NO772852L

NO772852L - Dihydrokodeinon-derivater og fremgangsm}te for fremstilling derav

Info

Publication number: NO772852L
Application number: NO772852A
Authority: NO
Inventors: Edward Leon Grew; Henry Arthur Sheldon Payne
Original assignee: Macfarlan Smith Ltd
Priority date: 1976-08-17
Filing date: 1977-08-16
Publication date: 1978-02-20
Also published as: IL52632A0; BE857753A; PL104043B1; DE2736260A1; IL52632A; AU517187B2; HU176841B; CA1085834A; AU2754977A; GB1582234A; JPS6312872B2; YU194877A; FR2362144A1; YU40008B; FR2362144B1; JPS5323998A; PL200323A1; US4140687A; NL7709024A

Description

Denne oppfinnelse angår nye derivater av dihydro-

kodeinon som er egnet for fremstilling av kodeinon og kodein.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av de nye derivater.

Fra britisk patent 937.128 er det kjent at tebain kan omdannes til kodeinon ved en fremgangsmåte som omfatter at tebain eller et salt derav omsettes med en hydrogenhalogensyre i et vannfritt, organisk medium, og det resulterende reaksjonsprodukt behandles med en mengde av et basisk middel, fortrinnsvis i et vandig medium som angitt i patentet, for å sikre en pH i området 8-12 i den endelige reaksjonsblanding.

Den vannfrie natur under første trinn av fremgangsmåten ifølge patentet legges det vekt på, og det vil være klart at en fremgangsmåte som er avhengig av å holde reaksjonsmediet fritt for vann, kan være økonomisk utiltrekkende.

De organiske medier som er omtalt i patentet, f.eks. etere, klorerte hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, estere osv., er spesielt omtalt som "fortynningsmidler", og virker øyensynlig bare som inerte reaksjonsbæremidler. Det antydes intet om at de deltar i reaksjonen mellom tebain og hydrogenhalogensyren.

De nevnte organiske medier omfatter ikke karboksylsyrer

så som iseddik, eller enoliserbare karbonylforbindelser og heller ikke noen av de forbindelser som i det følgende er definert som reaktive forbindelser.

Ved omtale av en mulig teoretisk forklaring for fremgangsmåten beskrevet i patentet, antydes i patentet at det som et mellomprodukt ved fremgangsmåten dannes 6-halogenkodein-metyleteren med formelen:

Ved en senere undersøkelse av fremgangsmåten, som er omtalt av Gavard et al i en artikkel i Bull. Soc. Chim. France. 1965, nr. 2, 486-490, ble det vist med betydelig sikkerhet at det dannede mellomprodukt ikke er I, men et 6,8-dibromtetrahydro-tebain med formelen:

VI har nu funnet at hvis omsetningen mellom tebain og

en hydrogenhalogensyre utføres i nærvær av visse reaktive forbindelser (som spesifisert i det følgende), som i visse tilfeller også kan tjene som oppløsningsmiddel for reaksjonen, finner det sted en annen reaksjon som fører til at det under sure betingelser dannes nye mellomprodukter som er 8-halogendihydrokodeinon-hydrogenhalogenider med formelen

hvor X er halogen, f.eks. brom, klor eller jod, fortrinnsvis brom eller klor.

Særlig foretrukne mellomprodukter med formel III er 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid og 8-klordihydrokodeinon-hydroklorid.

De nye mellomprodukter med formel III har den fordel at

de lett utskilles fra reaksjonsblandingen i relativt ren og ofte krystallinsk form og kan anvendes til fremstilling av både kodeinon og kodein tilnærmet uten forurensninger. Det vil være klart at en fremgangsmåte som tillater fremstilling av kodein av farmasøytisk kvalitet fra relativt rene mellomprodukter, vil være betydningsfull, særlig på bakgrunn av at omsetningen mellom tebain og en hydrogenhalogensyre normalt fører til dannelse av en sammensatt reaksjonsblanding som inneholder uønskede biprodukter.

Mellomproduktene med formel III kan overraskende dannes under ikke-vannfrie betingelser, f.eks. i nærvær av opptil 10%

vann basert på reaksjonsblandingens totale volum.

En ytterligere fordel ved den nye fremgangsmåte er at den kan utføres med godt utbytte ved reaksjonstemperaturer som lett oppnås under fremstillingsbetingelsene, f.eks. en temperatur mellom 10°C og romtemperatur.

Den reaktive forbindelse velges fra en av de følgende:

1) En lavere, f.eks. C^_g alifatisk karboksylsyre, f.eks.

(a) en. Cj_g alkansyre, innbefattet maursyre, men fortrinnsvis

eddiksyre eller propionsyre,

(b) en substituert alifatisk karboksylsyre, så som en halogen-, hydroksy- eller okso-substituert syre, f.eks. en C^_g-halogen-, hydroksy- eller okso-substituert alkansyre så som kloreddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre eller pyrodruesyre, (c) en flerbasisk, så som en tobasisk, karboksylsyre, f.eks.

oksalsyre,

2) En enoliserbar karbonylgruppe-Inneholdende forbindelse, f.eks.

(a) et lavere alifatisk aldehyd, så som et C2_6alkanol,

f.eks. acetaldehyd,

(b) et lavere alifatisk keton, så som et C3_^2 a^canon'

f.eks. aceton, metyletylketon, metylisopropylketon eller diisopropylketon,

(c) et cyklisk keton, f.eks. cyklopentanon eller cyklo-heksanon, (d) et diketon, så som et C4_12 alkan<aion' f.eks. butan-2,3-dion, (e) et blandet alifatisk, aromatisk keton, f.eks. acetofenon eller et alifatisk-aralifatisk keton, f.eks. metylbenzylketon,

(f) en ketoester, f.eks. etylacetoacetat,

3) kloralhydrat,

4) Vann, fortrinnsvis i små mengder, f.eks. 1-5 mol, hensiktsmessig 1-2 mol, pr. mol tebain og fortrinnsvis i samband med et inert oppløsningsmiddel som angitt nedenfor. Vannet lean dannes in situ.

5) Et aromatisk aldehyd, så som benzaldehyd,

6) Et aromatisk keton så som benzofenon.

Med betegnelsen "enoliserbar" skal forstås at forbindelsen

har et a-hydrogenatom i forhold til karbonylgruppen.

Blandinger av disse reaktive forbindelser kan anvendes,

f.eks. vandig eddiksyre eller en eddiksyre/aceton-blanding.

Den reaktive forbindelsen kan anvendes i blanding med

et inert oppløsningsmiddel eller kan i passende tilfeller også tjene som hele oppløsningsmidlet for reaksjonen.

