NO771828L - 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen og fremgangsm}te til dets fremstilling - Google Patents

Description

335}5-trimetylheksanoyl-ferrocen og

fremgangsmåte til dets- fremstilling.

Oppfinnelsen vedrører 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen med formel

som utmerker seg ved en overordentelig virkning ved behandling av jernmangelforeteelser' og jernmangelanemier.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av ferrocenderivater med formel I, farmasøytiske preparater som inneholder dette eller består derav samt dets anvendelse i ett eller som et legemiddel.

Fremgangsmåten til fremstilling av 3, 5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen erkarakterisert vedat man omsetter ferrocen med isononansyrehalogenid eller isononansyreanhydrid i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator.

Fremgangsmåte til fremstilling av acylert ferrocen er kjent (britisk patent nr. 869-504, 819.108). Ifølge disse bringes ferrocen til reaksjon med det tilsvarende syreklorid eller syreanhydrid" under Friedel-Crafts-betingelser, dvs. i nærvær av Lewis-syrer som aluminiumtriklorid, bortrifluorid, sinkkloridjfluorhydrogen eller polyfosforsyre, i oppløsnings-midler som er inerte under reåksjonsbetingelsene, som.f.eks. svovelkarbon, etere, nitrometan, etylenklorid.

Ved arbeider med aluminiumklorid fåes derved fortrinnsvis diacylforbindelser mens det oppstår monoacylforbind-else i nærvær av fluorhydrogen eller polyfosforsyre.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis med isononansyreklorid i nærvær av aluminiumklorid og metylenklorid som oppløsningsmiddel.

Ved. fremstilling av forbindelsen I ifølge opp-

i finnelsen var det overraskende at denne kan fåes som mono-acylferrocenforbindelse ved anvendelse av aluminiumklorid under de anvendte forsøksbetingelser i godt utbytte. Aluminiumklorid har i forhold til anvendelsen av f.eks. fluorhydrogen den fordel å være ufarlig ved håndtering og lettere doserbar,

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes ferrocen med isononansyrehalogenid eller'isononansyreanhydrid, som anvendes'i minst ekvimolar mengde eller inntil et 10%-ig overskudd i et inert oppløsningsmiddel som metylendiklorid, etylendikloridjsvovelkarbon og fortrinnsvis i nærvær av aluminiumtriklorid, hvis mengde tilsvarer den anvendte mengde av isononansyrehalogenid eller -anhydrid (molare mengder).

Reaksjonen utføres mellom -30 og 80°C, fortrinnsvis mellom -10 og 30°C. '

Ved den foretrukne gjennomføring av fremgangsmåten kan enten ferrocen eller aluminiumklorid haes i metylenklorid og tildryppes syrekloridet eller det kan til suspensjonen av aluminiumklorid i metylenklorid settes en blanding av ferrocen og syreklorid oppløst i metylenklorid. Et spesielt rent produkt oppstår i godt utbytte, når det_til oppløsningen av ferrocen i metylenklorid dryppes en blanding av syreklorid og aluminiumklorid i metylenklorid, eller når det til en oppløs-ning av ferrocen og isononansyreklorid i metylenklorid tilsettes aluminiumklorid porsjonsvis.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er overordentelig virksomme ved behandling av jernmangelforeteelser og jernmangelanemier (anemier frembragt ved gjentatt blodtap). Således blir resultatene av en jernmangeldiett ved unge hanrotter, som retar-dert kroppsvektutvikling, sterk nedgang av hemoglobinet, hema-tokrits og serumjern samt mindre nedgang av erytrocyttall ved inngivelse av denne forbindelse med et jerninnhold på 1,6 mg/dyr på 1. og 3- dag og av hver gang 5,2 mg jern/dyr på 27- og 29-forsøksdag inntil forsøksavslutning på 46. dag fullstendig utlignes. Denne effekt fremkommer også på jernmangelernærte unge mus med en gjennomsnittlig utgangsvekt på 11,8 g. Den ved 6 bloduttak i løpet av 12 dager frembragte anemi på rotte kan utlignes ved tre inngivninger av 150 mg av forbindelsen pr. kg legemsvekt i løpet av 14 dager ved samtidig jernfri diett. Derved viser rottene ved forsøksavslutning i forhold til likevektige normalt ernærte kontroller forhøyet leverferritinverdier og et høyere jerninnhold av leverferritinet.

Forbindelsen resorberes godt etter peroral inngiv-ning. Utskillelse av uendret stoff i, urinen ligger ved rotte etter engangsinngivning på 300. mg/kg under promillegrensen. Stoffet utmerker seg videre ved en meget liten toksisitet.

Dosen letalis. media ligger hos rotter ved 8260 mg/kg og hos

mus ved 2950 mg/kg (applisert.. i. Miglyol 812).

Forbindelsen met.aboliseres i leveren, dvs. jernet frigjøres derav og inkorporeres i ferritin og ved - gj entatte. inngivninger i ferritin og lysosomal i hemosiderin. Ved norm,al-dyr fører gjentatte/inngivninger av forbindelsen til en jern-overladning av organismen. Den en- eller to-.ganger.s...inngivning induserer en forsterket apoferritinsyntese av levercellene og bevirker "et" "øket jerninnhold av leverf erritinet. Denne ved biokjemisk bestemmelse av ferritineggehvite og dens jerninnhold påvisbar mekanisme ble. bestemt på rotter, marsvin og beagle^hunder kvantitativt og bekreftet•ved histologiske sammenlig-ningsundersøkelser. '-Derved sees formeringen og det høyere jerninnhold av ferritin i en berlinerblå reaksjon som jevn blå-;toning av cytoplasma av levercellene og noe dannefhemosiderin

i form-av fine blå småkorn.

1 denne evne,., å øke det til bloddannelse utnytt-bare jern av leveren, er forbindelsen ifølge oppfinnelsen en-tydig overlegen overfor kjente ferrocenderivater. Dette viser sammenlignende undersøkelser med de,i.britiske patenter nr. 819.108 og 869.504 omtalte ferrocenderivater 2 a-d, idet 2 d -ifølge litteraturangivelsen (Brit. J. Pharmacol. 2"4, 3 52, 1965) er optimalt spesielt med hensyn til jernutnyttbarhet.

2a. Heksahydrobenzoyl-ferrocen

2 b. 1,1'-di-(3j5j5-trimetyI-heksanoyl)ferrocen

2 c. 1,1'-di-heksahydrobenzoyl-ferrocen

2 d. 1,1'-di-neopentylferrocen.

Forbindelsene ble administrert på 6 hanrotter og

'6 hanmus på 2 på hverandre følgende dager i- enkeltdoser, som tilsvarte et jerninnhold på 52,2 mg Fe pr. kg dyr, dyrene ble avlivet 24 timer etter annen applikasjon.

Histologisk viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen

-i forhold-til E,,.a. og.,2 ..b en vesentlig sterkere økning av leverferritinet, idet det iakttas enkelte hemosiderinkorn. Forbind-

eisene 2 c og 2 d medfører ingen histologisk synlig formering av leverferritinet. Disse funne ble bekreftet ved den kvanti-tative bestemmelse av leverferritinproteinet samt dets jerninnhold- (tabell). Hertil isoleres ferritinet fra leveren ved varmedenaturering, ammoniumsulfatfraksjonering og.gelfiltrering, proteinet bestemmes ved aminosyreanalyse og jerninnholdet ved atomabsorpsjon. Fra verdien i tabellen sees at ferritinprote-inet og jernmetningen av ferritinet etter applikasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen 1 sammenlignet til de kjente forbindelser 2 a - der vesentlig sterkere øket.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som aktiv komponent i farmasøytiske tilberedninger, idet det fore-trekkes preparater til oral administrering. Preparatene kan inneholde de virksomme stoffer som sådanne eller i blanding med ytterligere stoffer. Høyden av den administrerte dose er selv-sagt avhengig av typen av deruønskede behandling og administrer-ingsmåten. Ved oral administrering oppnås tilfredsstillende resultater med doser på 10 - 300 mg av. aktivt stoff pr. kg dyrlegemsvekt, hos mennesker varierer den daglige dose mellom 50 - 1000 mg av aktivt stoff pr-, menneske, idet enkeltdoser på 50 - 1000 mg, spesielt fra 50 til 250 mg, kan gis daglig en til tre ganger.

Som tilberedningsformer for den orale applikasjon kommer det f.eks. på tale tabletter, stikkapsler, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner resp. oppløsninger. Egnede fin-erte bærere for tabletter og drasjeer er f.eks. magnesium-karbonat, laktose, stearinsyre,'melkesukker, maisstivelse under, tilsetning av andre stoffer som f .eks. magnesiumst earat. Derved kan tilberedningen foregå såvel, som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det spesielt i betraktning plante,' 'dyriske eller syn-tetiske oljer som levertran eller solsikkeolje.

Den aktive forbind.élse "kan "også formuleres til en pasta, tyggegummi eller tyggetabletter, til en drikkeampulle eller også i kombinasjon med næringsmidler. Tilberednings-formene kan også inneholde andre farmakologisk aktive kompo-nenter som vitaminer, f .eks. 'vitamin B-^, vitamin C eller folinsyre, analgetika som aspirin eller antelmintika. Preparatene kan videre som tilsetninger inneholde konserverings-og •stabili"seringsmidler, søtningsstoffer og aromastof f er. En egnet tilberedningsform for den orale anvendelse er f.eks. 'gela-tinkapsler som inneholder en oppløsning av 150 mg av det virk-

. somme stoff, oppløst i Mygliol.'

Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen ek-sempler.

E ksempel 1.

Til en til 5°C avkjølet oppløsning av 37,2 g

(0,2 mol) ferrocen og 39 g (0,22 mol) isononansyreklorid i 600 ml metylenklorid haes porsjonsvis jevnt i løpet av 120 min-utter 29,3 g (0,22 mol) AlCly

Claims (7)

1. Det etteromrøres 1 3/4.time ved 10 til 15°C, den fiolett farvede oppløsning helles i 1,5 liter isvann, rystes, den organiske fase adskilles og vaskes i rekkefølge med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ennu to ganger med vann.. Det oljeaktige residuet av den organiske fase oppløses i .100. ml metanol.- Etter tilsetning av 100 ml vann faller det ut en olje, som etter riving krystalliserer. Den rå krystallgrøt fE asuges, vaskes med vann, avkjøles og vaskes en gang med 100 ml, deretter med 50.ml metanol av -60°C. Det gj.enh livende rødfargede produkt smelter etter tørkning ved 43 - 45°C. Av det•oljeaktige residuet fra den metanoliske vaskelut isoleres ennu ytterligere 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen. E ksempel 2. Til 37,2 g ferrocen i 400 ml. metylenklorid dryppes i løpet av 1 time ved 15°C en blanding av 29,3 g AlCl^ og 39 g isononansyrekftorid i 200 ml metylenklorid. Etter. 4 timers hen-stand ved 25°C utrøres med I liter isvann, den .organiske fase adskilles -og vaskes med vann, NaHCO^ -oppløsning og-igjen-med■ vann.' Forbindelsene ■ isoleres"" som i eksempel 1. Det rødfargede produkt har et smeltepunkt på 44 - 45°C. Patent krav:1. 3,5,5-trimetylheksanpyl-ferrocen med formel
2. 2. Fremgangsmåte til fremstilling av 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen ifølge krav 1, karakterisert ved at ferrocen omsettes med isononansyrehalogenid eller iso-nonansyréanhydrid i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av-en Friedel-Crafts-katalysator.
3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at ferrocen omsettes med isononansyreklorid.
4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 og. 3', karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i "nærvær av aluminiumklorid.
5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 3 og 4-, karakterisert ved at det som inert oppløsningsmiddel anvendes metylenklorid.
6. 6. Legemiddel bestående av eller inneholdende 3,5>5 -trimetylheksanoyl-ferrocen ifølge krav 1.
7. 7. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel ifølge krav■6, karakterisert ved at 335 }5-trimetylheksanoyl-ferrocen bringes i en egnet administrerings-f orm. -8. Anvendelse av 3,5,5-trimetylheksanoyl-ferrocen ifølge krav 1 som resp. i legemiddel eller -midler.