NO772267L - Fremgangsm}te til fremstilling av nye glycinamider - Google Patents

Description

Glycin-amider.

Oppfinnelsen angår nye glycin-amider og fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater som inneholder slike, fremgangsmåter for fremstilling av preparatene og deres anvendelse medisinsk.

Særlig gjelder oppfinnelsen glycin-amider med formel (I):

og deres syreaddisjonssalter hvor E har 7-9 C-atomer og er valgt blant alkylcykloalkyl, cyklo^alkylalkyl og forgrenet alkyl. Når det ikke sies noe annet, skal formel (I) og alle andre formler betegne alle aktuelle stereoisomere. Spesielt vil formlene om-fatte alle optisk isomere, racemiske blandinger og diastereomere.

Når forbindelsene brukes medisinsk, bør salter av forbindelser med formel (I) være både farmakologisk og farmasøy-tisk anvendelige syreaddisjonssalter, men fysiologisk ikke-anvendelige salter kan med fordel brukes for fremstilling av baser av slike anvendelige salter og utelukkes ikke fra oppfinnelsen. Fysiologisk anvendelige salter kan avledes fra organiske syrer, særlig dikarboksylsyrer. Slike farmakologisk og farmasøytisk anvendelige salter kan f.eks. fremstilles av følgende syrer: fosforsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, glykolsyre, salicylsyre, saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, salpetersyre, ravsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metan-sulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyre.

Forbindelser med formel (I) og deres syreaddisjonssalter oppviser antidepressive egenskaper hos pattedyr i henhold til standardprøver, f.eks. étetrabenazin-fremkalt sedativ prøve på rotte.

Enkelte av de mest potente.forbindelser med formel (I) har formel (II): hvor E betegner en gruppe med formel (lii):

hvor R"'" igjen betegner hydrogen eller metyl,

L betegner-alkylen,

M betegner alkyl eller cykloalkyl eller

gruppe (III) danner en cykloalkylrest, Lr^-C-L-mJ og E har 7-9 C-atomer.

Særlig aktivitet finnes blandt disse forbindelser med formel (II) når E har 7-8 C-atomer, L betegner uforgrenet alkylen og M betegner cykloalkyl eller uforgrenet alkyl.

Anvendelige salter av de følgende forbinc&ser har vist antidepressiv virkning ved tetrabenazin-fremkalt sedativ prøve: 2-amino-N-(l-metylhexyl)acetamid,

2-amino-N-(2-cyklopentyl-l,l-dimetyletyl)acetamid og 2-amino-N-(1,1,5-trimetylhexyl)acetamid.

Det foretrukne glycin-amid ifølge oppfinnelsen er 2-amino.-N-(1,1-dime tylhexyl) a c e tamid

og deres anvendelige syreaddisjonssalter.

Forbindelser med formel (I) kan syntetiseres ifølge kjente metoder for fremfetilling av forbindelser med analog struktur, og særlig ved å danne aminogruppen, ved å frigjøre en beskyttet aminogruppe eller ved å danne amid-bindingen.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) ved å syntetisere den primære aminrest består i å omsette en forbindelse med formel (IV):

med ammoniakk, hvor E har betydning som angitt under formel (I) og J betegner en avspaltbar gruppe valgt blant f.eks. halogen, alkansulfonyloksy, arensulfonyloksy og alkylarensulfonyloksy, fortrinnsvis klor, brom og toluen-p-sulfonyloksy. Reaksjonen kan med fordel utføres i et polart oppløsningsmiddel som alkanol eller alkanol-vann-blanding. Eventuelt kan (IV) omsettes med hexametylentetramin og mellomproduktet hydrolyseres under sure betingelser og gir den sønskede forbindelse med formel (I). Disse substitusjonsreaksjoner kan utføres ved 0-120°C.

Forbindelser med formel (I) kan med fordel fremstilles ved avspalting av en beskyttelsesgruppe fra et derivat av forbindelsen med formel (I) hvor aminogruppen er beskyttet eller blokkert. Egnede beskyttede aminoderivater omfatter forbindelser med formel (V):

hvor E har betydning som definert i formel (I) og Q kan betegne nitro, azido, NHX og N=Y, hvor X er valgt blant alkanoyl, halogenert alkanoyl som trifluoracety/iX aroyl som benzoyl, aralkyl som benzyl eller trityl, aralkoksykarbonyl som benzyloksykarbo-nyl, alkoksykarbonyl som t-butoksykarbonyl, arensulfonyl som benzensulfonyl, alkylarensulfonyl som tosyl og trimetylsilyl,

og hvor Y er valgt blant aralkyliden som benzyliden, alkyliden som metyliden, diacyl-radikaler avledet fra arendikarboksylsyrer som ftalsyre og diacyl-radikaler avledet fra alkandikarboksylsyrer som ravsyre.

Andre beskyttelsesgrupper kjent på området kan også brukes, som f.eks. beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry",<1>973, utgitt av J.F.W. McOmie, Plenum Press, s. 43-93 og henvisninger i denne.

Beskyttelsesgruppen kan fjernes på enhver kjent måte. Når gruppen er formyl, trityl, alkoksykarbonyl, trimetylsilyl, alkyliden eller aralkyliden, kan avspaltingen med fordel skje i surt miljø, fortrinnsvis ved omsetning med en egnet mineralsyre i et polart oppløsningsmiddel som en alkanol, vann eller alkanol-vann-blanding ved blandingens tilbakeløpstemperatur.

Grupper som alkanoyl, halogenert alkanoyl, aroyl og diacyl av-

ledet fra alkan- eller aren-dikarboksylsyrer kan med fordel fjernes under basiske betingelser ved behandling med hydrazin, ammoniakk, alkalimetallhydroksyd, alkalimetallhydrid, alkalimetallamid eller alkalimetallalkoksyd i et polart oppløsningsmiddel som alkanol,

vann eller alkanol-vann-blanding ved tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Når gruppen Q betegner nitro, azido, aralkoksykarbonylamino eller aralkylamino, kan avspaltingen med fordel skje i et polart oppløsningsmiddel som en alkanol ved hydrogenering av derivatet i nærvær av en katalysator som palladium, ved en temperatur i området 0-100°C. Arensulfonyl- eller alkylarensulfonyl-beskyttelsesgrupper kan effektivt fjernes ved reduktiv spalting av derivatet i nærvær av natrium og flytende ammoniakk i et inert oppløsniQgsmiddel som et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon under inert atmosfære som nitrogen, ved en temperatur mellom -78 og 0°C.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) ved å danne amid-bindingen består i å omsette en forbindelse med formel (VI): med et karboniumion med formel (VII):

hvor E har betydning som angitt i formel (I). Om ønsket kan aminogruppen i formel (VI) beskyttes med en gruppe som angitt til formel (V) ovenfor, og danner da en forbindelse med formel

(VIII):

hvor Z er lik Q som definert under formel (V). Etter dannelsen av amid-bindingen mellom en forbindelse med formel (VIII) og et

karboniumion med formel (VII) kan frigjøringen av amingruppen til en forbindelse med formel (I) gjennomføres som beskrevet tidligere.

Karboniumionet med formel (VII) kan med fordel dannes i surt miljø fra den egnede alkohol ved protonisering og følgende dehydratisering, fra den egnede alken ved direkte protonering av £<g>@-dobbeltbindingen eller fra det egnede alkylhalogenid ved heterolyse av karbon-halogen-bindingen. En syrekatalysator er nødvendig under reaksjonen og kan tilveiebringes av en Lewis-syre som tinn(IV)klorid eller en mineralsyre som svovelsyre. Reaksjonen kan med fordel gjennomføres i et polart oppløsningsmiddel som omfatter klorerte hydrokarboner som kloroform, etere som di-n-butyleter og organiske syrer som iseddik eller trifluoreddiksyre ved en temperatur i området -20 til 80°C.