Inerte oppløsningsmidler som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen sammen med de reaktive forbindelser, omfatter halogenerte hydrokarboner, særlig kloroform; etere, f.eks. diisopropyleter, 1,2-dimetoksyetan og bis(2-metoksyetyl)eter (diglym);

og cykliske etere, f.eks. dioksan.

Både vannblandbare etere så som dioksan, og ikke vannblandbare etere så som di-n-butyl-eter, kan anvendes som inert oppløsningsmiddel sammen med en liten mengde vann som de eller

en av de reaktive forbindelser.

Omsetningen kan foretas med den reaktive forbindelse ved en temperatur i området -20 til +80°C, fortrinnsvis +5 til +25°C.

Hydrogenhalogenidet kan innføres som en gass eller i oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel eller det San dannes mn situ ved innvirkning av en passende syre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller oksalsyre, på et passende halogenidsalt. Salter som kan anvendes, omfatter alkalimetallklorider, -bromider og -jodider, amraoniumhalogenider og kvartære ammoniumhalogenider. Omsetningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel så som aceton «red en temperatur i området +15 til 60°C.

Mellomprodukter med formel III omdannes lett ved tilsetning av base, under både vandige og vannfrie betingelser, til kodeinon, som kan reduseres til kodein ved etablerte metoder, f.eks. behandling med natriumborhydrid i metanol eller etanol, eller ved en Meerv/ein-Ponndorf-Verley-reduksjon med metallalkoholater så som aluminium-isopropoksyd i isopropanol.

Det er også funnet, og dette er en foretrukket utførelses-form, at omdannelsen av mellomproduktene med formel III til kodein kan utføres i et enkelt trinn ved innvirkning av en base, fortrinnsvis en sterk base, sammen med et reduksjonsmiddel, eller alternativt ved hjelp av ét reagens med basiske egenskaper som er istand til å redusere en karbonylgruppe. Slike©eagenser omfatter metallalkoholater, så som aluminium- og magnesiumalkoksyd, f.eks. aluminlumisopropoksyd.

Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte kan således tebain omdannes til kodein ved behandling av tebain med en hydrogenhalogensyre, fortrinnsvis hydrogenbromid, i nærvær av en av de reaktive forbindelser som er spesifisert ovenfor, og derefter behandling av produktet med enten: (A) en blanding av en base og et reduksjonsmiddel, f.eks. en blanding av natriumborhydrid og natrlumhydroksyd, hensikts messig i en alkanol så som metanol, eller (B) et reagens med basiske egenskaper som er istand til å redusere en karbonylgruppe, f.eks. aluminium-isopropoksyd.

En rekke forskjellige oppløsningsmidler kan anvendes ved omdannelsen av mellomproduktene III til enten kodeinon eller direkte til kodein. Egnede oppløsningsmidler kan finnes blant både de reaktive forbindelser og de inerte oppløsningsmidler som er beskrevet ovenfor. Det foretrekkes å anvende vandige opp-løsningsmidler så som vandige alkoholer, f.eks. vandig metanol.

En rekke baser kan anvendes for omdannelse av mellomproduktene med formel III til kodeinon. Som nevnt ovenfor kan slike baser være istand til å redusere en karbonylgruppe slik at kodein oppnås direkte. Som et alternativ kan reduksjon frem-bringes samtidig med omdannelsen under anvendelse av basen,

ved å anvende et reduksjonsmiddel, eller et reduksjonsmiddel kan anvendes i et påfølgende trinn. Slike baser omfatter: (a) et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis natrium- eller aalium-hydroksyd,

(b) et jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. bariumhydroksyd,

(c) et alkalimetall-bikarbonat eller -karbonat, f.eks. natriumkarbonat eller natrium-bikarbonat,

(d) et aluminiumelfcfeoksyd, f.eks. aluminium-isopropoksyd,

(e) et alkalimetallalkoksyd, så som natriummetoksyd eller

-etoksyd,

(f) et jordalkallmetallalkoksyd,

(g) primære aminer RNH2hvor R er en eventuelt substituert

alkylgruppe,

(h) sekundære aminer R'R"NH, hvor R' og R" er like eller forskjellige og hver betyr en eventuelt substituert alkylgruppe eller danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklisk ring, f.eks. piperidin, (i) tertiære aminer med formelen R'R"R'''N hvor R<*>, R" og R*''.er like eller forskjellige og hver betyr en eventuelt substituert alkylgruppe, eller to av gruppene danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklisk ring,

(j) kvartære ammoniumhydroksyder så som tetraalkylamraonium-hydrbksyder, f.eks. tetrametylammoniumhydroksyd,

(k) ammoniakk eller ammoniumhydroksyd,

(1) et alkylenoksyd så som propylenoksyd.

De betingelser som basene anvendes under, vil bestemmes av basens natur, og således bør f.eks. basene (d), (e) og (f) anvendes under vannfrie betingelser. Omsetningen med base kan foretas ved en temperatur i området -20 til +50°C, fortrinnsvis +5 til +25°C.

Egnede reduksjonsmidler for reduksjonen til kodeinon, enten efter eller samtidig med behandlingen med den sterke base, omfatter natrium- eller kaliumborhydrid, natrium-cyanoborhydrid og littumaluminiumhydrid, av hvilke borhydridene foretrekkes.

Oppløsningsmidlet må velges slik at det er forlikelig med reduksjonsmidlet som skal anvendes, eftersom noen oppløsnings-midler ikke er egnet for anvendelse sammen med visse reduksjonsmidler, så som ketoner med natriumborhydrid.

Ved en representativ metode omdannes 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid i ett trinn direkte til kodein med godt utbytte ved behandling med en blanding av natriumhydroksyd og natriumborhydrid i vandig metanol ved romtemperatur som eksempli-fisert i det følgende. Denne fremgangsmåte muliggjør en enkel ett-trinns omdannelse av tebain direkte til kodein. Hvis således tebain behandles med hydrogenbromid i iseddik og reaksjonsblandingen settes til natriumhydroksyd og natriumborhydrid i vandig metanol, er kodein det dannede hovedprodukta

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

8- bromdihydrokodeinon- hydrobrpmid

En 45% vekt/volum oppløsning av vannfritt hydrogenbromid i iseddik (6 ml a 2,7 g HBr) ble fortynnet med iseddik (3 ml)

og satt dråpevis under omrøring til en avkjølt (vannbad tilsatt is) oppløsning av tebain (2 g) i iseddik (10 ml). Tilsetningen fant sted over en periode på 10 minutter, i løpet av hvilken tid et fast stoff ble utskilt. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 40 minutter, idet reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til romtemperatur i løpet av denne periode. Det faste stoff ble derefter f raf Utrert, vasket mdd vannfri eter og tørret i vakuum ved 30°C. En ytterligere porsjon ble oppnådd ved avkjøling av moderluten. Den samlede vekt av de to porsjoner av 3-bromdihydrokodeinon-hydrobromid som ble oppnådd, var 1,67 g, sm.p. 197-200°C, NMR; t: 3,06, 3,18 (2 arom. H, C-l, C-2), 4,76 (1H, C-5),

5,75 (1H, C-8) , 6,17 (-OCH3, C-3) , 7,46 (-N-CH-j) .

