NO772230L - Fremgangsm}te ved fremstilling av carbostyriler - Google Patents

Fremgangsm}te ved fremstilling av carbostyriler

Info

Publication number
NO772230L
NO772230L NO772230A NO772230A NO772230L NO 772230 L NO772230 L NO 772230L NO 772230 A NO772230 A NO 772230A NO 772230 A NO772230 A NO 772230A NO 772230 L NO772230 L NO 772230L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
trifluoromethyl
carbon atoms
alkyl
trifluoro
Prior art date
Application number
NO772230A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Edward Aldrich
Gilbert Harvey Berezin
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO772230L publication Critical patent/NO772230L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår åntihypertensive hexa-fluorhydroxyisopropylbicykliske og tricykliske carbostyriler og mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser.
Sheppard, W.A., J. Am. Chem. Soc, 87 (11), 2410 (1.965) og Gilbert, E. et al., J. Org. Chem., 30, 1001 (1965) beskriver en fremgangsmåte for addisjon av hexafluoraceton til anilinderi-vater under dannelse av a,a-bis(trifluormethyl)-p-aminobenzyl-alkoholer.
Allied Chemical Corporation beskriver i britisk patentskrift 1 029 048 hexahalogenhydroxyisopropylarylderivater som mellomprodukter ved fremstilling av aromatiske carboxylsyrer.
E.. Jones beskriver i US patentskrift 3 405 177 og
3 541 152 hexahalogenhydroxyisopropylaromatiske aminer som er
anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av azofarvestof-fer, polyestere, polyamider, insecticider, myknere og farmasøy-tiske midler.
E.E. Gilbert beskriver i US patentskrift 3 532 753 aromatiske aminoderivater av hexahalogenaceton som er anvendbare som insecticider.
Tysk OS 2 552 993 beskriver forbindelser inneholdende
en ureido. eller isoureidofunksjon som finner anvendelse som åntihypertensive midler.
H. Myer et al. beskriver i US patentskrift 3 907 807 antihyperterisivebenzokinolizinmidler, og hvorved følgende forbindelse kan eksemplifiseres:
Mange alminnelige antihypertensive midler gir uønskede bivirkninger på grunn av deres.uønskede virkningsmekanisme. Eksempelvis er guanthidin en adrenerg neuronblokker, mecamylamin er en ganglionblokker, fenoxybenzamin er en a-adrenerg receptor-blokker og reserpin er en catecholaminuttømmer. Hver av disse virkningsmekanismer er uønsket på grunn av de alvorlige bivirkninger som skapes. Forbindelser ifølge oppfinnelse synes å ned-sette blodtrykket ved en ønskelig virkningmekanisme, direkte perifer vasodilasjon, og utviser derfor en distinkt fordel over- for de ovenfor angitte antihypertensive midler.med uønsket virk-ning. Énnvidere synes disse forbindelser ikke å gi sentral-nervesystemvirkninger slik som de som sees med clonidin og a-methyldopa-administrering. Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt forbindelser av den etterfølgende formel, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse og metoder for anvendelse av disse for å behandle hypertensjon i pattedyr.
hvor R1=.H eller alkyl med 1-4 carbonatomer,
R2= H eller alkyl med 1-4 carbonatomer,
forutsatt at når R1= alkyl, er R2= H, -CH3 eller -CH2CH3,
eller
Rl + R2^an sammen være
hvor Rg .= H eller -CH3,7= H eller -CH3, Rg = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, Rg = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller Rg + Rg kan sammen være -(CH^^-, forutsatt at i) , minst én av Rg, R^, Rg eller Rg = H, og ii) summen av carbonatomene av Rg, R^, Rg og Rg ikke er mer enn 6,
hvor R1Q= H, -CH3eller -CH2CH3,
R1X= H, -CH3eller -CH2CH3,
R12=H'~CH3eller -CH2CH3, eller
R-^sammen med R^Qeller R^2kan være -(GH2)^-,
forutsatt at minst én av R-^g/ R-^eller-R-^ = H, eller
c) -(CH2)4-,
R3= H, CH3, F, 1, r, N02, NH2 eller OH,
R^= H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og
R^.= H, acyl eller alkyl med 1-6 carbonatomer.
I tillegg tilveiebringes ifølge oppfinnelsen mellomprodukter av formel li og fremgangsmåter for deres fremstilling:
hvor R.^+ R2sammen er definert i henhold til (a) , (b) og (c) i formel I.
Foretrukne forbindelser
Foretrukne på grunn av høy aktivitetsgrad er forbindelser av formel I hvor R-^ og R2sammen er:
Også foretrukne er de forbindelser hvor uavhengig:
a) R^ e,r hydrogen, eller
b) R^ er methyl eller ethyl, eller
c) R^ er hydrogen.
Mer foretrukne er de forbindelser hvor R-^.og R2sammen
er:
Rg, Ry og Rg er hydrogen eller
R^0og R^^er hydrogen.
Enda mere foretrukne er de forbindelser hvor:
a) R^og R2 sammen er:
b) R^er hydrogen,
c) R^er methyl. eller ethyl,
d) Rg., R7 og Rg er hydrogen eller R, Q og R er hydrogen, og e) R,- er som definert og fortrinnsvis lik hydrogen.
Når R,. = alkyl er en foretrukket definisjon alkyl med 1-4 carbonatomer og fortrinnsvis 1-2 carbonatomer.
Følgende forbindelser er spesielt foretrukket: 2,3-dihydro-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-(trifluormethyl)-ethyl]-7-methyl-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-5-5-6n, 2,3-dihydro-3,7-dimethyl-9-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-1H,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on, 2,3-dihydro-7-ethyl-9-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1- (trifluormethyl)ethyl]-1H,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on, 1,2-dihydro-8-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3.2.1-ij]kinolin-4-on, 1,2-dihydro-2,6-di-methyl-8-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-4H-pyrrolo-[3.2.1-ij]kinolin-4-on, og 1,2-dihydro-6-ethyl-8-[2.2.2-trif luor-l-hydroxy-1- (trif luormethyl) ethyl] -4H-pyrrolo [3 . 2 .1-i j] - kinolin-4-on.
Foretrukne mellomprodukter av formel II for fremstilling av antihypertensive forbindelser med en høy aktivitetsgrad er de
forbindelser hvori R^ og R2 sammen er
og
Rg, R^ og Rg er hydrogen.
Også foretrukne er de forbinde-lser hvori R, og R~sam-
men er
og
Acylderivater
Acylderivater av hydroxyfunksjonen av forbindelser ifølge oppfinnelsen av formel I utviser glimrende antihypertensiv aktivitet..Acylderivatene (dvs. hvor R^ ikke er hydrogen eller alkyl) hydrolyseres lett til moderhydroxyforbindelsen (R^ = H), og det er antatt at deres antihypertensive effekt skyldes en lett in vivo hydrolyse. Acylering kan anvendes for å danne deri-vater med et utall forskjellige fysikalske egenskaper, men med liten forskjell i biologiske egenskaper fra moderhydroxyforbin- deisen. Det kan derfor konkluderes at området for acylgrupper er praktisk talt ubegrenset og ikke kritisk for den antihypertensive aktivitet. Blant acylgrupper som kan anvendes er alka-r'noyl, alkenoyl og aroyl.
