NO772018L - - Google Patents

Description

Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av ftalidylestere av penicilliner.

Oppfinnelsen vedrører mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av ftalidylestere av penicilliner. Disse mellomprodukter er ftalidylestere av enten benzylpenicillin eller fenoksymetylpenicillin.

Hovedsøknaden, nr. 1952/72, vedrører fremstilling av estere av penicilliner og kefalosporiner som ved oral administre-ring absorberes i blodomløpet hvor de spaltes ved enzymatisk innvirkning for frigjøring av det antibakterielt aktive mor-penicillin eller -kefalosporin.

Ved forannevnte fremgangsmåte tilveiebringes en klas-se forbindelser av formel I:

hvor X og Y er like eller forskjellige og hver representerer oksygen eller svovel;

Z representerer resten av et lakton-, tiolakton- eller ditiolakton-ringsystem;

R representerer hydrogen eller en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl- eller aralkylgruppe eller en funksjonell sub-stituent;

A representerer en gruppe av formel II eller (III):

hvor B representerer hydrogen, en acetoxygruppe eller en pyri-diniumgruppe, og er en organisk acylaminogruppe, en gruppe av formelen IV: eller en gruppe av formel (V):

hvor R 2 og R 3 hver representerer en lavere alkylgruppe, eller

2 3

R og R sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danner en monocyklisk ring.

Eksempelvis kan Z i formel (I) ovenfor være et rett-kjedet eller forgrenet, mettet eller umettet to-verdig hydro-karbon -radikal , og to eller karbonatomer i radikalet kan være forbundet i et karboksyklisk eller heterocyklisk ringsystem. Radikalet Z kan også være en eller flere funksjonelle substituenter, f.eks. hydroxy-, alkoxy-, halogen-, nitro-, amino-elfer karboxylgrupper. Spesifikt kan Z være en 1,2-fenylen^-gruppe som kan være en eller flere substituenter, f.eks. alkoxy-, nitro- eller halogensubstituenter.

Videre kan eksempelvis gruppen R i formel (I) ovenfor være lavere alkyl, f.eks. metyl eller etyl; lavere alkenyl, f. eks. vinyl eller allyl; lavere alkynyl, f.eks. etynyl; aryl, f.eks. fenyl; eller aralkyl, f.eks. benzyl. R kan også være en--funksjonell gruppe, f.eks. en hydroxyl-, alkoxy-, halogen-, amino- eller karboxylgruppe.

Radikalet A i formel (I) er et 6-substituert penam-3 eller 7-substituert cefém-4-radikal. Når R?~ er en organisk acylaminogruppe, er hvilke som helst av acylamino-sidekjedene som finnes i kjente antibakterielt aktive penicilliner og kefalosporiner egnet. F.eks. kan R"<*>" i formel II eller III være fenyl-aeetamido; 2- eller 3- tienylacetamido; fenoxyacetamido, amino-fenylacetamido; <yi -amino-2 (eller 3-tienylacetamido, c^karboxyfenylacetamido; o^-sulfofenylacetamido; c< -azidofenylace-tamido eller o<-guanidinofenylacetamido, men andre eksempler på egnede acylaminogrupper skal gis senere i beskrivelsen i de spe-sifikke eksempler.

i

Det vil være tydelig at når acylaminogruppen R"<1>" inneholder et asymmetrisk karbonatom, kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen eksistere i to optisk aktive former. Oppfinnelsen omfatter.de rene epimerer og også blandinger av epimerer.

I formlene (II) og (III) kan R"*" også være en gruppe av formel (V). Fortrinnsvis er R 2 og R 3 i formel (V) begge metyl eller representerer sammen det to-verdige radikal - CR^( CH^) ^ CH2-.

I nærvær av menneske- og dyreserum spaltes esterne i henhold til oppfinnelsen for frigjøring av mor-penicillan-

eller -kefalosporansyren. Selv om oppfinnelsen ikke er begren-set av noen teori med hensyn til mekanisme, antas det at ikke-spesifikke esteraser i serumet spalter molekylet og gir et usta-bilt mellomprodukt (VI):

Mellomproduktet (VI) gjennomgår deretter spontan spaltning som følger:

Esterne i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved forestring av karboxylgruppen i den tilsvarende penicillansyre eller kefalosporansyre.