IR (KBr-skive) 2597 cm"<1>: tertiært amihsalt N-Hj

1727 cm ^: ikke-konjugert 6-leddet cyklisk keton.

Eksempel 2

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

En oppløsning av vannfritt hydrogenbromid (2,45 g) i lOOSig maursyre (6 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en avkjølt (-10°C) oppløsning av tebain (2 g) i kloroform (6 ml)

over en periode på 10 minutter. Efter 5 minutter ble kjølebadet fjernet, og efter ytterligere 5 minutter ble vannfri eter (5 ml) satt dråpevis til blandingen i løpet av 15 minutter. Et krystallinsk, fast stoff ble utfelt. Omrøring ble fortsatt i 1 time og 20 minutter ved romtemperatur. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med en blanding av vannfri eter (7 ml) og maursyre (3 ml) og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen

(0,96 g), sm.p. 185-188°C med et infrarødt spektrum identisk

med spekteret for produktet ifølge eksempel 1.

Eksempel 3

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

En oppløsning av hydrogenbromid (2,3 g) i propionsyre

(6 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en avkjølt (-20°C) oppløsning av tebain (2,0 g) 1 kloroform (6 ml) over en periode på 6 minutter. Kjølebadet ble fjernet og omrøring fortsatt i 1 3/4 timer. I løpet av denne tid ble et krystallinsk, fast stoff utskilt. Dette faste stoff ble frafiltrert, vasket med en blanding av vannfri eter (7 ml) og propionsyre (3 ml) og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,2 g), sm.p. 181-183°C,

med et infrarødt spektrum identisk med spekteret for produktet ifølge eksempel 1.

Eksempel 4

8- bromdihydrokodéinon- hydrobromld

En oppløsning av tebain (3,11 g) i tørr kloroform (50 ml) ble behandlet med kloreddiksyre (1,89 g). Den resulterende blanding ble avkjj&lt i et isbad, og vannfri hydrogenbromidgass (3,66 g)

ble boblet inn i flasken under omrøring i 18 minutter. Efter 1 1/2 time ble dilsopropyleter (1 ml) tilsatt dråpevis, og kjøle-badet ble fjernet. Ca. 15 minutter senæee begynte et fint bunnfall å falle ut. Efter omrøring i ytterligere 1 time ble produktet frafiltrert, vasket med kloroform og tørret i vakuum for å gi

tittelforbindelsen (3,29 g) , sm.p. 178-180°C. Strukturen ble bekreftet ved infrarød spektroskop!.

Eksempel 5

8- bromdihydrokodelnon- rhydrobromld

En oppløsning av tebain (3,11 g) og trifluoreddiksyre (2,4 g) 1 tørr kloroform (35 ml) ble avkjølt til 3°C i et isbad, og tørt hydrogenbromid (3,68 g) ble boblet inn under kraftig omrøring over en periode på 14 minutter. 1 time og 5 minutter senere ble kjølebadet fjernet, og temperaturen fikk stige til romtemperatur. Ca. 50 minutter senere begynte en uklarhet å utvikle seg, og en rød gummi begynte å falle ut. 4 timer senere ble tørr metanol (10 ml) tilsatt, og et lærfarvet, fast stoff

skilte seg.raskt fra blandingen. Efter ytterligere 40 minutter ble det faste stoff oppsamlet, vasket med kloroform og tørret under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,62 g), sm.p. 183-185°C. Strukturen ble bekreftet ved infrarød spektroskopi, tynnskikts-kromatografi og smeltepunktbestemmelse.

Eksempel 6

8- bromdihydrokodéinon- hydrobromid

Tebain (3,11 g) ble omrørt i diglyra (15 ml), og opp-slemningen ble avkjølt til under 5°C under anvendelse av et isvannbad. En 45% vekt/volum oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre (5,4 ml, 3 ekvivalenter) ble derefter tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Efter ca. 30 minutter begynte et fint, fast stoff å falle ut. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 15 minutter, og det faste stoff ble derefter frafiltrert, vasket med kold diglym (2x3 ml) og tørret under vakuum ved 30°C for å gi tittelforbindelsen (1,56 g), sm.p. 184-186°C.

Eksempel 7

8~ brom- dihydrokodeinon- hydrobromid

En kold (0°C) suspensjon av tebain (2 g) i dimetoksyetan (12 ml) ble behandlet dråpevis under omrøring med vannfritt hydrogenbromid (2,0 g) i eddiksyre (5 ml) over en periode på 14 minutter. Det suspenderte tebain ble oppløst for å gi en

mørkerød oppløsning. Fast stoff begynte å falle ut efter

20 minutter. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 45 minutter,

og det faste stoff ble da oppsamlet, vasket og tørret i vakuum.

En ytterligere porsjon skilte seg også fra moderluten

ved henstand og ble også oppsamlet. De to porsjoner ble samlet for å gi tittelforbindelsen (2,14 g) .

Eksempel 8

8- b romdihydrokodeinon- hydrob romid

En oppløsning av tebain (2 g) i 90% volum/volum vandig eddiksyre (7 ml) ble avkjølt (isavkjølt vannbad) og behandlet dråpevis under omrøring med 40%ig hydrogenbromid i eddiksyre

(6 ml) over en periode på 13 minutter. Oppløsningen ble mørkerød. Kjølebadet ble fjernet da tilsetningen var fullstendig, og temperaturen fikk stige. Efter 15 minutter ble krystaller utskilt. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time og 20 minutter, og det faste stoff ble da frafiltrert, vasket og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (940 mg), som blekarakterisert vedsitt infrarøde spektrum og smeltepunkt.

Eksempel 9

8~ b romdihydroko de inon- hydrobromid

En blanding av vann (360 mg) og dioksan (5 ml) ble satt til en suspensjon av tebain (3,11 g) i tørr dioksan (35 ml).

Kolben ble avkjølt i et is/vannbad, og hydrogenbromidgass (4,85 g) ble boblet inn under omrøring i løpet av en periode på 5 minutter. Efter éet første minutt av boblingen hadde nesten alt éebainet

løst seg. Fast stoff begynte å falle ut like før boblingen var fullført. Det kolde bad ble fjernet. Omrøring ble fortsatt i 1 time og 25 minutter før filtrering av produktet, vasking med iskold metanol og tørring i vakuum for å gi tittelforbindelsen (2,78 g), sm.p. 185-186°C.

Eksempel 10

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

Kloroform (15 ml) ble avdestillert fra en oppløsning av tebain (3,11 g) i klorofrom (50 ml). Vann (360 mg) ble derefter tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til -30°C. Vannet frøs til is. En oppløsning av vannfritt hydrogenbromid i di-n-butyleter

(12,2 ml inneholdende 4,86 g HBr) ble satt til tebainoppløsningen under kraftig omrøring. Efter 30 minutter begynte et fint bunnfall

av 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid å falle ut. Omrøring ble fortsatt i 1 1/2 time, idet temperaturen fikk stige langsomt. Produktet ble frafiltrert, vasket med kloroform og en liten mengde metanol og tørret for å gi tittelforbindelsen (3,65 g) som et farveløst, fast stoff, sm.p. 187-189°C.

Eksempel 11

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

Vnnnfritt hydrogenbromid (17,6 g) ble boblet inn i tørr di-n-butyleter (30 ml) ved~25°C. Tebain (3,89 g) suspendert i tørr aceton (40 ml) ved romtemperatur ble behandlet langsomt under omrøring med noe av hydrogenbromidoppløsningen (9 ml, dvs. ca. 5,25 g HBr). Det suspenderte, faste stoff løste seg raskt for å gl en oransjegul oppløsning. Mindre enn 1 minutt senere begynte et fast stoff å falle ut. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 33 minutter, og det faste stoff ble da frafiltrert, vasket med avkjølt aceton (2x5 ml) og tørret i en vakuumovn for å gi tittelforbindelsen (3,77 g), som ble identifisert ved sitt infrarøde spektrum og smeltepunkt (195-197°C (spaltn.)).

Eksempel 12

8- bromdihydrokoåeinon- hydrobromld

Tebain (3,11 g) suspendert i cyklopentanon (20 ml) ble avkjølt (-10°C) og behandlet med en oppløsning av vannfritt hydrogenbromid (4,86 g) i tørr diisopropyleter (8,5 ml) under kraftig omrøring med magnetrører. Kjølebadet ble fjernet efter 17 minutter, og et fint bunnfall begynte å skille seg ut. Om-røring ble fortsatt i ytterligere 1 time, og det faste stoff ble da oppsamlet, vasket med en liten mengde metanol og tørret i vakuum for å gl tittelforbindelsen (2,92 g), sm.p. 203-204°C;

og strukturen ble bekreftet ved infrarød spektroskopi.

Eksempel 13

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

En suspensjon av tebain (3,11 g) i metyletylketon (20 ml) ble omrørt ved 18°C, og tørt hydrogenbromid ble boblet inn. Det ble dannet et voluminøst, hvitt, fast stoff som langsomt løste seg opp eftersom boblingen fortsatte. Efter 15 minutter begynte reaksjonsblandingen å bli uklar, og tilsetning av gass ble stanset

(3,1 g HBr var tilsatt). Omrøring ble fortsatt i ytterligere 45 minutter ved 20°C før reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C og mmrørt i 10 minutter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med koldt metyletylketon (2x3 ml) og tørret i en vakuumovn for å gi tittelforbindelsen (2,82 g), identifisert ved sitt infrarøde spektrum.

Eksempel 14

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

Vannfritt hydrogenbromid (7,95 g) ble boblet inn i en avkjølt (-15°C) suspensjon av tebain (3,11 g) i metyllsopropyl-keton (25 ml) i løpet av en total tid på 1 time og 10 minutter.

(Kjølebadet ble fjernet efter de første 10 minutter). Det faste stoff løste seg langsomt opp, og nesten umiddelbart begynte et fint bunnfall å skille seg ut. Da tilsetningen var fullstendig, ble kjølebadet (-10 til -15°C) anvendt påny, og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Produktet ble frafiltrert, vasket med en liten mengde kold metanol og tørret i vakuum for å gi tittelforbindeåsen (2,26 g), sm.p. 193-195°C. Strukturen ble bekreftet ved

infrarød spektroskop! og tynnskiktkromatografi (én flekk).

Eksempel 15

8- bromdihydrokodelnon- hydrobromid

En oppløsning av tebain (3,11 g) i kloroform (50 ml) ble tørret ved azeotropisk destillasjon (14 ml kloroform fjernet). Kold acetofenon (5 g) ble derefter tilsatt, og kolben ble avkjølt videre i et isaad. Vannfritt hydrogenbromid (3,92 g) ble innført i oppløsningen under kraftig omrøring i løpet av en periode på 10 minutter. 1/2 time senere ble kjølebadet fjernet. Nesten umiddelbart begynte et fint, fast stoff å falle ut. Produktet ble frafiltrert 2 timer senere, vasket med kloroform og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,74 g), sm.p. 191-193 C. Strukturen ble bekreftet ved infrarød spektroskop! og tynnskiktkromatografi.

Eksempel 16

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

En azeotropisk dehydratisert oppløsning av tebain

(3,11 g) i kloroform (50 ml redusert til 35 ml) ble avkjølt i et

isbad og behandlet med metylbenzylketon (5,0 g). Under kraftig omrøring med magnetrører ble tørr hydrogenbromidgass (3,72 g) innført i oppløsningen over en periode på 7 minutter. Isbadet ble fjernet efter 10 minutter, og 8 minutter senere begynte et bunnfall å falle ut. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer, og produktet ble da frafiltrert, vasket med kloroform og tørret i en vakuumovn for å gi tittelforbindelsen (3,64 g),

sm.p. 179-181°C. Det infrarøde spektrum og tynnskiktkromatogram var i overensstemmelse med den antatte struktur.

Eksempel 17

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

En oppløsning av tebain (3,11 g) i kloroform (50 ml)

ble tørret våd azeotropisk destillasjon (15 ml kloajoform fjernet)

og avkjølt i et isbad til 1°C. Etylacetoacetat (5,1 g) ble tilsatt, og tørt hydrogenbromid (3,73 g) ble boblet inn i opp-løsningen under anvendelse av magnetrører over en periode på

6 minutter. 12 minutter senere.ble reaksjonsblandingen tåket,

og fast stoff begynte å falle ut. Efter 10 minutter ble kjøle-badet fjernet. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kloroform og tørret i vakuum natten over for å gi tittelforbindelsen (3,44 g), sm.p. 187-189°C,karakterisert vedsitt infrarøde spektrum og tynnskiktkromatogram.

Eksempel 18

8- bromdihydrbkodeinon- hydrobromid

En oppløsning av tebain (3,11 g) i kloroform (35 ml) inneholdende klaralhydrat (1,82 g) ble avkjølt i et isbad.

Tørt hydrogenbromid ble boblet inn i oppløsningen over en periode på 8 minutter under omrøring for å gi en oransje oppløsning. Kjølebadet ble fjernet efter 30 minutter, og efter ytterligere 20 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt i 2 dager, og det ble da funnet at et fast stoff var utfelt. Dette produkt ble frafiltrert, vasket med kloroform og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,96 g), sm.p. 173-188°C,karakterisert vedsitt infrarøde spektrum og tynnskiktkromatogram.

Eksempel 19

8- bromdihydrQkodeinon- hydrobromid

En oppløsning av tebain (3,11 g) oiy benzofenon (3,64 g)

1 azeotropisk tørret kloroform (50 ml) ble avkjølt til 3°C,

og vannfri hydrogenbromidgass (4,62 g) ble boblet inn under om-røring i 17 minutter. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 3/4 timer, i løpet av hvilken tid et fint, fast stoff ble utfelt.

pet faste stoff ble oppsamlet, vasket med kloroform og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,25 g), sm.p. 179-181°C, hvis struktur ble bekreftet ved det infrarøde spektrum og tynnsk iktk romatogram.

Eksempel 20

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromld

En oppløsning av tebain (3,11 g) og butan-2,3-dion

(4 ml, 3,92 g) i tørret kloroform (35 ml) ble avkjølt i et isbad. Tørr hydrogenbromidgass (3,72 g) ble boblet inn under omrøring. Efter 1 time var det dannet et betydelig bunnfall. Metanol (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt i kjøleskap over helgen. Det faste stoff, ble oppsamlet, vasket med metanol og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,22 g), sm.p. 197-199°C,karakterisert vedinfrarødt spektrum og tynnskiktkromatogram.

Eksempel 21

8- klordihydrokodeinon- hydroklorid

En kold (-10°C) oppløsning av tebain (2 g) i kloroform (6 ml) ble behandlet porsjonsvis under omrøring med en oppløsning av hydrogenklorid (1,36 g) i eddiksyre (8 ml) over en periode på 5 minutter. Oppløsningens farve forandret seg gradvis fra brungul

til oransjebrun under omrøringen, og et fint, fast stoff ble langsomt utfelt. Efter omrøring i 1 1/2 time ble det faste stoff oppsamlet, vasket med kloroform og tørret i vakuum ved 30°C for å gi tittelforbindelsen (1,06 g), sm.p. 209-211°C,karakterisertved sitt infrarøde spektrum.

Eksempel 22

8- klordihydrokodeinon- hydroklorid

En suspensjon av tebain (3,89 g) i aceton (50 ml) ble avkjølt (-15°C), og vannfritt hydrogenklorid ble boblet inn under anvendelse av magnetrører. Det faste stoff ble oppløst efter 4 minutter for å gi en oransje oppløsning. Totalt 5,6 g hydrogenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 7 minutter, og nitrogen ble da langsomt boblet inn for å fjerne noe av overskuddet av hydrogenklorid. Oppløsningen ble uklar, og et fint bunnfall begynte å falle ut. Nitrogenboblingen ble stanset. Omrøring ble fortsatt i 45 minutter, og det faste stoff ble da oppsamlet, vasket med en liten mengde aceton og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (2,18 g), sm.p. 208-210°C (spaltn.),karakterisert vedsitt infraføfide spektrum.

Eksempel 23

8- j oddihydrokodeinon- hydroj odid

En suspensjon avLtebain (3,11 g) i aceton (50 ral) ble behandlet med kaliurajodid (7,5 g) og p-toluansulfonsyrehydrat (8,64 g) under omrøring ved romtemperatur. Et tykt bunnfall av kaliura-p-toluensulfonat ble utskilt. Efter 1 time og 40 minutter ble éet faste stoff frafiltrert. Ved henstand ved romtemperatur utkrystalliserte et fast stoff nummer to, som ble funnet å være forskjellig fra det første. Dette ble oppsamlet, vasket med

aceton og tørret for å gi tittelforbindelsen (240 mg),

sm.p. 214-218°C. IR (KBr-skive) 2600 ckT^s tertiært aminsalt N-H;

-1

1725 cm : ikke-konjugert 6-leddet cyklisk keton.

En prøve (50 mg) av produktet ble behandlet med fortynnet ammonlumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten undersøkt ved tynnskiktkromatografi. Den enestefflekk ble identifisert som kodeinon.

Eksempel 24

Kodeinon

En suspensjon av 8-bromdihydrokoedinon-hydrobromid (459 mg) i vann (5 ml) ble behandlet dråpevis under avkjøling (isbad) og røring med magnetrører, med IN natriumhydroksyd-oppløsning (1,8 ml) til pH 10. Tilsetningen fant sted i løpet av 5 minutter, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 25 minutter og det faste stoff ble da frafiltrert, vasket omhyggelig med vann og tørret i en vakuumovn for å gi tittelforbindelsen (160 mg), sm.p. 170-175°C. Strukturen ble bekreftet ved infrarød spektroskop! og tynnskiktkromatografi (én flekk).

Eksempel 25

Kodeinon

Vannfritt hydrogenbromid i iseddik (6 ml av en

45% vekt/volum oppløsning) ble satt dråpevis under omøøring til en avkjølt (-15°C) oppløsning av tebain (2 g) i kloroform

(6 ml) over en periode på 9 minutter. Da denne tilsetning var fullstendig, ble badet av "Drikold" (tørris) fjernet, og temperaturen fikk stige.

Et fint, gulbrunt, fast stoff ble utskilt fra den mørke-brune oppløsning. Efter totalt 45 minutter ble hele blandingen overført til en dryppetrakt og satt langsomt til en omrørt blanding av natriumbikarbonat (15,9 g), vann (30 ml) og knust is (100 g). Tilsetningen fant sted over en periode på 10 minutter, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble filtrert for å fjerne uomsatt natriumbikarbonat, og det faste stoff ble omhyggelig vasket med kloroform (40 ml). Den vandige fase ble fjernet og ekstrahert med frisk kloroform (50 ml, derefter 20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørret over Na2S0£og inndampet under redusert trykk. Residuet (3,06 g) ble funnet å være et salt av kodeinon. Det faste stoff ble oppløst påny i kloroform (20 ml) og rystet med 2N ammoniumhydroksydoppløsning. Kloroformlaget ble fraskilt, vasket med saltvann, tørret over Na2S0^og inndampet under redusert trykk. Dersed utkrystalliserte et fast stoff som ble tørret for å gi tittelforbindelsen (1,88 g), sm.p. 156-158°C. Det infrarøde spektrum og tynnskiktkromatogram, som viste bare spor av andre forurensninger, bekreftet de antatte strukturer.

Eksempel 26

Kodeinon

Trietylamin (220 rag) ble satt til en omrørt, avkjølt (5°C) suspensjon av 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid (459 mg) i vann (15 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (260 mg), sm.p. 167-169°C, identifisert ved infrarødt spektrum og tynnskiktkromatogram.

Eksempel 27

Kodeinon

En blanding av 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid

(495 mg), dimetylsulfoksyd (5 ml) og propylenoksyd (10 ml) ble oppvarmet ved 35°C i 2 timer og ble så hellet i koldt vann

(100 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet for å gi en gummi. Ved utgnidning med metanol krystalliserte gummien. De farveløse krystaller ble oppsamlet, va3ket med noen få dråper metanol og tørret for å gi tittelforbindelsen (160 mg), sm.p. 186-187°C.

Det infrarøde spektrum var identisk med spekteret for en autentisk prøve av kodeinon.

Eksempel 28

Kodeinon fra 8~ klordihydrokodeinon~ hydroklorid

En suspensjon av 8-klordihydrokodeinon-hydroklorid

(370 mg) i en blanding av vann (10 ml) og metanol (2 ml) ble behandlet dråpevis under omrøring i 3 minutter med 2W natrium-karbonatoppløsning (2 ml). Det faste stoff ble oppløst, og efter omrøring i 10 minutter ble et krystallinsk, fast stoff utfelt. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (250 mg),karakterisert vedsitt infrarøde spektrum og ved tynnskiktkromatogram.

Eksempel 29

Kodeinon

En oppløsning av natriumetoksyd (680 mg) i etanol (40 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet porsjonsvis under omrøring med 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid (2,3 g). Da tilsetningen var fullstendig, ble omrøring fortsatt i ytterligere 20 minutter. Et fint, hvitt, fast3toff ble tilbake i en blekgul oppløsning.

Det faste stoff ble frafiltrert, og etanolen ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat

(40 ml). Inndampning av etylacetatekstrakten ga krystaller av tittelforbindelsen (1,3 g),karakterisert vedtynnskiktkromatogram og infrarødt spektrum.

Eksempel 30

Kodeinon

En suspensjon av 8-bromdihydrokodeinon (2,3 g) i

vann (30 ml) ble avkjølt (under 10°C) i koldt vann og behandlet dråpevis under omrøring med en vandig oppløsning av tetrametylammoniumhydroksyd (3,5 ml, ca. 25% vekt/volum). pH fikk ikke overstige 10 i løpet av tilsetningstiden på 25 minutter. Om-røring ble fortsatt i 15 minutter efter at tilsetningen var fullstendig.

Et fløteaktig, fast stoff ble tilbake i en blekgrønn oppløsning. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,2 g),karakterisert vedtynnskiktkromatogram (én flekk) og IR-spektrum.

Eksempel 31

Kodein

Natriumborhydrid (80 mg) ble satt til en avkjølt (10°C) oppløsning av metanol (7 ml) i N natriumhydroksydoppløsning (5 ml). Mens temperaturen ble holdt under 10°C ved hjelp av et isbad,

ble 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid (918 mg) tilsatt porsjonsvis under omrøring over en periode på 15 minutter. Den resulterende blekgule oppløsning ble omrørt i 1 time og filtrert for å fjerne noe uoppløselig stoff. Kloroform (25 ml) og vann (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rystet. Lagene ble adskilt, og kloroformlaget ble vasket fritt for alkali med saltvann, tørret (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet (650 mg) oppviste 4 felekker på tynnskiktkromatogram. Hovedflekken

svarte til kodein. Dette ble bekreftet ved gass-vaeske-kromatografi (GLC) hvor hovedtoppen hadde den riktige retensjonstid for kodein.

Eksempel 32

Kodein

Tebain (2,0 g) ble oppløst i varm iseddik (10 ml) og

ble derefter avkjølt i et is/vann-bad. En 45% vekt/volum opp-løsning av vannfritt hydrogenbromid i iseddik (6 ml, 2,7 g HBr) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 9 minutter. Om-røring ble fortsatt i 20 minutter, i løpet av hvilken tid et fint bunnfall ble utskilt. Metanol (75 ml) ble satt til en oppløsning

av natriumhydroksyd (12,72 g) i vann (75 ml). Denne oppløsning ble avkjølt (10°C), og natriumborhydrid (247 mg) ble tilsatt. Den ovennevnte oppslemning av 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid

i eddiksyre ble satt porsjonsvis til natriumhydroksyd-natriumborhydrid-blandingen under kraftig omrøring i løpet av 34 minutter mens temperaturen ble holdt under 10 C ved hjelp av et isbad. Efter tilsetningen ble blandingen omrørt i 30 minutter. Kloroform (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble kraftig omrørt, fikk komme til ro og lagene ble adskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med frisk kloroform (2 x 20 ml). De samlede kloroformekstrakter ble vasket med saltvann (3 x 50 ml), tørret (Na2S04)

og inndampet under redusert trykk. Siste spor av oppløsningsmiddel ble fjernet under høyvakuum. Den dunaktige, hvitaktige, faste stoff (1,85 g) viste én hovedflekk ved tynnsklktkromatograf1

(tBLC) og én hovedflekk ved GLC, som begge svarer til kodein. Kodeinon var ikke til stede, og bare mindre mengder av andre alkaloider var til stede.

Eksempel 33

Kodein

En oppløsning av tebain (6,22 g) i iseddik (20 ml) ble omrørt ved 15°C og behandlet dråpevis over 5 minutter med en 45% vekt/volum oppløsning av hydrogenbromid i iseddik (12,6 ml, 3,5 ekvivalenter). TLC-undersøkelse av en prøve tatt 15 minutter efter at tilsetningen var fullført, viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble derefter satt langsomt til en omrørt oppslemning av natriumkarbonat (62,5 g) i vann (150 ml) mens temperaturen ble holdt under 5°C. Metanol (250 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt, og det rå kodeinon ble redusert ved porsjonsvis tilsetning av natriumborhydrid (0,76 g) under om-røring ved 20°C. En prøve ble tatt efter 16 timer, og reduksjonen ble funnet å være fullstendig (TLC). Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert for å fjerne uorganiske faste stoffer, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk inntil mesteparten av metanolen var fjernet. Det gjenværende faste stoff i filteret ble vasket med kloroform (100 ral), og kloroformvasken ble anvendt i to like porsjoner for ekstrahering av det ovennevnte vandige konsentrat. Kloroformekstrakten ble vasket med vann (25 ml), tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3,88 g) identisk ved

TLC og GLC med en autentisk prøve.

Eksempel 34

Kodein

En oppløsning av vannfritt hydrogenbromid (2,92 g) i eddiksyre (6,5 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en avkjølt (iannbad tilsatt is) oppløsning av tebain (3,11 g) i eddiksyre (12 ml) over en periode på 5 minutter. Den resulterende mørkerøde oppløsning dannet et bunnfall av 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid efter 5 minutter. Det is-tilsatte vannbad ble fjernet, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 50 minutter. Piperidin (27 g) ble oppløst i en blanding av vann (50 ml) og metanol (50 ml) og avkjølt til 0°C. Natriumborhydrid (370 mg)

ble satt til denne oppløsning under omrøring. Oppsleraningen av 8-bromdihydrokodeinon-h<y>drobroraid ble satt dråpevis under kraftig omrøring til piperidin/natriumborhydrid-oppløsningen i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt under 0°C. Kjølebadet ble fjernet, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml), og de samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørret (Na2S0^) og inndampet for å gi en olje. Undersøkelse av sistnevnte ved TLC og GLC viste at kodein var det tilstedeværende hoved-produkt.

Eksempel 35

Kodein

En kold (-10°C) oppløsning av vannfritt hydrogenklorid (1,1 g) i eddiksyre (9 ml) ble satt porsjonsvis til en kold (~10°C) oppløsning av tebain (2 g) i kloroform (8 ml) under omrøring. Tilsetningen fant feéed over 2 minutter, og da den var fullstendig, ble kjølebadet fjernet. Efter omrøring i 1 1/2 time falt 8-klordihydrokodeinon-hydroklorid ut. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 45 minutter. En oppløsning av natriumhydroksyd (7,5 g) i en blanding av vann (50 ml) og metanol (50 ml) ble frem-stilt og avkjølt. Natriumborhydrid (236 mg) ble satt til denne oppløsning.

Suspensjonen av 8-klordihydrokodeinon-hydroklorid i den ovenfor omtalte reaksjonsblanding ble satt langsomt under kraftig omrøring til oppløsningen av natriumhydroksyd/natriumborhydrid i vandig metanol mens temperaturen ble holdt under 0°C. Efter om-røring i 30 minutter ble re ales jonsblandingen ekstrahert med kloroform (4 x 30 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann inntil de var nøytrale, tørret (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Produktet ble tørret for å gi tittelforbindelsen (1,78 g),karakterisert vedTLC og GLC. En omkrystallisert prøve smeltet ved 153-156°C og ga et infrarødt spektrum identisk med spekteret for en autentisk prøve av kodein.

Eksempel 36

Kodein

En oppslemning av tebain (31,1 g) i en blanding av kloroform (100 ml) og metyletylketon (100 ml) ved 5°C ble behandlet med vannfritt hydrogenklorid. Det faste stoff oppløste seg langsomt for å gl en klar, gul oppløsning efter at 26,34 g hydrogenklorid var tilsatt. Omsetningen var imidlertid ufullstendig, og mer hydrogenklorid ble boblet inn. En total mengde på 36,27 g hydrogenklorid ble tiåsatt over en periode på 2 timer. Tilsetning av vann (200 ml) til blandingen ga en fløteaktig oppslemning. Natriumhydroksyd (40 g) i vann (200 ml) ble tilsatt langsomt ved 15°C for å gi en emulsjon. Blandingen ble filtrert og fasene adskilt. Filtrerpapiret ble vasket med kloroform (2 x 150 ml + 3 x 100 ml) før vaskevæskene ble anvendt til å ekstrahere den vandige fase. De samlede kloroformekstrakter ble vasket med N svovelsyre (3 x 100 ml). (Noe krystallisering av kodeinon-sulfat fant sted). Metanol (300 ml) ble tilsatt for å gi en klar, brun oppløsning som ble avkjølt til 15°C og gjort basisk med 2N natriumhydroksyd (150 ml). Efter filtrering for å fjerne noe uoppløselig, fast stoff, ble oppløsningen behandlet porsjonsvis med natriumborhydrid (3,8 g).Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det rå kodein ble ekstrahert ut med kloroform (1 x 200 ml + 4 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S0^) og inndampet for å gi et dunaktig, beige, fast stoff (30,44 g). Dette faste stoff ble oppløst i en blanding av etanol (43 ml) og vann (53 ml) og behandlet dråpevis under omrøring med en 1:1 blanding av konsentrert svovelsyre og vann (5,75 ml). Kodeinsulfat krystalliserte nesten umiddelbart. Efter avkjøling ble produktet oppsamlet, va3ket med iskold 1:1 vandig etanol (25 ml) og tørret ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (23,25 g) som et farveløst, fast stoff,karakterisert vedIR og efter å ha

blitt gjort basisk, ved TLC og GLC.

Eksempel 37

Kodein

En to-halset kolbe inneholdende 8-bromdihydrokodeinon-hydrobromid (2,3 g) , aluminiumisopropoksyd (3,06 g) og isopropanol (20 ml) ble gjort klar for destillasjon. En dryppetrakt inneholdende isopropanol ble anordnet i den annen hals. Efter langsom destillasjon i 30 minutfeer (11 ml destillat; erstattet med frisk isopropanol), ble det funnet at aceton var til stede i destillatet. En halv time senere ble prøve nummer to for aceton funnet å være negativ. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, og derefter ble en ytterligere fraksjon destillert. Denne fraksjon ga også en negativ reaksjon for aceton. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i en blanding av vann (150 ml) og isopropanol (15 ml). Et brunt, gelatinøst, fast stoff ble dannet. Blandingen ble omrørt, og "Clarcel" filtreringshjelpemiddel (ca. 5 g) ble tilsatt før filtrering. Fllterkaken ble vasket omhyggelig med kloroform.

(50 ml). Filtratet ble ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml), og de samlede kloroformekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørret (Na2S04) og inndampet for å gi en gummi (150 mg). Filtratets pH ble regulert til 11 med ammoniakk, og oppløsningen ble ekstrahert påny med kloroform (4 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørret (Na2S04) og inndampet for å gi et gummiaktig, fast stoff (1,01 g). De to produkter var identiske (ved TLC) og ble blandet og utgnidd med benzen for å gi tittelforbindelsen (600 mg) som gulbrune krystaller, sm.p. 150-155°C, hvis identitet ble bekreftet ved IR-spektrum, TLC og GLC.

Eksempel 38

Kodein

Vannfritt aluminiumisopropoksyd (3,06 g) og 8-klordihydrokodeinon-hydroklorid (1,85 g) ble suspendert i isopropanol (20 ml) og oppvarmet inntil en langsom destillasjon begynte. Efter 3 timer var det ikke mer aceton i destillatet, og reaksjons-blandingén ble avkjølt, frisk isopropanol (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble hellet i vann (100 ml). Blandingen ble filtrert gjennom et lag av kiselgur, og fllterkaken bie gjort basisk med fortynnet ammoniakk og rystet med kloroform (50 ml). Det faste<r>stoff ble frafiltrert og vasket med frisk kloroform (50 ml).

Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltvann, tørret

(Na2S04) og inndampet for å gi et dunaktig, fast stoff (1,2 g). Utgnidning med benzen ga krystaller av tittelforbindelsen

(0,29 g), sm.p. 149-154°C,karakterisert vedsitt infrarøde-spektrum. GLC og TLC viste tilstedeværelse av f.en eneste forbindelse med den korrekte retensjonstid og Rf-verdi for kodein.

Eksempel 39

Kodeinon - in situ dannelse av hydrogenhalogenid

(a) En blanding av tebain (3,11 g), oksalsyre-dihydrat (2,52 g), natriumbromid (4,12 g) og aceton (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 1/4 time, i løpet av hvilken tid omdannelsen var relativt fullstendig.

Acetonet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i vann (25 ml) og filtrert. Kloroform (50 ml) ble satt til filtratet, og den omrørte blanding ble behandlet dråpevis med 5N natriumhydroksydoppløsning til pH 9. Kloroformlaget ble fjernet, og den vandige fase ble ekstrahert påny med kloroform (2 x 30 ml). De samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann til nøytralitet, tørret (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen

(1,98 g), identifisert ved TLC og IR-spektrum.

(b) Tebain (3,11 g) ble oppløst i aceton (100 ml) på dampbad. Mens oppløsningen ennu var varm, ble pulverformig natriumbromid (6,18 g) og p-toluensulfonsyre-hydrat (ll,4g) tilsatt under om-røring. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, i løpet av hvilken tid alt tebainet hadde reagert. Natrium-p-toluensulfonatet ble frafiltrert, vasket med aceton,

og filtratet og vaskevæsker ble avdrevet under redusert trykk for å gi en lysebrun olje. Oljen ble oppløst i vann (20 ml), behandlet med kloroform (30 ml), avkjølt i et isbad og gjort basisk, under kraftig omrøring, til pH 9 med ammoniakk. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med frisk kloroform (2 x 50 ml) é De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (Na2S04) og inndampet for å gi tittelforbindelsen (2,38 g) som et lysebrunt, fast stoff. Strukturen ble bekreftet ved TLC og

IR-spektroskop! på en omkrystallisert prøve (sm.p. 180-183 oC). (c) p-toluensulfonsyre-monohydrat (8,64 g) ble satt til en suspensjon av tebain (3,11 g) i aceton (75 ml). Det faste stoff løste seg opp, og kaliumklorid (3,36 g)- ble satt til oppløsningen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og derefter ved 50° under omrøring med magnetrører i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet for å gi et fast stoff som ble oppløst i vann (20 ml). Denne oppløsning ble avkjølt i et isbad og behandlet langsomt med konsentrert ammoniakk til pH 9. Blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 40 ml), og de samlede kloroformekstrakter ble tørret (I^^SO^) og inndampet. Residuet (1,24 g) krystalliserte ved henstand og ble oppsamlet ved hjelp av en blanding (1:1) av aceton og etylacetat for å gi tittelforbindelsen (850 mg),

sm.p. 177~180°C,karakterisert vedTLC og 2R-spektroskopi.

Eksempel 40

8- bromdihydrokodeinon- hydrobromid

En suspensjon av tebain (3,11 g) i aceton (5 ml) ble omrørt med isvannbad-avkjøling og behandlet dråpevis over 5 minutter med en 45% vekt/volum oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre (6,3 ml). Ved slutten av tilsetningen var alt tebainet oppløst, og produktet begynte å skille seg efter ytterligere 5 minutter. Undersøkelse ved TLC av en prøve av reaksjonsblandingen tatt efter 15 minutter, viste at omsetningen var fullstendig.

Produktet ble derefter frafiltrert, vasket med kold aceton og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen (2,63 g), sm.p. 181-184°C.

Claims

1. Dihydrokodeinon-derivater som kan anvendes som utgangs-materialer ved fremstilling av kodeinon og kodein, karakterisert ved den generelle formel

hvor X betyr halogen.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-bromdihydrokodeinon- hy drobromid .

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klordihydrokodeinon-hydroklorid.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er 8-joddlhydrokodeinon-hydrojodid.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at tebain omsettes med en hydrogenhalogensyre i nærvær av en reaktiv forbindelse.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes en reaktiv forbindelse valgt fra de følgende: en lavere alifatisk karboksylsyre; en enoliserbar karbonylgruppe-inneholdende forbindelse; kloralhydrat eller vann.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det anvendes en reaktiv forbindelse valgt fra de følgende: et aromatisk aldehyd eller et aromatisk keton.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5 eller 6, karakterisert ved at det som reaktiv forbindelse anvendes eddiksyre.

9. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 8, karakterisert ved at omsetningen utføres under ikke-vannfrie betingelser.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert" ved at omsetningen utføres i nærvær av opptil 10% vann, basert på reaksjonsblandingens totale volum.

11. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 10, karakterisert ved at omsetningen foretas ved en temperatur mellom 10°C og romtemperatur.

12. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 11, karakterisert ved at den reaktive forbindelse anvendes i blanding med et inert oppløsningsmiddel.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at det som inert oppløsnings-middel anvendes et halogenert hydrokarbon eller en eter.

14. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 13, karakterisert ved at det anvendes en blanding av reaktive forbindelser.

15. Fremgangsmåte© om angitt i "krav 14, karakterisert ved at det som nevnte blanding anvendes vandig eddiksyre eller en eddiksyre/aceton-blanding.

16. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 11, 14 eller 15, karakterisert ved at den reaktive forbindelse anvendes som totalt opplø sningsmiddel for omsetningen.

17. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 16, karakterisert ved at hydrogenhalogensyren dannes in situ.

18. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 10 eller 12 til 17, karakterisert ved at omsetningen ut- føres ved. en temperatur fra - 20 til +80°C.

19. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 5 til 18, karakterisert ved at den ønskede forbindelse med formel III isoleres.