Foreliggende oppfinnelse omhandler også forbindelser med formel (IX);

hvor E har betydning som angitt i formel (I) og G betegner nitro, azido, NHR<2>eller N=r<3>,

hvor R p betegner formyl, halogenert alkanoyl med 1-4 C-atomer, aralkyl, aralkoksykarbonyl, alkoksykarbonyl, aren-sulf onyl, alkylarensulfonyl og trimetylsilyl og

R^ betegner alkyliden, aralkyliden og diacyl-radikaler av aren- eller alkan-dikarboksylsyrer. Alle forbindelser med formel (IX) omfattes av formel (V) ovenfor og danner alle beskyttede aminoderivater av forbindelser med formel (I). De kan fri-spaltes til forbindelser med formel (I) som beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel (IX) kan syntetiseres på alle kjente metoder for fremstilling av forbindelser med analog struktur og særlig ved å syntetisere amid-bindingen.

Forbindelser med formel (IX) hvor G betegner azido eller ■aralkylamino kan med fordel fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV) med natriumazid eller med et egnet aralkylamin i et polart oppløsningsmiddel som en alkanol ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (IX) består i å omsette en forbindelse med formel (X):

med et karboniumion med formel (VII) hvor G<f>betegner nitro, azido, NHR<4>0gN=R5,

hvor r<4>betegner formyl, halogenert alkanoyl, aralkyl, alkoksykarbonyl, arensulfonyl eller alkylarensulfonyl og

R^ betegner diacyl-radikaler av aren- eller alkan-dikarboksylsyrer. Omsetningen kan gjennomføres som beskrevet for omsetningen av en forbindelse med formel (VIII) med et karboniumion med formel (VII).

Forbindelser med formel (IX) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XI):

hvor R betegner den frie syre eller et reaktivt syrederivat av denne valgt blant syrehalogenider, syreanhydrider og estre eller thioestre, G'* betegner en imidgruppe avledet fra en aren- eller alkan-dikarboksylsyre, trimetylsilylamino, aralkoksykarbonylamino, alkylidenimino eller aralkylidenimino,

med et amin med formel:

hvor E har betydning som angitt i formel (I). Reaksjonen kan utføres på vanlig måte' for peptidsyntese med fordel i et polart oppløsningsmiddel som en alkanol eller et klorert hydrokarbon i nærvær av en molekvivalent, i forhold til konsentrasjonen av forbindelse med formel (XI), syreakseptor, fortrinnsvis et

fritt amin, ved en temperatur i området -20 til 80°C. (Se f.eks. "Peptide Synthesis", Miklos Bodanszky og Miguel Ondetti, Interscience, 1966).

Forbindelser med formel (I) eller deres syre-addis jonssalter kan brukes for behandling eller forebyggelse av depresjoner som normal sorgreaksjon ved motgang, særlig i forbindelse med et tap, nevrotisk eller reaktiv depresjon forbundet med nervøsitet, somatisk angst og spenning, opprørt depresjon, endogen eller psykotisk depresjon med følelsesmessig tilbake-trekning, motorisk retardering, tilspisset affekt, skyldfølel-ser og begrepsuorden, bipolar depresjon når forbindelser av formel (I) kan være nyttige ved behandling av akutte tilstander og kontinuerlig behandling for å hindre sammenbrudd, innskren-kende depresjon, senil depresjon og depresjoner som viser trekk fra både nevrotisk og endogen depresjon i sammenheng med både fiendtlighet og mistenksomhet.

Den optimale mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens syreaddisjonssalt (i det følgende kalt aktiv ingrediens) som er nødvendig for terapeutisk virkning vil variere mellom den valgte forbindelse, administrasjonsveien og art og tyngde av den tilstand som behandles. Generelt vil en egnet dose av aktivt stoff ligge i området 0,1 til 150 mg base pr. kg kroppsvekt for pattedyr, fortrinnsvis 1 mg til 50 mg pr. kg kroppsvekt.

Selv om det er mulig å gi det aktive stoffet alene som rent kjemikalium, er det en fordel å gi det som farmasøy-tisk preparat. Fortrinnsvis vil den aktive ingrediens danne fra 5 til 95 vektprosent av preparatet, fortrinnsvis i enhetsform. Fortrinnsvis inneholder enhetsdosene mellom 5 og 25O mg aktivt stoff.

Preparatene må når de brukes for human medisin inneholde en aktiv bestanddel samt en eller flere bærestoffer og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Bærestoffene må være anvendelige på den måten at de kan forenes med andre bestanddeler i preparatet og ikke ha uheldig innvirkning på mottageren.

Preparatene kan være egnet for oral, rektal eller parenteral administrasjon, inklusive subkutan, intra-muskulær eller intravenøs.

Preparatene kan med fordel fremstilles som doserings-enheter på en.hvilken som helst kjent måte. Alle slike måter omfatter at den aktive ingrediens bringes sammen med bærestoffer i form av flytende media eller finfordelte faste stoffer eller begge deler og om nødvendig former produktet til ønsket form.

Preparater som skal brukes oralt kan foreligge i enkelt enheter som kapsler, poser, tabletter eller pastiller som inneholder en bestemt mengde aktivt stoff som pulver eller granulat eller som oppløsning eller suspensjon i vandig eller ikke vandig medium eller som olje-i-vann-emulsjon eller vann-i-olje-emulsjon. Den aktive ingrediens kan også være en bolus, pasta eller grøtpreparat.

Tabletter kan lages ved pressing eller støping, eventuelt med en eller flere hjelpestoffer. Pressede tabletter kan lages i en egnet pressmaskin hvor den aktive ingrediens til-settes i frittstrømmende form som pulver eller granulat, eventuelt blandet med bindemidler, smøremedia, inerte drøynings-midler, overflateaktive midler eller dispergeringsmidler. Støpte-tabletter kan lages i en egnet maskin hvor en blanding av den pulveriserte aktive bestanddel og egnede bærestoffer fuktes med et inert flytende fortynningsmiddel.

Rektale preparater kan gis som suppositorier med

de vanlige bærestoffer som kakaosmør.

Preparater egnet for parenteral bruk består vanlig-vis av sterile vandige sammensetninger av aktivt stoff som fortrinnsvis er isotone med mottagerens blod.

I tillegg til nevnte ingredienser kan preparater ifølge oppfinnelsen inneholde en eller flere av ytterligere bestanddeler som fortynniggsmidler, buffere, smakstilsetninger, bindemidler, overf lateaktive stoffer, f ofcjrykkingsmidler, smøre-midler, konserveringsmidler og antioksydasjonsmidler.

Det vil fremgå av det foregående at oppfinnelsen blant annet omfatter følgende:

(a) Forbindelser med formel (I) og deres syreaddisjonssalter,

(b) Fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser med

formel (I) og deres syreaddisjonssalter,

(c) Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med

formel (I) eller deres syreaddisjonssalter,

(d) Fremgangsmåter for fremstilling av disse farmasøytiske sammensetninger, (e) Fremgangsmåte for behandling av eller forebyggelse av depresjon hos pattedyr bestående av å administrere til disse pattedyr, inklusive mennesker, en anti-depressivt, effektiv og ugiftig mengde av en forbindelse med formel (I) eller deres farmasøytiske syreaddisjonssalter og

(f) Forbindelse med formel (IX).

De følgende eksempler gis for illustrasjon og

skal ikke oppfattes begrensende.

Alle temperaturer er i Celcius-grader.