Synteser
Hexafluorhydroxyisopropylaminforløperne fremstilles på
følgende måte:
Når R-^ og R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, fremstilles forløperne som vist i etterfølgende reaksjons skjerna:
Denne reaksjon er beskrevet av Sheppard, W.A., J.Am.
Chem. Soc., 87, 2410 (1965). En blanding av det egnede anilin-derivat, vannfri aluminiumklorid og hexafluoraceton oppvarmes inntil reaksjonen er fullfø. rt. Produktet tritureres med kloroform og avkjøles, filtreres deretter fra og omkrystalliseres.
Forløpere hvori R, og R er bundet sammen, fremstilles 1 2
som vist i det følgende reaksjonsskjerna:
Reaksjonen utføres i en forseglet trykkreaktor ved en temperatur fra 80 til 200° C. Den kan også utføres i et tilbake-løpskokende løsningsmiddel slik som benzen eller toluen, i en kolbe med hexafluoracetonmonohydrat, seskihydrat eller trihydrat. Sure katalysatorer som A1C13, BF3eller p-toluensulfonsyre kan anvendes men er ikke nødvendig. Reaksjonstiden er vanligvis 4-12 timer. En temperatur på. 100 - 120° C og anvendelse av 1-5 mol% AlCl^.er foretrukket.
En modifisert metode for fremstilling av disse forløpe-re som gir høyere utbytter for mange av forbindelsene, spesielt indoliner, innbefatter binding av en egnet beskyttende gruppe slik som benzyl eller substituert benzyl, ved hovednitrogenatomet i aminutgangsmaterialet, hvoretter denne beskyttede', forbindelse bringes i kontakt med hexafluoraceton. Følgende diagram viser generelt denne reaksjon:
hvor X = Cl eller Br,
R13= H, F, Cl, Br, N02, fenyl eller CH3,
n = 2, 3 eller 4.
Utgangsaminet (A) behandles med et benzylhalogenid under dannelse av et tertiært N-benzylamin (A1). Denne oppvarmes med hexafluoraceton under dannelse av adduktet A 2, som deretter hydrogeneres for å fjerne benzylgruppen under dannelse av den ønskede forbindelse (C).
Hydrogeneringstrinnet krever leilighetsvis overskudd av syre som cokatalysator.. Hydrogenolysen forsøkes uten tilset- veres, tilsettes syre (f.eks. konsentrert saltsyre) og reaksjonen tillates å forløpe.
Arainutgangsmaterialene er enten kjent i faget eller kan lett fremstilles fra kjente innen faget. Metoder for fremstilling av de forskjellige ringsystemer er imidlertid angitt som følger:
Indoler
Tinn og saltsyre eller zink og saltsyre kan også anvendes som reduksjonsmidler.
Se Elderfield, R.C., Heterocyclic Cmpounds Vol. 3, John Wiley&Sons, Inc., New York, N.Y. (1952). s.l.
Tetrahydrokinoliner
Se Elderfield, R.C., Heterocyclic Compounds Vol. 4, John Wiley & Sons, Inc. New Yotk, NY (1952), s.l.
Benzazepiner
I det angitte reaksjonsskjerna bringes 3,4-dihydro-l-(2H)-nafthalenon i kontakt med hydroxylaminhydroklorid under dannelse av det tilsvarende oxim.
Oximét. omleires ved behandling med polyfosforsyre under dannelse av lactamet 1,3 ,4 ,5-tetrahydro-lHr-l-benzazepin-2-on.
Reduksjonen av lactamet med LiAlH^ gir 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin.
Ketonutgangsmaterialet for det ovenfor angitte hoved-system er kjent innen faget og er kommersielt tilgjengelig.
Mellomproduktamidene (E) fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjerna:
hvor P^, R2og R4er som tidligere angitt,R<1>3er hydrogen eller CH^og R er en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer.
Amidet (E) fremstilles ved oppvarming av ekvimolare mengder av amin (C) og 3-ketoester (D) i et oljebad. Det foretrukne temperaturområde er 180 - 220° C. Alternativt kan reak-tantene kokes sammen under tilbakeløpskjøling i et høytkokende løsningsmiddel, f.eks. xylen.
Reaksjonen kan hensiktsmessig følges ved periodevis å fjerne en testmengde og utføre tynnskiktskromatografi..Når ingen ytterligere reaksjon observeres isoleres amidet (E) ved krystalliserihg og/eller kromatografi. Leilighetsvis er rensing vanskelig og derfor er cyklisering av råamidet mer hensiktsmessig.
Når R'3= H og R^= CH3fremstilles amidene (E) mer hensiktsmessig og i bedre utbytte under anvendelse aV diketen i stedet for 3-ketoesteren (D). En ekvimolar mengde av diketen tilsettes til amin (C) løst i et inert løsningsmiddel (f.eks. vannfri tetrahydrofuran eller toluen) holdt ved 0° C eller romtemperatur. Hvis reaksjonen er langsom (som indikert ved tynn skiktskromatografi) oppvarmes blandingen inntil ingen ytterligere reaksjon observeres. Det urene produkt er ofte tilfredsstillende for cyklisering i svovelsyre, men kan renses ved omkrystallisering og/eller kromatografi.
Sluttproduktene fremstilles lett som vist i den føl-gende cykliseringsreaksjon:
Cykliseringen utføres ved oppvarming av amidet (E) i et kondenseringsmiddel, slik som svovelsyre eller polyfosforsyre. Vanligvis vil oppvarming i konsentrert svovelsyre på dampbad i 30 - 60 minutter fullføre reaksjonen, men leilighetsvis er høyere oppvarming (opp til 120° C) i lenger tid (opp til 24 timer) nødvendig. Fullførelse av reaksjonen kan hensiktsmessig sjekkes ved å fjerne en liten testprøve, isolere de faste mate-rialer og analysere ved tynnskiktskromatografi. Produktet (F) isoleres ved å helle svovelsyreløsningen i overskudd av isvann, fjerne bunnfallet ved filtrering, vaske og tørke. Ytterligere rensing om nødvendig, kan utføres ved omkrystallisering og/eller kromatografi.
Når og R2er alkyl i formel E, observeres ikke noe cyklisering. Forbindelser beskrevet av formel F hvori R-^og R2 er alkyl kan fremstilles ved cyklisering av amidet E hvor R-^er alkyl og R2H. Produktet F har = alkyl og R2 = H. Når pro^ duktet F behandles med R'5X, (R'5= alkyl med 1-6 carbonatomer eller hvor R13= H, F,. Cl, Br, N02, fenyl eller CH3, X = halogen), et alkylhalogenid slik som methyljodid eller aralkylhalogenid slik som benzylbromid, i et•løsningsmiddel slik som dimethylformamid med en base slik som kaliumcarbonat, eller natriumhydrid, erholdes den oxygen-alkylerte forbindelse F-, . : —
Forbindelsen F-^ kan deretter alkyleres på nitrogen under anvendelse, av base slik som natriumhydrid eller thallium-ethoxyd i et løsningsmiddel slik som DMF med et alkylhalogenid eller sulfat, R'2X/(R'2=~CH3eller -CH2CH3, X = halogen eller sulfat) under dannelse av F^.
