NO772668L - Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser

Info

Publication number
NO772668L
NO772668L NO772668A NO772668A NO772668L NO 772668 L NO772668 L NO 772668L NO 772668 A NO772668 A NO 772668A NO 772668 A NO772668 A NO 772668A NO 772668 L NO772668 L NO 772668L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
ethyl
methyl
guanidino
imidazolylmethylthio
Prior art date
Application number
NO772668A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO772668L publication Critical patent/NO772668L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling farmakologisk aktive forbindelser"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, blokkerer histamin H2~reseptorer. Disse forbindelser kan eksistere som syreaddisjonssalter, men av praktiske grunner vil det i det følgende henvises til stam- .. forbindelsene.
Mange fysiologisk aktive stoffer utløser sine biologiske virkninger ved innvirkning med spesielle punkter som er kjent som reseptorer. Histamin er et slikt stoff og har en rekke biologiske virkninger. De biologiske virkninger av histamin som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer", som mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin er typiske eksempler på, formidles gjennom histamin H^-reseptorer (Ash og Schild, Brit, J. Pharmac. Chemother, _27, 427, (1966)) . Imidlertid vil andre biologiske virkninger av histamin ikke hemmes av "antihistaminer", og virkninger av denne type som hemmes av en forbindelse som er beskrevet av Black et al (Nature, 236, 385 (1972)) og er kalt burimamid, formidles gjennom reseptorer som er definert av Black et al som histamin H2-reseptorer. Således kan histamin f^-reseptorer defineres som de histamin-reseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin I^-reseptorer, omtales som histamin U^-antagonister.
Blokkering av histamin E^-reseptorer er nyttig for å hemme de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer". Histamin H2~antagonister er derfor f.eks. nyttige som midler for hemning av mavesyresekresjon, som anti-inflammatoriske midler og som midler som virker på det kardio- vaskulære system, f.eks. som inhibitorer for virkningene av histamin på blodtrykk. Ved behandling av visse tilstander, f.eks. betennelser og ved hemning av virkningene av histamin på blodtrykk, er en kombinasjon av histamin H^- og H2~antagonister nyttig.
I tysk offentliggjørelsesskrift 2.504.794 har vi bl.a. beskrevet histamin I^-antagonister med formel 1:
Formel 1
12
hvor X og X er svovel, CHN02 eller NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, cyano eller C0NH„/W er NH eller, når 12 12 X og X begge er NH, svovel; R og R heterocyklisk-alky1-eller heterocyklisk-alkylti.oalkyl-grupper, og Q er et helt tall fra 2 til 8.
Vi har nu overraskende funnet at visse beslektede forbindelser hvor q er større enn 8, også er nyttige som histamin H2~antagonister, og det er slike forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Således fremstilles i henhold til oppfinnelsen forbindelser med formel 2 som er histamin H2~antagonister:
Formel 2
hvor X 3 og X 4, som kan være like eller forskjellige, hver er svovel, CHNO- eller NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl,
3 4
cyano eller C0NH2; R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver en gruppe med formel 3:
Formel 3
hvor Het er en 2- eller 4-imidazolylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), halogen
(fortrinnsvis klor eller brom), trifluormety1 eller hydroksymetyl, en 2-pyridylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), halogen (fortrinnsvis klor eller brom), amino, hydroksy eller lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy),
en 2-tiazolylring, en 3-isotiazolylring.som eventuelt er substituert med brom, eller en tiadiazolylring som eventuelt er substituert med klor eller amino; Z er svovel eller en metylen-gruppe; m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3, forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4, eller, når X 3 eller X:4<:>er svovel, CHNO-eller NCN, kan summen av m og ni den tilstøtende side-3 4 3 4
kjede R og R også være 2; W er NH, og når X og X begge er NH, kan W også være svovel; p. er et helt tall fra 9 til 12;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det vil forstås at den struktur som er vist på formel 2, bare er én av en rekke måter å angi forbindelsene på, og at andre tautomere former også omfattes av formelen. Det skal også forstås at på grunn av molekylstrukturens symmetri kan betydningene av
3 4 3 4
R og R og X og X ombyttes. Hydrater, farmasøytisk godtagbare salter og hydratiserte farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel 2 kan også fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
I beskrivelse og krav er betegnelsen "lavere alkyl" benyttet for alkylgrupper inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og betegnelsen "lavere alkoksy" er benyttet for alkoksygrupper inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.
I en foretrukket gruppe forbindelser er R 3 og R 4like.