Således tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangs måte for fremstilling av forbindelser (I), og fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IX)

eller et reaktivt forestringsderivat derav, i hvilken formel A er som definert med hensyn til formel (I), med en forbindelse av formel (X). eller et reaktivt forestringsderivat derav, i hvilken formel X, Y, Z og R er som definert i formel (I). Med betegnelsen "reaktivt forestringsderivat" med hensyn til forbindelsene (IX) og (X) ovenfor, menes derivater av (IX) og (X) som når de omsettes sammen, tar del i en kondensa-sjonsreaksjon med den derav følgende dannelse av en esterbinding

Mange forestringsmetoder som gjør bruk av forskjellige kombinasjoner av reaktivt forestringsderivat er kjent fra litte-raturen. Eksempelvis kan forestringsreaksjonen som er definert ovenfor, gjennomføres ved omsetning av en forbindelse av formel

(1 X A)

hvor A er som definert med hensyn til formel (r) ovenfor, med en forbindelse av formel (XA)

hvor R, X, Y og Z er som definert med hensyn til formel (I), under betingelser som bevirker eliminering av elementene fra forbindelse UV med den derav følgende dannelse av esteren av formel (I); symbolene U og V i formlene (1 X A) og (XA) er slik at U representerer hydrogen eller et saltdannende ion, og V representerer en hydroxylgruppe, en alkylsulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller et halogenatom; eller U representerer en organisk acylgruppe, og V representerer en hydroxylgruppe.

Når gruppen R"<*>" i radikalet A i forbindelse (IX) inneholder en fri aminogruppe, er det å foretrekke at aminogruppen beskyttes før forestringsreaksjonen. Mer vil bli sagt om spe-sifikke beskyttende grupper som kan anvendes, senere.

Forestringsmetodene som er omtalt ovenfor, er alle spe-sifikke anvendelser av forestringsmetoder som er kjent i litte-raturen. Vanligvis vil det vise seg å være tilfredsstillende å omsette forbindelse (IXA) hvor U er et natrium- eller kalium-ion, med forbindelse (XA) hvor V er et halogenatom, spesielt brom eller klor.

Når U i forbindelse (IXA) er hydrogen eller et saltdannende ion, og V i forbindelse (XA) er en hydroxylgruppe, er reaksjonen vanligvis langsom og uegnet. I slike tilfeller omdannes hydroxylgruppen V i forbindelsen (XA) fortrinnsvis best til en alkylsulfonyl- eller arylsulfonylester, da dette gir en glattere reaksjon. I dette tilfelle er nærværet av en base vanligvis nødvendig for å gi høye utbytter.

I tilfelle av at gruppen U i reagenset (IXA) er en or ganisk acylgruppe, vil det være tydelig at (IXA) ganske enkelt er et blandet anhydrid, acylgruppen kan være en av en lang rek-ke alifatiske elter aromatiske acylgrupper, men generelt er . alkoxykarbonylgruppene (f.eks. C^H^OCO-gruppen) tilfredsstillende.

Et annet reaktivt forestringsderivat av forbindelse (IX) ovenfor er syrehalogenidet, spesielt syrekloridet. Denne forbindelse kan omsettes med hydroxylforbindelsen (X) i nærvær av et syrebindende middel for fremstilling av den ønskede ester i henhold til oppfinnelsen.

Når gruppen R^" i radikalet A i forbindelse (IX) eller (IXA) inneholder en fri aminogruppe, bør denne gruppe beskyttes før forestringsreaksjonen.

Eksempler på beskyttede aminogrupper omfatter den protonerte aminogruppe (NH^<+>) som etter acyleringsreaksjonen kan omdannes til en fri aminogruppe ved enkel nøytralisasjon; benzyloxykarbonylaminogruppen eller de substituerte benzyloxy-kårbonylaminogrupper som etterpå omdannes til NH^ ved katalytisk hydrogenering; og forskjellige grupper som etter.acylerings-reaks jonen regenererer aminogruppen ved mild syrehydrolyse.

(alkalisk hydrolyse er vanligvis ikke anvendelig, da hydrolyse av estergruppen finner sted under alkaliske betingelser.)

Eksempler på gruppen som etterpå kan omdannes til Nf^ved mild syrehydrolyse, omfatter anamingrupper av den generelle formel (XI) eller tautomere modifikasjoner derav, og (<-hydroxy - aryliden-grupper av den generelle formel (XII) eller tautomere modifikasjoner derav:

I strukturene (XI) og (XII) representerer de stiplede linjer hydrogenbindinger. I strukturen (XI) er R 3 en lavere

4

alkylgruppe, R er enten et hydrogenatom eller danner sammen

3 5

med R en karbocyklisk ring, og R er en lavere alkyl-, aryl-eller lavere alkoxygruppe. I strukturen (XII) representerer Z resten av en substituert eller usubstituert benzen- eller naftalenring.

Et eksempel på en "beskyttet aminogruppe" som kan omdannes til NH^etter forestringsreaksjonen, er azidogruppen. I dette tilfelle kan den endelige omdannelse til Nt^ .istand-bringes enten ved katalytisk hydrogenering eller elektrolytisk reduksjon.

En alternativ metode for fremstilling av forbindelser i henhold til oppfinnelsen av formel (E) hvor R"^-gruppen i radikalet A er en acylaminogruppe, er ved N-acylering av det tilsvarende 6-aminopenam eller 7-aminocefem.

Således tilveiebringer oppfinnelsen i en annen av sine utførelsesformer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), hvor i radikalet A er en acylaminogruppe, og fremgangsmåten går ut på å omsette en forbindelse av formel (XIII)

eller et silylderivat derav, i hvilken formel H2NQ- representerer et 6-aminopenam-3-radikal eller et 7-aminocep-3-em-4-radikal, med et reaktivt N-acyleringsderivat av en forbindelse av formel

(XIV)

hvor R 3.er en organisk acylgruppe som kan være en beskyttet aminogruppe, fjerning av silylgruppen, hvis den er til stede, ved

hydrolyse eller alkoholyse, og, hvis en beskyttet aminogruppe er til stede, eventuelt omdannelse av denne til en fri aminogruppe under sure eller nøytrale betingelser.

Med betegnelsen"silylderivat" av forbindelsen (XIII) menes reaksjonsproduktet mellom forbindelse (XIII) og et sili-leringsmiddel, f.eks. et halogentrialkylsilan, et dihalogen-dialkylsilan, et halogentrialkylsilan, et dihalogendialkoxy-silan eller et tilsvarende aryl- eller aralkylsilan og slike forbindelser som hexametyldisilazan. Generelt foretrekkes halogentrialkylsilaner, spesielt trimetylklorsilan. De sili-lerte derivater av esteren (XIII) er ekstremt ømfintlige over-for fuktighet og hydroxylforbindelser, og etter reaksjon med det reaktive derivat av forbindelse (XIV), kan silylgruppen i den intermediære acylerte forbindelse fjernes ved hydrolyse eller alkoholyse.

Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (XIV) anvendes i ovennevnte prosess. Valget av reaktivt derivat vil natur-ligvis være influert av den kjemiske natur av acylgruppen R"^. Således, når R er syrestabil eller bærer en syrestabil gruppe, f.eks. den protonerte aminogruppe NH<*>eller azidogruppen, er det ofte bekvemt å omdanne syren (XIV) til et syrehalogenid, f.eks. ved å behandle det med tionylklorid eller fosforpenta-klorid, slik at man får syrekloridet.

Slike reagenser ville imidlertid unngås når R er en syrelabil gruppe eller bærer en syrelabil gruppe, f.eks. av type (XI) eller (XII). I slike tilfeller er det ofte bekvemt å gjøre bruk av et blandet anhydrid. For dette formål spesielt egnede blandende anhydrider er alkoxy-maursyreanhydridene, som bekvemt fremstilles ved behandling av et alkalimetall- eller tertiært aminsalt av syren (XIV) med det passende alkylklorfor-miat i vannfritt medium ved eller under romtemperatur.

Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (XIV) omfatter det reaktive mellomprodukt som dannes ved reaksjon in situ med et karbodiimid eller karbonyldiimidazol.

Esteren (XIII) som brukes ved ovennevnte prosess, kan fremstilles, skjønt i dårlig utbytte, ved direkte kobling av 6-aminopenicillansyre eller 7-aminokefalosporansyre med 3-bromftalid i nærvær av base. Ved denne prosess inntreffer noen epimerisering ved C 6 eller C_ I, og metoden er derfor ikke full-

stendig tilfredsstillende.

Esterne av formelen (XIII) er også nye forbindelser,

og da de er verdifulle mellomprodukter ved fremgangsmåten i henhold til bppfinnnelsen, danner de også del av oppfinnelsen. Meget bedre utbytter av forbindelsene (XIII) kan oppnås ved kobling av et N-beskyttet derivat av 6-aminopenicillansyre eller 7-aminokefalosporansyre (f.eks. trifenylmetylderivatet) med 3-bromftalid og derétter fjerning av den beskyttende gruppe (f. eks. ved mild syrehydrolyse når det gjelder trifenylmetylderivatet) .

Alternative typer av N-beskyttet 6-aminopenicillansyre er 6-acylaininopenicillansyrene. Teknikker for fjerning av 6-acylsidekjeden fra benzylpenicillin og fenoxymetylpenicillin, f.eks., er veldokumentert (kfr. britisk patent nr. 1.189.022)

og omfatter generelt å behandle en ester av 6-acylaminopeni-cillansyren med PC1,_ for dannelse av en iminokloridbinding på 6-amidonitrogenatomet, deretter behandling av iminokloridet med en. alkohol for dannelse av en iminoeter og deretter hydrolyse av iminobindingen for dannelse av 6-aminopenicillansyre-esteren. I det foreliggende tilfelle er det mulig å gå ut fra ftalidesteren av penicillin G eller penicillin V (fremstilt f. eks. ved omsetning av natrium- eller kaliumsaltet av penicill-inet med 3-bromftalid) og å spalte acylsidekjeden for fremstilling av ftalidesteren av 6-aminopenicillansyren.

Likeledes er alternative typer av N-beskyttet 7-amino-kef alosporansyre 7-acylaminokefalosporansyrene. Teknikker for fjerning av 7-acylsidekjeden fra kefalosporiner er vel kjente, og i det foreliggende tilfelle er det mulig å starte med den egnede ester av et 7-acylaminocefem, f.eks. Kefalosporin C, og fjerne acylsidekjeden for dannelse av esteren av 7-aminokefalosporansyre.

Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1

Benzylpenicillinftalidester

Kaliumsaltet av benzylpenicillin (20,0 g, 0,054 mol)

ble oppløst i 50 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C.

Til denne omrørte løsning ble 3-bromftalid (11,5 g, 0,054 mol)

i 20ml dimetylformamid tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandin-. gen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble deretter omrørt i ytterligere 2 timer.Blandingen ble så hellet ned i 600 ml iskoldt vann og omrørt kraftig. Det hvite, faste utfellingsprodukt som separerte ut, ble oppsamlet og vasket godt med vann. Etter tørking ble materialet rekrystallisert ut fra varm isopropylalko-hol slik åt man fikk et hvitt, krystallinsk produkt (21,0 g, 41,9%).

I.R.-spektret (Nujol) inneholder bl.a. sterke bånd ved:

1770 cm"<1>1678 cm<7>"<1>1524 cm<-1>970 cm<-1>

N.m.r. [(CD3) 2SO/D20] inneholder topper ved:

8= 7,88 (4H.m.-ftalid-aromater) ; S= 7,61 (1H . s . CO .0CH-) ; 6 = 7,28 (5H. s.-aromater) ; 6= 5,55 (2H .m./3-laktamer) ; = 4,55 (lH.s. C3-proton) ; <$* = 3,56 (2H.s. PhCH2C0) ; 6 = 1,53 (6H.d.gem-dimetyler).

Renheten ble fastslått ved hydroksylaminanalyse og var 109,2 %.

Funnet:

C: 61,55 %; H: 4,90%»N: 5,87 %; S: 6,72 %; C24H22N2<S>°6 krever: C: 61,80 %; H: 4,72%;. N: 6,02 %; S: 6,86 %.

Eksempel 2

Fenoksymetylpenicillinftalidester

Kaliumsaltet av fenoksymetylpenicillin (17,0 g, 0,038 mol) ble oppløst i 50 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. Til denne omrørte løsning ble 3-bromftalid (8,1 g; 0,038 mol) i

20 ral dimetylformamid tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen

fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble deretter omrørt i ytterligere 2 timer.Blandingen ble så hellet ned i 600 ml iskoldt vann og omrørt kraftig. Det klebrige, hvite, faste stoff som separerte ut, ble oppsamlet og vasket godt med koldt vann. Etter tørking ble materialet rekrystallisert ut fra varm isopropylalko-hol slik at man fikk et hvitt, krystallinsk, fast stoff (13,0 g, 70,8%).

I.R.-spektret (Nujol) inneholder bl.a. sterke bånd ved: 1770 cm<-1>1678 cm"<1>1585 cm"<1>970 cm"<1>750 cm<-1>

N.m.r. [ (CD3)2S0/D20] inneholder topper ved:

S= 7,88 (4H.m.ftalid-aromater); S = 7,65 (1H.s.CO.0CH-); 5 = 7,10 (5H.m.-aromater); 6 = 5,60 (2H.m. /3-laktamer) ;

5= 4,68 (2H.s. PhOCH2CO) ; <$ = 1,58 (6H.s. gem-dimetyler) .

Renheten, fastslått ved hydroksylamin- og cystein-analyser, var henholdsvis 84,3 og 100 %.

Funnet:

C: 59,62 H: 4,82 %; N: 5,67 %; S: 6,72 %. C24H22N2°7S krever: C: 59,98 %; H: 5,02 %; N: 5,74 %; S: 6,55 %.

Claims (1)

1. Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av ftalidylestere av penicilliner, karakterisert ved at det er ftalidylesteren av benzylpenicillin eller fenoksymetylpenicillin.