Alkyl- eller aralkylgruppen R'5på forbindelse F2kan fjernes ved en passende reaksjon slik som hydrolyse med vandig hydrobromsyre eller hydrogenolyse under dannelse av forbindelse F3, hvor R1 og R1 2 , er alkyl.
Forbindelser av formel I hvor R3er forskjellig fra hydrogen eller methyl fremstilles fortrinnsvis fra F (R<1>3= hydrogen) ved velkjente elektrofile substitusjonsreaksjoner, f.eks. klorering, bromering og nitreririg. N02-forbindelsen kan reduseres til NH2-forbindelsen som i sin tur er. anvendbar for fremstilling av forbindelser hvor R^= fluor eller OH.
For å fremstille forbindelser hvor R^er hydrogen, modi-fisiseres prosessen ved anvendelse av malonyldiklorid istedenfor ketoester (D) . Det resulterende halv-amidklorid av malonsyr.e
(E, hvor R^= Cl) cykliseres deretter med et egnet kondenseringsmiddel, f.eks. fosforpxyklorid, under dannelse av G, som kan hydrogenolytysk splittes til H.
Alternativt kan ethylmalonylklorid anvendes istedenfor ketoester (D) under dannelse av halv-amidesteren av malonsyre
(E, hvor R. = OC2Hj) som cykliseres med et kondenseringsmiddel, f.eks. svovelsyre, under dannelse av E hvor Rr= OH. Den behandles deretter med fosforpentaklorid i fosforoxyklorid-løsning under dannelse av G som omdannes til H som ovenfor vist.
Estere fremstilles fra F ved omsetning med syreklorider eller anhydrider med eller uten løsningsmidler. På grunn av den tertiære art og høye surhet. av alkoholgruppen, er forestringen relativt langsom ved romtemperatur men kan sterkt aksellereres ved anvendelse av høytkokende løsningsmidler (med eller uten tilsetning av en base) eller ved anvendelse av tilbakeløpskokende pyridin som et løsningsmiddel og base.
Ethere fremstilles fra F ved omdannelse til et salt ved behandling med en egnet base (f.eks. kalium-tert.-butoxyd), hvoretter saltet O-alkyleres ved oppvarming med et dialkylsulfat eller alkylhalogenid.
De etterfølgende eksempler illustrerer syntesen for forbindelsen av formel I og II. Alle deler er på vektbasis og alle temperaturer i grader Celsius om ikke annet er angitt.
Del A - Fremstilling av mellomprodukter av formel II
Eksempel 1
a, a- bis-( trifluormethyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- kinolinmethanol
200 g. 1,2,3,4-tetrahydrokinolin og 2 g vannfritt aluminiumklorid tilsettes til en 1-liters rustfri stålreaktor. Reaktoren avkjøles og evakueres, 265 g (1,60 mol) hexafluoraceton tilsettes, og reaktoren forsegles og oppvarmes til 120° C under risting i 10 timer. Reaktoren avkjøles deretter til romtemperatur og utluftes. Innholdet dekanteres fra under dannelse av et rødt halvkrystallinsk fast materiale som behandles med 250 ml
methylenklorid og filtreres. Filterkaken vaskes med tre 250 ml's porsjoner av methylenklorid. Det oransjefarvede faste residuum behandles med avfarvende carbon i varm klorbutan og filtreres. Fra filtratet erholdes 310 g (1,04 mol) 2,2-bis-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinmethanol som et lysegult krystallinsk fast materiale med smeltepunkt 115 - 115° C.
Analyse beregnet for C^H^FgNO: C 48,17, H 3,71, N 4,68
Funnet : C 48,46, H 4,06, N 4,93.
Eksempel 2
a, a- bis-( trifluormethyl)- 2, 3- dihydro- lH- indol- 5- methahol A. 1- benzylindoli' n - Til en omrørt tilbakeløpskokende blanding av 119 g (1 mol) indolin, 800 ml toluen (andre løsningsmidler, f.eks. isbpropylalkohol er tilfredsstillende), og 207 g (1,5
moi) pulverisert, vannfritt kaliumcarbonat tilsettes dråpevis 126,5 g (1 mol) benzylklorid. Når tilsetningen er fullført, fortsettes tilbakeløpskokingen inntil gassutviklingen avtar som fastslått ved et gassmetér (ca. 3 timer). Blandingen tillates å avkjøles og det faste materiale fjernes ved filtrering. Filtratet fordampes og residuet destilleres under dannelse av 153 g (73 %) 1-benzylindolin, k.p. 162 - 165° C (4,5 mm).
B. 1- benzyl- q, q- bis- ( trif luormethyl) - 2 , 3- dihydro- lH- indol^- 5-methanol
En omrørt blanding av 83,6 g (0,4 mol) 1-benzylindolin,. 250 ml toluen og 77,2 g (0,4 mol) hexafluoraceton-seskvihydrat kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen kokes deretter under tilbakeløp under Dean-Stark-betingelser inntil alt vann er fjernet. Løsningen fordampes. Residuet løsés i 500 ml methylcyclohexan (oppvarming om nødvendig) og tillates å krystallisere under nitrogenatmosfære. De gummiaktige krystaller filtreres fra, vaskes og tørkes under dannelse av 116,3 g (77 %) l-benzyl-2,2-bis-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol, sm.p. 85 -90° C.
På grunn av at løsninger av disse krystaller oxyderer hurtig, medfører rensing ved rekrystallisering unødvendig tap, hvorfor de urene krystaller anvendes i det neste trinn.
C.; g, g- bis-( trifluormethyl)- 2 , 3- dihydro- lH- indol- 5- methanol
En blanding av 55 g (0,15 mol) 1-benzyl-<g>,<g->bis-(trifluor-methyl )-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol, 2 00 ml alkohol, 32 ml konsentrert saltsyre og 2 g 10 %-ig palladium på stenkull ristes i en Parr-apparatur ved et begynnelsestrykk på 3 atm. inntil ingen ytterligere forandring i trykket observeres. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes. Residuet fordeles mellom ether og 8N ammoniumhydroxyd. Etherlaget fraskilles, vaskes (mettet natriumkloridløsning), tørkes (magnesiumsulfat) og fordampes. Dibutylether tilsettes til residuet og løsningen avkjøles i et isbad. Krystallene filtreres fra under dannelse av 33,3 g (80 %)<g>,<g->bis-(trifluormethyl)-2,3-dlhydro-lH-indol-5-methanol, sm.p. 161 - 162° C.
Eksempel 3
Eksempel 2 følges méd det unntak av p-nitrobenzylklorid anvendes i stedet for benzylklorid. Det første mellomprodukt: 1-p-nitrobenzylindolin med sm.p. 95 - 97° C erholdes. Dette omdannes deretter til det annet mellomprodukt, 1-p-nitrobenzyl-<g>,<g->bis-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol. Dette er uhensiktsmessig å rense på grunn av reaksjonen mellom løsninger av dette og luft, slik at dette hydrogeneres raskt under dannelse av<g>,<g->bis-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol,
sm.p. 160 - 161° C.