3 4'
R og/eller R er fortrinnsvis Het-(CH2S(CH2)2~, og det fore-trekkes særlig at Het er en 4-imidazolylring, eventuelt substituert med metyl eller halogen, en 2-tiazolylring, en 3-isotiazoly1-ring eller en 2-pyridylring som eventuelt er substituert med metyl, metoksy, klor eller brom.
Fortrinnsvis, er X 3 eller X 4NH, og særlig foretrukket
er både X"^ og X^ NH. Fortrinnsvis er p 9 eller 10. Eksempler på særlige forbindelser er: 1, 9-bis- [N1 -(2- ( 5-metyl-4-imidazolylmety ltio) etyl) - guanidino]nonan,
1.9- bis-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio)-. etyl)guanidino]nonan,
1.10- bis-[N1-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]dekan,
1,12-bis-[N<1->(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]dodekan, • 1,10-bis-[N'-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)guanidino]-dekan
Forbindelser med formel 2 hvor W er NH, og X 3 og X4 er svovel, CHN02, NH, N(lavere alkyl), NCN eller CONH2, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som vist på skjema 1..
På skjema' 1 er A lavere alkyl, R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, er som angitt under formel 2, og og X^, som kan være like eller forskjellige, er svovel, CHN02, NH, N(lavere alkyl)', NCN eller NY' hvor Y<1>er en guanidin-beskyttende gruppe så som benzoyl, benzyloksykarbonyl eller etoksykårbonyl. På skjema 1 er X^ fortrinnsvis ikke NH eller N(lavere alkyl) med mindre R 3 er like R 4. Forbindelser med 3 4 3 4 formel 2 hvor X og X begge er NH' og R ikke er lik R , kan fremstilles ved syrehydrolyse av forbindelser med. formel 6 5 6 hvor X og X er NCN eller N-benzoyl. Forbindelser med formel 2 hvor X 3 og/eller X 4 er CONH,,, kan fremstilles ved hydrolyse under milde syrebetingelser av det tilsvarende cyano-5 6
guanidin med formel 6 hvor X og/eller X er NGN.
Trinn .1 av vei A kan utføres i nærvær av eller fravær av et oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres denne reaksjon under anvendelse av et overskudd av aminet NH~ (CH_) NH„ som opp-^ løsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres trinn 2 i vei Ai fravær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et polart oppløsnings-middel så som en lavere alkohol eller pyridin. Fortrinnsvis utføres denne omsetning ved forhøyet temperatur, f.eks.. 100°C. Når R og R er like og X^ og X^ er like, kan trinn 1 og trinn 2. i. vei A utføres samtidig, uten isolering av mellomproduktet med formel 5.
Fortrinnsvis utføres begge trinn av vei B i et polart oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol eller pyridin, og ved forhøyet temperatur, f.eks. 100°C. Når R^ ikke er deri samme 4 3
som R , anvendes fortrinnsvis én ekvivalent av aminet R NH_
i første, trinn av vei B, og1 et overskudd av aminet R 4NH2 anvendes i annet trinn.
Forbindelser med formel R^NH2kan fremstilles ved frem-gangsmåter beskrevet i britiske patenter 1.305.547, 1.338.169
og 1.421.999 og tysk offentliggjørelsesskrift 2.634.433.
5
Forbindelser med formel 4 hvor X er svovel, kan fremstilles fra et amin med formel R 3NH2 ved suksessiv omsetning derav med karbondisulfid og et alkyleringsmiddel, så som metyljodid.
Forbindelser med formel 4 hvor X^ er CHN02, N-benzoyl eller NCN, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel 9'
(AS)2C=X<5>
Formel 9
mhevod r en. ekevr ivCaHNlOen-t , mNe-bngedne zoyav l eelt leamr i.Nn CmNe, d og foA rmeer l aR l3NkyHl2. , beDhenannde leoms-setning utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som etanol. Forbindelsene med formel 4 hvor X^ er CHNC^, kan alternativt fremstilles ved å behandle 1-metylsulfinyl-l-metyltio-2-nitroetylen (beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2.634.430) med en ekvivalent mengde av et amin med for5mel R 3NH„.
Forbindelsene med formel 4 hvor.X er NH, fremstilles hensiktsmessig ved alkylering av et tiourinstoff med formelen R 3 NHCSNH„. Disse tiourinstof' fer • kan fremstilles ved å behandle et amin med formel R 3NH2 med benzoylisotiocyanat og å hydrolysere produktet under alkaliske betingelser.-
Forbindelsene med formel 7 kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel 4.
