NO771421L - Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav

Info

Publication number
NO771421L
NO771421L NO771421A NO771421A NO771421L NO 771421 L NO771421 L NO 771421L NO 771421 A NO771421 A NO 771421A NO 771421 A NO771421 A NO 771421A NO 771421 L NO771421 L NO 771421L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
imidazolidone
methoxyethyl
formula
alkyl
Prior art date
Application number
NO771421A
Other languages
English (en)
Inventor
Sivaraman Raghu
Arthur Kentaro Hoffmann
Balwant Singh
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/739,923 external-priority patent/US4087611A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO771421L publication Critical patent/NO771421L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

"remgangsmåte for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav" .

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-disubstituerte imidazolidin-2-oner og 1,4-disubstituerte imidazolidin-2-tioner med formelen:
hvor R er hydrogen, alkyl-C-^-Cg, fenyl, fenyl substituert, med opp til tre grupper bestående av halogensubstituert alkyl-C^-C^, alkyl-C-^-Cg, alkoksy-Cj-Cg eller en del med formelenCOR^hvor R^
er hydrogen, alkyl-C-^-C^, alkoksy-C-^-C^, fenoksy-halogenalkyl-C-^-Cg, fenyl, eller fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C^-C^, halogen, trifluormetyl eller alkoksy-C^-Cg; R^er hydrogen eller en del med formelen COR^, hvor R4er alkyl-C^-Cg, alkoksy-C-^-Cg, fenoksy, cykloalkyl-C5-Cl0/ fenyl, eller fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C-^-C^, alkoksy-C^-C^, halogen eller trifluormetyl;R2er fenyl eller fenyl substituert med opp til to grupper bestående av alkyl-C-^-Cg, alkoksy-Cj-C^, halogen eller trifluormetyl og Z er oksygen eller.svovel.
Foreliggende oppfinnelse gjelder en ny fremgangsmåte med bruk av nye mellomprodukter for fremstilling av levamisol. Den omfatter enklere og færre trinn og unngår bruken av kostbare reduseringsmidler. For første gang er det oppnådd en katalytisk, asymmetrisk syntese av levamisol ved reduksjon med et prochiral-mellomprodukt. Alle andre kjente fremgangsmåter foregår via den kostbare oppløsning av tetramisol eller mellomprodukter. Fore liggende oppfinnelse gjør det mulig å fremstille passende syreaddisjonssalter av tetramisol eller levamisol direkte, og er anvendbar for fremstilling av analoger av tetramisol og levamisol.
Det er omtalt mange fremgangsmåter for fremstilling av
det anthelmintiske middel tetramisol i litteraturen (Raemakers et al., j.Med. Chem. 9, 545 (1966), Bakelien et al., Aust. J. Chem.. 21, 1557 (1968), T. R. Roy US-patent 3.855.234, M. E. McMenin, US-patent 3.845.070). Disse fremgangsmåter gir tetramisol, en rasemisk forbindélse, som så oppløses slik at dens fysiologisk aktive, venstredreiende enantiomer levamisol oppnås. Ingen av disse fremgangsmåter passer til en direkte syntese av levamisol uten opp-løsning .
En fremgangsmåte for fremstilling av levamisol fra l-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-4-imidåzolin-2-tion og tionylklorid er beskrevet i US-patent 3.726.894. Denne forbindelse fremstilles ved hydroboreringsréaksjon på l-vinyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-tion,
som oppnås som biprodukt ved rasemisering av fysiologisk inaktiv d-tetramisol til den fysiologisk aktive dl-forbindelsen, tetramisol.
Foreliggende oppfinnelse overvinner ulempene ved de kjente fremgangsmåtene ved at den er regioselektiv (ingen iso-levamisol kan dannes); alle trinnene gjennomføres med godt utbytte; den omfatter for første gang i levamisolsyntesen et katalytisk reduk-sjonstrinn som kan innføre chiralitet (Egenskapen hos en gjenstand at den ikke er identisk med sitt speilbilde-kalles chiralitet. Et objekt som f.eks. en molekyl som har en gitt konfigurasjon eller konformasjon, kalles chiral når den ikke er identisk med sitt speilbilde; den kalles achiral når den er identisk med sitt speilbilde. J. Org.Chem. vo. 35, nr. 9, sept. 1970) ved å bruke katalytiske mengder av et chiralt reagens som f.eks. rhodiumklorid-komplekset med (+) eller (-), DIOP (se formel (VIII) på side 10). Syntesen ventes til og med å være mer økonomisk enn de aktuelt brukte fremgangsmåter for fremstilling av tetramisol; og den er anvendbar for. syntese av andre analoger.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen illustreres i strøm-ningsdiagrammet nedenfor:
(R, R^, R2, R3, X og Y er som definert på følgende sider) .