Eksempel 4- 17
Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 og 2. kan følgende forbindelser fremstilles, fra hensikts-messige utgangsmaterialer som vist i det etterfølgende:
Del B - Fremstilling av forbindelser av formel I Eksempel, 18 ' -
A. Til en omrørt løsning av 32, 9 g (0,11 mol).a,a-bis-(tri-fluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinmethanol i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. tørr toluen eller tetrahydrofuran) tilsettes 9,2 g (0,11 mol) diketen. Blandingen kokes under tilbakeløps-kjøling i 30 - 40 minutter, avkjøles og inndampes. Residuet tritureres med 150 ml dibutylether under dannelse av krystaller.. Krystallene fraskilles ved filtrering under dannelse av 24,8 g
(64 %) a,a-bis-(trifluormethyl)-1-(1,3-dioxobutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinmethanol, sm.p. 115 - 117° C.
B. En omrørt blanding av 6,0 g (0,02 mol) a,a-bis-(tri-fluormethyl)-1,2,3,4-6-kinolinmethanol, 2,6 g (0,02 mol) ethyl-acetoacetat og 100 ml xylen kokes under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen tillates å avkjøles og fordampes. Residuet tritureres med en blanding av toluen, ethylacetat og hexan (6:10:30). Den uløselige del filtreres fra, vaskes med ether og tørres under dannelse av 1,6 g (23 %) a,a-bis-(trifluomiethyl)-1-(1,3-dioxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinmethanol.
C. En løsning av 10,5 g (0,027 mol) a,a-bis-(trifluor-methyl ) -1- (1,3-dioxobutyl) -1,2,3 /.4-tetrahydro-6-kinolinmethanol i 30 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes på et dampbad i 30 - 45 minutter, avkjøles til ca. 60° C og helles derpå over is. Når
isen er smeltet, filtreres bunnfallet fra, vaskes med vann og tør-kes. Det faste materiale krystalliseres fra 2-ethoxyethanol under dannelse av 7,2 g (74 %) 2,3-dihydro-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-7-methyl-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on,
sm.p. 295 - 296° C.
Analyse for C,,H.oF,N0o:
J161362
Beregnet: C 52,62, H 3,59, N 3,94
Funnet : C 52,58, H 3,78, N 3,85
Eksempel 19 —
En omrørt blanding av 23,5 g (0,0 75 mol) a,a-bis-(tri-fluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-kinolinmethanol, 100 ml tørr toluen og 8,3 g (0,099 mol) diketen kokes under tilbakeløps-kjøling i 16 timer under tørr nitrogen. Toluenet.fordampes. Residuet, som er urent a,a-bis-(trifluormethyl)-1-(1,3-dioxobutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyo-6-kinol.inmethanol, løses i 100 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes på et dampbad i 1 time. Løsningen helles over isvann. Når isen er smeltet ekstraheres det uløselige materiale med ether. Etherløsningen tørkes og fordampes under dannelse av 26,8 g residuum. Triturering av residuet med en blanding av toluen, hexan og ethylacetat (60:30:10) bevirker at krystallene separerer. Krystallene filtreres fra og to omkrystalliseringer fra toluen og ethylenacetatblanding (9:1) gir 10,0 g (35 %) av krystaller av 2,3-dihydro-3,7-dimethyl-9-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-1H,5H-benzo- .
[ij]kinolizin-5-on, sm.p. 195 - 198° C.
Eksempel 20 - 24
Det egnede tetrahydrokinolin kan anvendes i stedet for a,a-bis-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-kinolinmethanol ifølge eksempel 19 for omdannelse til tilsvarende benzo-kinolizinon som vist i det etterfølgende:
En blanding av 15,0 g (0,05 mol) a,a-bis-(trifluor-methyl) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-6-kinolinmethanol og 7,2 g (0,05 mol) ethylpropionylacetat oppvarmes under omrøring i en åpen kolbe i et oljebad ved 200 - 220° C. Når den indre temperatur stiger til 180 - 200° C tillates blandingen å avkjøles. Det urene produkt kromatograferes på silicagel suksessivt med de følgende eluerings-midler: (1) toluen-hexan (60:40), (2) toluen-ethyl acetat-hexa-n (60:20:20) og (3) toluen-ethylacetat-hexan (60:20:20). Senere fraksjoner gir 5,3 g (26 %) av en rød olje som identifiseres ved nmr-spektroskopi som a,a-bis-(trifluormethyl)-1,3-(1,3-dioxo-pentyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinmethanol. 5,3 g av oljen lø-ses i 50 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes på et dampbad i 45 minutter. Løsningen helles over i 300 ml isvann. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Kromatografi på silicagel med toluen-ethylacetat (60:40), etterfulgt ay omkrystallisering fra dibutylether, gir 0,7 g (14 %) av 2,3-dihydro-7-ethyl-9-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-1H,5H-benzo-[ij]kinolizin-5-on, sm.p. 209 - 210° C. Eksempel 26
Til en omrørt suspensjon av 7,3 g (0,02 mol). 6,7-dihydro-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(1-trifluormethyl)-ethyl]-1-methyl-3H,5H-benzo[ij]kinolizin-3-on i 100 ml konsentrert saltsyre tilsettes gradvis 1,95 g (0,01 mol) calciumhypoklorid (73>2 %) ved hjelp av en pulvertilsetningstrakt. Blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen helles over i 400 ml kaldt vann. Det hvite faste materiale filtreres fra, vaskes med vann og tør-kes under dannelse av 6,0 g fast materiale. En del renses ved oppløsning av 4,2 g i 25 ml trifluoreddiksyre og ved tilsetning av vann, litt av gangen, for å starte utfellingen. Blandingen tillates å avkjøle og krystallisere under dannelse av 1,1 g 6- klor-2 ,3-dihydro-9- [2. 2 .2-4:rif luor-l-hydroxy-1- (trif luormethyl) - ethyl]-7-methyl-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on, sm.p. 266 - 268° C.
Eksempel 27
Til en omrørt suspensjon av 7,3 g (9,92 mol) 6,7-dihydro-9-[2.2.2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-1-methyl-3H,5H-benzo[ijYkinolizin-3-on i 100 ml varm konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis 3,2 g (0,02 mol) brom. Blandingen tillates å omrøres i 16 timer,, hvoretter bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Det faste materiale omkrystalliseres fra alkohol og tørkes i en ovn ved 400° C under danne.lse av 6,3 g (71 %) hvitt krystallinsk 6-brom-2,3-dihydro-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-7-methyl-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-3-on, sm.p. 265 - 266° C.
Eksempel 28
Til en omrørt løsning av 343 g (1,25 mol) a,a-bis-(tri-fluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol i.1880 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt i et isbad tilsettes dråpevis 106 g (1,26 mol) diketen. Løsningen tillates å oppvarmes til romtemperatur i 16 timer og kokes deretter under tilbakeløpskjøling i 30.minutter. Løsningsmidlet fordampes under dannelse av 463 g (100 %) urent a,a-bis-(trifluormethyl)-1-(1,3-dioxobutyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol, sm.p. 150-151° C.