Forbindelsene med formel 2 hvor X 3 og/eller X 4er NY og
Y er hydroksy eller lavere alkyl, kan fremstilles fra de til-
3 4
svarende tiourinstoffer med formel. 2 hvor X og/eller X er svovel,
3 4 ■' ~
og hverken X eller X er NH, ved alkylering av tiourinstoffet, f.eks. ved behandling med hydrogenklorid i metanol eller med metyljodid, og derefter behandling av det resulterende isotiourinstoff med henholdsvis hydroksylamin eller et lavere alkylamin.
3 4 Forbindelsene med formel 2 hvor X og/eller X er NCN, kan alternativt fremstilles fra de tilsvarende tiourinstoffér med formel 2 hvor X<3>og/eller X<4>er svovel, og hverken X<3>eller X<4>
er NH, ved alkylering og behandling av produktet med cyanamid-
og en sterk base så som kalium-t-butoksyd.
3 ■ 4 Forbindelsene med formel 2 hvor X eller X er NCN kan også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel. 2 hvor X 3 eller X 4er svovel, ved omsetning av sistnevnte med et tungmetallsalt av cyanamid så som bly-, kvikksølv- eller kadmium-cyanamid i et oppløsningsmiddel så som acetonitril og/eller dimetylformamid. 3 4 Forbindelsene med formel 2 hvor W er svovel og X og X begge er NH, kan fremstilles ved alkylering av et tiourinstoff 3 3
med formelen R NHCSNH2hvor R er som-angitt under formel 2,
med et dihalogenalkan med formelen Hal-(CH2)p-Hal, hvor Hal betyr klor, brom eller jod.. Fortrinnsvis utføres omsetningen med et syreaddisjonssalt av tiourinstoffet. Fortrinnsvis er Hal brom, og omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel så som etanol.
3 4
Når R ikke er lik R , utføres omsetningen i to trinn. Fortrinnsvis vil det være et overskudd av forbindelsen med formel Hal-(CH2) p-Hal i første trinn av omsetningen.
Forbindelsene med formel 2 blokkerer histamin H2~reseptorer, dvs. at de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer" så som mepyramin, men som hemmes av. burimamid. Det er f. eks., funnet åt forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, i doser fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst. Denne metode er beskrevet i' den ovennevnte artikkel av Ash og Schild. Aktiviteten av disse forbindelser som histamin H2~antagonister vises også ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin, som i henhold til den ovennevnte artikkel av Ash og Schild,
ikke formidles av histamin H^-reseptorer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på isolert marsvin-forkammer og isolert rotte-uterus.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer den basale utskillelse av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat.
Ved en vanlig prøve, så som måling av blodtrykk hos en bedøvet rotte, kan man dessuten påvise forbindelsenes virkning til å hemme vasodilator-virkningen av histamin. Styrken av forbindelsenes aktivitet illustreres ved den effektive dose' som. frembringer 50% hemning av mavesyre-sekresjonen hos en bedøvet rotte, og den dose som frembringer 50% hemning av histamin-frembragt tachykardi i et isolert marsvin-forkammer.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen normalt bli administrert som farmasøytiske preparater inneholdende som eneste eller som en vesentlig aktiv bestanddel minst én slik forbindelse i baseform eller i form av et addisjonssalt med en farmasøytisk
.godtagbar syre og sammen med et.farmasøytisk bæremiddel. Slike addisjonssalter omfatter saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre og maleinsyre, og kan hensiktsmessig fremstilles fra de tilsvarende baser med formel 2 ved standard metoder, f.eks. ved behandling av'basen med en syre i en lavere
Farmasøytiske preparater inneholdende et farmasøytisk bæremiddel og en forbindelse med formel 2 eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjorissalt derav kan anvendes til blokkering av histamin ^-reseptorer ved administrering av en forbindelse med formel 2 eller et'farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. derav i egnet preparatform. Det anvendte farmasøytiske bæremiddel kan f.eks. være et fast stoff eller en væske. Eksempler på faste bæremidler er laktose, mais- eller potet- eller modifisert stivelse, dikalsiumfosfat, terra alba, sukrose, celluloser, talk, gelatin, mikrofin kiselsyre, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje, alkohol, propylen-glykol, po,lyety lenglykoler, vann og lignende.
En rekke forskjellige farmasøytiske former kan anvendes.