EKSEMPEL 1 - Fremstilling av 2- ftalimido- N-( l, l- dimetylhexy3)-acetamid 1. 2-metylheptan-2-ol (56,53 g = 0,43 m°D°g ftalimidoacetonitril (80,27 g = 0,43 mol) ble oppløst i iseddik (220 ml) og oppløsningen oppvarmet til ca. 60°C under røring. Konsentrert svovelsyre (59 ml = 1»1 mol) ble tilsatt gradvis, først falt temperaturen, men etter fortsatt tilsetning foregikk en kraftig eksoterm reaksjon, og reaksjonsblandingens temperatur ble regulert til 70°C ved å avpasse tilsetningen av svovelsyre og kjøling ved behov. Etter avsluttet tilsetning ble den nørke-brune oppløsning omrørt ill/2 time og dråpevis tilsatt en blanding av is og vann. De utfelte faste stoffet ble filtrert fra, presset grundig, vasket med ferskvann og tørket i vakuum. Residuet ble krystallisert fra benzen og filtrert og ga 2-ftalimido-N-(l,l-dimetylhexyl)acetamid, smeltepunkt 142°C. 2. 2-ftalimidoacetonitril (3,72 g = 20 mmol) og tinn(IV)klorid (5>73g = 22 mmol) ble oppløst i tørr etanolfri kloroform (15 ml). Oppløsningen ble omrørt ved -5°C og en opp-løsning av 2-metylheptan-2-ol (2,60 g = 20 mmol) i tørr kloroform (5 ml)ble tilsatt ved -5°C i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved -5°C i 10 minutter og det dannet seg en felling som skilte seg ut fra den klare blanding. Etter ytterligere 10 minutter helte man reaksjonsblandingen opp i vann under kraftig røring. Vannsjiktet ble fjernet og ekstrahert på nytt med kloroform (2 x 3° ml) og de samlede ekstrakter tørket på magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Inndampningsresten ble omkrystallisert fra benzen og ga ren 2-ftalimid-N-(1,1-dimetyl-

hexyl)acetamid, smeltepunkt 146-148°C.

EKSEMPEL 2 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexylj-acetamid

1. Hydrazinhydrat (1,44 g = 0,029 mol) ble satt til N-(l,1-dimetylhexyl)-2-ftalamidoacetamid (9,0 g = 0,028 mol)

i etanol (60 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 0,5 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet først ved ca. 25°C (Buchi) og derpå ved romtemperatur (maks. vannpumpe-vakuum, derpå oljepumpe-vakuum 0,5 mm/10 min.). Den dannede sirupslignende blanding ble behandlet med fortynnet svovelsyre (0,4 N = 100 ml) og avkjølt til 10°C. Blandingen ble avkjølt til ca. 0-5°C, filtrert og fellingen vasket med vann (ca. 2 x 50 ml). De samlede filtrater ble innstilt basisk med natrium-hydroksydoppløsning (5N, 20 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Den samlede organiske fasen ble vasket med vann og tørket (natriumsulfat). Etter fjerning av oppløsningsmidlet som vanlig, og tørking i vakuum (0,5 mm/10 min.) fikk man 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid som en klar olje med svak farge. Tynnsjikfeskromatografi (silisiumoksyd: etylacetat),

en enkelt fiåkk. Rf. ca. 0,6.

2. 2-ftalimido-N-(l,ldimetylhexyl)acetamid (88,95 g = 0. 28 mol) ble suspendert i etanol (ll80 ml), hydrazinhydrat (27 ml = 0,56 mol) tilsatt, blandingen omrørt ved tilbakeløps-koking i en time og avkjølt. Det utskilte stoff ble filtrert fra og vasket med frisk etanol. Det samlede filtrat og vaske-væsker ble inndampet i vakuum til en olje, denne ble ekstrahert med petroleter (k.p. 60-80°C), oppløsningen skilt fra den uopp-løselige del og inndampet. Residuet ble destillert i vakuum, k.p. 86-92°C/0,1 mm og ga ren 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)-acetamid som en fargeløs olje, k.p. 86-92°C/0,l mm. EKSEMPEL 3 - Fremstilling av 2- amd3iao- N-( l- metylcyklohexyl)- acetamid 1. En oppløsning av ftalimidoacetonitril (9,3 g)°S 1-metylcyklohexanol (6,28 g) i iseddik (30 ml) ble oppvarmet til 50°C og konsentrert svovelsyre (12 ml) langsomt tilsatt. Man fikk en kraftig reaksjon og temperaturen ble holdt mellom 75 og 80°C ved avkjøling og tilpassing av tilsetningshastigheten for svovelsyre. Sluttblandingen ble holdt ved 50-60°C i 30 minutter, avkjølt og helt opp på isblanding. Det skilte seg ut et krystallinsk fast stoff. Dette ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved pressing mot en porøs plate. Slutt-press-resten ble ekstrahert to ganger med varm benzen og den filtrerte oppløsning holdt ved 5°C• . Det dannede N-(l-metyl-cyklohexyl)-2-ftalimidoacetamid ble filtrert fra og tørket i vakuum, smeltepunkt 194»7°C. Tilsetning av lett petroleter (k.p. 40-60°C) til filtratet ga ets ytterligere utbytte, smelte- . punkt 194,2°C. 2. Ftalimidet (8,0 g = 0,0266 mol) ble oppløst i varm etanol (120 ml) og den dannede oppløsning omrørt mens hydrazinhydrat ble tilsatt (2,66 g = 0,0532 mol). Etter omtrent 15 minutter skilte det seg ut et fargeløst krystallinsk stoff som en halvfast masse. Etter ytterligere 30 minutter ble blandingen avkjølt og filtrert. Den tiksotrope krystallrest ble presset grundig og vasket med frisk etanol. Det samlede filtrat og vaske-væskene ble inndampet i vakuum og ga 2-amino-N-(1-metylcyklohexyl)acetamid som en fargeløs olje, dets hydrogenoxalat ble krystallisert fra varmt vann som fargeløse flak, smeltepunkt 192-193°C.

EKSEMPEL 4 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1- metylcykloheptyl)-acetamid

1. På lignende måte som beskrevet i eksempel 1, 2 og

3 omsatte man f&alimidoacetonitril (27j9s) me& 1-metylcyklo-heptan-l-ol (24 g) i eddiksyreoppløsning (90 ml) ved 5°°C ved å tilsette konsentrert svovelsyre (6 ml). Etter den begynnende kraftige reaksjon tilsatte man ytterligere 6 ml svovelsyre. Etter 2 timer ble det dannede N-(1-metylcykloheptyl)-2-ftalimido-acetamid isolert ved overhelling i vann, frafiltrert og tørket før krystallisasjon fra benzen og man fikk produktet som farge-løst krystallinsk stoff, smeltepunkt 190°C. 2. Produktet (18,6 g) ble omsatt med hydrazinhydrat (6,4 g) fremdeles som beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3*Det dannede 2-amino-N-(1-metyl-cykloheptyl)acetamid ble renset som hydrogenoxalatet som ble omkrystallisert fra varmt vann, smelte punkt 177°C Hydrokloridet ble omkrystallisert fra en blanding av isopropanol, eter og lett petroleter, smeltepunkt 152°C.

EKSEMPEL 5 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylpentyl)-acetamid

1. 2-ftalimidoacetonitril (14»4g) ble omsatt med 2-metylhexan-2-ol (7>5g) i iseddik ved å tilsette konsentrert svovelsyre (15 ml) som beskrevet i eksempel 1. Det dannede N-(l,ldimetylpentyl)-2-ftalimidoacetamid ble omkrystallisert

fra benzen, smeltepunkt l89-190°C Forbindelsen ble omsatt med hydrazinhydrat (2,8 g) i etanol (100 ml) som i eksempel 2 og produktet renset som hydrogenoxalat: 2-amino-N-(1,1-dimetyl-pentyl )acetamid-hydrogenoxa lat .

EKSEMPEL 6 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1, 3- trimetvlhexyl)-acetamid- hydrogensuccinat

2-ftalimidoacetonitril (3,85 g) ble.oppløst i iseddik ved 70°C og 2,4-dimetylheptan-2-ol (3 g) tilsatt, fulgt dråpevis av konsentrert svovelsyre (2,8 ml) ved mellom 65 og 70°• Blandingen ble omrørt i 15 minutter og satt langsomt til iskaldt vann (150 ml). Det faste stoffet som dannet seg, ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum. Det ble oppløst i varm benzen, litt uoppløselig tstoff filtrert fra og lett petroleter tilsatt (40-60°) som ga 2-ftalimido-N-(l,l,3-trimetyl-hexyl)acetamid som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 131,6°C.