Produktet tilsettes under omrøring til 1450 ml konsentrert svovelsyre, og løsningen oppvarmes på et dampbad i 4 5 minutter. Blandingen avkjøles til ca. 60° C og helles over i isvann. Det faste materiale filtreres fra, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 315 g urent fast materiale. Det faste materiale omkrystalliseres fra dimethylformamid under dannelse av 273 g (62 %) 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluor-methyl )-ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on, sm.p. 337 - 338° C.
Eksempel 29
Til en omrørt blanding av 7,0 g (0,02 mol) 1,2-dihydro-. 8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on og 70 ml trifluoreddiksyre tilsettes 4,2 g (0,042 mol) kaliumnitrat. Blandingen bmrøres i 16 timer ved romtemperatur og kokes deretter under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen helles over i 300 ml vann. Det faste materiale filtreres fra, vaskes med vann og tørres. Omkrystallisering fra 250 ml acetonitril gir 3,3 g (42 %) 1,2-dihydro-8-[2 ,2 , 2-trif luor-^l-hydroxy-1- (trif luormethyl)-ethyl] -6^methyl-5-nitro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinoliri-4-on, sm.p. 289 - 290° C spaltning).
Analysé for ci5<H>^Q<F>6<N>2°4<:>
Beregnet: C 45,46, H 2,54, N 7,07
Funnet : C 45,64, H 2,79, N 6,82
Eksempel 3 0
En blanding av 3,0 g (0,00 75 mol) 1,2-dihydro-8-[2 ,2., 2-trif luor-l-hydroxy-1- (trif luormethyl) ethyl] -6-methyl-5-nitro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on, 150 ml alkohol og 0,5 g 10 %-ig palladium.på benkull hydrogeneres ved et begynnelsestrykk på 3.atmosfærer i en Parr-ryster apparatur inntil opptaket er fullført. Katalysatoren filtreres fra og filtratet fordampes. Omkrystallisering av residuet fra alkohol gir 1,7 g (62 %) 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-5-amino-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on, smøp. 292 - 292°C..
Eksempel 31 .
a) Til en omrørt løsning av 6,0 g (0,02 mol) a,a-bis-.(trifluormethyl)-2,3-dihydro-2-methyl-lH-indol-5-methanol i 50 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes 1,9 g (0,022 mol) diketen. Etter 16 timer ved romtemperatur kokes løsningen under tilbake-løpskjøling i 1 time. Løsningsmidlet fordampes og residuet omkrystalliseres fra dibutylether under dannelse av 5,7 g (74 %) a,a-bis-(trifluormethyl)-1-(1,3-dioxobutyl)-2,2-dihydro-2-methyl-lH-indol-5-methano, sm.p. 118 - 119° C. . b) En løsning av 2,8 g (0,0073 mol) av produktet i 10 10 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes på et dampbad i 45 minutter. Løsningen helles over i isvann og bunnfallet.filtreres fra, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 1,8 g.fast materiale, mkrystallisering fra.dibutylether gir 1,4 g (52 %) av krystallinsk 1,2-dihydro-2,6-dimethyl-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluor-methyl )-ethyl]-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on, sm.p. 230 - 231°C.
Eksempel 32 - 38
Det passende indolin anvendt i stedet for a,a-bis-(tri-fluormethyl)-2,3-dihydro-2-methyl-lH-indol-5-methanol ifølge eksempel 31 kan omdannes tii det tilsvarende heterocykliske ring-substituerte derivat som vist i det etterfølgende:
A. E omrørt blanding av 13,7 g (0,05 mol) a,a-bis-(tri-fluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol og 7,2 g.(0,05 mol) ethylpropionylacetat oppvarmes ved 200° C i et oljebad i 3 timer. Blandingen tillates å avkjøles og tritureres med ether. Blandingen filtreres og filtratet fordampes. Residuet kromatograferes på silicagel med en blanding av toluen-ethylacetat (60:40). En fraksjon erholdes som kan omkrystalliseres fra 1-klorbutan under dannelse av 3,0 g (16 %) av krystaller med smeltepunkt 118 - 119° C, a,a-bis-(trifluormethyl)-l-(l,3-dioxopentyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol.
B. En omrørt blanding av 2,9 g a,a-bis-(trifluormethyl)-1-(1,3-dioxopentyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol og 10 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes på et dampbad i 45 minutter. Løs-ningen helles over i 100 ml isvann. Bunnfallet filtreres fra, og vaskes med vann og tørkes. Omkrystallisering fra dibutylether gir 0,6 g (22 %) av 1,2-dihydro-6-ethyl-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trif luormethyl) -ethyl] -4H-pyr.rolo [3, 2 ,1-i j ] kinolin-4-on, sm.p. 251 - 252° C.
Eksempel 40
Anvendelse av ethylvalerylacetat i stedet for ethylpropionylacetat som beskrevet i eksempel 3.9 gir 1,2-dihydro-6-n-butyl-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-4-on.
Eksempel 41
Ved den fremgangsmåte som er vist i eksempel 31 omdannes a,a-bis-(trifluormethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin- 7-methanol til a,a-bis-(trifluormethyl)-1-(1,3-dioxobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-l-benzazepin-7-methanol, sm.p. 169 - 171° C, som cykliseres ved oppvarming i svovelsyre (i dette tilfelle ved 120° Ci 24 timer) under dannelse av 5,6,7,8-tetrahydro-10-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-( trif luormethyl) -ethyl]-l-methyl-3H-azepino-[3,2,l-ij]kinolin-3-on, sm.p. 197 - 198° C.
Eksempel 42
En blanding av 63,2 g (0,68 mol) anilin, 2 g vannfritt aluminiumklorid og 135 g (0,81 mol)•hexafluoraceton oppvarmes til 140° C i en autoklav i 16 timer. Produktet tritureres med 800 ml kloroform og avkjøles til 0° C. Det faste materiale filtrees fra og omkrystalliseres fra methylcyclohexan-dibutylether (50:50) under dannelse av 104 g (59 %) a,a-bis-(trifluormethyl)-4-aminobenzencar-binol, sm.p. 145 - 150° C [W.A. Sheppard, J. Am. Chem. Soc. 87, 2410 (1965) angir et sm.p. 150 - 151,5° C].
Ved den metode som er vist i eksempel 31 omdannes a,a-(trifluormethyl)-4-aminobenzencarbinol til a,a-bis-(trifluor-methyl) -4-(1,3-dioxobutylamino)-benzencarbinol som cykliseres ved oppvarming i svovelsyre under dannelse av 6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1- (trifluormethyl)-ethyl)-4-methyl-2(1H)-kinolin, sm.p.
157 - 158° C.
Eksempel 43 - 48
Ved den fremgangsmåte som er vist i eksempel 31b, kan følgende forbindelser fremstilles fra de egnede utgangsmaterialer som vist i det etterfølgende:
Eksempel 49
En blanding av 82,0 g (0,68 mol) N-ethylanilin, 2 g vannf.ritt aluminiumklorid og 135 g hexaf luoraceton oppvarmes til 140° C i en autoklav i 16 timer. Det urene produkt kromatograferet. på 700 g silicagel med kloroform som elueringsmiddel. Startfrak- sjonene omkrystalliseres fra methylcyclohexan under dannelse av 73 g (37 %) a,2-bis-(trifluormethyl)-4-(ethylamino)-benzencarbi-nol, sm.p. 90 - 92° C.
Ved den fremgangsmåte som er vist i eksempel 31 omdannes a,a-bis-(trifluormethyl)-4-(ethylamino)-benzencarbinbl til a,a-bis-(trifluormethyl)-4-[N-(1,3-dioxobutyl)-N-ethylamino]-benzencarbinol, sm.p. 91 - 92° C, som cykliseres ved oppvarming i svovelsyre under dannelse av l-ethyl-6-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-4-methyl-2(1H)-kinolinon, sm.p. 185 - 187° C (i dette tilfelle renset ved triturering av produktet med ether).
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 31 kan følgende forbindelser fremstilles fra passende utgangsmaterialer som vist i det etterfølgende:
Eksempel 54
Til en løsning av 6-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(tri-fluormethyl)-ethyl]-4,8-dimethyl-2(1H)-kinolinon i dimethylformamid tilsettes kaliumcarbonat og benzylbromid. Løsningen oppvarmes under omrøring til tilbakeløpskokning under nitrogen.
Når reaksjonen er fullført som indikert ved tynnskiktskromatografi, fjernes løsningsmidlet ved redusert trykk og residuet behandles med vann og ekstraheres i ether. Etherløsningen tørkes.med vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Etheren fordampes ved redusert trykk. Residuet kromatograferes på silicagel under dannelse av 6- [ 2 , 2 , 2-trif luor-l-benzyloxy-^1- (trif luormethyl) - ethyl]-4,8-dimethyl-2(1H)-kinolinon, sm.p. 162 - 164° C.
Til en løsning av 6-[2,2,2-trifluor-l-benzyloxy-1-(tri-fluormethyl)-ethyl]-4,8-dimethyl-2(1H)-kinlinon i dimethylformamid tilsettes en ekvivalent talliumethoxyd. Løsningen omrøres under nitrogen. Til løsningen tilsettes methyljodid, og løsnin-gen omrøres og oppvarmes til 50° C inntil tynnskiktskromatografi indikerer at reaksjonen er fullført. Løsningen avkjøles og behandles med 5 ml methanol. Den avkjølte løsning filtreres og fordampes ved redusert trykk. Residuet ekstraheres med hexan og den filtrerte løsning inndampes ved redusert trykk. Residuet oppvarmes til 250° C i en nitrogenatmosfære i 4 timer. Ved slutten av denne periode kromatograferes på silicagel under dannelse av 6-
[2,2,2-trifluor-l-benzyloxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-1,4,8-tri-methyl-2(1H)-kinolinon.
Til en løsning av 6-[2,2,2-trifluor-l-benzyloxy-1-(tri-fluormethyl)-ethyl]-l,4,8-trimethyl-2(1H)-kinolinon i ethanol tilsettes til 10 % palladium på carbonkatalysator. Løsningen anbrin-ges i en Parr-hydrogeneringsapparatur og ristes med 3,5 kg/cm<2>hydrogentrykk.
Ristingen fortsettes inntil intet mer hydrogenopptak observeres.Løsningen filtreres og fordampes under dannelse av 6-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-1,4,8-tri-methyl-2(1H)-kinolinon, sm.p. 241 243° C.
Eksempel 55 - 59
Ved anvendelse av fre mgangsmåten ifølge eksempel 34
kan følgende forbindelser fremstilles fra passende utgangsmaterialer:
Til en.omrørt løsning av 15,0 g (0,05 mol.) 2,2-bis-(tri-f luormethyl) -1,2,3 , 4-tetrahydro-.6-kinolinmethanol i 50 ml vannfri toluen ved tilbakeløpsbetingelser tilsettes dråpevis 7,1 g
(0,05 mol) malonyldiklorid. Kokningen under tilbakeløpskjøling fortsettes inntil utvikling av hydrogenklorid er fullført. Toluenet fjernes deretter ved fordampning og residuet kokes under tilbakeløpskjøling med 120 ml fosforoxyklorid i 2 timer. Løsnin-gen helles over i isvann under omrøring. Når overskudd av fosforoxyklorid er spaltet, filtreres det gjenværende tjæreaktige, ulø-selige materiale fra, vaskes og tørkes. Det tjæreaktige materiale kromatograferes på silicagel med en blanding av toluen og ethylacetat (60:40) under dannelse av et fast materiale som omkrystalliseres fra et minimal mengde alkohol under dannelse av 7-klor-2,S-dihydro-^[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-5-dn, sm.p. 283 284° C.
En blanding av 0,7 g 7-klor-2,3-dihydro-9-[2,2,2-tri-fluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl)-1H,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on, 150 ml iseddik, 5 g natriumacetattrihydrat og 0,5 g 10 %-ig palladium på benkull hydrogeneres i en Parr-risteapparatur i 4 timer ved et begynnelsestrykk på 3 atm. Katalysatoren fjernes ved filtrering, løsningsmidlet fjernes ved fordampning og residuet triruteres med vann. Det uløselige materiale filtreres fra, tør-kes og omkrystalliseres under dannelse av 2,3-dihydro-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-1H,5H-benzo[ij]-kinolizin-5-on, sm.p. 295 - 296° C.
Eksempel 61
En omrørt suspensjon av 3,5 g (0,01 mol) 1,a-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-on og 50 ml propionsyreanhydrid kokes under tilbakeløpskjøling i 4 tiemr. Deretter tilsettes 50 ml vann forsiktig til den tilbakeløpskokende blanding.. Blandingen omrøres med en blanding av 200 ml éther og en løsning av 50 g kaliumbicarbonat i 300 ml vann. Etherlaget fraskilles, vaskes med mettet natr.iumkloridløsning, tørkes med magnesiumsulfat og fordampes. Residuet omkrystalliseres under dannelse av 2,45 g (60 %) 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on-propanoat, sm.p. 136 - 137° C.
Eksempel 62
Anvendelse av eddiksyreanhydrid i stedet for propionsyreanhydrid som beskrevet i eksempel 43 gir 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trif luor-l-hydroxy-1- (trif luormethyl) -ethyl],-6-methyl-4H-pyrrolo^-[3,2,1-ij]-kinolin-4-on-acetat, sm.p. 221,5 - 223° C.
Eksempel 6 3
En omrørt blanding av 3,5 g (0,01 mol) 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-6-methyi-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on, 4.ml vannfri pyridin og 2,8 g.
(0,012 mol) lauroylklorid oppvarmes under tilbakeløpskoking inntil blandingen er homogen. Blandingen avkjøles og helles over i overskudd av 2N HC1. Blandingen ekstraheres med ether* Ether-ekstraktet vaskes med kald 2N NaOH og deretter med mettet natrium-kloridløsning og tørkes over MgSO^ og inndampes. Omkrystallisering fra methylcyclohexan gir voksaktige krystaller av 1,2-dihydro-
8-[2,2, 2-trif luor-l-hydroxy-1- (trif luormethyl) -ethyl ].-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-onlaurat, sm.p. 72 - 73° C.