Hvis således et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet
tabletteres, anbringes i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pellet-form, eller i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bæremiddel vil variere i stor utstrekning, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril, injiserbar væske eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. Andre tilsetnings-' stoffer, så som konserveringsmidler, f.eks. antioksydasjonsmidler eller antibakterielle midler, og/eller smaksstoffer eller farve-midler kan også innføres. De flytende former kan også fremstilles i myke gelatinkapsler eller mikrpkapsler. Den sterile opp-løsning kan fremstilles i ampuller, flasker med flere doser eller engangssprøyter med enhetsdoser. Preparatet kan også være i en halvfast form så som en krem, pasta, salve eller gel, eller en væske eller aerosol for lokal administrering.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlige metoder som omfatter f.eks; blanding, granulering og komprimering eller oppløsning av bestanddelene alt eftersom det passer for det ønskede preparat.
Den aktive bestanddel vil være.til stede i preparatene
i en mengde som.er effektiv til å blokkere histamin H2_reseptorer.
Administreringsveien kan være oral eller parénteral.
Fortrinnsvis inneholder hver enhetsdose den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 50 til ca. 250 mg.
Den aktive bestanddel .administreres fortrinnsvis 1 til 6 ganger daglig. Den daglige dosemengde vil fortrinnsvis være fra ca. 150 til ca. 1500 mg.
Hensiktsmessig tilberedes preparatet i en doseringsform som passer til den ønskede administreringsmetode, f.eks. som en tablett, kapsel, injiserbar oppløsning eller som en krem eller salve.for lokal administrering.
De følgende eksempler, hvor alle temperaturer er i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
1, 10- bis-[ N'-( 2-( 5- metyl- 4- imidazolyImetyltio) etyl) guanidino] dekan (a) En oppløsning av N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl ] tiourinstof f (2,29 g) og metyljodid (1,'56 g) i metanol (5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer for å gi S-metyl-N-[ 2- (5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etyl ] is.otiouroniumjodid (2,3 g) sm.p. 128-131°.
(b) 1,10-diaminodekan (1., 72 g) ble satt til en oppløsning
av S-metyl-N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]-isotiouronium-jodid- (7,44 g) i vann (25 ml) og blandingen ble oppvarmet under, tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter konsentrering ble residuet omdannet til dipikratet med en vandig oppløsning- av natrium-pikrat. Omkrystallisering fra etanol ga tittelfprbindelsen som dipikratet (4,79 g), sm.p. 104-105°" C26H48N10S2(C6H3N3°7)2*H2° krever: c 4 3,8; H 5,4; N 21,5; S 6,2%
funnet: C 43,65,H 5,4, N 21,1, S 6,0%.
Dipikratet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks "IRA 400" (Cl ) for å gi dihydrokloridet av titte1forbindeIsen.
Eksempel 2
l, 12- bis-[ N'-( 2-( 5- mety1- 4- imidazolyImetyltio) etyl) guanidino]-dodekan
Anvendelse av 1,12-diaminododekan istedenfor 1,10-diaminodekan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (b) resulterte i fremstilling av dipikratet av tittelforbindelsen, sm.p. 68-70°. C28H52HiOS2(C6H3N3Q7)2 krever: c 45'7' H 5#6; N 21,3; S 6,1%,
funnet: C 45,75; H 5,6; N 20,75; S 6,0%.
Dipikratet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks "IRA 400" (Cl ) for å gi dihydrokloridet av tittelforbindelsen.
Eksempel 3 1. 9- bis-[ N'-( 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etyl) guanidino] nonan Anvendelse av 1,9-diaminononan istedenfor 1,10-diaminb-dekan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1(b) resulterte i fremstilling av dipikratet av tittelforbindelsen, sm.p. 90-93°. Dipikratet ble oppløst i vandig metanol og behandlet med ionebytterharpiks "IRA 400"(Cl ) for å gi dihydrokloridet av tittelforbindelseni
Eksempel 4
1. 10- bis-[ N'-( 2-( 2- tiazolylmetyltio) etyl) guanidino] dekan
a) En blanding av S-metyl-N-cyano-N1 -(2-(2-tiazolylmetyltio) etyl)-iostiourinstoff (2,72 g), 1,10-diaminodekan
(0,9 g) og etanol (5 ml) ble oppvarmet på dampbad i 20 timer, og blandingen ble kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat/isopropanol (5:1). Råproduktet ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 1,10-bis-[N1-cyano-N"-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)guanidino]dekan (0,49 g), sm.p. 74-75°. C26H40N10S4 krever: c 50'3; H 6'5?N 22,6; S 20,7%,
funnet: C 50,15; H 6,6; N 22,7; S 20,7%.
b) 1,10-bis[N<1->cyano-N"-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)-guanidino]dekan (2,0 g) ble tilbakeløpsbehandlet med konsentrert
saltsyre (25 ml) i 24 timer, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med iskold etanol, ammoniumklorid ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet for å gi tittelforbindelsen, som ble omdannet til dipikratet med et overskudd av natriumpikrat-oppløsning. Dipikratet ble omkrystallisert fra nitrometan og hadde smeltepunkt 155-157°.
C24H42N8S4 (C6H3N3°7) 2 krever: c 42'°; H 4 > 7 ? N 19,1; S 12,5%,
funnet: C 41,55; H 4,8; N 19,1; S 11,8%.
Dipikratet ble omdannet til tetrahydrokloridet av tittelforbindelsen ved behandling med "IRA 400" (Cl ) og surgjøring til pH 2 med konsentrert saltsyre.
Eksempel 5
1, 9- bis-[ N'-( 2-( 5- metyl- 4- imidazolyImetyltid) etyl) tioureido] nonan En blanding av S-metyl-N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]ditiokarbamat, 1,9-diaminononan og isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 24 timer, og blandingen inndampes til tørrhet, og residuet renses ved kromatografi på silikagel for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 6
1, 9- bis-[ 1-( 2-(( 5- metyl- 4- imidazolyl) metyltio) etylamino)- 2-nitrovinyl- l- amino] nonan
En oppløsning av l-nitro-2-metyltio-2-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etylamino]etylen (1,15 g) og 1,9-diaminononan (0,31 g) i etanol (15 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Produktet renses på en ionebytterharpiks ("CG 50" (H+)) og derefter på silikagel for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 7
a) 1,9-diaminononan behandles med 2 mol dimetyl-N-cyano-ditiokarbamat i etanol ved romtemperatur for å gi 1,9-bis-(N<1->cyåno-S-metyltioureido)nonan. b) 1,9-bis-(N<1->cyano-S-metyltioureido)nonan behandles med én ekvivalent 2-(5-metyl-4-imidazol.ylmetyltio) etylamin og blandingen tilbakeløpsbehandles i pyridin i 12 timer. Pyridinet fjernes ved avdampning, og residuet renses ved kromatografi på silikagel for å gi 1-(N'-cyano-S-metyltioureido)-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmétyltio)etyl)guanidino]nonan. c) 1-(N'-cyano-S-metyltioureido)-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan behandles med 2 mol 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin, og blandingen tilbakeløps-behandles i pyridin i 12 timer. Pyridinet fjernes ved avdampning, og residuet renses ved kromatografi på silikagel for å gi 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan.
Dette guanidin tilbakeløpsbehandles med konsentrert saltsyre i 24. timer for å gi 1-[N<1->(2-(2-tiazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N1 -(2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio)etyl)guanidino]-nonan-tetrahydroklorid. d) Anvendelse av (a) 2-(2-imidazolylmetyltio)etylamin,
(b) 2-(4-imidazolylmetyltio)etylamin,
(c) 2-(5-brom-4-imidazolylmetyltio)-etylamin,
(d) 2-(5-trifluormetyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin, (e) 2-(5-hydroksymetyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin, (f) 2-(2-pyridylmetyltio) et<y>lamin,. (g) 2-(3-metyl-2-pyridylmetyltio)étylamin (h) 2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamin, (i) 2-(3-klor-2-pyridylmetyltio)etylamin,
(j) 2-(3-amino-2-pyridylmetyltio)etylamin,
(k) 2-(3-hydroksy-2-pyridylmetyltio)etylamin,
(1) 2-(3-isotiazolylmetyltio)etylamin,
(m)■ 2-(4-brom-3-isotiazolylmetyltio)etylamin,
(n) 2-(3-(1,2,5)-tiadiazolylmetyltio)etylamin
(o) 2-(4-klor-3-(1,2,5)-tiadiazolylmetyltio)etylamin, (p) 2-(5-amino-2-(1,3,4)-tiadiazolylmetyltio)etylamin istedenfor 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåte (c) ovenfor gir henholdsvis:
(a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-imidazolylmetyltio)etyl) - guanidino]-9-[N'-cyaho-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (b) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino] -<-9-'[N 1 -cyano-N"- (2- (5-metyl-4-imidazolylmetyltio) - etyl)guanidino]nonan, (c) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(5-brom-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]rtonan, (d) 1- [N 1 -cyano-N"-(2- ('5-trif luormetyl-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]nonan, (e) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(5-hydroksymety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan, (f) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-pyridylmetyltio)etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan, (g) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-metyl-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (h) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)-etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]nonan, (i) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-klor-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]nonan, (j) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-amino-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino ] -9- [N 1 - cyano-N" - ( 2- (5-me ty 1-4-^imidazolylmety ltio) etyl) - guanidino]nonan, (k) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(3-hydroksy-2-pyridylmetyltio)etyl)-guanidino] -9 - [N '-cyano-N" - (2-, (5-me.ty 1-4 -imidazolylmetyltio) etyl) - guanidino]nonan, (1) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(3-isotiazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (m) 1-[N '-cyano-N"-(2-(4-brom-3_isotiazolylmetyltio).-etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolyImetyltio)-etyl)guanidino]nonan,
(n) 1-[N'-cyano-N"-(2-(3-(1,2,5)-tiadiazolylmetyltio)-etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]nonan,.
(o) 1-[N'-cyano-N"-(2-(4-klor-3-(1,2,5)-tiadiazolyl-metyltio) etyl)guanidino]-9-[N1-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]nonan,
(p) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-amino-2-(1,3,4)-tiadiazolyl-metyltio) etyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan,
og syrehydrolyse gir de tilsvarende N,N'-substituerte guanidin-derivater.
Behandling av de ovennevnte aminer med benzoyl-isotiocyanat og hydrolyse av produktene gir'de tilsvarende tiourinstoffer, som, når de anvendes istedenfor N-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)-etyl]tiourinstoff ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, kan omdannes til bis-guanidinodekaner.
Eksempel 8
(i) Omsetning av 2-klor-3-nitropyridin med 2- (2-cyanoetyl) — malonsyre-dietylester og natriumhydrid i tetrahydrofuran gir 1-(3-nitro-2-pyridyl)-1,1-bis-(karbetoksy)butyronitril, sm.p.
■ 93,5-94,5°, som efter alkalisk hydrolyse og surgjøring gir
2- (3-cyanopropyl) -3-n'itropyridin-hydroklorid , sm. p. 14 2-14 5 , 5° . Reduksjon med hydrogen og palladium på trekull, gir 3-amino-2-(3-cyanopropyl)pyridin, og behandling av denne forbindelse med natriumnitritt og svovelsyre og påfølgende oppvarmning gir 2-(3-cyanopropyl)-3-hydroksypyridin. Metylering med metyljodid og natriumetoksyd i dimetylsulfoksyd og påfølgende reduksjon med litiumåluminiumhydrid gir 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin. Reduksjon av 3-amino-2-(3-cyanopropyl)-3-hydroksypyridin med litiumåluminiumhydrid gir 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin. Diazotering av 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin ved pH 1 og be-■ handling méd kobber(I)klorid eller kobber(I)bromid, gir henholdsvis 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin og 4-(3-brom-2-pyridyl)butylamin. (ii) Anvendelse av (a) 4-(4-imidazolyl)butylamin,
(b) 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin,
(cj 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin,
(d) 4-(3-brom-2-pyridyl)butylamin,
(e) 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin, istedenfor 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 (c) gir henholdsvis (a) 1-[N'-cyano-N"-(4-(4-imidazolyl)butyl)guanidino]-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan, (b) 1- [N1-cyano-N"-(4-(3-metoksy-2-pyridyl)butyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan. (c) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-klor-2-pyridyl)butyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (d) 1-[N'-cyano-N"-(4-(3-brom-2-pyridyl)butyl)guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan, (e) 1- [N'-cyano-N"-(4-(3-amino-2-pyridyl)butyl)-guanidino] -9 - [N 1 - cyano-N" - (2- ( 5-^me ty 1-4-imidazolylme ty ltio) etyl) - guanidino]nonan,
og syrehydrolys.e gir de tilsvarende N ,N'-substituerte guanidin-derivater.
Behandling av de ovennevnte aminer med benzoyl-isotiocyanat -og hydrolyse av produktene gir de tilsvarende tiourinstof fer, som, når de anvendes istedenfor N-[2-(5-metyl-4- imidazolylmetyltio)etyl]tiourinstoff ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, kan omdannes til bis-guanidinodekaner.
Eksempel 9
Anvendelse av
(a) 2-(2-(4-imidazolyl)etyltio)etylamin,
(b) 3-(4-imidazolylmetyltio)propylamin, .
(c) 3-(2-tiazolyl)propylamin
istedenfor 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7(c.) gir henholdsvis: •
(a) 1-[N'-cyano-N"-(2-(2-(4-imidazolyl)etyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan, (b) 1-[N<1->cyano-N"-(3-(4-imidazolylmetyltio)propyl)-guanidino] -9- [N ' -cyano-N"- (2- (5-metyl-4-imidazolylme.tyltio) etyl) - guanidino]nonan, (c) 1-[N<1->cyano-N"-(3-(2-tiazolyl)propyl)guanidino]-9-[N<1->cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-nonan,
og syrehydrolyse av de førstnevnte to produkter gir de tilsvarende N,N<1->substituerte guanidin-derivater.
Eksempel 10-N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]tiourinstoff-hydrobromid tilbakeløpsbehandles med .1,9-dibromnonan i etanol for å gi 1,9-bis-[S-(N-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl))-isotioureido]nonah-tetrahydrobromid.
Eksempel 11
Behandling av 1,9-bis-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio) etyl)guanidino]nonan med fortynnet saltsyre ved 40° gir 1,9-bis-[N'-karbamoy1-N"-(2-(5-mety1-4-imidazoly1-metyltio)etyl)guanidino]nonan.
Eksempel 12
1) Tørt hydrogenklorid bobles gjennom en oppløsning av l,9-bis-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)tioureido]-nonan i metanol ved 80° i 12 timer, og oppløsningsmidlet fjernes for å gi 1,9-bis-[S-mety1-N'-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)iostioureido]nonan-tetrahydroklorid. 2) Dette produkt behandles med (a) hydroksylamin-hydroklorid og kaliumbikarbonat i tørt dimetylformamid eller (b) metylamin i etanol, for å gi henholdsvis (a) 1,9-bis-[N1-hydroksy-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)guaniidno]-nonan, eller (b) 1,9-bis-[N'-mety1-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]nonan.
Eksempel 13
N-cyano-N'-[2-((5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff settes til et overskudd av 1,9-diaminononan, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 timer og ekstraheres med eter. Residuet renses ved kromatografi på silikagel under eluering med isopropanol for å gi N-cyano-N'-(9-aminononyl)-N"-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-guanidin. Dette aminononylguanidin tilbakeløpsbehandles i isopropanol med
(a) S-metyl-N<1->[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]-tiourinstoff-hydrojodid, ' (b) S-metyl-N' - [-2- (2-tiazolylmetyltio) etyl] tiourinstof f-hydrojodid, (c) l-nitro-2-metyltio-2-t 2-( (5-metyl-4-imidazolyl).-metyltio)etylamino]etylen, (d) S-metyl-N-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-ditiokarbamat, for å gi henholdsvis (a) 1-[N<1->cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-[2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl]-guanidino]-nonan, (b) 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl)guanidino]-9-[N'-[2-(2-tiazolylmetyltio)etyl]guanidino]nonan, (c) ' 1-[N'-cyano-N"-t2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl) guanidino] -9- [1- (2- ('5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino) - 2-nitroviny1-1-amino]nonan, . (d) 1-[N'-cyano-N"-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]guanidino]-9-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-tioureido]nonan, og hydrolyse av disse produkter gir henholdsvis: (a) 1,9-bis-[N'-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]nonan,
'(b) 1-[N'-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl) - guanidino]-9-[N'-(2-(2-tiazolylaretyltio)etyl)guanidino]nonan, (c) 1-[N1 -(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[1-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino)-2-nitrovinyl-l-amino]nonan, (d) 1-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-guanidino]-9-[N'-(2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl)-tioureido]nonan.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med formel 1:
Formel 1 3 4 hvor X og X , som kan være like eller forskjellige., er svovel, CHNO- eller NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, 3 4 cyano eller CONH2; R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr en gruppe med strukturen: Het-(CH0) Z(CH„) - 2 m 2 n hvor Het er en 2- eller 4-imidazolylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, trifluormetyl eller hydroksymetyl, en 2-pyridylring som eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, amino, hydroksy eller lavere alkoksy, en 2-tiazolylring, en 3-isotiazolylring som eventuelt er substituert med brom, eller en tiadiazolylring som eventuelt er substituert med klor' eller amino; Z er svovel eller en metylen-gruppe; m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3, forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4, eller når X 3 eller X 4 er svovel, CHNO^ eller NCN, kan summen av m og n i deri tilstøtende sidekjede R og R 4 ogsa være 2; W er NH, og når X <3> og X <4> begge er NH, kan W også være svovel, og p er et helt tall fra 9 til 12, karakterisert ved at 34 (a) når W er NH og X og X hver er svovel, CHNCy, NH, NCN eller N(lavere alkyl), behandles en forbindelse med formelen R 3NHE, hvor E er hydrogen eller
(hvor A er lavere alkyl, X 5 er X 3 eller -NY1 hvor Y' er en guanidin-beskyttende gruppe så som benzoyl, benzyloksykarbonyl eller etoksykarbonyl), med en forbindelse med formelen4 GNHR , hvor G er