I
Et a-substituert keton med formel I, som kan forflyttes ved hjelp av et nukleofilt reagens, omsettes med et amin med formel II eller dets syreaddisjonssalter, slik at det oppnås en forbindelse med formel III. Denne reaksjon kan utføres ved å bruke et overskudd av forbindelsen med formel II, eller i nærvær av et tertiært amin som f.eks. trietylamin, eller i nærvær av en hydroksydkilde som f.eks. natriumkarbonat, ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 50°C i et løsningsmiddel (f.eks. alkohol eller halogen-karbon) fra ca. 30 minutter til ca. 3 timer. . Forbindelse III oppløses i et egnet organisk løsnings-middel (f.eks. metanol, kloroform eller metylenklorid), oppvarmes fra ca. 0 til ca. 100°C i nærvær av cyansyre og én egnet hydronium-kilde slik at imidazolinonet med formel IV oppnås.
To alternative fremgangsmåter for fremstilling av imidazolidonet med formel V kan brukes. I den første av disse to fremgangsmåter hydrogeneres imidazolinonet med formel IV ved ca. 1,05 til 70,3 kg/cm 2 hydrogen i et egnet løsningsmiddel (f.eks. alkohol, hydrokarbon, blandet alkohol-hydrokarbonløsningsmiddel eller eddiksyre) i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium på karbon) ved en temperatur fra ca. o til ca. 100°C i ca. 30 minutter eller mer eller reduseres med et egnet reduksjonsmiddel for å gi imidazolidonet med formel V. Alternativt omsettes IV med et acylhalo-genid eller acylanhydrid med formelen.
hvor Y er hvilken som helst gruppe (f.eks. halogen) som kan forflyttes ved hjelp av et nukleofilt reagens, i nærvær av en hydroksydkilde under tilbakeløpsbehandling med eller uten et hydrokarbon-løsningsmiddel for å gi imidazolinon med formel IVa. Imidazolinonet med formelIVa hydrogeneres under samme betingelser som for IV til V for å gi imidazolidonet med formel IVb. I løpet av hydrogener-ingen av enten IV eller IVa vil hvilke som helst halogener som kan være til stede som del av R, R^- eller R^-gruppene fjernes og erstattes av hydrogen hvis det ikke brukes milde hydrogenerings-betingelser. Imidazolidonet med formelIVb hydrolyseres i nærvær av en hydroksydkilde enten i vann eller alkohol ved en temperatur fra ca. 70 til 100°C for å gi imidazolidonet med formel V. Det finnes generelt i tilfellet IVb med R lik COR^ at COR3~gruppen også hydrolyseres i dette trinn slik at det oppnås V der R er lik hydrogen.
Imidazolidonet med formel V oppvarmes i et inert løsnings-middel (f.eks. toluen, xylen eller cykloheksan) ved en temperatur fra ca. 80 til ca. 200°C i nærvær av et reagens (f.eks. fosforpentasulfid) som kan utveksle oksygen med svovel slik at imidazolidintion med formel VI og noe av forbindelsen med formel VII (som fri base) oppnås. Når det gjelder forbindelser med formel V hvor R er hydrogen, påvirker også reaksjon med fosforpentasulfid den frie hydroksylgruppen og forandrer den slik at det dannes en svovel-holdig gruppe som eventuelt også kan inneholde fosfor. Denne for-andrede gruppe er ikke desto mindre i stand til å undergå ring-slutning i slutt-trinnet slik at det dannes forbindelser med formel VII. Når det gjelder forbindelser med formel V hvor R er COR^-delen, skjer det ofte at COR-^-gruppen reagerer med det svovelholdige reagenset (f.eks. fosforpentasulfid) slik at det dannes en CSR^-gruppe. Dette påvirker ikke evnen hos forbindelser med formel VI hvor denne forandring er foregått, til ringdannelse til de nyttige forbindelsene med formel VII.
Imidazolidintionét med formel VI oppvarmes med HY, hvor Y er et farmasøytisk akseptabelt anion (f.eks. klorid, fluorid, jodid, bisulfat og p-toluensulfonat) i et løsningsmiddel ved én temperatur fra ca. 0 til ca. 200°C slik at forbindelsen med formel VII oppnås. Forbindelsen med formel III hvor R er en acylgruppe, kan også fremstilles som følger:
Forbindelsen med formelIVa undergår homogen reduksjon,
som vist i det følgende flytskjema, med en chiral katalysator,
som f.eks. forbindelse VIII, når den hydrogeneres ved fra ca.
1,05 til ca. 105,5 kg/cm 2 hydrogen i et egnet organisk løsnings-middel som f.eks. alkohol eller aromatiske løsningsmidler ved en temperatur fra ca. 70 til ca. 100°C i nærvær av en hydroksydkilde
i vann eller alkohol, til den optisk aktive forbindelsen Vb. Den rasemiske blanding Vb, fra det første flytskjema, eller optisk aktiv Vb fra ""det følgende flytskjema, omdannes til rasemisk VI
eller optisk aktivVIb, respektive, sammen med noe rasemisk VII og optisk aktiv Vllb, respektive, ved behandling med et reagens som kan erstatte oksygen med svovel i tilbakeløpende hydrokarbonløsnings-midler ved en temperatur fra 80 til ca. 200°C. Som angitt ovenfor kan også andre oksygenfunksjoner som kan være til stede i V eller Vb undergå reaksjon med tieringsmidlet. Forbindelsene med formel
VI og VIb omdannes til rasemisk VII og optisk aktiv Vllb, respektive, ved oppvarmning med HY, hvor Y er et farmasøytisk akseptabelt anion (f.eks. klorid, fluorid, jodid, bisulfat, p-toluensulfonat og lignende) i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur fra ca.