Analyse for<C>24H33FgN03: Beregnet: C 60,78, H 6,23, N 2,63
Funnet : C 61,00, H 6,37, N 2,76
Eksempel 64 - 67
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 63 og anvende passende klorid i stedet for lauroylklorid kan føl-gende produkter fremstilles: Eksempel 68
Til en omrørt blanding av 3,5 g 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-4-on og 20 ml tørr dimethylformamid tilsettes 1,3 g (0,012 mol) kalium-tert.-butoxyd i en tørr nitrogenatmosfære. Blandingen oppvarmes forsiktig til 100° C og tillates å avkjøles. Deretter tilsettes.! ml (1,35 g,. 0,011 mol) dimethyl-sulfat og blandingen oppvarmes forsiktig til 100° C. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og helles over i 100 - 200 ml vann. Bunnfallet frafUtreres og tritureres deretter med 10 % natriumhydroxydløsning. Det uløselige materiale filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Omkrystalliséring fra alkohol gir 1,8 g (49 %) 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-methoxy-1-(trifluorme-thyl) -ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on, sm.p.
242 - 243° C.
Eksempel 69
Ved anvendelse av diethylsulfat i stedet for dimethyl-sulfat som beskrevet i eksempel 68, erholdes 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-ethoxy-1-(trifluormethyl)ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo-[3,2/1-ij]kinolin-4-on, sm.p. 189 - 190d C.
Doseringsformer ..
De antihypertensive midler av formel I kan administreres for å behandle hypertensjon ved hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets virkeplass i pattedyrlegemet. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig i. forbindelse med farmasøy-tiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den administreringsmetode og standard farmasøytiske prak-sis som anvendes.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karakterstica til det spesielle middel, dets virkemåte og administreringsmetode, alder, helse og vekt av mottageren, arten og graden av symptomer, typen av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt.
Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel bære 0,01 - 50 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil 0,05 - 40, og fortrinnsvis fra 0,2 til 20, mg pr. kg kroppsvekt gitt i oppdelte doser på 2 til 4 ganger dagen eller i form av en dose med forlenget effekt være effektiv, for å oppnå et ønsket resultat. For de mere kraftige forbindelser varierer den daglige dose fra 0,01 til 10' mg pr. kg, fortrinnsvis fra 0,05 til 10 mg pr. kg og helst fra 0,05 til 5 mg pr. kg.
Doseringsformer egnet for invortes administrering inneholder fra 1,0 mg til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhet.. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på fra 0,5 til 95 vekt% basert på den totale vekt av komposisjonen.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væske-formige doseringsformer slik som eliksirer, syruper og suspensjo-ner, og den kan også administreres parenteral i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pul-verformede bærere slik som lactose, suerose, manriitil, stivelse, cellulosederivater, magnésiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille sammen- pressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget aktivitet for å tilveiebringe kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på flere timer.. Sammen-pressede tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å maskere eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten mot atmos-færen, eller belagt for selektiv nedbrytning i den gastrointes-tinale traktus.
Væskedoseringsformer for oral administrering kan inne-holde smaksgivere og farvestoffer for å øke pasientens aksepter-barhet.
Egnede darmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referanse innen dette felt.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved å fylle standard to-delte harde gelatinkapsler, hver med 5 mg pulverformet aktiv bestanddel, 150 mg lactose, 32 mg talkum og 8 mg magnesium-stearat.
Kapsler
En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje fremstilles og innsprøytes ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 2 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes i petroleumether og tørkes.
Tabletter
Et stort antall tabletter fremstilles ved konvensjonelle metoder slik a.t doseringsenheten er 15 mg aktiv bestanddel, 7 mg ethylcellulose, 0,2 mg kolloidalt silicondixoyd, 7 mg magnesium-stearat, 11 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan også påføres for å forbedre smaken eller forsinke absorpsjonen.
Suspensjon
En vandig suspensjon fremstilles for oral administre- bestanddel, 500 mg acacia,'"5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitol-løsning, USP, 5 ml natriumsaccharin og 0,025 ml vaniljetinktur.
Anvendelse
Den.antihypertensive aktivitet av forbindelsene av formel I bestemmes med en prosedyre under anvendelse av DOCA hypertensive rotter, som har vist seg å være bra forutsigelse for den menneskelige effektivitet.
Rotter gjøres hypertensive véd subcutan implantasjon av pellets av desoxycorticosteronacetat (DOCA) og ved at de gis fysiologisk saltvannsløsning som drikkevann hovedsakelig i over-ensstemmelse med metoden som er beskrevet av Sturtevant [Annals of Internal Medicine, 49, 1281 (1958)]. Graderte dosenivåer for
hver forbindelse administreres oralt til grupper på 8 hypertensive rotter. Forbindelsen fremstilles i en vandig polyvinylalkohol/- acaciabærer og administreres ved et. volum legemsvektforhold på
5,0 ml/kg. Seksten hypertensive rotter som mottar den vandige bærer på samme administreringsmetode tjener som kontroll for hver test. Ved forskjellige tidsintervaller etter behandling, vanligvis 90 minutter, bestemmes det systoliske arterielle blodtrykk for hver rotte ved en modifikasjon av mikrofon-manometermetoden [Friedman, M. og Freed, S.C., Proe. Soc. Exp. Biol, og Med., 70, 670 (1949)] . Den dose av forbindelse som fremkaller en 30 mm kvikksølv sammenlignet med det midlere systoliske arterielle blodtrykk for kontrolldyr bestemmes deretter (effektiv dose 30).
Ved tester etter denne prosedyre ble følgende ED^Q-doser bestemt.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formelen
hvor R-^ = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 = H elle- alkyl med 1-4 carbonatomer forutsatt at én av og R2 = H, eller Rl + R2 sammen ^an være:
hvor Rg = H eller~ CH3 , R7 = H eller -CH3 , RoQ = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, Rg = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller Rg + Rg sammen kan være -('CH^ )^ -, forutsatt at i) minst én av Rg, R^ , Rg eller Rg = H, og ii) summen av carbonatomene av Rg, R^ , Rg og Rg ikke er mere enn 6,
hvor <R>10 = H, -CH3 eller -CH2 CH3 , Rll = H'~ CH3 eller _CH2 CH3 R12 = H'~ CH3 eller~ CH2 CH3 , eller Rll' sammen me<^ Rio eHer Ri2 ^an være ~ (CH2^ 4~' forutsatt at minst <:> én av R^Q, R^^ eller R^ 2 = H/ eller c) -(CH2 )4 -, R <1>3 = H eller CH3 og R4 = alkyl med 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen: . ' <R>l R2 NH : <C\>(QJ HO'<CF>3 hvor R-^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes enten med ii ii °—r° o o H CJ ellerR4 -C-CH-C-OR R,3 hvor R'3 og R4 er som ovenfor definert, og R er alkyl med 1-5 carbonatomer, og b) at det resulterende amid fra (a) oppvarmes i et kondenserende middel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-7-methyl-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-3,7-dimethyl-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluor-methyl) -ethyl] -1H, 5H-benzo [ij ] kinolizin-5-on.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-7-ethyl-9-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-1H,5H-benzo[ij]kinolizin-5-on.
5. Fremgangsmåte ifølge krav -1 ved fremstilling av 1,2-dihydro-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-6-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,2-dihydro-2,6-dimethyl-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluor-methyl) ethyl]-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,2-dihydro-6-ethyl-8-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-ethyl]-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on. ,
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen: <R> l <R> 2 R'5 0 <CF> 3 <R>4 hvor R1 = alkyl med 1-4 carbonatomer, <R>2 = -CH3 eller -CH2 CH3 , R'3 = H eller CH3, R^ = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer og R*[j = H, alkyl med 1-6 carbonatomér eller -CH 2_// Æ når R13 = H, F, Cl, Br, N02 , fenyl eller CH3 , karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen: .Rl H cHoT T ( R' 0 ^ \ J . 3 5 CP3 R4 hvor R^ , R'3 , R4 og R'5 er som ovenfor angitt, omsettes med et alkyleringsmiddel, R2 X, hvor R2 er som ovenfor angitt og X er halogen eller sulfat, i nærvær av en base, og b) eventuell hydrolysering eller hydrogenolysering.
9.': Forbindelse av formelen: HO / <CF> 3 )WRi CF3 L 1 N-R-, H hvor R^ + R2 sammen kan være <R>6<R>7 a) -C C- <R>8<R>9 hvor Rg = H eller -CH3 , R? = H eller -CH3 , Rg = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, Rg = H eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer, eller Rg + Rg sammen kan være -(CH^ )^ -, forutsatt at i) minst én av Rg, R^ , Rg. eller Rg. = H, og ii) summen av carbonatomene av Rg, Ry, Rg og Rg ikke er mere enn 6, <b> ) <R> 10 <R> 12 ■ ■ ■ -CH-CH-CH- 1 <R> ll hvor R10 = H, -CH3 eller -CH2 CH3 , R1;L = H, -CH3 eller -CH2 C <H>3 , R12 = H'~ CH3 eller~ CH2 CH3 eller Rll' sammen me<^ Rio eHer R 12 ^an være~ (CH2 ^4~'' forutsatt at minst én av R-^ø' R-^ eller R^2 = H, eller c) -(CH2 )4 -.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R^ og R2 sammen er R6 R7 -C C- og <R> g <R> g og Rg, Ry og Rg er hydrogen.
11, Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at og R2 sammen er <R> 10 <R> 12 -CH-CH-CH- og <R> ll R-j^q og R^ er hydrogen.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 9, karakterisert ved at en forbindelse av følgende formel omsettes med hexafluoraceton og oppvarmes: ,0^ hvor R^ + R2 sammen er <R> 6 <R> 7 a) -C C- <i> i <.> / Rg Rg hvor Rg = H eller -CH3 , R? = H eller -CH3 ., Rg = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R9 = H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller Rg + Rg sammen kan være -(CH2 )4 -, forutsatt at i) minst én av R&/ R7 , Rg eller Rg = H, og ii) summen av carbonatomene av Rg, R7, Rg og Rg ikke er mer enn 6, <R> 10 <R> 12 b) -CH-CH-CH- ■ <R>ll hvor R10 = H, -CH3 eller.-CH2 CH3 , R1X = H, -CH3 eller -CH2 CH3 , R12 = H'~ CH3 eller -CH2CH3 eller Rll' saitunen med Rio eller Ri2 kan ffiVære~ (CH2 ^4~' forutsatt at minst én av R1Q/ R-^ eHer Ri2 = H' eller .. c) -(CH2)4-, og i R4 = H eller; -CH 2-^ / hvor R13 = H, F, Cl, Br, N02 , fenyl eller C <H>3 ' <.>
NO772230A 1976-06-24 1977-06-23 Fremgangsm}te ved fremstilling av carbostyriler NO772230L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69958876A 1976-06-24 1976-06-24
US69958776A 1976-06-24 1976-06-24
US79371177A 1977-05-06 1977-05-06
US79371277A 1977-05-06 1977-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772230L true NO772230L (no) 1977-12-28

Family

ID=27505478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772230A NO772230L (no) 1976-06-24 1977-06-23 Fremgangsm}te ved fremstilling av carbostyriler

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5323983A (no)
AR (1) AR224334A1 (no)
BE (1) BE856024A (no)
DE (1) DE2728029A1 (no)
DK (1) DK279777A (no)
ES (1) ES460080A1 (no)
FI (1) FI771977A7 (no)
FR (2) FR2355828A1 (no)
GB (1) GB1583249A (no)
GR (1) GR63361B (no)
IE (1) IE45227B1 (no)
IL (1) IL52378A (no)
LU (1) LU77609A1 (no)
NL (1) NL7707062A (no)
NO (1) NO772230L (no)
NZ (1) NZ184458A (no)
SE (1) SE7707303L (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251659A (en) * 1977-12-22 1981-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds
US4251534A (en) * 1977-12-22 1981-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
US4322417A (en) * 1977-12-22 1982-03-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive polyfluoroisopropyl tricyclic carbostyrils
ZA786261B (en) * 1977-12-22 1979-10-31 Du Pont Carbostyrils
DE602005015962D1 (de) * 2004-05-03 2009-09-24 Hoffmann La Roche Indolylderivate als liver-x-rezeptormodulatoren
WO2016054124A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Henkel IP & Holding GmbH Cure accelerators for anaerobic curable compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FR2355828A1 (fr) 1978-01-20
DK279777A (da) 1977-12-25
IE45227B1 (en) 1982-07-14
FR2372809A1 (fr) 1978-06-30
NL7707062A (nl) 1977-12-28
IL52378A0 (en) 1977-08-31
ES460080A1 (es) 1978-10-01
GR63361B (en) 1979-10-22
NZ184458A (en) 1979-12-11
LU77609A1 (no) 1978-02-01
IL52378A (en) 1981-01-30
JPS5323983A (en) 1978-03-06
FI771977A7 (no) 1977-12-25
IE45227L (en) 1977-12-24
GB1583249A (en) 1981-01-21
FR2372809B1 (no) 1981-07-24
DE2728029A1 (de) 1978-01-05
BE856024A (fr) 1977-12-23
AR224334A1 (es) 1981-11-30
SE7707303L (sv) 1977-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1251801A3 (ru) Способ получени 2-замещенных 4-амино-6,7-диметоксихинолинов или их фармацевтически приемлемых солей
US5652246A (en) Piperidine compounds
NO301421B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer
WO2014026657A2 (en) A process for the preparation of a derivative of 2-methyl-2&#39;-phenylpropionic acid using new intermediates
WO1993012786A1 (en) Indolinone derivatives
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
US5216018A (en) Hydroisoindolines and hydroisoquinolines as psychotropic
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
NO772230L (no) Fremgangsm}te ved fremstilling av carbostyriler
US4218448A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
NO161738B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater.
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK169581B1 (da) 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
NO168820B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater
AU671814B2 (en) Nitroquinolone derivatives as NMDA antagonists
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
EP0017727A1 (de) Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Chupakhin et al. Asymmetric induction in the reactions of azinones with C-nucleophiles
Fujiwara et al. Ellipticine analogs: Oxygen and sulfur isosteres
Bergman et al. Acid-induced dimerization of 3-(1 H-indol-3-yl) maleimides. Formation of cyclopentindole derivatives
EP0220873B1 (en) Fused bicyclic imides with psychotropic activity
JP2003513006A (ja) 三環性鎮痛薬
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
SU1473710A3 (ru) Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей