksim (LXXVII)
En blanding av LXXVI (8,2 g), NH20H.HC1 (15 g), 44% vandig NaOH (90 ml) og ET (500 ml) ble omrørt og tilbakeløps-behandlet i 2 4 timer før inndampning til ca. halvt volum. Tilsetning av W efterfulgt av avkjøling natten over ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret (6,4 g). Krystallisasjon fra EA-PE ga sluttproduktet, sm.p. 136-140°, [a] +41,1°.
Fremstilling 106
lia- amino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 17- on (LXXVIII)
LXXVII (5,7 g) i PR (400 ml) under tilbakeløp ble behandlet med små stykker Na-metall (7,5 g) under N2. Reaksjonsblandingen ble inndampet til lite volum og fordelt
mellom EA og W. Den organiske fasen ble vasket med W, tørret (Na-^SO^) og inndampet til et skum. Dette skummet ble fordelt mellom 2N HCl og PE. Det sure skiktet ble gjort basisk med 2N NaOH og ekstrahert med EA. EA-fasen ble vasket med W,
tørret (Na2S04) og inndampet til et skum. Krystallisasjon med DE ga sluttproduktet (2,43 g), sm.p. 144-148° [a]D+61,5°.
Fremstilling 107
lla- dimetylamino- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 17- on (LXXIX)
En oppløsning av LXXVIII (2,2 g), HC02H(1,2 ml) og
HCHO (12 ml) ble holdt ved ca. 100° i 3 minutter før den ble hellet ned i mettet NaHCO^-oppløsning. Kraftig omrøring ga en utfelning som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med W og tørret. CC (EA-PE) efterfulgt av PTLC (EA-PE) og krystallisasjon fra ET-W ga sluttproduktet, sm.p. 65-68°, [a]D+41,7°
Fremstilling 108
Ila- aminotigogenin
11-oksotigogenin-ll-oksim (2,0 g) i PR (140 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og tilsatt Na (10 g).
Når Na var omsatt ble PR destillert fra og volumet ble opprettholdt ved tilsetning av W. De vandige væsker ble ekstrahert med EA
og ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet. Det faste residuum ble krystallisert fra EA-PE og ga sluttproduktet (450 mg), sm.p. 180-182°, [a] -72,5°.
Fremstilling 109
33, 26- diacetoksy- lla- N, N- dimetylamino- 5a- furost- 20( 22)- en (LXXX)
lla-dimetylaminotigogenin (2,0 g) i eddiksyreanhydrid
(6 ml) og PY (3 ml) ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og man.fikk et fast stoff. Dette ble
oppløst i oktansyre (10 ml) og eddiksyreanhydrid (1 ml), og blandingen ble destillert under N2inntil temperaturen i blandingen nådde 2 40°. Denne temperaturen ble holdt i 2 timer hvorefter blandingen fikk avkjøles og ble ekstrahert i EA. Ekstraktene ble vasket med fortynnet NaHCO^-oppløsning og W og inndampet, og man fikk en gummi. Denne ble oppløst i ME (20 ml), behandlet med KOH (2,0 g) og oppvarmet på dampbad i 2 timer. Produktet ble utfelt ved tilsetning av varmt W og isolert ved filtrering. Dette ble oppløst i eddiksyreanhydrid (6 ml) og PY
(3 ml) og oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Det urensede . produktet ble isolert ved fordampning og ble derefter renset ved CC og krystallisert fra DE, og man fikk sluttproduktet (500 mg), sm.p. 131-134°, [ct]D +4,2°.
Fremstilling 110
33~ acetoksy- lla- N, N- dimetylamino- 5a- pregn- 16- en- 20- on (LXXXI)
LXXX (2,0 g) i eddiksyre (21 ml) ble avkjølt til 10° i
et vannbad og behandlet med CrO^ (800 mg) i W (7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og hellet i B og W. B-væskene ble adskilt og de vandige væsker ekstrahert med, B. De samlede B-ekstrakter ble vasket med fortynnet NaHCO^-oppløsning og W, filtrert og inndampet, og man fikk urenset 33-acetoksy-lla-N,N-dimetylamino-163-(5-acetoksy-4-pentanoyloksy)-5a-pregnan-20-on
(1,9 g) som et skum.
Skummet (1,9 g) i eddiksyre (5 ml) som innehplt spor
av PY ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen fikk avkjøles og ble inndampet, og man fikk en olje. Denne ble oppløst i EA, vasket med 5% NaHCO^-oppløsning og W. EA-væskene ble tørret (Na-^SO^) og inndampet, og man fikk et skum. Dette ble renset ved preparativ TLC og ga sluttproduktet (250 mg), [a]D+9,3 .
Fremstilling 111
lla- N, N- dimetylamino- 33~ hydroksy- 5a- pregn- 16- en- 20- on (LXXXII)
LXXXI (6,0 g) i D (100 ml) ble behandlet med KOH
(2,0 g) i W (20 ml) og omrørt ved RT i 72 timer. Oppløsningen ble konsentrert ved inndampning, fortynnet med W og ekstrahert med EA. Ekstraktene ble vasket med W, tørret (Na-jSO^) og' inndampet,<p>g man fikk et skum. Dette ble renset ved CC og krystallisert fra EA, og man fikk sluttproduktet (466 mg), sm.p. 135-140°,
[a] +12,9°.
Fremstilling 112
lla- N, N- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregn- 16- en- 20- on (LXXXIII)
LXXXI I (900 mg) i THF (35 ml) ble behandlet med HCQ2H (0,27 ml) og trifenylfosfin (1,96 g) og omrørt ved RT i 15 minutter. Dietylazodikarboksylat (865 mg) i THF (8 ml) ble langsomt.tilsatt til reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt ved RT i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning og resten ble oppløst i EA og vasket med NaHCO^-oppløsning og W. EA-væskene ble tørret (Na2S04) og inndampet og ga et fast stoff. Dette ble renset ved CC og man fikk urenset 3a-formiat. Dette
ble oppløst i ME (10 ml), behandlet med 60% HC104(12 dråper)
og omrørt ved RT i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning, fortynnet med 5% NaHCO^-oppløsning (10 ml) og W (20 ml) og ekstrahert med EA. EA-ekstraktene ble vasket med W, tørret (Na2.S04) og inndampet, og man fikk et skum. Dette ble renset ved preparativ TLC og man fikk sluttproduktet som et skum (300 mg), [ a] D +16°.
Fremstilling 113
lla- N, N- dimetylaminotigogenin
lla-aminotigogenin (1,1 g) iHCHO (25 ml) ogHC02H
(0,25 ml) ble oppvarmet til ca. 100° i 15 minutter. Oppløsningen fikk avkjøles, ble fortynnet med mettet NaHC03(50 ml) og W
(150 ml). Det utfelte produkt ble isolert ved filtrering og krystallisert fra ME-W, og man fikk sluttproduktet (256 mg),
sm.p. 103-105°, [a]D-78,1°.
F remstilling 114
lla- aminopregn- 4- en- 3, 20- dion (LXXXIV)
40% vandig NaOH (60 ml), og derefter NF^OH.HCl (15 g) ble tilsatt til en suspensjon av 3,3;20,20-bisetylen-dioksypregn-5-en-11-on (5,0 g) i ET (200 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i tilsammen 107 timer, derefter avkjølt og fortynnet med W (2 1) under omrøring. Utfelningen (5,01 g) ble oppsamlet, vasket med W (2 1) og tørret i vakuum ved 60° over P2°5'PMR~spektrum (CDCl^) viste at materialet inneholdt 3,3;20,20-bisetylen-dioksypregn-5-en-11-on-ll-oksim.
Na (4,5 g) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 30 minutter til en omrørt oppløsning under tilbakeløp av oksimet (4,50 g) i
PR (225 ral). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i
2 timer, og derefter ble ME (10 ml) forsiktig tilsatt. Alkohol-oppløsningsmidlene ble derefter fjernet ved destillasjon under tilsetning av W (225 ml) for å holde volumet. Den. resulterende vandige suspensjon ble avkjølt og ekstrahert med EA
og ekstrakten ble vasket med mettet saltløsning, tørret og
inndampet til et fast stoff. Dette ble fordelt mellom 2N HCl og EA. Den vandige delen ble vasket med EA, derefter overskiktet
med EA, gjort basisk med 0,88 ammoniakk-oppløsning og skiktene adskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med ytterligere EA,
og derefter ble de samlede ekstrakter vasket med mettet salt-løsning, tørret og fordampet til et fast stoff. Dette ble krystallisert fra EA-PE, og man fikk sluttproduktet (1,12 g),
sm.p. 146-148°, [<x]D+180°.
Fremstilling 115
lla- dimetylaminopregn- 4- en- 3, 20- dion (LXXXV)
HO^H (0,29 ml) ble satt til en suspensjon av
LXXXIV (1,00 g) i HCHO (8 ml) og blandingen ble oppvarmet til
ca. 100° i 15 minutter, derefter avkjølt og fordelt mellom 5% vandig NaHCO^og EA. Den organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning, tørret og fordampet. Resten ble krystal-
lisert fra AN, og man fikk sluttproduktet (0,67 g), sm.p. 159-
162°, [a]D+174°.
Eksempel 1
l la- N, N- dimetylamino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
En oppløsning av XXXVIII (500 mg) i metyljodid (5 ml)
ble omrørt med K2C03(1,5 g) i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom DE og W, og den organiske fasen ble ekstrahert med 2N HCl.
De samlede ekstrakter ble vasket med DE og gjort basisk med
6N NaOH. Den oljeaktige utfeining ble ekstrahert i DE og ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na-jSO^) og inndampet, og man fikk et-
skum som ble renset ved preparativ TLC i AC-PE (1:3) og krystallisasjon fra PE-DE, og man fikk sluttproduktet (180 mg),
sm.p. 139-143°C, [a] +84°.
Eksempel 2
lla- N, N- dimetylamino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
XXXVIII (10 g) ble omrørt i en blanding av HCHO-. oppløsning (120 ml) og maursyre (4,3 ml) ved RT i 6,5 timer.
DM (40 ml) ble tilsatt til blandingen som derefter
ble justert til pH 11 med NaOH-oppløsning. Den organiske fasen ble adskilt, vasket med W og ekstrahert først med.en oppløsning av konsentrert H-jSO^ (4,0 ml) i W (70 ml) og derefter med W.
De sure ekstrakter ble samlet og justert til pH 11 med NaOH-oppløsning og igjen ekstrahert med DM. De organiske ekstrakter ble vasket med W og inndampet under redusert trykk, og man fikk et fast stoff som ble renset ved filtrering gjennom silikagel i DM-MA (9:1) og krystallisasjon fra AC-W som ga sluttproduktet (6,43 g), [a] +84,1°, sm.p. 123-131°.
E ksempel 3
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 53- pregnan- 20- on
XXXIX (500 mg) ble delvis oppløst i HCHO (10 ml) og maursyre (0,2 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 100° under nitrogen i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i NaHCO^-oppløsning og steroidet ble ekstrahert i EA og ekstrakten ble vasket med VJ. Det organiske skikt ble ekstrahert med 2N HCl og ekstrakten ble gjort basisk med NaOH-oppløsning og ekstrahert med EA. Fjernelse av løsningsmidlet fra ekstrakten efterlot et skum som ble oppløst i en liten mengde CH og tilsatt til en kolonne av silisiumoksyd i PT. Eluering med EA-PT (1:1) og fjernelse av oppløsningsmidlet fra eluatet ga sluttproduktet, som et hvitt skum (370 mg), [a]Q+ 83° (c, 1,5).
Eksempel 4
lia- dimetylamino- 3a- hydroksy- 53- pregnan- 20- on
XXXIX (2,8 g) ble oppløst i me tyl jodid' (30 ml) og K2C03(3 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer, metyljodid ble fordampet og den faste resten ble fordelt mellom EA og W. Det organiske skikt ble vasket med W, tørret (MgSO^) og inndampet. Resten ble oppløst i et lite volum CH og tilsatt til en kolonne av. basisk aluminiumoksyd (60 g) i PT. Kolonnen ble vasket med EA og eluatet inndampet, og man fikk et skum.
Skummet ble oppløst i ME (20 ml), 2N HCl (5 ml) ble tilsatt og oppløsningen fikk stå ved RT i 15 minutter og ble hellet ned i isavkjølt NaHCO^-oppløsning. Det faste stoffet ble filtrert fra og renset ved preparativ TLC ved anvendelse av AC-PT (1:3)
som oppløsningsmiddel. Eluering med EA ga sluttproduktet (800 mg), [ a] Q +85°.
E ksempel 5
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 53- pregnan- 20- on
XXXIX (200 mg) ble omrørt ved RT med HCHO (4 ml) og maursyre (0,08 ml) i 23 timer. Oppløsningen ble hellet i.2N HCl
(20 ml) og holdt ved RT i ytterligere 15 minutter. Fortynning
med vandig NaHCO^-oppløsning og ekstraksjon med EA ga sluttproduktet, som ga tilsvarende TLC og gassfasekromatografi som produktet i eksempel 3.
Eksempler 6- 2 3
A. llct-aminet ble oppvarmet til ca. 100° med maursyre i vandig HCHO, blandingen ble avkjølt og fordelt mellom EA og 5% vandig NaHCO^-oppløsning. EA-ekstrakten ble ekstrahert med 2N HCl og den vandige ekstrakten ble gjort basisk med 40% NaOH-oppløsning, ekstrahert igjen med EA, vasket med W, tørret og fordampet.
B. lla-aminet ble omrørt ved R.T. (dersom intet annet er angitt) med et alkylhalogenid og P^CO^. Reaksjonsblandingen ble derefter opparbeidet efter en av de følgende metoder: (i) K2C03ble filtrert fra og alkylhalogenidet fjernet under redusert trykk. Blandingen ble fordelt mellom EA og W og den organiske fasen ekstrahert med 2N HCl. Det vandige skiktet ble gjort basisk med vandig NaOH-oppløsning og ekstrahert med EA. EA-skiktet ble vasket, tørret og inndampet.
(ii) Blandingen ble fordelt mellom (a) DE eller (b) CH og W
og den organiske fasen ekstrahert med 2N HCl. Deri sure fasen ble gjort basisk med vandig NaOH-oppløsning pg ekstrahert igjen med DE. Ekstraktene ble vasket, tørret og inndampet.
(iii) Som angitt under Fremstilling 72.
(iv) Blandingen ble fortynnet med DE og W og det organiske skiktet ble vasket med W, tørret og inndampet.
Materialet som ble oppnådd efter en av disse metoder
ble renset ved CC og/eller preparativ TLC og/eller krystallisasjon.
Eksempel 2 4
11a- dietylamino- 3a- hydroksy- 53~ pregnan- 20- on
XXXIX (0,5 g) ble oppløst i ET (25 ml) og ble tilsatt acetaldehyd (5 ml) og NaBH^CN (250 mg). Reaksjonsblandingen
ble holdt ved RT i 15 minutter og ble derefter surgjort med
2N HCl. Efter ytterligere 15 minutter ble oppløsningen gjort basisk med KOH og ekstrahert med EA. Krystallisasjon fra Me-W ga sluttproduktet (354 mg), sm.p. 123-125°, [a]D+ 36°.
E ksempel 25
lla- dietylamino- 3a- hydroksy- 53- pregnan- 20- on
XXXIX (50 mg) ble oppløst i ET (2,5 ml) og ble tilsatt acetaldehyd (0,25 ml) og NaBH^(25 mg). Reaksjonsblandingen ble holdt ved RT i 30 minutter og derefter opparbeidet som i eksempel 24, og man fikk sluttproduktet, som ved gasskromatografi var identisk med produktet i eksempel 24.
Eksempel 2 6
2g- etoksy- 3a- hydroksy- lla- piperidino- 5a- pregnan- 20- on
XXXVIII (0,5 g) ble blandet med 25% vandig glutardialdehyd-oppløsning (2 ml) i ET (10 ml) ved RT og tilsatt NaBH^CN (250 mg) og eddiksyre (0,1 ml). Efter 6 timer ble blandingen opparbeidet som i fremstilling 73 og renset ved CC
og TLC og man fikk sluttproduktet (211 mg) som et skum.
[a]D+ 35,2°.■
Eksempel 2 7
3a- hydroksy- lla- piperidino- 5g- pregnan- 2Q- on
XXXIX (1 g) ble blandet med NaBH^CN (500 mg) og tilsatt en 25% vandig oppløsning av glutardialdehyd (5 ml) i ET (10 ml) ved RT og eddiksyre (0,2 ml). Efter 3 timer ble blandingen fordelt mellom EA og NaHCO^-oppløsning. Den organiske oppløsningen ble vasket med 2N HCl og den sammenslåtte sure ekstrakt ble vasket med EA, gjort basisk ved anvendelse av 50% NaOH-oppløsning, ekstrahert med EA, vasket med W, tørret (MgSO^) og inndampet, og man fikk et skum.
Dette materiale ble renset ved preparativ TLC ved eluering med ME inneholdende ca. 1% W og oppløsningen ble inndampet.
Produktet ble derefter oppløst i DE, filtrert og inndampet, og man fikk sluttproduktet (318 mg), [ct]D + 58,5°.
Eksempel 2 8
lia- dimetylamino- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on (a) LIX (200 mg) oppvarmet til ca. 100° med HCHO (4 ml) og maursyre (0,08 ml) i 10 minutter.
Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i NaHCO^-oppløsning og steroidet ble ekstrahert med EA. Preparativ TLC ved anvendelse av AC-PT (3:7) og krystallisasjon fra DE-PT ga sluttproduktet (50 mg), sm.p. 140-143°. (b) LIX (250 mg) ble oppløst i EA (25 ml) og 37% vandig HCHO (0,5 ml). Det ble tilsatt 10% palladium-på-trekull (250 mg) og oppløsningen ble hydrogenert i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og oppløsningen ble vasket med W, tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Preparativ TLC ved anvendelse av CH-MA-ME (49:49:2), efterfulgt av krystallisasjon fra AC-W, ga sluttproduktet (100 mg), sm.p. 129-134°. (c) LIX (100 mg) ble oppløst i EA (10 ml) og HCHO (0,2 ml). Det ble tilsatt tris(trifenylfosfin)klor-rhodium (50 mg) og oppløsningen ble hydrogenert i 17 timer. Den ble derefter vasket med W og det organiske skikt ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Kromatografi på tykke plater ved anvendelse av MA-PT-ME (33:65:2) som oppløsningsmiddel ga sluttproduktet
(30 mg) som ved TLC og gassfasekromatografi er identisk med produktet i del (a).
Eksempel 29
lla- N, N- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5g- pregnan- 20- on (LXXIII)
(a) LX (50 mg) ble omrørt ved RT med HCHO (1 ml) og maursyre (0,02 mol) i 23 timer, og man fikk sluttproduktet som tilsvarer produktet i eksempel 3 ved TLC. (b) LX (50 mg) ble oppløst i EA (10 ml) og tilsatt paraformaldehyd (100 mg) og 10% platina-på-karbon (50 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer under hydrogen, og man fikk sluttproduktet som var identisk med produktet i eksempel 3 ved TLC.
(c) LX (100 mg) ble oppløst i EA (10 ml) og tilsatt HCHO
(1 ml) og 10% Pd/C (100 mg). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert
i 17 timer og katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Oppløsningen ble vasket med W, tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet, og man fikk sluttproduktet (110 mg)
som ved TLC og PMR-spektroskopi lignet på produktet i eksempel 3.
(d) En oppløsning av HCHO i EA (20 ml; fremstilt ved oppvarmning av paraformaldehyd ved 200° og bobling av HCHO-gass i EA i 5 minutter) ble satt til LX (100 mg) og 10% Pd/C (100 mg)
i EA (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt med hydrogen'i
30 minutter, og man fikk sluttproduktet som ved TLC var identisk
med produktet i eksempel 3.
E ksempel 30
lla- N, N- dimetylamino- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 21- mety1- 5a- pregnan- 20- on
LXII (1,00 g) ble oppvarmet i 10 minutter ved ca. 100°
i en blanding av HCHO-oppløsning (20 ml) og maursyre (0,4 ml).
Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5% NaHCO^-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med EA. De organiske ekstrakter
ble ekstrahert med 2N HCl, gjort basiske med 40% NaOH-oppløsning
til pH 11 og ekstrahert påny med DM.Ekstrakten ble tørret (Na2S04) og inndampet for å gi et skum som ble renset ved CC ved anvendelse av EA som elueringsmiddel, og man fikk sluttproduktet som et skum (828 mg), [a]D+72°.
Eksempel 31
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- D- homo- 5a- pregnan- 20- on
En suspensjon av LXIII (656 mg) i HCHO (5 ml) ble
behandlet med maursyre (0,21 mg) og blandingen ble oppvarmet til
ca. 100° i 5 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble fordelt mellom EA og 2N Na2C03. Den organiske delen ble vasket med mettet saltløsning, tørret og inndampet og ga et skum (704 mg).
Denne ble renset ved preparativ TLC (ME) og krystallisasjon fra
ME, og man fikk sluttproduktet, sm.p. 116-118°, [a]D+41,5°.
Eksempel 32
lla- dimetylamino- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- D- homo- 5a- pregnan- 20- on
Maursyre (0,29 ml) ble satt til en suspensjon av LXIV
(1 g) i HCHO. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 20 minutter,
avkjølt og fordelt mellom EA og 5% vandig NaHCO^. Den organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning, tørret og inndampet til et skum. Dette ble renset ved preparativ TLC (ME) og krystallisasjon fra AN, og man fikk sluttproduktet (469mg),
sm.p. 132,5-133,5°, [a] + 46,8°.
Eksempel 3 3
( Z)- lla- dimetylamino- 23- etoksy- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol
En blanding av LXV (1,8 g), HCHO (12 ml) og maursyre
(1,2 ml) ble holdt ved ca. 100° i 5 minutter før man hellet den
ned i vandig NaHCO^-oppløsning. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med W og oppløst i EA. Inndampning ga et skum som ble filtrert gjennom en propp av silisium-dioksyd i EA-PE 1:1. Omkrystallisasjon fra Me-W ga derefter sluttproduktet, sm.p. 63-78°, [a]D-2°.
Eksempel 34
( Z)- lla- dimetylamino- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol
En suspensjon av XLI (550 mg) i HCHO (4 ml) ble behandlet med maursyre (0,3 ml) og blandingen ble omrørt inntil steroidet var oppløst. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 100° i 10 minutter, avkjølt<p>g fortynnet med overskudd av NaOH-oppløsning. Det utfelte materiale ble ekstrahert i EA, ekstrakten ble vasket med W og derefter med 2N HCl. Den sure ekstrakten ble vasket med EA, gjort basisk med NaOH og ekstrahert påny med EA. Inndampning av den vaskede organiske ekstrakt ga et krystallinsk materiale som ble renset ved preparativ TLC (5% Me-CH) og krystallisasjon fra Me-W, og man fikk sluttproduktet (309 mg), sm.p. 59-61°,
[<x]D- 8,1°.
Eksempel 35
( Z)- lla- dietylamino- 5a- pregn- 17( 20)- en- 3a- ol
En oppløsning av XLI (608 mg) i ET (20 ml) ble behandlet med eddiksyre (0,1 ml) og NaBH^CN (2 31 mg). Blandingen ble holdt ved RT i 27 minutter og derefter ble tilsatt acetaldehyd (3 ml). Efter ytterligere 15 minutter ble blandingen opparbeidet som- i eksempel 24 og renset ved preparativ TLC (EA) og krystallisasjon fra AN-W, og man fikk sluttproduktet (333 mg), sm.p. 89-90°,
[a]D-38,1°.
Eksempel 36
( Z) - lla- piperidino- 5a- pregn- 17 ( 20) - en- 3ct- ol
En oppløsning av XLI (79 5 mg) i IMS (10 ml) ble behandlet med NaBH^CN (395 mg), 25% vandig glutardialdehyd (2 ml) og eddiksyre (0,1 ml). Blandingen ble holdt ved RT i 1 time og derefter lpparbeidet som i eksempel 24. Rensning ved preparativ TLC ved anvendelse av 10% ME-EA ga sluttproduktet som et skum (410 mg), [a]D-15,3°.
Eksempel 3 7
lla- dimetylamino- 5a- pregn- 2O- en- 3a- ol
lla-amino-5a-pregn-20-en-3a-ol (650 mg) i metyljodid
(15 ml) ble omrørt med f^CO^ i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EA og W. Det organiske skikt ble vasket med W og derefter ekstrahert med fortynnet HCl. Den sure ekstrakten ble vasket med EA, gjort basisk med konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstrahert med EA. Den organiske ekstrakt ble vasket med W, tørret (MgSO^) og inndampet og man fikk et skum. Dette ble renset ved preparativ TLC (EA-PE 1:1) og man fikk sluttproduktet som et krystallinsk, fast stoff (270 mg), sm.p. 131-133°.
Eksempler 3 8- 46
Tabell 5 oppsummerer fremstilling av lla-N,N-disubstituerte aminer fra de egnede lla-N-monosubstituerte aminer ved den- følgende metode: Aminet ble oppløst i HCHO-oppløsning som inneholdt maursyre og blandingen ble oppvarmet til ca. 100°.
Blandingen ble derefter opparbeidet ved en av de følgende metoder: A. Blandingen ble fordelt mellom EA og vandig NaHCO^og EA-ekstrakten ble vasket med saltløsning, tørret og inndampet. B. Blandingen ble fortynnet med W og ekstrahert i EA. Det vandige skikt ble gjort basisk med NaOH, ekstrahert med EA og inndampet. De opprinnelige EA-vaskevann ble vasket med NaOH og W og inndampet. Restene ble samlet. C. Blandingen ble nøytralisert med NaOH og ekstrahert med EA. Den vaskede ekstrakt ble inndampet. D. Blandingen ble fortynnet med mettet NaHCO^-oppløsning og bunnfallet oppsamlet.
Materialet fra en av disse metoder ble renset ved CC eller preparativ TLC og/eller krystallisasjon.
De følgende forbindelser ble fremstilt:
38. lla-N-cykloheksyl-N-metylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on 39. 2(3-etoksy-3a-hydroksy-lla- (N-metyl-N-4-metylpent-2-ylamino)-5a-pregnan-20-on, isomer A 40. 23-etoksy-3a-hydroksy-lla-(N-metyl-N-4-metylpent-2-ylamino)-5a-pregnan-20-on, isomer B 41. lla-N-benzy1-N-metylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on 42. lla-N-allyl-N-metylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on
43. (Z)-lla-N-etyl-N-metylamino-5a-pregn-l7(20)-en-3a-ol
44. (Z)-lla-N-isopropyl-N-métylamino-5a-pregn-17(20)-en-3a-ol
45. lla-N-etyl-N-metylamino-3a-hydroksy-53-pregnan-20-on
46. 3a-hydroksy-lla-N-isopropy1-N-metylamino-53-pregnan-20-on
Eksempel 47
3a- hydroksy- lla- N- mety1- N- propylamino- 5a- pregnan- 20- on
En oppløsning av LXVI (380 mg) i metyljodid (10 ml)
ble omrørt med I^CO^(lg) i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med DE og W og den organiske fasen ble ekstrahert i 2N HCl. Ekstrakten ble gjort basisk med 6N NaOH, og den oljeaktige utfelningen ble ekstrahert i DE. Ekstraktene ble vasket med W, tørret (Na-jSO^) og inndampet for å gi et skum som ble renset ved preparativ TLC og krystallisasjon fra PE, og man fikk sluttproduktet (210 mg), sm.p. 149-152°C, [a]D+90°.
Eksempel 48
lla- N- buty1- N- metylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
En oppløsning av LXVII (1 g) i metyljodid (40 ml) ble omrørt med f^CO^(3 g) i 3 timer. Opparbeidelse som i eksempel 47 og rensning ved preparativ TLC i AC-PE (1:3) ga sluttproduktet (680 mg), [a] +83°.
Eksempel 49
lla- N- ety1- N- metylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
En oppløsning av LXVIII (370 mg) i metyljodid (2 ml) og DM (40 ml) ble omrørt med K2C03(lg) i 3 timer. DE og W ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med W, tørret (Na-jSO^) og inndampet til et skum som ble renset ved preparativ TLC i AC-PE (1:3) og man fikk sluttproduktet (350 mg) som et skum, [a]D+83,7°.
Eksempel 50
lla- N, N- dimetylamino- 23- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
LXIX (560 mg) ble omrørt med bortrifluorideterat (o,5 ml) i ET (25 ml) ved 20° i 4 dager. Blandingen ble konsentrert ved inndampning og fordelt mellom EA og 2N Na-jCO^-oppløsning. Det vandige skikt ble ekstrahert med ytterligereEA og de samlede organiske oppløsninger ble vasket med mettet saltløsning, tørret (MgSO^) og inndampet til en olje. Denne oljen ble renset ved preparativ TLC og omkrystallisasjon fra PE, og man fikk sluttproduktet (46 mg), sm.p. 131-137,5° [a]D+83,3°.
E ksempel 51
lla- N, N- dimetylamino- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 5g- pregnan- 20- on
60% vandig perklorsyre (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av LXIX (1 g) i ET (100 ml) ved 20°. Efter 2 timer ble tilsatt Na2C03~oppløsning for å heve blandingen til pH 9 og mesteparten av ET ble fordampet. Resten ble fordelt mellom EA og W. Det vandige skikt ble ekstrahert med ytterligere EA
og de samlede organiske oppløsninger ble vasket med mettet salt-løsning, tørret (Na2S0^) og inndampet til en gummi. Denne gummi ble renset ved preparativ TLC og omkrystallisasjon fra ET-W, og man fikk sluttproduktet (504 mg), sm.p. 119-123°, [<*]D +83°.
Eksempler 52- 70
Tabell 6 oppsummerer fremstillingen av 23~substituert-lla-disubstituerte aminer fra det tilsvarende 2a,3a-epoksyd ved følgende metode: 2a,3a-epoksydet ble behandlet med den egnede alkohol eller syre i nærvær av en katalysator (om nødvendig) ved RT (eller 100°C i tilfelle av 23-acetoksy-forbindelser) i den angitte tid. Blandingen ble fortynnet med vandig Na2C03-oppløsning (eller vandig NaOH i tilfelle av 23-fluor-forbindelser) og opparbeidet efter en av de følgende metoder: A. Blandingen ble ekstrahert med EA og ekstrakten ble vasket med saltløsning, tørret og fordampet.
B. Det faste som falt ut ble oppsamlet ved filtrering, vasket og tørret. C. Alkoholen ble fordampet og den vandige resten ble ekstrahert som i A ovenfor.
Materialet fra en av disse metoder ble ytterligere renset ved CC og/eller preparativ TLC og/eller krystallisasjon.
De følgende 23~substituerte derivater av 3a-hydroksy-lla-N,N-dimetylamino-5a-pregnan-20-on ble fremstilt (eksempel nr. er gitt i parentes): 23-fluor (66), -klor (61), -brom (65), -tiocyanat (64), -acetoksy (69), -propoksy (54), -benzyloksy (59), -kloretoksy (60) og -isopropoksy (52); av lla-N-ety1-N-metylamino-3g<->hydroksy-5a-pregnan-20-on: 23-fluor (68) , -klor (62), -metoksy- (55), -etoksy (53) og -acetoksy (70); og av 3a-hydroksy-llct-N-isopropy 1-N-metyl-5a-pregnan-20-on: 23-fluor (67), -klor (63), -metoksy (56), -etoksy (57) og
-acetoksy (58).
HCIO^ble anvendt som en 60% vandig oppløsning.
Eksempel 71
lla- N, N- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 173~ karbonitri1
En oppløsning av LXX (500 mg) i ME (150 ml) ble behandlet med mettet NaHCO^-oppløsning (20 ml) ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med W til 1 1, og bunnfallet ble filtrert fra, vasket med W og tørret. Det faste stoffet (340 mg) ble renset ved preparativ TLC i EA-PE (1:2) og krystallisasjon fra DE-PE, og ga sluttproduktet (170 mg), sm.p. 183-186°C, [a]D +47,5°.
E ksempel 72
lla- N, N- dime tylamino- 2[ 3- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan- 17P-karbonitril
En oppløsning av LXXI (320 mg) i ME (80 ml) ble behandlet ved tilbakeløp med mettet NaHCO^-oppløsning (8 ml). Efter 5 timer ble blandingen fortynnet til 600 ml med W og utfelningen ble ekstrahert i DE. Ekstraktene ble vasket med W, tørret (Na2S04)
og inndampet til et skum (300 mg) som ble renset ved preparativ TLC i AC-PE (1:3), og man fikk sluttproduktet (250 mg) som et skum, [ci]D + 46°.
Eksempel 73
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5g- androstan- 173- karbonitril
KHCO^(1 g) i W (20 ml) ble satt til en oppløsning av LXXII (500 mg) i ME (50 ml) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 2 timer. Fortynning med W og ekstraksjon med
EA ga urenset produkt, som ble krystallisert fra DE-PE og ME-W for å gi sluttproduktet (170 mg) , sm.p. 137-139°, [a]'D+67°.
Eksempel 7 4
21- acetoksy- 1la- N, N- dimetylamino- 3a- hydroksy- 53- pregnan- 20- on
(LXXIV)
.Blytetraacetat (1,0 g) ble satt til en oppløsning av LXXIII (0,5 g) i benzen (18 ml) og ME (1,15 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 10° og tilsatt bortrifluorid-eterat (2,85 ml), reaksjonsblandingen ble omrørt ved 10° i 5 timer og ble derefter hellet ned i vandig NaHC03-oppløsning. Steroidet ble ekstrahert i DE og underkastet preparativ TLC i 2:1 EA-PT. Eluering med EA, efterfulgt av krystallisasjon fra DE ga sluttproduktet (100 mg), sm.p. 150-152°.
Eksempel 75
3a, 21- dihydroksy- lla- dimety lamino- 5( 3- pregnan- 20- on
LXXIV (500 mg) ble oppløst i ME (20 ml) og tilsatt
vandig KHCO^(5 ml, 20%). Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 2 timer, og ble derefter hellet ned i W og steroidet ekstrahert med EA. Preparativ TLC ved anvendelse av AC-PT 1:2 som oppløsningsmiddel og eluering med AC ga sluttproduktet som et hvitt skum (310 mg) , tcx"] D<+>47°.
Eksempel 76
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
LVIIII (110 mg) ble behandlet med en oppløsning av kloriridiumsyre-reagens (3 ml) under tilbakeløp i 1 time før fordeling mellom EA og vandig NaHCO^-oppløsning. Den organiske fasen ble .isolert, vasket med W og inndampet til et skum. Krystallisasjon fra PE ga sluttproduktet (78 mg), sm.p. 119-122°, [a]D+76,0°.
Eksempel 77
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
Til en blanding av LVII (362 mg), maursyre (0,11 ml), trifenylfosfin (787 mg) og tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt en oppløsning av dietylazodikarboksylat (348 mg) i tetrahydrofuran (3 ml). Reaksjonsblandingen fikk stå ved RT natten over
før fordeling mellom EA og vandig NaHCO^-oppløsning. Den organiske fasen ble isolert, vasket med W, tørret (Na2S0^) og inndampet
til et skum. CC (eluering med DM) ga et skum som ble oppløst i ME (10 ml) og behandlet med 10 dråper av perklorsyre. Efter
0,5 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet som i eksempel 76. Krystallisasjon fra PE ga sluttproduktet (106 mg), sm.p. 119-123°, [a]D+76,7°.
Eksempel 7 8
lla- dimetylamino- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
XLV (100 mg) ble omrørt med PTSA (61 mg) i DC (10 ml)
og ET (5 ml) i 5 minutter. m-klorperbenzoesyre (75 mg) ble tilsatt og efter 24 timer ved 20° viste TLC dannelse av sluttproduktet .
Eksempel 79
lla- N, N- dimetylamino- 2p- etoksy- 3g- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
LXI (3,0 g) ble oppløst i DM (20 ml) og oppløsningen
ble ekstrahert med en oppløsning av kons. F^SO^(1,8 ml) i W
(25 ml) og derefter med W (15 ml). De samlede vandige ekstrakter ble holdt ved RT i 10 minutter og derefter bragt til pH 11 ved tilsetning av NaOH-oppløsning. Utfelningen ble ekstrahert i DM
og ekstraktene ble vasket med W. Den tørrede (MgSO^) oppløsningen ble underkastet CC og eluert med DM-MA (9:1). Eluatet ble inndampet til et skum som ble krystallisert fra AC-W (4:1), og man fikk sluttproduktet (1,66 g), [a]D+74°, sm.p. 135-143°.
Eksempel 80
Metyl- lla- N, N- dimetylamino- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- androstan-17P- karboksylat
Jodmetan (8,4 ml) ble satt til en oppløsning av LXXV
(3,5 g) i dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (25 ml).
Efter omrøring i 20 timer ble blandingen hellet i 5% NaHCO^-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med CH. De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved CC
ved anvendelse av 1:4 EA-PE som elueringsmiddel, og man fikk sluttproduktet som et skum (965 mg), [a]D+35°.
Eksempel 81
lla- N, N- dimetylamino- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 21- propy1- 5a- pregnan-2 0- on
Butyllitium i heksan (8,6 ml, 1,7M) ble satt til en suspensjon av LXXV (2,0 g) i DE (12 ml) under nitrogen under avkjøling i is-W. Blandingen ble omrørt kraftig ved 20° i 31 timer og ble derefter fortynnet med W (25 ml). Blandingen ble ekstrahert med EA og de samlede ekstrakter ble vasket med 0,1N NaOH. Den tørrede (MgS04) ekstrakten ble inndampet til et skum som ble renset ved preparativ TLC på aluminiumoksyd ved anvendelse av 1:2 EA-PE som elueringsmiddel, og man fikk sluttproduktet (146 mg) som et skum, [ot] D +75°.
Eksempel 82
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregn- l- en- 20- on
2 (3-brom-l la-N, N-dime ty lamino- 3 a-hydroksy-^ 5 a-pregnan-
20-on (2,76 g) ble omrørt med dihydropyran (7 ml) og PTSA (1,30 g)
i B (150 ml) ved 21°. Efter 1 time ble den klare oppløsningen vasket med overskudd av 2N Na2C03~oppløsning, saltløsning og tørret (Na2S0^). B ble inndampet til en olje som derefter ble oppløst i DMF (75 ml) og oppvarmet ved 105°-115° med CaC03
(7,5 g) og LiBr (10 g) i 19 timer. Blandingen ble fortynnet
med ME og uoppløselige faste stoffer ble fraskilt ved filtrering. Residuet ble vasket med ytterligere ME og de samlede ME-oppløsninger ble fortynnet til ca. 300 ml.
Denne oppløsningen ble justert til pH 1 med 2N HCl
og efter 1 time ved 21° ble tilsatt 2N Na2C03-oppløsning for å heve blandingens pH til 9,0 og ME ble fordampet ved redusert trykk. Resten ble ekstrahert ot ganger med EA og de samlede ekstrakter ble vasket méd saltløsning, tørret (Na2S04) og inndampet til en olje. Resterende DMF ble inndampet ved anvendelse av en oljepumpe som efterlot en gummi. Denne ble oppløst i 1:1, EA-PE
og filtrert gjennom silikagel (30 g) ,. og man fikk det urensede produkt. Dette ble renset ved preparativ TLC (EA-PE), og man fikk sluttproduktet (611 mg), [a]D+1,5°.
Eksempler 83- 157
Fremstilling av salter
Tabell 7 oppsummerer egenskapene og fremstillingen av vandige oppløsninger av salter fremstilt ifølge oppfinnelsen efter en av de følgende metoder: A. lla-aminet ble satt til en oppløsning av syren i W og blandingen ble omrørt eller rystet inntil man fikk en klar opp-løsning. Oppløsningen ble tilsatt W til angitt vekt, filtrert gjennom en membran og pH ble bestemt.
B. Som A ovenfor bortsett fra at før man tilsatte W ble oppløsningen filtrert og behandlet dråpevis med 0,1M NaOH-oppløsning inntil den - opprinnelig dannede utfeining ikke helt oppløses påny ved omrøring.
C. En oppløsning av lla-aminet i ET ble behandlet med en oppløsning av syren i W. Blandingen ble inndampet i vakuum og tørret til konstant vekt. Resten ble oppløst i litt W og eventuelt materiale som derefter forble uoppløst ble.oppsamlet i en veiet trakt, og vekten av den oppløste frie basen ble beregnet. Oppløsningen ble tilsatt W til angitt vekt og pH målt.
D. lla-aminet ble tilsatt til.en oppløsning av syre i W
og blandingen ble omrørt eller rystet. Efterhvert som fri base forble uoppløst, ble tilsatt ytterligere syre og blandingen ble omrørt påny. Oppløsningen ble tilsatt W og eventuelt materiale som derefter forble uoppløst ble oppsamlet i en veiet trakt og vekten av oppløst fri base ble beregnet og pH av oppløsningen ble bestemt.
E. lla-aminet ble tilsatt til en oppløsning av syren i W og blandingen ble omrørt eller rystet. Oppløsningen ble tilsatt W til angitt vekt. Resterende uoppløst materiale ble oppsamlet
i en veiet trakt og vekten av oppløst fri base ble beregnet og pH av oppløsningen ble målt. Den faste sitronsyre ble anvendt som sitt monohydrat.
Eksempler 158- 171
Fremstilling av salter av lla- N, N- dimetylamino- 2[ 3- etoksy- 5a-pregnan- 20- on (Tabell 8)
Aminet ble satt til en oppløsning av syren i W og blandingen ble omrørt eller rystet inntil man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen ble derefter enten: (A) behandlet dråpevis med 0,1M NaOH inntil den opprinnelig dannede utfelningen akkurat ble oppløst påny, tilsatt W til den angitte vekt, filtrert gjennom en membran og pH bestemt; eller (B) tilsatt W til angitt vekt, filtrert gjennom ehmembran og pH bestemt.
Eksempler 172- 180
Fremstilling av salter av lla- N, N- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5| 3-pregnan- 20- on (Tabell 9)
Aminet ble satt til en oppløsning av syren i W, og blandingen ble omrørt eller rystet inntil man fikk en klar opp-løsning. Oppløsningen ble tilsatt W til angitt vekt, filtrert gjennom en membran og pH ble bestemt.
Eksempel 181
lla- N, N- dimetylamino- 2g- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on, hydrogenkloridsalt
En oppløsning av lla-N,N-dimetylamino-2p-etoksy-3a-•hydroksy-5a-pregnan-20-on (10,5 g) i tørr DE (80 ml) ble omrørt mens en strøm av HCl ble ført gjennom. Det utfelte faste materiale ble oppsamlet ved filtrering under trykket av en nitrogenatmosfære og vasket godt med tørr DE, og man fikk sluttproduktet (11,5 g), sm.p. spaltn. 200°C [a]D +35° (ME)
Eksempel, 182
lla- N, N- dimetylamino- 2p- etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on-citratsalt
En Oppløsning av lla-N,N-dimetylamino-2p-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on (1 g) i DE (20 ml) ble satt til en omrørt
oppløsning av sitronsyre-monohydrat (1,05 g) i DE (60 ml).
Det ble umiddelbart dannet en utfelning som ble oppsamlet ved filtrering under nitrogenatmosfære, og mån fikk sluttproduktet som inneholdt 1 mol sitronsyre i overskudd.
Filtratet ble inndampet til halvt volum og utfelningen. filtrert fra og man fikk ytterligere sluttprodukt som inneholdt 1 mol sitronsyre i overskudd.
T-verdier (D20) omfatter 9,35 (s, 18-H), 8,87 (s, 19-H), 8,84
(t, J 7 Hz, -OCH2_CH3) , 7,78 (s, 21-H) , 7,67 (triplett av dublett, J 12 og 5 Hz, 113-H), 7,02 og 7,24 (ABq, J 16 Hz, -CH2~av sitronsyre), 6,97 og 7,09 (2 singletter, lla-<+>NH(CH3)2), 6,2-6,6 (m, -OCH2CH3, 2a-H og 13-H) og 6,05 (m, 33-H).
Eksempel 183
21- acetoksy- 1la- N, N- dimetylamino- 23~ etoksy- 3a- hydroksy- 5a- pregnan-20- on (XXIX)
En oppløsning av XXVIII (200 mg) i AC (10 ml) ble. omrørt ved RT med vannfritt kaliumacetat (200 mg) i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med W til 100 ml og utfelningen ble ekstrahert i DE. Ekstrakten ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet til et skum (180 mg) som ble renset ved preparativ TLC i EA-PE (1:1) og man fikk sluttproduktet (114 mg) som et skum, [a]D+90,5°.
Eksempel 184
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 53~ pregnan- 20- on
lla-amino-53-pregnan-3a,203-diol (44 mg) i 37% vandig HCHO (1 ml) og HC02H (0,01 ml) ble oppvarmet på dampbad i 5 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble fortynnet med NaHC03~
oppløsning og ekstrahert med EA. Inndampning av den vaskede og tørrede (MgSO^) organiske ekstrakt ga en gummi som ble renset ved preparativ TLC i AC-PE (2:3), og man fikk lla-dimetylamino-53-pregnan-3a,203-diol.
Den sistnevnte forbindelsen (40 mg) i AC (4 ml) ble behandlet ved 0° med Jones reagens (0,24 ml). Efter 15 minutter ble blandingen hellet ned i isavkjølt NaHC03-oppløsning og ekstrahert med EA. Den vaskede og tørrede (MgS04) ekstrakt ble inndampet for å gi et fast stoff som ble renset ved filtrering gjennom silikagel i AC-PE (1,:10) og krystallisasjon fra ME-W,
og man fikk llcx-dimetylamino-5(3-pregnan-3 ,.20-dion (10 mg).
En oppløsning av den siste forbindelsen (250 mg) i ET
(17 ml) ble omrørt ved RT i 15 minutter med NaBH^(125 mg). Overskudd av NaBH^ble spaltet ved tilsetning av litt eddiksyre.
og blandingen ble derefter fortynnet med NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med EA. Inndampning av den vaskede og" tørrede (MgS04) ekstrakt ga et skum som ble renset ved preparativ TLC under anvendelse av AC-PE (1:5) for å gi sluttproduktet, [a] +66,2°.
Eksempel 185'
lla- N , N- dime ty lamino- 2 ( 3- e toksy- 3 a- hy dr oksy- 5 a- pregnan- 20- on
LXXV trietylammoniumsalt (500 mg) ble oppløst i tørr
THF (5 ml). Metyllitium (7,2 ml, 1,7M oppløsning i DE) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 20° under nitrogen i 28 timer.
Det ble tilsatt W (25 ml) og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi sluttproduktet (372 mg) tilsvarende produktet i eksempel 1 ved kromatografi.
Eksempel 186
( Z)- 17- cyanornetylen- lla- dimetylamino- 23- etoksy- 5 a- androstan- 3 a- ol
Til en blanding av NaH (500 mg), dietylcyanometyl-' fosfonat. (4 ml) og tørr THF (16 ml) ble satt en oppløsning av LXXIX (1,2 g) i tørr THF (12 ml). Reaksjonsblandingen ble.omrørt ved RT natten over før fordeling mellom EA og W. Den organiske fasen ble vasket med W, tørret (Na2S04) og inndampet til en olje. Rensning ved CC (EA-PE) og krystallisasjon fra ME-W ga sluttproduktet (833 mg) , sm.p. 128-146°, [a]D-10,8°, vist ved N.M.R
å inneholde den tilsvarende E-isomer.
Eksempel 187
lla- dimetylamino- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on
LXXXIII (100 mg) i EA (10 ml) inneholdende noen få dråper eddiksyre, ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk under anvendelse av 5% Pd-C som katalysator. Efter 24 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom kiselgur, filtratet fordampet,
og man fikk sluttproduktet (70 mg) tilsvarende produktet i eksempel 6 ved P.M.R., G.L.C. og T.L.C.
Eksempel 188
lla- dimetylamino- 3a- hydroksypregn- 4- en- 20- on
En oppløsning av NaBH^(117 mg) i W (5 ml) ble satt til
en omrørt oppløsning av LXXXV (500 mg) i THF (20 ml) . Opp-løsningen ble omrørt i 5 1/4 time ved ca. +21°,.og derefter ble iseddik tilsatt dråpevis inntil brusingen opphørte. Oppløsningen ble fordelt mellom W og EA og den organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørret. Inndampning ga lla-dimetylamino-pregn-4-en-3(3 , 20£-diol (510 mg).
En oppløsning av dietylazodikarboksylat (348 mg) i tørr
THF (2 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av ca. 5 minutter til
en omrørt oppløsning av diolen ovenfor (361 mg) i tørr THF (12 ml) som inneholdt trifenylfos fin (787 mg) og kloreddiksyre (283 mg). Oppløsningen ble omrørt ved ca. +21° i 1 time og derefter fordelt mellom 5% vandig NaHCO^ og EA. Den organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning, tørret og inndampet, og man fikk et fast stoff (1,58 g). Dette ble renset ved preparativ TLC (EA-PE),
for å gi 3a-kloracetoksy-lla-dimetylaminopregn-4-en-20?-ol.
En oppløsning av forbindelsen ovenfor (438 mg) i AC (10 ml) ble avkjølt til 0-5° under omrøring og Jones reagens (0,3 ml)
ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 minutter. Efter ytterligere 20 minutter ved 0-5° ble blandingen fordelt mellom 2,5% vandig NaHCO^og EA. Den organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning, tørret og inndampet for å gi et skum. Dette ble renset ved preparativ TLC (EA-PE), og man fikk 3a-kloracetpksy-lla-dimetylaminopregn-4-en-20-on.
En oppløsning av denne forbindelse (469 mg) i ME (15 ml) ble bragt til tilbakeløp og tilsatt en oppløsning av NaHC03
(181 mg) i W (2,5 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, derefter avkjølt og fordelt mellom W og EA. Den
organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning (100 ml), tørret og inndampet, og man fikk en væske. Denne ble renset ved preparativ TLC (EA-PE) og man fikk en væske (123 mg). PMR-spekteret viste at materialet inneholdt sluttproduktet og lla-dimety lamino- 33-hydroksyp regn- 4-en- 2 0-on .
Den epimere blandingen ovenfor (121 mg) ble blandet med tilsvarende avledet materiale (158 mg) og igjen underkastet TLC-rensning (EA-PE). Det mer polare bånd ble eluert med AC
og inndampet for å gi sluttproduktet som et skum (123 mg), [a]Q+170°.
Eksempel 189
lla- dimetylamino- 23- etoksy- 21- fluor- 3a- hydroksy- 5a- pregnan- 20- on og. citratsaltet derav
En blanding av XXVIII (4,9 g), natriumjodid (5 g) og
AC (300 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter før inndampning til lite volum og fordeling mellom DE og W. Den organiske fasen ble vasket med.W, tørret og inndampet til et skum. Dette skum ble oppløst i AN (350 ml) og behandlet med en oppløsning av sølvfluorid (3 g) i W (15 ml) ved 45° i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DE og kaliumkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med W, tørret og inndampet til et skum. Rensning ved preparativ TLC (EA-PE 1:1) ga sluttproduktet som et skum (240 mg) , [<*]D + 69,8°.
Den sistnevnte frie base (85 mg) ble omrørt med en oppløsning av sitronsyre (82 mg) i W (8 ml). Oppløsningen ble tilsatt W til 8,5 g og en uløselig rest fjernet ved filtrering for å gi en oppløsning med konsentrasjon 8,2 mg/ml og pH 2,9.
Forbindelsen ovenfor og saltet derav er en foretrukket forbindelse. Tilsetning av foretrukne grupper av forbindelser er de som har formelen (I) eller (II) hvor R<9>er en fluormetyl-gruppe.

Claims (29)

1. Steroider med formelen:
hvor 1 ci b ci Id R er en gruppe -NR R , hvor R og R (som kan være like eller forskjellige) er C^ _g-alkyl-, C3 _g-alkenyl- eller cykloalkyl-grupper (forutsatt at Ra og R^ sammen inneholder 2-7 karbon- a b atomer og at, når R og/eller R er en alkenylgruppe, er karbonatomet eller -atomene i riabostilling til nitrogenatomet i gruppen -NRaR^ mettet); eller hvor en av Ra og R er en benzyl- eller fenetylgruppe, og den andre gruppen er en metylgruppe; eller hvor Ra og R*3 (sammen med nitrogenatomet) betyr en azetidino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-eller morfolino-gruppe, og gruppene kan eventuelt være substituert med én eller to metylgrupper; R^ er et hydrogenatom eller en C, -alkylgruppe; R 4 er et hydrogenatom eller en C^ _,--alkyl-, C^ _^ -alkoksy- (som eventuelt kan være substituert med et halogenatom), benzyloksy-, C^^-alkanoyloksy- eller tiocyanat-gruppe eller et halogenatom; 5 R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R <6> er et .hydrogenatom eller en metylgruppe; R 7 betyr et hydrogenatom eller (bortsett fra når R 8 er en gruppe (c) som angitt nedenfor) et kloratom; og 8 9 9 R er (a) en cyanogruppe; (b) en gruppe -COR hvor R er en metylgruppe eller en slik gruppe substituert med et fluoratom, en C1 _4~ alkoksy-, hydroksy-, C^^ -alkyl- metoksymetyl-, etoksymety1-, C2 _^ -alkanoyloksy-, benzoyloksy- eller ^ 2- S~ alkoksykarbonyloksygruppe; eller hvor R^ er en C^ _,--alkoksy- 9 xv eller cyklopropy1-gruppe; eller hvor R er gruppen -NR RJ hvor Rx og bX (som kan være like eller forskjellige) er metyl-eller etyl-grupper; eller (c) en fenylgruppe eller sammen med R"*"0 en Z-substituert metylengruppe hvor substituenten er en metyl- eller cyanogruppe; R"^ er et hydrogenatom (bortsett fra når R^ og R"*"0 sammen betyr en substituert metylengruppe); de stiplede linjer indikerer eventuell tilstedeværelse av dobbeltbindinger i de viste stillinger; under forutsetning av at en av R 3 og R 4er et hydrogenatom; og R 3 og R 4 sammen betyr et hydrogenatom når en 1,2-dobbeltbinding er til stede; og at 2-stillingen er mettet når en 4,5-3 4 dobbeltbinding er til stede; og at R er et hydrogenatom, R er et hydrogenatom eller en metylgruppe og R 5er et hydrogenatom eller eventuelt (når R 4 er et hydrogenatom) en metylgruppe når et 53-hydrogenatom er tilstede; 8 10 og D-homo-analoger derav som har R i 17a3-stillingen, Ri 7 17aa-stillingen og R i 17-stillingen, og syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelser som angitt i krav 1, hvor Ra og K° er forskjellig fra benzyl- eller fenety1-grupper; R 8er forskjellig 9 9 fra gruppen -COR hvor R er en metylgruppe substituert med en 3 4 5 C2_4~alkylgruppe; og hvor R , R og R alle er hydrogenatomer når et 53-hydrogenatom er til stede.
3. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at de har et 5a- eller 53-hydrogenatom.
4. Forbindelser som angitt i krav 2 eller krav 3, karakterisert ved at det tetracykliske steroide 5 6 7 system er mettet og R , R og R alle er hydrogenatomer.
5. Forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 2-4, karakterisert ved at R er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
6. Forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 2-5, karakterisert ved at ringen D er en 5-ring.
7. Forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 2-6, karakterisert ved at de har et 5a-hydrogenatom.
8. Forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 2-7, 8 karakterisert vedatR er (a) en cyanogruppe 9 9 eller (b) en gruppe -COR hvor R er en metylgruppe eller en slik gruppe som er substituert med en hydroksy-, metyl- eller acetoksy- .gruppe, eller hvor R 9er en cyklopropylgruppe.
9. Forbindelser som angitt i krav 8, 8 karakterisert ved at R er en acetylgruppe.
10. Forbindelser som angitt i krav 8, karakterisert ved at R g er en cyanogruppe.
11. 5a-forbindelser som angitt i hvilket som helst av de 4 foregående krav, karakterisert ved at R 'er et hydrogenatom eller en metyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, acetoksy- eller tiocyanatogruppe eller et klor-, brom- eller fluoratom.
12. Forbindelser som angitt i krav 11, karakterisert ved at R 4er et hydrogenatom eller en etoksygruppe.
13. Forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 2-12, karakterisert ved at R a og R b er metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, 1,3-dimetylbuty1-, allyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylgrupper og at -NRaR- betyr en.pyrrolidinogruppe.
14. Forbindelser som angitt i krav 13, karakterisert ved at en av R a og R b er en metylgruppe og den annen er en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-eller allylgruppe.
15. Forbindelser som angitt i krav 13, karakterisert ved at både Ra og R*3 er mety lgrupper..
16. Forbindelser som angitt i krav 1 med formelen:
hvor R er en gruppe -NRaR , hvor en av Ra og R er en metylgruppe, den andre gruppen er en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller allylgruppe, eller hvor både Ra og R er etyl-Sl b grupper, eller hvor R og R (sammen med nitrogenatomet) betyr en pyrrolidinogruppe; R <3> er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R <4> er et hydrogenatom eller en metyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, acetoksy- eller tiocyanato-gruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom;
8 9 9 R er (a) en cyanogruppe; (b) en gruppe -COR hvor R er en metylgruppe eller en slik gruppe som er substituert med en metyl-, hydroksy- eller acetoksy-grupper, eller R 9er en cyklopropylgruppe; eller (c) en vinylgruppe eller, sammen med R"^, en Z-etylidengruppe; og R er et hydrogenatom (bortsett fra når R og R"1"0 sammen betyr en etylidengruppe); den stiplede, linjen indikerer eventuell tilstedeværelse av en dobbeltbinding i 1,2-stillingen; forutsatt at é^ n av R og R 4 er et hydrogenatom; at R og R 4 sammen betyr et hydrogenatom når 1,2-dobbeltbinding er til stede; og at 3 4 R er et hydrogenatom og R er et hydrogenatom eller en metylgruppe når et 53-hydrogenatom er til stede; 8 10 og D-homo-analoger som har R i 17a3_stillingen og R i 17aa-stillingen; og syreaddisjonssalter derav.
17. Forbindelser som angitt i krav 16, karakterisert ved at R er en dimetylaminogruppe, 3 4 R er et hydrogenatom, R er et hydrogenatom eller en alkoksy gruppe, R g er en acetyl- eller cyanogruppe og ring D er en 5-ring.
18. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at de er i form av sine hydrogenklorid-, hydrogenbromid-, fosfat-, sulfat-, p-toluen-sulfonat-, metansulfonat-, citrat-, tartrat-, acetat-, askorbat-, laktat-, maleat-, succinat-, trikarballylat-, glutarat- eller glutakonatsalter.
19. Forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 1-17, karakterisert ved at de er i form av sine akonitat-, citrakonat-, mesakonat- eller salicylatsalter.
20. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at de er i form av sine citrat-eller hydrogenkloridsalter.
21. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at forbindelsene er lla-N,N-dimetylamino-23-etoksy-3a-hydroksy-5a-pregnan-20-on og fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
22. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at forbindelsene er lla-N,N-dimetylamino-3a-hydroksy-53-pregnan-20-on og fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
23. Farmasøytisk preparat som består av én eller, flere forbindelser som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, sammen, med én eller flere farmasøytiske bærere eller eksipienser.
24. Preparat som angitt i krav 2 3 i form av en løsning av forbindelsen(e) i en parenteral aksepterbar lø sningsformidler.
25. Preparat som angitt i krav 24 i form av en. enkel vandig, sur løsning av forbindelsen(e).
26. Preparat som angitt i hvilket som helst av kravene 23-25, hvor forbindelsen er en forbindelse som angitt i krav 2.
27. - Preparat som angitt i krav 25, karakterisert ved at forbindelsen er en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 21 eller 22.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at man: (a) ' omsetter et tilsvarende steroid hvor én eller begge SL b cl R og R er et hydrogenatom, med en forbindelse av formelen R X eller (ved fremstilling av en forbindelse hvor R^" er én heterocyklisk aminogruppe) med en forbindelse med formelen 3. b X-R -R -X (hvor X er en lett utskiftbar substituént); (b) reduserer et tilsvarende lla-acylamino-steroid; (c) ved fremstilling av ring A-mettet 23-substituerte 5a-steroider, åpner epoksyd-ringen av et tilsvarende 2a,3a-epoksyd; (d) reduktivt alkylerer et tilsvarende lla-amino- eller lla-mono-substituert aminosteroid; (e) for fremstilling av 53-steroider eller ring A-mettet-23-usubstituerte 5a-steroider, reduserer det tilsvarende 3-okso-steroid; (f) for fremstilling av 33~usubstituerte forbindelser som ikke har 5,6-dobbeltbinding, inverserer 3-hydroksy-gruppen av et derivat av en tilsvarende 33-hydroksyforbindelse; (g) for fremstilling av forbindelser hvor R 8er en gruppe (a) eller (b) som angitt i krav 1, reduserer den tilsvarende A"^-f orbindelse; (h) for fremstilling.av 16a-klor-forbindelser, 16 hydroklorerer den tilsvarende A -forbindelsen; (i) for fremstilling av 173-cyano-forbindelser, dehydratiserer den tilsvarende 173-karbamoyl-forbindelse eller oksimet av den tilsvarende 173~ formyl-forbindelse; (j) for fremstilling av 173-alkoksykarbonyl-forbindelser, forestrer den tilsvarende 173-karboksylsyre; (k) for fremstilling av 173-(substituert karbamoyl)-forbindelser, omsetter den tilsvarende 173~karboksylsyren med et amin; (1) for fremstilling av 21-alkanoyloksy- eller 21-benzoyloksy-forbindelser, acyloksylerer den tilsvarende 21-usubstituerte forbindelse; (m) for fremstilling av 21-fluor-forbindelser, erstatter jodatomet i den tilsvarende 21-jod-forbindelse med fluorid; (n) for fremstilling av 21-hydroksy-forbindelser, deacylerer en tilsvarende 21-acyloksy-forbindelse; (o) for fremstilling av 2l-alkoksy-.forbindelser, foretrer en.tilsvarende forbindelse som har en 21-hydroksy-grupper eller en utskiftbar 21-substituent; (p) for fremstilling av 21-alkanoyloksy- eller 21-benzoyloksy-forbindelser, acyloksylerer en tilsvarende forbindelse som har en lett utskiftbar 21-substituent; (q) for fremstilling av 21-alkanoyloksy- eller 21-benzoyloksy-forbindelser, acylerer den tilsvarende 21-alkohol; (r) for fremstilling av A" <*> "-5a-forbindelser, dehydro-halogenerer en tilsvarende 23-halogenforbindelse; (s) for fremstilling av 20-okso-forbindelser, deketaliserer et tilsvarende 20-ketal; (t) avspalter beskyttelsesgruppen i en tilsvarende forbindelse som har en beskyttet 3a-hydroksy-gruppe; (u). for fremstilling av et salt, behandler den passende frie base med en syre; (v) for fremstilling av 173-vinylforbindelser, hydrogenerer delvis den tilsvarende 173-etynyl-forbindelse; (w) for fremstilling av 173-vinyl-forbindelser, behandler det tilsvarende 20,21-epoksyd med et alkalimetall-selencyanat; (x) for fremstilling av 17- (Z)-etyliden-eller 17-(Z)-cyanometylen-f orbindelser, omsetter det tilsvarende 17->okso-steroid med et organofosfor-reagens; eller (y) for fremstilling av forbindelser hvor R 9er en metyl-eller cyklopropylgruppe eller en metylgruppe substituert med en C^ _4~ alkylgruppe, omsetter en 173-karboksylsyre eller et salt derav med det passende litiumalkyl.
29. Fremgangsmåte som angitt i krav 28 for fremstilling av en. forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at fremgangsmåten er som angitt i hvilket som helst av avsnittene (a) - (x) i.krav 28.
NO771197A 1976-04-05 1977-04-04 Fremgang}te for fremstilling av fysioisk aktive steroider NO771197L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB13707/76A GB1581234A (en) 1976-04-05 1976-04-05 11a - amino - 3a - hydroxysteroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771197L true NO771197L (no) 1977-10-06

Family

ID=10027931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771197A NO771197L (no) 1976-04-05 1977-04-04 Fremgang}te for fremstilling av fysioisk aktive steroider

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS52142056A (no)
AU (1) AU517206B2 (no)
BE (1) BE853227A (no)
DE (1) DE2715078A1 (no)
DK (1) DK148677A (no)
ES (1) ES457507A1 (no)
FI (1) FI771046A7 (no)
FR (2) FR2347382A1 (no)
GB (1) GB1581234A (no)
IE (1) IE45276B1 (no)
IL (1) IL51816A (no)
IT (1) IT1073232B (no)
LU (1) LU77064A1 (no)
NL (1) NL7703667A (no)
NO (1) NO771197L (no)
NZ (1) NZ183775A (no)
PL (1) PL197186A1 (no)
SE (1) SE7703929L (no)
ZA (1) ZA772029B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7288081A (en) * 1980-07-16 1982-01-21 Glaxo Group Limited 11alpha-amino-androstanes
DK315181A (da) * 1980-07-16 1982-01-17 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af 11alfaaminoandrostaner
AU8095782A (en) * 1981-03-02 1982-09-09 Glaxo Group Limited 11alpha-amine-3beta-hydroxy-androstanes
DE3260539D1 (en) * 1981-05-29 1984-09-13 Glaxo Group Ltd 11-alpha-amino-androstanes
DE3260462D1 (en) * 1981-05-29 1984-08-30 Glaxo Group Ltd 11-alpha-amino-androstanes
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
FR2910002B1 (fr) * 2006-12-13 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa Nouveau procede pour l'obtention diastereoselective d'une amine primaire chirale sur un steroide
JP2010037243A (ja) * 2008-08-04 2010-02-18 Mitsubishi Rayon Co Ltd ノルボルネンラクトンモノマーの製造方法
CN119192266A (zh) 2011-10-14 2024-12-27 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
SG10201606063RA (en) 2012-01-23 2016-09-29 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
MX2015002252A (es) 2012-08-21 2015-07-21 Sage Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia o estado de epilepsia.
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
ES2807264T3 (es) 2013-04-17 2021-02-22 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos 19-nor para métodos de tratamiento
JP6470258B2 (ja) 2013-04-17 2019-02-13 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド １９−ノルｃ３，３−ジ置換ｃ２１−ｎ−ピラゾリルステロイドおよびその使用方法
WO2014169836A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2015010054A2 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ES2848823T3 (es) 2013-08-23 2021-08-12 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
US10577390B2 (en) 2014-10-16 2020-03-03 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
WO2016123056A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK1258616A1 (zh) 2016-03-08 2019-11-15 Sage Therapeutics, Inc. 神经活性类固醇、组合物、及其用途
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
US20190233465A1 (en) 2016-07-11 2019-08-01 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
CN111741965B (zh) * 2017-12-22 2024-06-25 萨奇治疗股份有限公司 治疗中枢神经系统疾病的组合物和方法
IL283629B2 (en) 2018-12-05 2026-03-01 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and methods of using them
CR20240234A (es) 2019-05-31 2024-07-09 Sage Therapeutics Inc ESTEROIDES NEUROACTIVOS Y COMPOSICIONES DE ESTOS (Divisional 2021-629)
US20230257415A1 (en) * 2019-06-27 2023-08-17 Sage Therapeutics, Inc. Compounds for treating cns disorders
AU2020304673A1 (en) * 2019-06-27 2022-01-20 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
JP7787635B2 (ja) 2019-06-27 2025-12-17 セージ セラピューティクス， エルエルシー Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2982775A (en) * 1957-05-06 1961-05-02 Schering Corp 11-oximino-, amino- and acylaminosteroids

Also Published As

Publication number Publication date
IT1073232B (it) 1985-04-13
GB1581234A (en) 1980-12-10
BE853227A (fr) 1977-10-04
DE2715078A1 (de) 1977-10-13
DK148677A (da) 1977-10-06
LU77064A1 (no) 1979-01-18
ZA772029B (en) 1978-11-29
ES457507A1 (es) 1978-03-16
JPS52142056A (en) 1977-11-26
FR2347382B1 (no) 1982-01-08
IL51816A0 (en) 1977-06-30
NL7703667A (nl) 1977-10-07
IE45276L (en) 1977-10-05
PL197186A1 (pl) 1979-06-18
FR2485020A1 (fr) 1981-12-24
AU2394277A (en) 1978-10-12
IE45276B1 (en) 1982-07-28
FI771046A7 (no) 1977-10-06
IL51816A (en) 1981-09-13
NZ183775A (en) 1979-12-11
AU517206B2 (en) 1981-07-16
SE7703929L (sv) 1978-10-27
FR2347382A1 (fr) 1977-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO771197L (no) Fremgang}te for fremstilling av fysioisk aktive steroider
US4192871A (en) Chemical compounds
CA1084903A (en) Anaesthetic steroids
US3135743A (en) Steroido[2. 3-d]isoxazoles and preparation thereof
EP0900234A1 (en) 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
US3318927A (en) Alkylated estradiol
GB2124230A (en) 616-dimethyl corticoids, their preparation and use
US5236912A (en) Antiandrogenic [3,2-c]pyrazole and [3,2-d]triazole steroids
IL45738A (en) D-homo-pregnenes,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3225034A (en) 2beta-amino-steroids
HU197919B (en) Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE3401680A1 (de) 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide
GB2105724A (en) Corticoid 17-ester 21-thioesters
Gardi et al. A simple route to steroid 17α, 20α, 21-triols and their 21-monoesters
US3969345A (en) 20β,21-Epoxy-3α-hydroxy-5α-pregnanes and derivatives thereof
US3398140A (en) Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof
US3159643A (en) 6-methylene-3-oxo-delta4 steroids and process for preparation of same
SE431656B (sv) Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat
US3377342A (en) 2&#39;, 2&#39;-bistrifluoromethyloxetano(3&#39;, 4&#39;; 16alpha, 17alpha)derivatives of 4-pregneno [3, 2-c]pyrazoles and 4, 6-pregnadieno [3, 2-c]pyrazoles
EP0116329A1 (de) Neue D-Homosteroide, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
US3684674A (en) Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds
US3300486A (en) Androstano-pyrazoles
NO130476B (no)
CA1144538A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use
US3475419A (en) 17 - hydroxy - 3 - oxyestra - 1,3,5(10) - triene-17alpha-carboxaldehydes and derivatives