0 til ca. 200°C.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenyl- 4~ imidazolin- 2- on.
Fenacylbromid (60 g) i 200 ml metylenklorid tilsettes i løpet av 1 time til 2-metoksyetylamin (52 g) i 100ml metylenklorid og avkjøles med et isbad.Blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C. Vann (400 ml) tilsttes og det organiske sjiktet separeres, tørkes over vannfritt natriumsulfat.og konsentreres under aspirator-vakuum (ved romtemperatur). Den viskose oljen (260 g) oppløses i metanol (200 ml), avkjøles til 0°C og eddiksyre (80 ml) og kaliumcyanat (30g) tilsettes. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 90 minutter, løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet opptas i 600 ml kloroform og vaskes med mettet natriumbikarbonat-løsning. Kloroformsjiktet vaskes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til et halvfast stoff. Utgnidning med eter og filtrering gir titelproduktet som gule krystaller, smp. 152-153°C.
Eksempel 2
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazdlin- 2- on
Fenacylbromid (199 g) i 400 ml kloroform tilsettes i
løpet av 1/2 time til en blanding av 2-metoksyetylamin (82 g) og trietylamin (152 g) i 200 ml kloroform ved 0°C.Blandingen omrøres i 2 timer ved 0-l0°C. Vann (400 ml) tilsettes og det organiske sjiktet separeres og vaskes med nye 400 ml vann. Kloroformsjiktet avkjøles til 0°C med et isbad, og iseddik (72 g), kaliumcyanat
(89 g) og metanol (100ml) tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbe-handles i 90 minutter, avkjøles og vaskes med mettet natriumbikarbo-natløsning, og det organiske sjiktet tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres så til et halvfast stoff.Utgnidning med eter og filtrering gir titelproduktet som gule krystaller, smp, 152-154°C.
Eksempel 3
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
Omtrent 10,9 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-
on og 1 g 10%palladium på karbon i 100ml etanol hydrogeneres. i et "Parr Shaker"-apparat ved 2,1 kg/cm 2 hydrogen i 45 minutter. Katalysatoren frafiltreres, vaskes med etanol og filtratet konsentreres til titelforbindelsen som et voksaktig, hvitt faststoff,
smp. 82-83°C.
Den ovenstående reduksjon kan også utføres med eddiksyre som løsningsmiddel og ved atmosfærisk trykk i begge løsnings-midlene.
Eksempel 4
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenylimidazolidin- 2- tion
Omtrent lg 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon og 0,4 g fosforpentasulfid tilbakeløpsbehandles i toluen over natten (16 timer). Toluenet avdestilleres under redusert trykk og det resterende halvfaste stoffet oppløses i en løsning av 50 ml kloroform og 30 ml 20%-ig natriumhydroksyd. Det organiske sjiktet separeres, vaskes, tørkes og løsningsmidlet fjernes slik at det oppnås 1 g av en olje. Oljen oppløses i 3 ml aceton og vannfritt hydrogenklorid bobles inn i 2 minutter. Det utfelte tetramisol-hydroklorid avfiltreres og filtratet konsentreres til tørrhet. Filtratet omkrystalliseres fra benzen-cykloheksan for å gi titelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 76-78°C.
Eksempel 5
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-metoksyetyl)-4-fenylimidazolidin- 2- tion
Omtrent 236 mg 1-(2-metoksyetyl)-4-fenylimidazolidin-2-tion, 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml aceton tilbakeløpsbehand-les sammen i 1 time. Løsningen konsentreres så til tørrhet under redusert trykk og utgnis med 2 ml etanol. Det hvite, faste bunnfallet avfiltreres slik at titelforbindelsen oppnås.
Eksempel 6
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-metoksyetyl)-4-f enyl- 2- imidazolidon
Omtrent 4,4 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon og 2 g fosforpentasulfid tilbakeløpsbehandles sammen i 200 ml toluen i 20 timer. Toluenet avdestilleres under redusert trykk og residuet opptas i 100 ml kloroform og vaskes med 50 ml 20%-ig natriumhydroksyd. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi en gul olje. Oljen tilbakeløps-behandles i 1 time i en løsning av 10ml konsentrert saltsyre og 10 ml etanol.Løsningen konsentreres til tørrhet, det gjenværende halvfaste stoffet utgnis med etanol (20 ml), filtreres og tørkes slik at titelforbindelsen oppnås, smp. 260-262°C.
Eksempel 7
1-( 2- hydroksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Fenacylbromid (60 g) i metylenklorid (100 ml) tilsettes
i løpet av 30 minutter til monoetanolamin (41 g) i metylenklorid (100 ml).
Løsningen avkjøles til 0°C med et isbad, omrøres i 90 minutter. ved 0-5°C og det tilsettes så 400 ml vann. Det organiske sjiktet separeres, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk ved omtrentlig romtemperatur. Restoljen opp-løses i metanol (150 ml), avkjøles og en løsning av natriumcyanat (24 g) i eddiksyre (30 ml) tilsettes.Blandingen tilbakeløps-behandles i 1 time og avkjøles så. Det hvite, faste bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann, metanol og tørkes så slik at titelforbindelsen oppnås, smp. 203-205°C.
Eksempel 8
1-( 2- hydroksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
En oppslemming av 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on (10,2 g) og 10% palladium på karbon (lg) i etanol (2.00ml) hydrogeneres i et "parr Shaker"-apparat ved ca. 2,1 kg/cm 2 hydrogen i 3 timer. Katalysatoren frafiltreres så, vaskes med etanol og det kombinerte filtrat og vaskeløsningene konsentreres til en farveløs olje som blir fast ved henstand slik at titelforbindelsen oppnås, smp. 60-63°C.
Eksempel 9
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-hydroksyetyl)-4-f enyl- r2- imidazolidon
En blanding av 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolin (4,1 g) og fosforpentasulfid (1,8 g) i toluen (25 ml) tilbakeløps-behandles i 20 timer. Toluenet avdestilleres under redusert trykk og residuet oppløses i en løsning av kloroform (50 ml) og 20%-ig natriumhydroksyd (50 ml). Det organiske sjiktet separeres, vaskes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til en olje. Oljen til-bakeløpsbehandles i en løsning av etanol (10 ml) og.konsentrert saltsyre (20 ml) i 1 time. Løsningen konsentreres til tørrhet, utgnis med etanol (20ml) og filtreres slik at titelforbindelsen oppnås som et hvitt faststoff, smp. 260°C.
Eksempel 10
1-( 2- acetoksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
Omtrent 9,2 g 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon omrøres med eddiksyreanhydrid (25 ml) og p-toluensulfonsyre (200mg) i 4 timer, i løpet av hvilken tid imidazolidonet oppløses full-stendig. Løsningen (100 ml) fra hvilken et hvitt faststoff ut-felles. Det faste stoffet ekstraheres med metylenklorid (3x100 ml). Det organiske sjiktet separeres, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi et blekgult faststoff..Omkrystallisasjon fra eter gir titelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 88-90°C.
Eksempel 11
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-acetoksyetyl)-4-feh<y>l-2- imidazolidon
Omtrent 5 g.1-(2-acetoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon og 1,8 g fosforpentasulfid tilbakeløpsbehandles i 20 ml toluen i 20 timer. Løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk<p>g residuet oppløses i en løsning av kloroform (100 ml) og 20%-ig natriumhydroksyd. (100 ml). Det organiske sjiktet separeres så, vaskes, tørkes over natriumsulfat behandlet med kull, filtreres og konsentreres til en olje. Oljen tilbakeløpsbehandles i en løsning av konsentrert saltsyre (20ml) og etanol (10 ml) i 1 time. Løsningen konsentreres til tørrhet og residuet utgnis med etanol (20 ml) og filtreres så for å gi titelforbindelsen med brun farve, smp. 258-260°C.
Eksempel 12
1-( 2- acetoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 9 g 2-metyloksazolin og 20g fenacylbromid til-bakeløpsbehandles i 100 ml kloroform i 1 time.Løsningsmidlet konsentreres under redusert trykk og eddiksyre (lo ml), kaliumcyanat (9 g) og metanol (100ml) tilsettes til restoljen og blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time. Metanolen fjernes under redusert trykk og residuet opptas i 200ml metylenklorid og vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet tørkes og konsentreres til et halvfast stoff. Omkrystallisasjon fra benzen-cykloheksan gir titelforbindelsen, smp. 120-122°C.
Eksempel 13
Reduksjon av 1-( 2- acetoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 1 g 1-(2-acetoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 250 mg 10% palladium på karbon i lo ml etanol omrøres i en hydrogenatmosfære.,Etter omtrent tre kvarters forløp frafiltreres katalysatoren og vaskes med 20ml etanol. De kombinerte filtrater konsentreres for å gi titelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 86-88°C —
Eksempel 14
1-( 2- metoksyetyl)- 3- acetyl- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 21,8 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 120ml eddiksyreanhydrid tilbakeløpsbehandles i 4 timer. Eddiksyreanhydridet. avdestilleres ved redusert trykk. Det gjenværende halvfaste stoff omkrystalliséres fra eter slik at titelforbindelsen oppnås som et hvitt faststoff, smp. 73-75°C.
Eksempel 15
Rasemisk 1-( 2- metoksyetyl)- 3- acetyl- 4- fenyl- 2- imidazolidon
Omtrent 3,9 g 1-(2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 400mg 10%palladium på karbon i 30ml etanol hydrogeneres i.et "Parr Shaker"-apparat ved 2,1 kg/cm 2 hydrogen. Etter 1 times forløp frafiltreres katalysatoren og vaskes med 50 ml etanol. De kombinerte filtrater konsentreres for å gi titelforbindelsen som en farveløs olje.
Eksempel 16
Hydrolyse av 1-(2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-2-imidazolidon til 1- ( 2- metoksyetyl) - 4- f enyl- 2- imidazolidon
Omtrent 2,6 g av 3-acetyl-derivatet tilbakeløpsbehandles i 20ml 10%-ig natriumhydroksyd i 1 time. Løsningen avkjøles og ekstraheres så med kloroform (2x20 ml). De kombinerte, kloroform-ekstrakter vaskes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres for å gi titelforbindelsen som et faststoff, smp. 81-83°C.