En blanding av dette stoffet (2,37 g)>etanol (10 ml) og hydrazinhydrat (0,36 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i en time. Etter avkjøling ble det faste stoffet filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble ekstrahert med lett petroleter (k.p. 60-.80°C) (25 ml), den uoppløse-lige delen kastes. Inndamping av petroloppløsningen ga en lett bevegelig olje (1,33 g) som ble omsatt med ravsyre (0,78 g) i varm isopropanol. Tilsetning av lett petroleter (k.p. 60-80°C) til den dannede klare oppløsning ga et krystallinsk fast stoff som ble filtrert fra og omkrystallisert fra etylacetat til 2-amino-N-(1, L3-trimetylhexyl)acetamid-hydrogensuccinat, smeltepunkt 101,8°C.

EKSEMPEL 7 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylheptyl)-acetamid

En suspensjon av 2-ftalimidoacetonitril (11,2 g)

og 2-metyloctan-2-ol (8,65 g) i iseddik ble omrørt og oppvarmet til 60°C. Konsentrert svovelsyre (11,5 ml) ble, tilsatt dråpevis og temperaturen regulert til ca. rJ0°C ved utvendig kjøling. Tilsetningen ble avsluttet i løpet av 15 minutter, blandingen omrørt ytterligere 5 minutter og helt opp i is/vann (150 ml). Det dannede 2-ftalimido-N-(l,1-dimetylheptyl)acetamid ble tørket i vakuum og omkrystallisert fra benzen, smeltepunkt 14-6,9 - 147,2°C.

En blanding av dette stoffet (15>55g) > etanol

(55 ml)°g hydrazinhydrat (2,36 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter. Etter .avkjøling ble det faste stoffet filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum til en olje. Denne ble ekstrahert med lett petroleter (k.p. 40-60°C), uoppløselig stoff filtrert-fra og filtratet dampet inn. Det gjenværende 2-amino-N-(1,1-dimetylheptyl)acetamid ble destillert i vakuum, k.p. 88-89°C/0,025 mm.

Basen ble omsatt med overskudd av fumarsyre i etanoloppløsning og det dannede hydrogenfumaratet utfelt med eter. Det ble omkrystallisert fra varmt vann, k.p. 155>5°C»

EKSEMPEL 8- Fremstilling av N-( 1- metylhexyl)- 2- ftalimido-acetamid 1. En oppløsning av 2-ftalimidoacetylklorid (12,3 g = 55 mmol) i tørr etanolfri kloroform (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 2-aminoheptan (5»78 g = 5^ mmol) og kalium-karbonat (13,82 g = 100 mmol) i samme oppløsningsmiddel (30 ml)

i løpet av 15 minutter under positivt nitrogentrykk. Under tilsetningen ble temperaturen holdt under 30°C. Blandingen ble derpå oppvarmet ved tilbakeløp (1 time), avkjølt og helt opp i vann (200 ml). Den organiske fasen ble tappet fra og vannfasen ekstrahert med mere kloroform (2 x 50 ml). De samlede kloroform-ekstrakter ble vasket med sitronsyreoppløsning (5%, 2 x 50 ml), tørket (natriumsulfat) og råproduktet renset ved kolonnekroma-tografering (silisiumoksydkolonne, 40 cm x 7 cm>kloroform, deretter 10 fo etylacetat på kloroform), smeltepunkt 147-149<*>»5°^,

T.S.K, (silisiumoksyd, etylacetat): 1 flekk, Rf = 0,7,

Funnet: C 67,68, H 7,30, N 9,17 fo

<C>17<H>22<N>2°3teoretisk: c 67'53» H 7,33, N 9,26 %

2. Fremstilling av 2- amino- N-( 1- metylhexyl) acetamid

En oppløsning av hydrazinhydrat (1,14 g = 22,8 mmol) og N-(1-metylhexyl)-2-ftalimidoacetamid (6,9 g = 22,8 mmol) i etanol (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i en time. Opp-løsningen ble derpå avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum (Buchi, r.t., deretter oljepumpe, 0,5 mm-/lO min.). Den dannede halvfaste blanding ble behandlet med fortynnet svovelsyre (0,5N, 85 ml) forkjølt til 5°C. Blandingen ble avkjølt til 0°C, filtrert og fellingen blandet med mere syre (2N, 3 x 20 ml). Filtratet ble holdt i kjøleskap over natt og filtrert en gang til. Etter alkalisering med natriumhydroksydoppløsning (5N, 40 ml), ble blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml.), ekstraktene tørket (natriumsulfat) og inndampet i vakuum.. Den dannede oljen ble tørket ved 0,5 mm/0,5 time. T.S.K, (silisiumoksyd, kloroform:metanol = 3:2), 1 hovedflekk, Rf. ca. 0,5. I.R.- og N.M.R.-spektra stemte overens med struk-turen. Produktet ble renset som hydrogensuccinat.

3. Fremstilling av 2- amino- N-( 1- metylhexyl) acetamid- hydrogensuccinat

Ravsyre (1,75 g = 1 mol.ekv.) ble oppløst i minimal mengde varm etanol (20 ml).. 2-amino-N-(1-metylhexyl)-acetamid (2,54 g) ble tilsatt og vasket med eter (ca. 10 ml). Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml), og produktet begynte

å krystallisere ut. Etter avkjøling i kjøleskap ble fproduktet filtrert fra og tørket i vakuum (0,2 mm/2 timer), smeltepunkt 105°C. T.S.K, (silisiumoksyd, CHClyMeOH = 3:2, ammoniakk): 1 flekk, Rf ca. 0,75 ^ 2)* bortsett fra ravsyre ved startpunktet. Funnet: C 53,21 %, H 9,05 %, N 9,92 %,

<C>13H26N2°5teoretisk: c 53,79 $, h 9,03 f, n 9,65 %

CHCl^:kloroform

MeOH:metanol

I2:jod

EKSEMP EL 9 - Fremstilling av (+)- 2- amino- r- cyklohexylpropan

1. En oppløsning av {-)-2-amino-l-fenylpropan (12,0 g) i vann (125 ml) inneholdende iseddik (10 ml) ble hydrogenert over Ru02.H20 (0,5 g) ved 150 atmosfærer ved 90°C i 2 l/2 time. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og alkalisert med 0,880 ammoniakkoppløsning. Den frigjorte basen ble ekstrahert i eter (3 x 200 ml) og de samlede ekstrakter tørket på natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet som ga en fargeløs olje. Produktet var homogent ifølge T.S.K. (HCl-MeOH,. 1:99, en flekk, Rf = 0,65).

Ru02 .H-gO: rutenium(IV) oksyd-monohydrat

2. Fremstilling av (-)- N-( 2- cyklohexyl- l- metyletyl)- 2- ftalimido-acetamid

Til en oppløsning'av -amino-l-cyklohexylpropan (7,6 g=53»9mmol) og trietylamin (6,0 g = 59»3mmol) i tørr etanolfri kloroform (50 ml) satte man 2-ftalimidoacetylklorid (11,35 g<=>59»3mmol) i løpet av 20 minutter.

Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt under 10°C under ytre kjøling. Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i en time. Den homo-gene oppløsning ble derpå ekstrahert med vann (2 x 200 ml), 5 % sitronsyreoppløsning (2 x 100 ml) og 5 % natriumhydrogen-karbonatoppløsning (2 x 100 ml). Kloroformoppløsningen ble tørket på natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga et fargeløst stoff som ble krystallisert fra etanol-vann (8:3) som ga fargeløse nåler, smeltepunkt l63-l65°C.

Funnet: C 69,22, H'7,31, N 8,38

C19H24N2°3 teoretisk: C 69,51, H 7,32, N 8,54

3. Fremstilling av (-)- 2- amino- N-( 2- cyklohexyl- l- metyletyl)-a c etamid- hydrogenfumarat

Til en suspensjon av [-)-N-(2-cyklohexyl-l-metyl-etyl)-2-ftalimidoacetamid (12,0 g = 36,7 mmol) i etanol (l80 ml) satte man hydrazinhydrat (2,05 g = 40»3mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 l/2 time. Etter avkjøling og henstand ved 0°C i 24 timer, ble oppslemmingen filtrert og residuet vasket med petroleter (40-60°C). De samlede filtrater ble inn dampet til tørrhet og den oljeaktig rest gnidd ut med petroleter (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet som ga en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i eter (50 ml) og oppløsningen satt til en varm oppløsning av fumarsyre (2,7 g)

i etanol (50 ml). Ved henstand ble det utskilt et fargeløst, fast stoff, smeltepunkt 132-134°C.

Funnet: C 57,15, H 8,34, N 8,97 ciifi22N20,c4H4°4fceoretisk: c 57»33» H 8>28, n 8,92

EKSEMPEL 11 - Fremstilling av etylcyklopentylacetat

1. Man innførte hydrogenklorid i en oppløsning av cyklopentyleddiksyre (25 g) i etanol (200 ml) til man ikke iakt-tok ytterligere temperaturøkning. Oppløsningen ble helt på knust is (800 g) og blandingen ekstrahert med eter (4 x 100 ml). Db samlede eterekstrakter ble vasket med vann (2 x 200 ml),

5' % natriumkarbonat (2 x 200 ml) og tørket på magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning til tørrhet ga en faEgeløs olje.

2.. Fremstilling av 2- cyklopentyl- l, l- dimetyletanol

Det ble laget en oppløsning av metylmagnesium-jodid ved å behandle en suspensjon av magnesiumspon (12,7 g = 0,521 mol) i eter (400 ml) med jodmetan (74,1 g = 0,521 mol)

i eter (200 ml) under vanlige forhold. Metylmagnesiumjodid-oppløsningen ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av etylcyklopentylacetat (27,3 g =0,174 mol) i eter (100 ml) ble dryppet inn i løpet av 30 minutter, idet • reaksjonsblandingens temperatur ble holdt under 0°C. Etter avsluttet tilsetning, ble reaksjonsblandingen rørt ved 25°C i en time, oppvarmet under tilbakeløp i en time, avkjølt til 0°C og behandlet langsomt med en oppløs-ning av ammoniumklorid (46 g) i vann (25O ml). Fasene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De samlede eterekstrakter ble tørket- på natriumkarbonat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga en megten fargeløs olje.

3. Fremstilling av 2- ftalimido- N-( l, l- dimetyl- 2- cyklopentyl- etyl) acetamid

Til en oppløsning av 2-ftalimidoacetonitril (11,2 g = 60 mmol) i trifluoreddiksyre (25 ml) ved 0-5°C satte man 2-cyklopentyl-l,l-dimetyletanol (8,52 g = 60 mmol) i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer, helt opp i omrørt vann (200 ml) og fellingen oppsamlet. Råproduktet ble krystallisert fra etanol-vann (1:1), hvilket ga fargeløse nåler med smeltepunkt 159-l60°C.

Funnet: C 69,66, H 7,l8, N 8,22 C19H24N2°3 teoretj-sk: C 69,51, H 7,32, N 8,53

4. Fremstilling av 2- amino- N-( 1, l- dimetyl- 2- cyklo-pentyletyl) acetamid- hydrogenfumarat- monoetanolat En suspensjon av 2-ftalimido-N-(l,l-dimetyl-2-cyklopentyletyl)acetamid (15,8 g =48,2 mmol) i etanol (50 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (2,65 g = 53>0 mmol)°g blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i en time. Etter avkjøling og henstand ved 0°C i 24 timer ble oppslemmingen filtrert og residuet vasket med petroleter (40-60°C) (2 x 25 ml). De samlede filtrater ble inndampet til tørrhet og den fargeløse oljerest gnidd ut med petroleter (40760°C, 100 ml). Uoppløselig stoff ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet, hvilket etterlot en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i etanol (30 ml)

og behandlet med varm fumarsyreoppløsning (5,9 g) i etanol

(80 ml). Ved fortynning med eter (100 ml) og avkjøling ble det utskilt fargeløse flak, smeltepunkt 159-l60°C.

Funnet: C 56,75, H 8,78, N 7,89 C11H22N20,C4H4°4<C>2H50H teoretisk: C 56,67, H 8,89, N 7,78

EKS EMPEL 12 - Fremstilli ng av 2- amino- N-( 1, 1, 5- trimetylhexyl)-acetamid

En suspensjon av ftalimidoacetonitril (6,01 g = 0,03 mol) i iseddik (16 ml) ble oppvarmet til 60°C under røring, 2,6-dimetylheptan-2-ol (4,64 g = 0,03 mol) ble tilsatt og dråpevis fulgt av konsentrert svovelsyre (4>4ml = 0,08 mol). Temperaturen ble raskt til 20°C og ble holdt på dette nivå under tilsetningen. Etter avsluttet tilsetning ble oppløsningen omrørt i 5 minutter og langsomt satt til en blanding av is og vann (35^ g)• Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket grundig med vann og tørket i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra benzen etter filtrering, som ga 2-ftalimido-N-(l,l,5-trimetylhexyl)-

acetamid, smeltepunkt l62-l63°C.

Produktet (8,68 g = 0,026 mol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i etanol (30 ml) og hydrazinhydrat (1,3 g = 0,026 mol)'tilsatt, og man fortsatte oppvarmingen i 30 minutter. Etter avkjøling ble det utfelte stoffet filtrert fra og vasket med litt frisk etanol. De samlede filtrat og vaske-væsker ble inndampet i vakuum til en olje som ble ekstrahert med petroleter (k.p. 4-0-60°C), oppløsningen skilt fra den uoppløselige del og inndampet. Inndampningsresten ble destillert i vakuum, hvilket ga ren 2-amino-N-(l,L,5-trimetylhexyl)acetamid, k.p. 92°C/0,15 mm. Hydrogensuccinatet ble fremstilt ved å tilsette basen til en molekvivalent ravsyre oppløst i isopropanol og utfelling av saltet ved å tilsette et stort volum petroleter (k.p. §0-60°@), omkrystallisert fra etylacetat, smeltepunkt 113,2°C.

EKSEM PEL 15 - Fremstilling av 2- klor- N-( l, l- dimetylhexyl) acetamid

1. En oppløsning av kloracetonitril (15,1 g = 0,2 mol) og 2-metylheptan-2-ol (26,0 g = 0,2 mol) i eddiksyre (120 ml)

ble behandlet med konsentrert svovelsyre (24 ml) og temperaturen holdt på 40-50°C. Etter røring i l/2 time ble blandingen helt opp i isvann (500 ml) og ekstrahert med eter (3 x 400 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vandig natriumkarbonat til nøytralitet og inndampe til 2-klor-N-(l,1-dimetylhexyl)acetamid som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 36-37°C, k.p. 60-62°C ved 0,01 mm Hg.

2. En oppløsning av 2-metylhept-2-ylamin (2,58 g =

20 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (3,87 g = 3^ mmol) i kloroform (20 ml) ble behandlet med kloracetylklorid (1,60 ml = 20 mmol) og temperaturen holdt under 15°C. Den dannede oppløs-ning ble vasket med N såltsyre (2 x 30 ml), tørket på magnesiumsulfat og inndampet til et brunt fast stoff (3,5 g). Destillasjon ga 2-klor-N-(l,1-dimetylhexyl)acetamid som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 36-36,5°C. 2-metylhept-2-ylamin ble fremstilt som beskrevet av K.E. Hamlin og N. Freifelder i j.A.c.s., 1953, 21, 369.

EKSEMPEL 16 - Ammonolyse av 2- klor- N-( 1, l- dimetylhexyl) acetamid

En suspensjon av 2-klor-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid (2,5 g = 12 mmol) i en blanding av vann (50 ml) og etanol (50 ml) ble mettet med ammoniakk i kulden og holdt ved romtemperatur i to dager mens ammoniakk ble innledet med mellomrom. Opp-løsningen ble inndampet.til en gummi som ble delvis tørket ved azeotrop destillasjon med etanol og derpå 4O-6O petroletoer. Residuet ble oppløst i kloroform (50 ml) og omrørt med natriumkarbonat (2 g) og vann (10 ml) i l/2 time. Den organiske fasen ble skilt fra, tørket på magnesiumsulfat, inndampet til en gul olje og destillert til 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid som en fargeløs olje, k.p. 109-113°C ved 0,4 mm Hg.

EKSEMPEL 17 - Fremstilling og hydrogenering av 2- azido- N-( 1, 1-dimetylhexyl) acetamid

En oppløsning av natriumazid (6,7 g = 103 mmol) i vann (56 ml) og metanol (104 ml) ble behandlet med 2-klor-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid (16,5 g = 80 mmol) og blandingen kokt ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble den ekstrahert med 4O-6O petroleter (3 x 200 ml), ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til rå 2-azido-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid som en lysegul olje. Oljen ble oppløst i metanol (200 ml) og hydrogenert på 10 % palladium/ kull (3,2 g) ved atmosfæretrykk og romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til en rå olje (13, § g) som ble destillert til 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)-acetamid som en fargeløs^olje, k.p. 88-90°C ved 0,05 ^ HS«

EKSEMPEL l8 - Fremstilling av 2- benzylamino- N-( 1, 1- dimetylhexyl ) acetamid

En oppløsning av benzylamin (21,4 g = 0,2 mol) og 2-klor-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid (20,6 g = 0,1 mol) i benzen (100 ml) ble holdt ved romtemperatur i fem dager og kokt ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, destillert under nedsatt trykk til 2-benzylamino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid som en lysegul olje, k.p. 153-156°C ved 0,05 mm Hg.

EKSEMPEL 19 - Hydrogenering av 2- benzylamino- N-( 1, 1- dimetylhexyl) acetamid

En oppløsning av .2-benzylamino-N-(l,1-dimetylhexyl)-acetamid (15>8 g = 57 mmol) i eddiksyre (l60 ml) ble hydrogenert over 10 fo pd/C på trekull (3>l6 g) i 2 timer ved atmosfæretrykk og 80°C. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til en viskøs væske (15 g)• Denne ble oppløst i vann (40 ml), alkalisert med ION natriumhydroksyd og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørket på magnesiumsulfat, inndampet og destillert og ga 2-amino-N-(l,1-dimetylhexyl)acetamid som en fargeløs olje, k.p. 92-94°C ved 0,1 mm Hg.

EKSEMPEL 20 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)-acetamid 1. En blanding av aminoacetonitril-bisulfat (15>4g = 0,1 mol) og 2-metylheptan-2-ol (13»0 g = 0,1 mol) i eddiksyre (60 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (12 ml) ved en temperatur på 40-45°C«Etter en times røring ble blandingen helt opp i isvann (3OO ml) og vasket med eter (2 x 200 ml). Vannfasen ble alkalisert med 10N natriumhydroksydoppløsning, ekstrahert med eter (3 x 200 ml) og de samlede ekstrakter tørket på magnesiumsulfat og destillert og ga 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)-acetamid som en fargeløs olje, k.p. 104-110°C ved 0,2 mm Hg. 2. En blanding av aminoacetonitril-hydroklorid (9>25 g = 0,1 mol) og 2-metylheptan-2-ol (13,0 g = 0,1 mol)

i eddiksyre (60 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (12 ml) ved 25-30°C. Etter røring i 2 timer ble blandingen helt opp i isvann (300 ml) og vasket med eter (2 x 200 ml). Vannfasen ble innstilt alkalisk med lONnnatriumhydroksydoppløs-ning, ekstrahert med eter (3 x 200 ml) og de samlede ekstrakter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)ac etamid.

EKSEMPEL 21 - Fremstilling av 2- trifluoracetamidoacetonitril

En kraftig omrørt suspensjon av meget finfordelt aminoacetonitril-bisulfat (38,0 g = 0,25 mol) i absolutt etanol (100 ml) ble mettet med gassformig ammoniakk og temperaturen holdt under 10°C med ytre kjøling. Oppslemmingen ble avkjølt til -10°C, filtrert, og residuet vasket med kald (—10°C) absolutt etanol (2 x 50 ml). De samlede filtrater ble inndampet til tørrhet ved 35-40°C under nedsatt trykk (vannpumpe-vakuum) og den fargeløse restolje (13>0 g) oppløst i etyltrifluoracetat (100 ml). Etter koking ved tilbakeløp i 2 timer ble overskuddet av ester avdestillert og den lysebrune oljen avkjølt, hvilket ga lysebrune nåler, smeltepunkt 39-40°C•

EKSEMPEL 22 - Fremstilling av 2- trifluoracetamido- N-( 1, 1-dimetylhexyl) acetamid

Til en oppløsning av 2-trifluoracetamidoacetonitril (5,36 g =0,04 mol) i trifluoreddiksyre (20 ml) ved 0°C satte man 2-metylheptan-2-ol (5>2 g =0,04 mol) i løpet av 10 minutter. Etter avsluttet tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer og helt opp i kaldt vann (100 ml). Den utfelte forbindelsen ble filtrert fra og krystallisert fra etanol-vann og ga da nesten fargeløse nåler, smeltepunkt 68-69°C. -

Funnet: C 51,17, H 7,38, N 9,78 %<C>12H2<1F>3N2°2krever teoretisk: C 51,06, H 7,45, N 9,93 %

EKSEMPEL 23 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)

acetamid- hydrogenfumarat

En oppløsning av 2-trifluoracetamido-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid (2,0 g) i etanol (20 ml) ble behandlet med 0,880 ammoniakk (2,0 ml) og blandingen ble opptøarmet til 50°C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og residuet ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over Na2S0^, filtrert og inndampet til tørrhet og ga en fargeløs olje som ble omdannet til hydrogenfumaratsaltet, smeltepunkt 158-l6l°C.

Funnet: C 55,66, H 8,57, N 9,14 %<C>lo<H>22<N>20,C4H4°4krever teoretisk: C 55,63, H 8,6l, N 9,27 <fo EKSEMPEL 24 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)-acetamid- hydrogenfumarat

Til en oppløsning av 2-metylheptan-2-ol (6,50 g = 0,05 mol) i trifluoreddiksyre (20 ml) ved -5°C satte man pulverisert metylenaminoacetonitril (3,40 g =0,05 mol) i løpet av

10 minutter. Oppslemmingen ble tillatt å oppvarmes til 10°C

og omrørt til blandingen var homogen (2 timer). Etter ytterligere 2 timer ved 10°C ble blandingen helt opp i vann (100 ml) og det nøytrale stoffet ekstrahert med eter. Den sure oppløs-ning ble innstilt alkalisk med ammoniakk (pH 9-10) og den frigjorte basen ekstrahert over i eter (3 x 80 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over NagSO^, filtrert og inndampet til tørrhet, og ga en fargeløs olje som ble omdannet til hydrogenfumaratsaltet, smeltepunkt 156-158°C.

Funnet: C 55,91 %, H 8,93$ N 9,08 % C10H22N2°*C4H4°4 krever teoretisk: C 55,63 %, H 8,6l% N 9,27 %

NagSO^:natriumsulfat

EKSEMPEL 25 - Fremstilling av 2- formamidoacetonitril

En kraftig omrørt suspensjon av finfordelt aminoacetonitril-bisulfat (77,0 g = 0,50 mol) i absolutt etanol (200 ml) ble behandlet med gassformig ammoniakk til metning, temperaturen ble holdt på under 20°C ved kjøling. Oppslemmingen ble avkjølt til -10°C, filtrert, og residuet vasket med kald (-10°C) absolutt etanol (2 x 100 ml). De samlede filtrater ble inndampet til tørrhet ved 40°C under nedsatt trykk (vannpumpe). Residuet (25,6 g) av aminoacetonitril ble oppløst i etylformat (200 ml)

og oppløsningen kokt under tilbakeløp i en time. Overskuddet av ester ble inndampet i vakuum og den mørkebrune oljen destillert under nedsatt trykk (120-l24°C/0,10-0,15 mm) og ga 2-formamidoacetonitril som en fargeløs olje.

EKSEMPEL 26 - Fremstilling av 3- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)-acetamid- hydrogenfumarat

En blanding av 2-metylheptan-2-ol (4,55 S = 35 mmol) og 2-formamidoacetonitril (2,94 g = 35 mmol) ble dråpevis i løpet av 10 minutter satt til omrørt trifluoreddiksyre (15 ml) ved 10°C. Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt på 10°C under tilsetningen og tillatt å øke til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Etter ytterligere en times røring, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet i vakuum (vannpumpe) ved 80°C og den farge-løse gjenværende oljen oppløst i etanol (70 ml). Oppløsningen ble behandlet med konsentrert saltsyre (7>0 ml) og blandingen

kokt ved tilbakeløp i en time og derpå inndampet til tørrhet.

Den fargeløse gummien ble oppløst i metanol (30 ml) og oppløs-ningen behandlet med eter (30 ml). Etter røring i 30 minutter, filtrerte man det utfelte stoffet fra, filtratet ble inndampet til tørrhet og den gjenværende gummi oppløst i vann (50 ml).

Den fargeløse oppløsning ble innstilt basisk med konsentrert ammoniakk (pH 10) og den frigjorte basen ekstrahert med eter x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet og ga en fargeløs olje (5,20 g). Oljen ble oppløst i etanol (10 ml) og behandlet med en oppløsning av fumarsyre (3,6 g) i varm etanol (30 ml) fulgt av eter (60 ml). Ved henstand ble det utfelt fargeløse flak. Produktet ble filtrert fra, vasket med eter og suget tørt til

ren 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-hydrogenfumarat, smeltepunkt 155-157°C.

Analyse: Funnet: C 55,60, H 8,37, N 9,17 56

C10H22N2°-C4H4°4: c 55,63, H 8,61, N 9»27 %

EKSEMPEL 27 - Fremstilling av en blanding av 2- metylhept- l- en

og 2- metylhept- 2- en

1. En blanding av pulverisert, smeltet kaliumhydrogen-sulfat (38 g) og 2-metylheptan-2-o.l (20 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer (blandingstemperatur ca. 120°C). Blandingen ble hensatt for kjøling ved romtemperatur og væskedelen forsiktig fjernet med pipette, tørket over natriumsulfat og destillert, idet man oppsamlet fraksjonen med kokepunkt 120-124°C. Gass-væske-kromatografi anga fravær av utgangsalkohol. IR- og NMR-data stemte overens med at produktet var en blanding av 2-metylhept-l-en og 2-metylhept-2-en og NMR ttydet på at forholdet mellom isomere var 1:1,1. 2. Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)-acetamid

En blanding av (1:1,1) 2-metylhept-l-en og 2-metylhept-2-en (4,0 g) ble satt til en suspensjon av aminoacetonitril-bisulfat (5,5 g, 1 molekvivalent) i eddiksyre (22 ml). Blandingen ble oppvarmet til 40°C. Konsentrert svovelsyre (4,5 ml) ble i løpet av 10 minutter tilsatt under røring slik at tempera turen ikke steg høyere enn 70°C. Blandingen ble hensatt en time og helt opp i isvann (200 g). Vannfasen ble vasket med eter (2 x 100 ml), innstilt alkalisk med ION natriumhydroksydoppløs-ning (100 ml) (pH 14) og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann (50 ml), tørket og inndampet i vakuum (Buchi, 20°C) og ga da produktet som en gul olje som ble tørket ved 0,2 mm/0,5 h/r.t. I henhold til tynnsjiktskromatogram, IR og NMR var produktet identisk med 2-amino-N-(l,1-dimetylhexyl)acetamid fremstilt fra 2-metylheptan-2-ol.

EKSEMPEL 28 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)-acetamid- hydrogensuccinat

Ravsyre (0,70 g = 1,2 molekvivalenter) ble oppløst i minimal mengde varm etanol (10 ml). 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl )acetamido (0,92 g) ble satt til en varm oppløsning under rysting og skyllet med eter (10 ml). Blandingen ble fortynnet med mere eter (240 ml). Etter at blandingen var satt til side over natt i kjøleskap, ble produktet filtrert fra og tørket i vakuum, smeltepunkt 107,5 - 109°C. Tynnsjiktskromatogram (silisiumoksyd, metanol:CHCl^= 2:3, ammoniakk) ga en flekk,

Rf ca. 0,65, bortsett fra flekken som svarte til ravsyre.

Funnet; C 55,13, H 9,46, N 9,27 $<C>14<H>28<N>2°5krever teoretisk: C 55,24, H 9,27, N 9,20 $

CHClykloroform

EKSEMPEL 29 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexyl)- acetamid- hydrogenfumarat

En oppløsning av fumarsyre (12,6 g) i kald metanol (58,5 ml) ble omrørt og 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid (l8,47 g) tilsatt til en klar oppløsning som hurtig avsatte et krystallinsk stoff. Etter henstand ved 0°C i 4 timer ble stoffet filtrert fra, vasket med etanol og tørket i vakuum, smeltepunkt 154°C

EKSEMPEL 30

De følgende salter ble fremstilt ved å omsette en oppløsning av den respektive syre i isopropanol med en oppløs-ning av ren' 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-base i samme. Krystallene ble filtrert og omkrystallisert fra varmt vann.

hydrogenoxalat: smeltepunkt lrJ^ >- l' jQ0C

hydrogenmaleat: smeltepunkt 125-126°C

nøytralt sulfat: smeltepunkt l69-170°C

p-toluensulfonat: smeltepunkt 151°C og

dihydrogenfosfat: smeltepunkt 136°C (dekomp.)

Hydrokloridet var et fast stoff med lavt smeltepunkt .

EKSEMPEL 31 - Fremstilling av 2- amino- N-( l, l- dimetylhexyl) acetamid- hydrogentartrat

2-amino-N-(l,l-dimetylhexyl)acetamid (5 g) ble satt til en oppløsning av vinsyre (4»°3 g) i metanol (50 ml). Opp-løsningen ble konsentrert til tørrhet i rotasjonsfordamper og ga et hvitt fast stoff med smeltepunkt 150,5°C.

EKSEMPEL 32 -

De følgende salter ble fremstilt ved å oppløse den ønskede syre i etylacetat, tilsette ren 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl) acetamid, filtrere krystallene og vaske med etylacetat:

format: smeltepunkt 91>5°C

citrat: smeltepunkt 120-130°C

benzensulfonat: smeltepunkt 156-157°C•

EKSEMPEL 33

De følgende salter ble laget ved å oppløse den valgte syre i eter, tilsette ren 2-amino-N-(l,1-dimetylhexyl)-acetamid, filtrere krystallene og vaske med litt mere eter.

benzoat: smeltepunkt 106°C hydrogenmalonat: smeltepunkt 125,4°^°S

metansulfonat: smeltepunkt 142-143°c«

EKSEMPEL 34

Salpetersyre (2,43 S som 7° prosentig vandig opp-løsning) ble blandet med eter (30 ml) og omrørt, mens 5 g ren flytende 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid ble tilsatt dråpevis under avkjøling.

Produktet, 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-nitrat ble utfelt som hvite krystaller, smeltepunkt ll8°C.

EKSEMPEL 35

2-amino-N-(l,l-dimetylhexyl)acetamid (5 g) ble

oppløst i eter (25 ml) og iseddik (l,6l g) tilsatt. Det ble tilsatt petroleter (k.p. 4-0-60°C) og det ble utfelt en olje. Blandingen ble avkjølt og det dannede faste stoff filtrert

fra, som ga 2-amino-N-(l,l-dimetylhexyl)acetamid-acetat, smeltepunkt 64°C.

EKSEMPEL 36 - Fremstilling av 2- amino- N-( 1, 1- dimetylhexylj-acetamid- naftalen- 2- sulfonat

Natriumsaltet av naftalen-2-sulfonsyre (6,22 g) ble oppløst i vann (50 ml) og den frie syre frigjort ved å tilsette konsentrert saltsyre (ION). Ved tilsetning av ren 2-amine-rs 1, 1-dimetylhexyl) acetamid (5 g) ble skittenhvite krystaller av 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-naftalen-2-sulfonat utfelt umiddelbart. Krystallene ble filtrert og tørket i vakuum, smeltepunkt 17^°C.

EKSEMPEL 37 - Anti- tetrabenazin- prøve

Albino-hunnmus ble satt i gruppe på seks i hvert blån. Forbindelser med formel (I) som respektivt salt i salt-oppløsning ble gitt oralt 30 minutter før administrasjon av tetrabenazin, 50 mg/kg i.p. Dyrene ble bedømt i henhold til metoden beskrevet av V.G. Vernier, H.M. Hanson og CA. Stone, Psychosomatic medicine, kap. 80 (1962), s. 683.

Resultatene av prøven fremgår av tabellen nedenfor:

EKSEMPEL 38 - Akutt toksisitet

Flere grupper med mus ble behandlet med spesifikke doser av forbindelser med formel (I) gitt oralt som salter i saltvannsoppløsning. Etter behandling av hver gruppe med en forskjellig dose av den spesielle forbindelsen ble antall mus som var døde i hver gruppe i løpet av to dager notert. Stati-stiske beregninger ga LD^Q-verdier i mg pr. kg mus kroppsvekt, p.o. for den spesielle forbindelsen. LD^Q-tallet er den døde-lige dosen som medgår til å drepe halvparten av de behandlede dyr.

Man gjentok fremgangsmåten med andre musgrupper for andre forbindelser med formel (I). Tabellen illustrerer de oppnådde resultater: EKSEMPEL 39

2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-hydrogensuccinatet, lactosen og maisstivelsen ble blandet og granulert med en oppløsning av "Povidone" i renset vann. Granulatene ble tørket, blandet med magnesiumstearat og presset til tabletter med vekt 3OO mg«

163,4 mg 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-

hydrogensuccinat er ekvivalent til 100 mg fri base 2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid.

"Povidone K3O" er varemerket for en spesiell kva-litet av polyvinylpyrrolidon som forhandles av Gaff Chemicals Ltd., England og brukes som tablettbindemiddel.

EKSEMPEL 4- 0

Kapsel

2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-hydrogensuccinatet, lactosen, stivelsen og magnesiumstearatet ble blandet i pulverblander og fylt på harde gelatinkapsler. Hver kapsel veide 25O mg.

EKSEMPEL 41

Innsprøyting

2-amino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid-hydrogensuccinatet ble oppløst i $ 0 % av vannet for innsprøyting og fortynnet til ønsket volum.

Oppløsningen ble sterilisert gjennom et membran-filter med 0,22 um porestørrelse og filtratet oppsamlet i sterile beholdere. Oppløsningen ble fylt på sterile ampuller under aseptiske betingelser, hver ampulle inneholdt 2 ml. Am-pullene ble lukket ved gjensmelting av glasset.

EKSEMPEL 42

3?uppositorium

Suppositoriegrunnlaget ble smeltet ved omkring 40°C og 2-amino-N-(l,l-dimetylhexyl)acetamid-hydrogensuccinatet som et fint pulver ble gradvis tilsatt og blandet til det hele var jevnt. Den smeltede basen ble helt opp i former hvor den stivnet og hver suppositorie veide 2 mg.

Massa Esternium C er et markedsført suppositorie-grunnlag som består av en blanding av mono-, di og tri-glycerider av mettede vegetabilske karboksylsyrer, forhandlet av Henkel International, Dusseldorf.

Claims (23)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et glycin-amid eller et syreaddisjonssalt av dette med formel:

hvor E har 7-9' C-atomer og betegner alkylcykloalkyl, cykloalkyl-alkyl eller forgrenet alkyl, karakterisert ved at:(a) en forbindelse med formel:

hvor J betegner en avspaltbar gruppe, omsettes med ammoniakk, (b) en forbindelse med formel:

hvor Q betegner en beskyttet aminogruppe, frigjøres ved avspalting av beskyttelsesgruppen, (c) et karboniumion med formel:

omsettes med aminoacetonitril.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at E betegner gruppen:

hvor R"*" betegner hydrogen eller metyl, L og M til sammen danner en alkyl- eller cykloalkylalkylgruppe eller hvor r\ tø, L og M til sammen danner en cykloalkylrest.

3» Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at L betegner alkylen og M cykloalkyl eller uforgrenet alkyl.

4« Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 3»karakterisert ved at E inneholder 7-8 C-atomer.

5» Fremgangsmåte som angitt i krav 2 til 4»karakterisert ved at L betegner uforgrenet alkylen.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at R"<*>" betegner metyl, L betegner (CH0) hvor n er 3» 4 eller 5 og M betegner metyl, eller hvor R , C, L og M betegner cykloalkyl.

7» Fremgangsmåte som angitt i krav l(a) , karakterisert ved atJ betegner halogen, alkansulfonyloksy, arensulfonyloksy eller alkylarensulfonyloksy. ^•

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7»karakterisert ved at Reaksjonen utføres i et polart opp-løsningsmiddel ved 0-120°C.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav l(b), karakterisert ved at Q betegner nitro, azido, aralkoksykarbonylamino eller aralkylamino og at beskyttelsesgruppen av-spaltes ved hydrogenering.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9»karakterisert ved at hydrogeneringen skjer i nærvær av katalysator i et polart oppløsningsmiddel ved 0-100°C.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav l(b), karakterisert ved at Q betegner arensulfonylamino, al-kansulf onylamino eller alkylarensulfonylamino og at forbindelsen spaltes reduktivt.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, k a r a k- terisert ved at omsetningen skjer i et inert opp-løsningsmiddel ved behandling med natrium oppløst i flytende ammoniakk ved -78 til 0°C.

13* Fremgangsmåte som angitt i krav l(b), karakterisert ved at Q betegner formylamino, alkoksy-karbonylamino, alkylidenimino, aralkylidenimino, tritylamino eller trimetylsilylamino og forbindelsen spaltes i surt miljø.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at omsetningen skjer i polart oppløs-ningsmiddel ved behandling med fortynnet mineralsyre ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav l(b), karakterisert ved at Q betegner alkanoylamino, halogenert alkanoylamino, aroylamino, eller imido avledet fra alkan-eller aren-dikarboksylsyrer, og forbindelsen spaltes i basisk miljø.

16. fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at reaksjonen skjer i polart oppløs-ningsmiddel ved behandling med en base valgt blant alkalimetall-hydroksyder, hydrider, alkoksyder eller amider ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

17. Fremgangsmåte som angitt i krav l(c), karakterisert ved at omsetningen skjer ved behandling med syrekatalysator som er en Lewis-syre eller en mineralsk syre i et polart oppløsningsmiddel under surt miljø ved en temperatur i området -20 til 80°C.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav l(c), eller 17 hvor karboniumionet dannes in situ ved protonering og følgende dehydratisering av den tilsvarende alkohol.

19• Fremgangsmåte som angitt i krav l(c) eller 17, karakterisert ved at karboniumionet dannes in situ ved direkte protonering av den tilsvarende alken.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav l(c) celler 17, karakterisert ved at karboniumionet dannes in situ aved heterolyse av det tilsvarende alkylhalogenid.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 17 eller 18, karakterisert ved at et mineralsalt av aminoacetonitril omsettes med 2-metylheptan-2-ol i alkansyre som opp- løsningsmiddel ved behandling med konsentrert mineralsyre ved 20-80°C.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at aminoacetonitrilsaltet er valgt blant hydrokloridet og hydrogensulfatet.

23. Forbindelse med formel:

hvor E har betydning som angitt i krav 1 til 6 og G betegner nitro, azido, formylamino, halogenert alkanoylamino, aralkylamino, aloksykarbonylamino, aralkoksykarbonylamino, arensulfonylamino, alkansulfonylamino, alkylarensulfonylamino, alkylidenimino, aralkylidenimino, trimetylsilylamino og imido avledet fra alkan- eller arendikarboksylsyrer. 24• 2-ftalimido-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid. 25. 2-formamido-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid. 26. 2-benzylamino-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid, 27. 2-trifluoracetamido-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid. 28. 2-azido-N-(1,1-dimetylhexyl)acetamid. 29• 2-metylenimino-N-(1,l-dimetylhexyl)acetamid.