NO771899L - N¦ytraliseringsmiddel. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører mavesyrenøytraliserings-middel i form av en oppløsning, en fremgangsmåte for dets fremstilling og en fremgangsmåte for nøytralisering av mave-syre hos pattedyr, innbefattende mennesker.

Hensikten med oppfinnelsen er å tilveiebringe en mavesyrenøytraliserende oppløsning som gir en hurtig reaksjon med en syre, har en høy syrenøytraliserende kapasitet, absor-beres ikke og gir ikke farmakologisk systemiske effekter, tåles godt og er velsmakende og har en god konsistens.

Et antisyremiddel bør ha blant annet høy reak-sjonshastighet med fortynnet syre og en høy syrebindende kapasitet. Hittil kjente antisyrepreparater som oppfyller dette krav best inneholder aluminiumhydroksyd eller beslektede forbindelser, alene eller i kombinasjon med magnesiumsalter. Aluminiumhydroksyd og beslektede forbindelser har fordelen med å reagere relativt hurtig med syrer ved en lav pH. Reaksjonen stopper imidlertid når pH-verdien øker til ca. 4. Andre forbindelser som har blitt benyttet i en relativt høy grad som antisyremiddel er magnesiumsilikat og kalsiumkarbonat. Disse to forbindelser puffer ved en noe høyere pH-verdi enn aluminium og er delvis resorbert. Andre magnesiumforbindelser som hydrok-sydet og karbonatet benyttes bare i en.begrenset grad som sådan. De er imidlertid ofte kombinert med aluminiumhydroksyd avhengig av det faktum at forbindelsen i seg selv gir en sterk laksativ effekt som nøytraliseres av kombinasjonen med aluminiumhydroksyd. Natriumbikarbonat er en forholdsvis vannoppløselig forbindelse som er blitt benyttet i en viss grad som antisyremiddel allikevel. Denne forbindelse øker imidlertid pH-verdien til over nøytralpunktet, som kan stimulere en økning i mavesyre-sekresjonen. Videre resorberes den fullstendig og kan bevirke alkalose.

De fleste av antisyremidlene som hittil har blitt benyttet er de forbindelser som er vanskelige å oppløse i vann, men som løser seg opp i mavesaften under reaksjon med saltsyre. Reaksjonen er ikke momentan, som reaksjonen mellom en syre og en base i en oppløsning. Ved reaksjonen mellom et fast stoff og en flytende fase, som er tilfelle her, avhenger reaksjons-hastigheten blant annet av partikkelstørrelsen (eller mere rik-tig kontaktoverflaten mellom fasene), oppløselighetennav den faste fase, krystallstrukturen, mulig hydratasjon etc. Det er en velkjent klinisk iakttagelse at et fjytende preparat av f.eks. aluminiumhydroksyd gir bedre effekt enn tabletter (f.eks. Krantz og Carr, Pharmacol. Principles Med. Practic. Williams og Wilkins, Baltimore 1961, side 391). En av de mest viktige grunner for dette er det tilfellet at det flytende preparat reagerer hurtigere med syre enn tabletter (Sjogren, Farm. Revy. 62, 735, 1963).

Disse hittil kjente og benyttede antisyremidler inneholder en kombinasjon av Al- og Mg-salter, viser imidlertid visse ulemper som dårlig smak og kalkaktig konsistens og en relativt langsom reaktivitet med syre. En annen ulempe ved å benytte denne type antisyremiddel er at en økning av pH av urinen kan opptre, hvilket fører til hurtigere sekresjon av sure terapeutiske stoffer som kan administreres samtidig. Mellomreaksjon med andre legemidler som anticholinergiske midler og tetracykliner i fordøyelseskanalen kan opptre, såvel som at sistnevnte resorberes til en mindre grad enn beregnet.

Det er nå overraskende funnet mulig å unngå overnevnte ulemper ved hjelp av oppfinnelsens gjenstand som erkarakterisert vedat den vandige oppløsning av et vannoppløse-lig polyetylenimin settes til minst en organisk syre valgt blant gruppen bestående av alginsyre, polygalakturonsyre, galakturonsyre, pektin, garvesyre, arabinsyre, galaktarsyre og glutarsyre, hvorpå for å forandre pH det tilsettes i det minste en organisk syre, valgt blant vinsyre, fumarsyre, fos-for syre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre og maleinsyre, hvorpå sistnevnte syre tilsettes i en slik mengde at pH blir 4 til 11.

I henhold til en annen foretrukket utførelse benyttes et vannoppløselig polyetylenimin, som har en molekylvekt fra 500 til 5000 og som fortrinnsvis har en viskositet på rundt 200 cP som 50%-ig vandig oppløsning.

Ifølge en annen ytterligere foretrukket utførel-se sf orm inneholder den vandige oppløsning opptil 60 vekt/? av et polyetylenimin når en oppløsning beregnet til fortynning før bruk fremstilles, idet fortrinnsvis den vandige oppløsningen inneholder 10 til 40 vekt/? av et polyetylenimin, når det fremstilles, en oppløsning beregnet for direkte administrering.

Ifølge en annen hensikt med oppfinnelsen vedrører denne et mavesyrenøytraliserende middel ifølge overnevnte definisjon innbefattende de foretrukne utførelsesformer.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for behandling av hyperaciditet og mavesykdom ved administrering av en efftektiv mengde av stoffet ifølge overnevnte definisjon, innbefattende foretrukne utførelsesformer.

Stoffet som fremstilles har evnen til å nøytrali-sere syren i mavesaften i maven til en ønsket pH uten å gi uønskede bieffekter.

De anvendte polyetyleniminer ifølge oppfinnelsen

er vannoppløselige polyetyleniminer med formel

hvorav egnede kvaliteter selges under merkene G35 og G50 av BASF (Badische Anilin og Soda Fabriken) Tyskland, og under merkene P.EI 6, PEI 12 og PEI 18 av Dow Chemicals, USA.

For å oppnå e.fc mavesyrenøytraliserende stoff må slike polyetyleniminer imidlertid utstyres med minst en organisk syre for pH-nedsettende formål, idet en slik syre er valgt fra gruppen bestående av vinsyre, fumarsyre, fosforsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre og maleinsyre, idet syren fortrinnsvis er valgt fra gruppen sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre.

For å forbedre palatabiliteten har syre-polyalkylen-iminoppløsningen videre minst en smakforbedrende syre, valgt blant alginsyre, polygalakturonsyre, galakturonsyre, pektin, garvesyre, arabinsyre, galaktarsyre og glutarsyre, idet det fortrinnsvis anvendes alginsyre, polygalakturonsyre, galakturonsyre og pektin. Mengden av den smaksforbedrende syre er 1 - 10,

fortrinnsvis 1-5 vekt% av midlet.

For å oppnå den beste palatabilitet omfatter en foretrukket utførelse av oppfinnelsen å tilsette polyetyleniminet som en vandig oppløsning til en oppløsning av den smaksforbedrende syre, hvorpå den pH-regulerende syre tilsettes til ønsket pH Er nådd.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler.

Eksempel 1.

Alginsyren ble oppløst i 380 ml vann. Deretter ble det tilsatt polyetylenimin som en 50%-ig vandig oppløsning. Etter omhyggelig omrøring ble pH-verdien justert til 7,3 ved

å tilsette sitronsyre. Den resulterende oppløsning var en klar-y svak gul oppløsning.

Eksempel 2.

Galakturonsyren ble oppløst i 320 ml vann, hvorpå det ble tilsatt polyetylenimin som 50%-ig oppløsning. Etter omhyggelig blanding ble det tilsatt eddiksyre, hvorpå'det frem-kom en klar, svak orange oppløsning med en pH på 7,5»

Eksempel 3-

Preparatet fremstilles ifølge overnevnte eksempel 1, idet det oppnås en slutt-pH på 6,0.

Eksempel 4.

•Preparatet ble fremstillet ifølge overnevnte eksempel 1, idet det ble oppnådd en slutt-pH på 5,0. Eksempel 5.

Preparatet fremstilles overensstemmende med overnevnte eksempel 1 og pH ligger rundt 7.

Eksempel 6.

Preparatet fremstilles overensstemmende med overnevnte eksempel 1 og slutt-pH er 6,4. Eksempel 7.

Preparatet oppnås ifølge overnevnte eksempel 1 og slutt-pH er 7,6.

Eksempel 8.

Preparatet oppnås overensstemmende méd overnevnte eksempel 1 med en slutt-pH på 7,1-'

Eksempel 9»

Preparatet fremstilles ifølge overnevnte eksempel 1 og slutt-pH er rundt 7,5.

Eksempel 10.

Preparatet fremstilles overensstemmende med overnevnte eksempel 1 og slutt-pH er rundt 7}5-Eksempel 11.

Preparatet fremstilles ifølge overnevnte eksempel 1. Slutt-pH er rundt 793. Fumarsyre og vinsyre kan også benyttes.

Eksempel 12.

Preparatet ble fremstillet ved å oppløse poly-, galakturonsyre og alginsyre i 325 ml vann. Polyetylenimin ble deretter tilsatt som en 50%-ig vandig oppløsning. Etter god gjennomblanding ble fosforsyre til slutt tilsatt. Slutt-PH 7,5.

Eksempel 13.

Alginsyren og arabinsyren ble oppløst i 3^5 ml vann. Polyetyleniminet ble deretter tilsatt som en 50%-ig vandig oppløsning. Etter god gjennomblanding ble det tilsatt ravsyre. Slutt-pH 7,6.

Eksempel 14.

Preparatet ble fremstillet overensstemmende med eksemplene 12-13. Slutt-pH var 7,6.

Den syrenøytraliserende kapasitet av preparatene, ovenfor er 40-50 ml av 0,1 N HCl/g av 25$ vandig oppløsning av polyetylenimin. Reaksjonen er avsluttet i løpet av 1 - 2 min-utter .

Den daglige dose av preparatet ifølge oppfinnelsen avhenger sterkt av graden av hyperaciditet hos pasienten. Nor-male tilfeller, imidlertid, krever en mengde på 8 til 40 g/24 timer av preparatet, når preparatet inneholder 25$ polyetylenimin. Enkeltdoser er 2 - 4 g, som administreres 4 til 10 ganger/ 24 timer. Den spesifikke vekt av preparatene ovenfor er rundt 1,25 g/ml.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et mavesyre-nøytralis.erende antisyremiddel i flytende form omfattende et polyetylenimin, karakterisert ved at-den vandige oppløsning av polyetylenimin settes til i det minste en smaksforbedrende syre, valgt blant alginsyre, polygalakturonsyre, galakturonsyre, pektin, garvesyre, arabinsyre, galaktarsyre og glutarsyre, hvorpå for å forandre pH tilsettes minst en syre valgt blant gruppen bestående av vinsyre, fumarsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre og maleinsyre og i en slik mengde at pH av den vandige oppløsning er 4 til 11.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et vannoppløselig polyetylenimin med en molekylvekt på 500 til 5000.

3. Fremgangsmåte ifølge ~krav 1 og 2, karakterisert ved at det benyttes et polyetylenimin som gir en viskositet på ca. 200 cP og en 50%-ig vandig oppløsning.

4. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at konsentrasjonen av polyetylenimin i en hovedoppløsning som er beregnet til fortynning før administrering går opp til 60 vekt%.

5. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at konsentrasjonen av polyetylenimin i en oppløsning beregnet for administrasjon av 10 til 40 vekt$.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den smaksforbedrende syre tilsettes i en mengde på 1 til 10, fortrinnsvis 1 til 5 vekt$ av det endelige preparat.

7. Mavesyrenøytraliserende antisyremiddel i flytende form omfattende et polyetylenimin, karakterisert ved at det i form av en vandig oppløsning omfatter et vann-oppløselig polyetylenimin ved minst en smaksforbedrende syre valgt fra gruppen bestående av alginsyre, polygalakturonsyre, galakturonsyre, pektin, garvesyre, arabinsyre, galaktarsyre og glutarsyre og minst en syre valgt blant gruppen bestående av vinsyre, fumarsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre og maleinsyre, idet sistnevnte er tilstéde i en slik mengde at pH er 4 til 11.

8. Mavesyrenøytrliserende middel ifølge krav 7, karakterisert ved at den omfatter et vannopp-løselig polyetylenimin med en molekylvekt på 500 til 5000.

9. Mavesyrenøytraliserende middel ifølge krav 7 og 8, karakterisert ved at det omfatter et polyetylenimin som gir en viskositet på rundt 200 cP som en 50$-ig vandig oppløsning.

10. Mavesyrenøytraliserende middel ifølge en eller flere av kravene 7 til 9, karakterisert ved at konsentrasjonen av polyetyleniminet i en hovedoppløsning beregnet for fortynning før administrering går opp til 60 vekt$.

11. Mavesyrenøytraliserende middel ifølge en eller flere av kravene 7 til 9»karakterisert ved at konsentrasjonen av polyetyleniminet i en oppløsning beregnet for administrering er 10 til 40 vekt$.

12. Mavesyrenøytraliserende middel ifølge krav 75karakterisert ved at den smaksforbedrende syre er tilstede i en mengde på 1 til 10, fortrinnsvis 1 til 5 vekt$.

13. Fremgangsmåte for behandling av hyperaciditet omfattende oral administrering til pattedyr innbefattende mennesker av en effektiv mengde av et mavesyrenøytraliserende middel i form av en oppløsning omfattende en vandig oppløsning av et vann-oppløselig polyetylenimin, minst en smaksforbedrende syre valgt blant gruppen bestående av alginsyre, polygalakturonsyre, galakturonsyre, pektin, garvesyre, arabinsyre, galaktarsyre og glutarsyre og minst en syre valgt blant gruppen bestående av vinsyre, fumarsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, og maleinsyre, idet midlet har en pH på 4 til 11.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at midlet som administreres omfatter polyetylenimin med en molekylvekt på fra 500 til 5000.

15- Fremgangsmåte ifølge krav 13 og 15, karakterisert ved at midlet som administreres omfatter et polyetylenimin som gir en viskositet .på rundt 200 cP som en 50$-ig vandig oppløsning.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 13 til 15, karakterisert ved at midlet som administreres omfatter et polyetylenimin i en mengde på 10 til 40 vekt%.