Eksempel 17
1- ( 2- metoksyetyl) - 3- benzoyl- 4- f enylr- 4- imidazolin- 2- on Omtrent 4,36 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 3 g trietylamin og 3 g benzoylklorid tilbakeløpsbehandles sammen i 3 timer i kloroform.Løsningen avkjøles, vaskes med vann,
tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi en olje som er0-benzoylesteren. Esteren tilbakeløpsbehandles i 3 timer i 20 ml xylen. Xylenet fjernes ved redusert trykk. Omkrystallisasjon fra eter gir titelforbindelsen som et blekgult faststoff, smp. 112-117°C.
Eksempel 18
1- ( 2- metoksyetyl)- 3- benzoyl- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 21,8 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 14,5 g benzoylklorid og 20g tri-n-butylamin tilbakeløps-behandles sammn i 60 ml xylen i 16 timer.Løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk og den gjenværende viskose olje oppløses i 300 ml benzen.Benzenløsningen vaskes med vann
(2x100 ml), tørkes over natriumsulfat, og løsningsmidlet fjernes for å gi et halvfast stoff. Omkrystallisasjon fra eter gir titelforbindelsen som et blekgult, fast stoff, smp. H4-117°c.
Eksempel 19
Fremstilling av andre 1-(2-metoksyetyl)-3-acyl-4-fenyl-4-imidazolin- 2- oner
Følgende acylderivater fremstilles ved fremgangsmåter som er identiske med den som er beskrevet for N-benzoylderivatet i eksempel 18: a) 1-(2-metoksyetyl)-3-cykloheksankarbonyl-4-fenyl-4-imidazolin-2- on; b) 1-(2-metoksyetyl)-3-p_-trif luormetylbenzoyl-4-f enyl-4-imidazolin-2-on; c) 1-(2-metoksyetyl)-3-(1-adamantankarbonyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; d) 1-(2-metoksyetyl)-3-o-anisoyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; e) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-klorbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; f) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2,4-diklorbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; og g) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-metylbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on.
Eksempel 20
Hydrogenering av N-acylderivater av 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on ved bruk av (+)DI0P RhCODCl-katalysator og hydrogen
Hydrogeneringene utføres i et "Parr Shaker"-apparat eller i en høytrykks laboratorieautoklav kledd med gass. produktene ekstraheres med eter eller eter-benzen, konsentreres og hydrolyseres ved tilbakeløpsbehandling i en 10%-ig natriumhydroksyd-løsning. Det rå 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidonet som oppnås, ekstraheres med metylenklorid, konsentreres og analyseres på mengden enantiomerer ved hjelp av kjernemagnetisk resonans (Nuclear Magnetic Resonance (NMR)) ved å bruke chiralskiftreagenset tris- [-3-(trifluormetylhydroksymetylen)-d-kamforato ], europium-(III)-derivatet,Eu(tfc)3- Resultatene av hydrogenering-ene er oppsummert i følgende tabell.
Katalysatoren fremstilles fra (-)vinsyre som beskrevet av H.B.Kagan ogT.P.Dang,J.Am.Chem.Soc. 94, 6429 (1972). (+)DIOP-forbindelsen kan også kjøpes fra Strem Chemicals, Inc., Beverly, Mass.
Eksempel 21
Optisk aktiv levamisol fra 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-3-acetyl-4- imidazolin- 2- on
Omtrent 5,2 g 1-(2-metoksyetyl)-4-acetyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 2 50 mg cyklo-oktadien-rhodiumklorid-dimer og 600mg (+)DI0P oppløst under nitrogen i 30 ml etanol og 30 ml benzen hydrogeneres i et "<p>arr Shaker"-apparat ved 40°C og 2,46 kg/cm<2>hydrogen i 11 timer. Løsningen konsentreres til tørrhet under redusert trykk, residuet oppløses i eter (100 ml) og filtreres.Filtratet konsentreres under redusert trykk til en brun olje. Denne olje oppløses i 20 ml etanol, og 40ml 10%-ig natriumhydroksyd tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time, avkjøles og ekstraheres med metylenklorid (2x50 ml). Det kombinerte organiske sjikt vaskes, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi optisk aktivt 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon som voksaktig faststoff. Dette materiale beregnes å inneholde 24% overskudd av en enantiomer ved bruk av chiralskiftreagenset Eu(tfc)3som er nevnt
i eksempel 20. Det faste stoffet tilbakeløpsbehandles med 2 g fosforpentasulfid i toluen i 20 timer. Toluenet fjernes under redusert trykk, residuet opptas i 100 ml kloroform og 100 ml 20%-ig natriumhydroksyd. Det organiske sjiktet fraskilles, vaskes og konsentreres til en olje. Denne olje opptas i 20 ml konsentrert saltsyre og løsningen tilbakeløpsbehandles i 1 time. Løsningen av-kjøles, filtreres og filtratet gjøres basisk med ammoniumhydroksyd.Blandingen ekstraheres med 2x50 ml metylenklorid. Det kombinerte organiske sjikt vaskes, tørkes og løsningsmidlet fjernes slik at det oppnås en olje som krystalliserer ved henstand. Spektral-egenskapene er identiske med tilsvarende egenskaper for tetramisol og materialet hadde en spesifikk rotasjon lo*]<2>^ = -17,7° (c7 i kloroform) tilsvarende et 21%-ig enantiomeroverskudd av levamisol.
Eksempel 22
Optisk aktiv levamisol fra 1-(2-metoksyetyl)-3-benzoyl-4-fenyl-4- imidazolin- 2- on
Omtrent 6,4 g 1-(2-metoksyetyl)-3-benzoyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 250 mg cyklooktadién-rhodiumklorid-dimer og 550 mg (+)DI0P oppløst i 30 ml etanol og 30 ml benzen hydrogeneres i et "Parr Shaker"-apparat ved 40°C og 3,2 kg/cm hydrogen i 18 timer. Løsningen konsentreres så under redusert trykk og residuet ekstra heres med eter (3x75 ml).Eterekstraktene kombineres og konsentreres til 6,3 g av en olje. Denne olje hydrolyseres ved tilbake-løpsbehandling med 10%-ig natriumhydroksydløsning og det oppnås optisk aktivt 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon som beskrevet i eksempel 21. Dette materiale beregnes å inneholde et 26%-ig overskudd av en enantiomer.Ytterligere omdannelse av dette materiale til levamisol som beskrevet i eksempel 21 gir optisk aktiv levamisol med spesifikk rotasjon ioi]^ CO -17,9 (C 10,kloroform) , tilsvarende et 22%-ig overskudd av levamisol.
Eksempel 23
1-( 2- butoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Fenacylbromid (lo g) i 50ml kloroform tilsettes i løpet av 20 minutter til en blanding av 2-butoksyetylamin (6 g) og trietylamin (7 g) i 50 ml kloroform ved 0°C.Blandingen omrøres i 2 timer. Vann (100 ml) tilsettes, det organiske sjiktet separeres, avkjøles til o°C og iseddik (5 ml), kaliumcyanat (5 g) og metanol (20 ml) tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbehandles i 90 minutter, avkjøles, vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes, og løsningsmiddel fjernes slik at titelforbindelsen oppnås.
Eksempel. 24
1-( 2- butoksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
En løsning av 1-(2-butoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on i etanol med 10% palladium på karbon-katalysator reduseres i en hydrogenatmosfære. Etter at den teoretiske mengde hydrogen er absorbert, frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres for å gi titelforbindelsen.
Eksempel 25
1-( 2- metoksyetyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 4- imidazolin- 2- on
Til o-klorfenacylbromid (23,4 g) i 100ml kloroform tilsettes i løpet av 30minutter 2-metoksyetylamin (20 g) i 100 ml kloroform som avkjøles i et isbad.Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Vann (200 ml) tilsettes og det organiske sjiktet frasepa-reres, avkjøles til 0°C med et isbad og deretter tilsettes iseddik (8 ml), kaliumcyanat (6 g) og metanol.Blandingen tilbakeløpsbe-handles i 90 minutter, avkjøles, vaskes med mettet natriumbikarbo-natløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddel fjernes for å gi titelforbindelsen.
Eksempel 26
1-( 2- metoksyetyl)- 4-( substituert fenyl)- 4- imidazolin- 2- oner
Følgende l-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-4-imidazolin-2-oner fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 25: a) 1-(2-metoksyetyl)-4-(2,4-diklorfenyl)-4-imidazolin-2-on og b ) 1- ( 2-metoksyetyl) -4- (p_-trif luormetyl fenyl) -4-imidazolin-2-on.
Eksempel 2 7
Fremstilling av 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-2-imidazolidon
En løsning av 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-4-imidazolin-2-on i etanol med 10% palladium på karbon-katalysator reduseres ved fra ca. 1,05 til ca. 70,3 kg/cm<2>hydrogen. Etter at den teoretiske mengde hydrogen er absorbert, frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres for å gi 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-2-imidazolidonene. Følgende forbindelser ble fremstilt på ovennevnte måte: a) 1-(2-metoksyetyl)-4-(m-trifluormetyl)-2-imidazolidon; b) 1-(2-metoksyetyl)-4-(m-metylfenyl)-2-imidazolidon; c) l-(2-metoksyetyl)-4-(p_-trifluormetylfenyl)-2-imidazolidon; og
d) 1-(2-metoksyetyl)-4-(m-metoksyfenyl)-2-imidazolidon.
Eksempel 28
1-( 2- benzoyloksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 15 g 2-fenyloksazolin og 20 g fenacylbromid.til-bakeløpsbehandles i 100 ml kloroform i 1 time. Løsningsmidlet konsentreres under redusert trykk, og eddiksyre (10ml), kaliumcyanat (9 g) og metanol (100 ml) tilsettes og blandingen tilbakeløpsbe-handles i 1 time.Metanolen fjernes under redusert trykk og residuet opptas i 200 ml metylenklorid og vaskes med mettet natriumbi-karbonatløsning. Det organiske sjiktet tørkes og konsentreres for å gi titelforbindelsen.