når E er hydrogen, og G er NH2 (CH2 )1
l år É er
(hvor A og X"' er som ovenfor angitt, 6 4 o og X er X eller NY <1> hvor Y' er som ovenfor angitt), for a eliminere et merkaptan med formelen ASH, og når X^ eller X er NY <1> , fjernes den guanidin-beskyttende.gruppen for å gi forbindelser 3 4 hvor X eller X er NH; eller (b) når W er svovel og X 3 og X 4begge er NH, behandles en forbindelse med formelen Hal-(CH~) -Hal, hvor Hal er klor, brom eller jod, med et tiourinstoff med formelen R 3NHCSNH2, eller når R <3> ikke er lik R <4> , sukessivt med tiourinstof f er med formlene R3NHCSNH2 og R <4> NHCSNH2 ; eller (c) når W er NH og X 3 og X 4 begge er =NY (hvor Y er hydroksy eller lavere alkyl), behandles et isotiourinstoff med formelen
(hvor A er lavere alkyl), med en forbindelse med formelen YNH2 hvor Y er hydroksy eller lavere alkyl; eller(d) når X <3> eller X4 er ■=NCONH2, underkastes en forbindelse med formelen
3 4 hvor X eller X er NCN, mild syrehydrolyse, og eventuelt fremstilles en forbindelse med formel 1 hvor X <3> og/eller X 4er NH, ved syrehydrolyse av en forbindelse med formel 4
1 hvor X og/eller X er NCN, og/eller eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse til et syreaddisjonssalt derav.
NO772668A 1976-07-28 1977-07-27 Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser NO772668L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3139176 1976-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772668L true NO772668L (no) 1978-01-31

Family

ID=10322405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772668A NO772668L (no) 1976-07-28 1977-07-27 Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5315370A (no)
AU (1) AU2734677A (no)
BE (1) BE857218A (no)
CA (1) CA1070315A (no)
DE (1) DE2733953A1 (no)
DK (1) DK331877A (no)
ES (1) ES461100A2 (no)
FI (1) FI772293A7 (no)
FR (1) FR2359840A1 (no)
IL (1) IL52544A0 (no)
LU (1) LU77845A1 (no)
NL (1) NL7708375A (no)
NO (1) NO772668L (no)
PL (1) PL107847B1 (no)
ZA (1) ZA774552B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2446829A1 (fr) 1978-11-16 1980-08-14 Glaxo Group Ltd Derives de polymethylene disubstitues en alpha, omega, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS57102852A (en) * 1980-12-19 1982-06-26 Shionogi & Co Ltd Dicarboxylic acid diamide
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Also Published As

Publication number Publication date
BE857218A (fr) 1978-01-27
ES461100A2 (es) 1978-12-01
JPS5315370A (en) 1978-02-13
PL107847B1 (pl) 1980-03-31
CA1070315A (en) 1980-01-22
FI772293A7 (no) 1978-01-29
ZA774552B (en) 1978-06-28
DE2733953A1 (de) 1978-02-02
FR2359840A1 (fr) 1978-02-24
NL7708375A (nl) 1978-01-31
IL52544A0 (en) 1977-10-31
AU2734677A (en) 1979-02-01
DK331877A (da) 1978-01-29
PL199908A1 (pl) 1978-11-20
LU77845A1 (no) 1977-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3876647A (en) Certain n-cyanoguanidines
US3881015A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with isothiourea compounds
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
EP0049618A1 (en) Improvements in or relating to 2,4-disubstituted thiazole derivatives
CS199255B2 (en) Method of preparing pharmacologically active compounds
US4083983A (en) Alkoxy pyridine compounds
FI73209C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra.
CA1062263A (en) Histamine h-2 receptor antagonists
US3920822A (en) Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines
US4000302A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
USRE29761E (en) Guanidino, thioureido and isothioureido derivatives containing imidazole groups
US4265896A (en) Amidinosulphonic acid derivatives
US4308275A (en) Thiazole and isothiazole compounds, pharmaceutical compositions and their method of use
US4285952A (en) Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines
NO772668L (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US3971786A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds, composition therewith, and methods of inhibiting H-2 histamine receptors
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4139624A (en) Alkoxypyridyl substituted alkanes
WO1995020579A1 (en) Cyanoguanidines as k-channel blockers
US4060621A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds
US4439437A (en) 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
US3932427A (en) Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US4133886A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4219553A (en) Alkoxy pyridyl substituted alkanes
US4210652A (en) Pharmacologically active 1,3-bis[1-(2-heteroalkylthio)ethylamino)-2-nitrovinyl-1-amino]propane derivatives