Eksempel 2 9
Fremstilling av andre 1-(2-acyloksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-oner
Følgende 1-(2-acyloksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-oner fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er identiske med den som er beskrevet for benzoyloksy-derivatene i eksempel 28:
a) 1-[2-(propionyloksy)etyl]-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; b) 1- [2-(p_-metylbenzoyloksy)etyl ]-l- [2-(p_-nitrobenzoyloksy)etyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; og c) 1- [2-(p_-trifluormetylbenzoyloksy)etyl ]-4-fenyl-4-imidazolin.
Eksempel 30
Fremstilling av 1-( 2- acyloksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidoner
Følgende 1-(2-acyloksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidoner fremstilles ved den katalytiske reduksjon av 1-(2-acyloksyetyl)-4-fen'yl-4-imidazolin-2-oner som er identisk med den som er beskrevet for 1-(2-acetoksyetyl)-derivater i eksempel 13: a) 1-[2-benzoyloksyetyl]-4-fenyl-2-imidazolidon; b) 1- [2-(propionyloksy) etyl ]-4-fenyl-2-imidazolidon;
c) 1-[2-(p_-metylbenzoyloksy) etyl ]-4-f enyl-2-imidazolin; og
d) 1- [2-(p_-trif luormetylbenzoyloksy) etyl ]-4-fenyl-2-imidazolidon.
Eksempel 31
Følgende aminoketoner med formel A fremstilles ved reaksjonen mellom tilsvarende etanolaminer oppnådd fra deres syreaddisjonssalter og de tilsvarende fenacylbromider som i de tre første setninger i eksempel 2:
Det substituerte etanolamin og deres syreaddisjonssalter og fenacylbromid-startmaterialene er fremstilt ifølge kjente litteratur.metoder.
Eksempel 3 2
Følgende imidazolinoner med formel B fremstilles fra aminoketoner fremstilt som i eksempel 30ved reaksjonen med kaliumcyanat som i eksemplene 1 og 2:
Eksempel 33
Følgende 3-substituerte imidazolinoner med formel C fremstilles som i eksempel 18 ved å bruke passende karbonylhalogen-ider eller -anhydrider og de tilsvarende 3-H-imidazolinoner:
Eksempel 34
Følgende 3-substituerte imidazolidoner med formel D fremstilles ved katalytisk hydrogenering av de tilsvarende 3-substituerte imidazolinoner ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 13:
Dersom tilsvarende forbindelser med formel C hydrogeneres i nærvær av en homogen hydrogeneringskatalysator som f.eks. tri-strifenylfosfino-klor-rhodium, fremstilles følgende forbindelser med formel D:
Eksempel 3 5
Følgende imidazolidoner med formel E fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende 3-usubstituerte imidazolinoner ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3:
Alle ovenstående forbindelser og følgende forbindelser kan fremstilles ved hydrolyse av tilsvarende forbindelser med formel D fra eksempel 34.
•ti
Eksempel 36
Følgende imidazolidin-2-tioner med formel F fremstilles som i eksempel 4 fra de tilsvarende 3-usubstituerte imidazolidoner som i eksempel 4:

Claims (10)

1. Optisk aktiv forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R er hydrogen, alkyl-C^ -C^ , fenyl, fenyl substituert med opp til tre grupper bestående av alkyl-C-^ -Cg, substituert halogen-alkyl-C-^-Cg, alkoksy-C^ -Cg og en del med formelen COR^ hvor R^ er hydrogen, alkyl-C-^ -C g, alkoks <y-> C^ -Cg, fenoksy, halogen-C-j^ -Cg-alkyl, fenyl, eller fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C^ -C^ , halogen, trifluormetyl eller alkoksy-C-^-Cg; R^ er hydrogen eller en del med formelen COR^ hvorR^ er alkyl-C^-Cg, alkoksy-c^ -Cg, fenoksy, cykloalkyl-C5 -Cl0 , fenyl, eller fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C^ -Cg, alkoksy-C^ -C^ , halogen eller trifluormetyl; R2 er fenyl eller fenyl substituert med opp til to grupper bestående av alkyl-C-^ -Cg, alkoksy-C^ -C^ , halogen eller trifluormetyl; og Z er oksygen eller svovel.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen: 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-acetoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-metoksyfenyl)-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-bromfenyl)-2-imidazolidon, 1- (2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-2-imidazolidon, 1- (2-metoksy^-etyl)-3-benzoyl-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-metoksybenzoyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3-(4-trifluormetylbenzoyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3-(1-adamantankarbonyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1- (2-metoksyetyl)*-3-cykloheksankarbonyl-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-butoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-trifluormetyl)fenyl-2- imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-metylfenyl)-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)-2-imidazolidon, 1-(2- benzoyloksyetyl) -4-fenyl-2-imidazolidon , 1- ( 2-butoksyetyl) -4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-fenylimidazolidon-2-tion, 1-(2-butoksyetyl)-4-fenylimidazolidin-2-tion eller l-(2-fenoksyetyl)-4-fenylimidazolidin-2-tion.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse med formelen:
hvor R, R2, R^ og Z er som her definert, karakterisert ved at et imidazolinon med formelen:
hvor R, R^ og R^ er som definert her, reduseres ved hydrogenering i nærvær av en chiral-katalysator i et egnet organisk løsnings-middel ved en temperatur fra ca. 25 til 80°C slik at det oppnås et optisk aktivt imidazolidon med formelen:
hvor R,R2 ogR^ er som ovenfor definert.
4.F remgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som egnet organisk løsningsmiddel anvendes alkohol, aromatiske hydrokarboner, ketoner eller etylsyreestere.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som chiral-katalysator anvendes (+)2,3-isopropyliden-2,3-di-hydroksy-l,4-bis(difenylfosfino)butan-Rh-CODCl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at når Z er oksygen omdannes det til svovel ved å hydrolysere en forbindelse med følgende formel:
hvor R, R^ ogR^ er som ovenfor definert, i nærvær av en hydroksydkilde enten i vann eller alkohol ved en temperatur fra ca. 70 til 100°C for å gi en forbindelse med formel:
hvor R ogR2 er som ovenfor definert, og tilbakeløpsbehandle nevnte optisk aktive imidazolidon med et reagens som kan erstatte oksygen med svovel i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 80 til 200°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som reagens som kan bytte ut oksygen med svovel anvendes fosforpentasulfid eller hydrogensulfid.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse med formelen:
hvorR2 er som ovenfor definert, Y er et farmasøytisk akseptabelt anion, karakterisert ved at et substituert, optisk aktivt imidazolidintion med formelen:
hvor R2 er som ovenfor definert og R er alkyl-C-^-Cg, halogensubstituert alkyl-C^ -Cg, fenyl, alkylfenyl-C-^ -Cg, alkoksyfenyl-C^ -Cg eller halogenfenyl, oppvarmes med HY, hvor Y er som ovenfor definert, i et løsningsmiddel ved en temperatur fra o til ca. 200°C og det substituerte, optisk aktive 2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-b Jtiazol syreaddisjonssalt av den frie base utvinnes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes vann, alkanol-C-^-Cg, keton, eter, hydrokarbon eller halogenert hydrokarbon.
10.F remgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte syreaddisjonssalt nøytraliseres for å skaffe den frie base.
NO771421A 1976-04-26 1977-04-25 Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav NO771421L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68030276A 1976-04-26 1976-04-26
US05/739,923 US4087611A (en) 1976-04-26 1976-11-08 Optically active 1-oxyethyl-4-phenyl-2-imidazolidones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771421L true NO771421L (no) 1977-10-27

Family

ID=27102426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771421A NO771421L (no) 1976-04-26 1977-04-25 Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS52131579A (no)
AR (1) AR214311A1 (no)
AU (1) AU2341177A (no)
DD (1) DD131170A5 (no)
DE (1) DE2718058A1 (no)
DK (1) DK181077A (no)
ES (1) ES458163A1 (no)
FR (1) FR2371433A1 (no)
GB (1) GB1580352A (no)
IL (1) IL51639A0 (no)
IT (1) IT1086594B (no)
NL (1) NL7704251A (no)
NO (1) NO771421L (no)
NZ (1) NZ183577A (no)
SE (1) SE7704744L (no)
SU (1) SU791231A3 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0604822D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5010106A (no) * 1973-05-24 1975-02-01
JPS5225301B2 (no) * 1973-11-16 1977-07-06
IL51654A0 (en) * 1976-04-26 1977-05-31 American Cyanamid Co New non-asymmetric synthesis of tetramisole levamisole and their derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DD131170A5 (de) 1978-06-07
NL7704251A (nl) 1977-10-28
IT1086594B (it) 1985-05-28
GB1580352A (en) 1980-12-03
AU2341177A (en) 1978-09-21
SE7704744L (sv) 1977-10-27
SU791231A3 (ru) 1980-12-23
JPS52131579A (en) 1977-11-04
FR2371433A1 (fr) 1978-06-16
ES458163A1 (es) 1979-06-01
NZ183577A (en) 1980-03-05
IL51639A0 (en) 1977-05-31
DE2718058A1 (de) 1977-11-17
AR214311A1 (es) 1979-05-31
DK181077A (da) 1977-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1544186A3 (ru) Способ получени амидов
EP1791821B1 (en) Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
MX2011004996A (es) 1-(arilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1h-benzimidazoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
SU1241986A3 (ru) Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров
CH630383A5 (de) Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin.
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE602006000102T2 (de) Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4797496A (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
NO771421L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav
Pallavicini et al. Synthesis of (−)-and (+)-esermethole via chemical resolution of 1, 3-dimethyl-3-(2-aminoethyl)-5-methoxyoxindole
US6414151B1 (en) Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
US4090025A (en) Intermediates for synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives
US4087611A (en) Optically active 1-oxyethyl-4-phenyl-2-imidazolidones
US6420568B1 (en) Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
SU1222191A3 (ru) Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей
Poindexter et al. Use of 2-oxazolidinones as latent aziridine equivalents. III. Preparation of N-substituted piperazines
US4370482A (en) Synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives
EP0128120A2 (de) Trisubstituierte Oxazolidinone
Harnden et al. Synthesis of compounds with potential central nervous system stimulant activity. II. 5-Spiro-substituted 2-amino-2-oxazolines
US4310672A (en) Synthesis of intermediates for tetramisole, levamisole and their derivatives
NO771422L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav
US4139707A (en) Intermediates for synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives
US4314066A (en) Synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives