NO773381L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye steroidforbindelser med 19-plassert oksygenfunksjon - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av nye steroidforbindelser med 19-plassert oksygenfunksjon.

Description

Oppfinnelsens gjenstand er fremstillingen av nye 19-oksygenerte steroidforbindelser fra spiroxan-rekken med formel:

hvori R 1 betyr et hydrogenatom og R ? betyr en oc-orientert lavere-

1 2 alkanoylthio-gruppe, eller R og R betyr sammen en karbon-karbon-binding eller en oe- eller p-orientert metylengruppe, R-^ betyr en rest med delformel:

hvori R^ og R^ hver enkeltvis er et hydrogenatom eller en laverealkylrest og R^ betyr en fri eller forestret hydroksylgruppe eller en laverealkoksygruppe, eller R^ og Rg sammen betyr en oksogruppe,

i hvilket tilfelle R^ obetyr et hydrogenatom med en lavere alkylrest, en fri hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe og R^" betyr to hydrogenatomer eller en oksogruppe, samt at• tilsvarende 17(3-hydroksy-21-karboksylsyrer av 17«-pregnan-rekken og salter herav, hvori R 1 og R2?1 sammen betyr en C-C-binding eller en metylengruppe og R^ har ovennevnte betydning,'•og av 1,2-dehydroderivater av alle disse forbindelser, samt alle disse forbindelser selv innbefattende saltene og 1,2-dehydroderivatene. Oppfinnelsens gpnstand er videre også farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbin-deiser som virksomme stoffer, og fremgangsmåte til fremstilling av disåe preparater, samt den terapeutiske anvendelse av disse forbindelser og preparater.

Når intet annet angis, refererer uttrykket "lavere" anvendt i sammenheng med definisjonen av en forbindelse eller en substituent seg til en forbindelse eller en substituent innehol-dende ikke mer enn 7»fortrinnsvis ikke mer enn 4 karbonatomer.

En forestret hydroksylgruppe avleder seg fra de i steroidkjemien vanlige karboksylsyrer, f.eks. av monokarboksyl-syre med 1-18 Gpatomer og spesielt er rettlinjede eller forgrenede lavere alkansyrer som maursyre, propionsyre, smørsyre, isosmør-syre, valeriansyre, isovaleriansyre, trimetyleddiksyre, hexansyre, 2,2-dimetylsmørsyre, heptansyre og. fremfor alt eddiksyre. Man kan imidlertid også anvende syrer som er umettede og/eller på

vanlig måte substituert med f.eks. fenyl- og cyklohexyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, p-cyklopentylpropionsyre, halogeneddiksyrer som kloreddiksyre og trifluoreddiksyre, aminoeddiksyre, a- eller (3-oksypropionsyre, benzosyre og undecylensyre, samt også lavere alifatiske dikarboksylsyrer som ravsyre og glutamsyrer, hvis annen karboksylgruppe kan foreligge som salt irrød et alkalimetall, f.eks. kalium eller natrium.

En lavere alkanoylthiogruppe avleder seg spesielt fra

de nevnte lavere alkansyrer,fremfor alt er den acetylthiogruppen.

En lavere alkylrest er fortrinnsvis en slik med rett-linjen karbonkjede, f.eks. etyl, propyl, butyl og spesielt metyl. Foretrukne lavere alkoksyrester tilsvarer de nevnte foretrukne lavere alkylrester, .spesielt foretrukket er metoksyresten.

De ovennevnte 17-hydroksy-17>oc-pregnan-21-karboksylsyrer som erkarakterisertmed formelen:

hvori R 1 , R p og R-Q^ har ovennevnte betydninger og hvori kan være tilstede en ekstra 1,2-dobbeltbinding og de tilsvarende laktoner med formel I, hvori R^ betyr en oksogruppe resp. deres 1,2-dehydroderivater, står i .et snevert forhold til hverandre " idet førstnevnte bare er den hydratiserte form av sistnevnte.

Hydroksysyre med formel IA, hvori R 1 og R 2sammen betyr en C-C-binding eller en metyl engruppe,- samt deres tilsvarende 1,2-deh$droderivater kan, som allerede nevnt,, også foreligge i form av deres salter.

Det kommer spesielt på tale metall- og ammoniumsalter

•som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalsium-, magnesium- og fortrinnsvis kaliumsalter, resp. ammoniumsalter av-ledet av ammoniakk eller en egnet, fortrinnsvis fysiologisk tålbar organisk nitrogenholdig base. Som base kommer i betraktning såvel aminer som lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylavere-alkylaminer, f.eks. 2-hydroksye-tylamin*di-(2-hydroksyetyl)-amin

eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer, f.eks. di-cyklohexylamin, eller benzylaminer, f.eks. benzylamin.og N,N'-dibenzyletylendiamin, som også nitrogenholdige heterocykliske forbindelser, f.eks. slike av aromatisk karakter som pyridin

eller chinolin, eller slike med en minst delvis mettet hetero-. cyklisk ring, som N-etylpiperidin, morfolin, piperazin eller N,N'-dlmetylpiperazin.

Med forbindelse med formel I, resp. Ia, er det å frem-heve de hvori R-^ betyr en eventuelt forestret eller med laverealkyl foretret hydroksymetylgruppe.

Blant forbindelser med formel I resp. IA, hvori R"'"og R o sammen betyr en metylengruppe, er de foretrukket hvori denne er |3-orientert.

Til foretrukne forbindelser hører også alkalimetallsalter, spesielt kaliumsalter av forbindelse med formel IA, hvori R 1 og R ? sammen betyr en G-C-binding eller spesielt en metylengruppe.

forbindelsen ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved gunstige biologiske egenskaper og er således verdifulle farmasøy-tiske virksomme stoffer. Spesielt har de. en sterk aldosteron-antagonistisk virkning, idet de nedsetter den ved aldosteron frem-.bragte overmåte natrium-retensjon og kalium-eksfcresjon. Derfor finner de i terapien en viktig anvendelse som kaliumsparende diuretika.

Spiroksan-derivater med aldosteron-antagoniserende virkning er kjent, jfr. f.eks. Fieser og Fieser: Steroids, sidé.

708 (Reinhold Publ.Gorp., New York, 1959) og britisk patent nr. I.04.I.534; kjent er også analogt virksomme 17P~hydroksy-21-karboksylsyre og deres salter, jfr. f .eks. US-pate-ent nr. 3*849 •4°4« Hittil i terapien anvendte forbindelser av denne type har imidlertid en betraktelig ulempe, idet de alltid har en viss seksual-spesifikk aktivitet som før eller senere virker forstyrrende ved den vanlige langvarige terapi. Spesielt uønsket er derved for-styrrelser som er å tilbakeføre på den antiandrogene virkning av de kjente antialdosteron-preparater.

Det er nu funnet at de ovenfor karakteriserte 19-oksygenerte steroid-forbindelser overraskende har.i en vesentlig mindre grad disse uønskede bivirkninger, enskjønt den gunstige antialdosteron-virkning bibeholdes. Således ligger f.eks. ved 19-hydroksy-7a-acetylthio-20-spiroks~4-en-3-on den antialdosteron-virksomme dosis fra ca. 3 mg/kg peroralt (Kagawa-prøven med adre-nalelektomisert hannrotter),mens derimot en påvisbar anti-androgen-virkning først inntreffer ved doser på over 60 mg/kg peroralt (kastrerte, med testosteron-propionat behandlede rotter).

Forbindelsen^ifølge oppfinnelsen av den innledningsvis karakteriserte formel I, samt de tilsvarende 17-hydroksy-17;a-pregnan-21-karboksylsyre og deres salter, samt 1,2-dehydroderivater av alle disse forbindelser kan fremstilles på i og for seg kjent måt e.

00 l ?

Således faes forbindelser, hvori R og R sammen danner en C-G-binding, samt deres 1,2-dehydroderivater ifølge en gene-

rell metode, idet man dehydrerer et tilsvarende 6,7-mettet utgangs-

stoff med formel II

hvori R-^ og R^" har ovennevnte betydning, resp. en tilsvarende 19-oksygenert 17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4--en-21-karboksylsyre, .resp. en 1,2-dehydroderivat av disse forbindelser, eller en 3-enoleter av 1,2-mettede forbindelser, i 6,7-stilling og eventuelt samtidig også i 1,2-stilling, idet den eventuelt tilstedeværende 3-eter-gruPPe spaltes. 6,7-dehydreringen' foregår ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved behandling med et hydrerende virkende kinon, f.eks. kloranil og spesielt 2,3-diklor-5,6-dicyan-l, 4-benzokdinon. Ved anvendelse av førstnevnte arbeider man fortrinnsvis ved. kokevarme i organiske oppløsningsmidler, f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen eller.xylen, laverealifatiske alkoholer som etanol, propanol eller tert.-butylalkohol, lavere alifatiske ketoner, som aceton eller 2-butanon, alifatiske estere som etylacetat, eller cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran. Ved anvendelse av diklordicyanbenzokdinon arbeider man fortrinnsvis i nærvær av saltsyre ved eller under værelsetemperatur i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et av de ovennevnte.

På analog måte kan man også omsette en tilsvarende 3-enoleter, fortrinnsvis en laverealkyl-, som metyl- eller etyl-enoleter, el-ler også ved innvirkning av mangandioksyd, fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon, som kloroform eller diklormetan, dehydrere til det ønskede sluttstoff, idet den eterdannende rest avspaltes. 3_eteren som anvendes kan man få etter generelt kjente metoder, fortrinnsvis ved behandling av et tilsvarende 4>5~umettet 3-keton med en tilsvarende maursyreorthoester som metylortho-formiat eller etylorthoformiat under syrekatalyse.

Den eventuelt gjennomførte samtidig 1,2- og 6,7-dehydrering av de 1,2-mettede 4-en-3-on-forbindelser og deres 3-enoletere foregår også på i og for seg kjent måte ved behand-

ling med et hydrerende virkende kinon, fremfor alt 2,3~diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokojnon. Fortrinnsvis lar man sistnevnte reaksjonsmiddel innvirke ved kokevarme i flere, f.eks. 6-24

timer, , som oppløsningsmiddel kan man anvende det samme orga-

niske oppløsningsmiddel som ble nevnt ovenfor for kloranil-dehydreringen.

Forbindelse med formel I, hvori R 1 og R ? sammen be-

tyr en dobbeltbinding eller en metylengruppe, R^ har ovennevnte betydning og R^" betyr en oksogruppe samt deres 1,2-dehydroderi-

vater, kan også fremstilles på i og for seg kjent måte ved opp-bygning av laktonringen gående ut fra tilsvarende 17-okso-for-bindélser med formel:

hvori R 1 til R? J har den umiddelbart ovenfor nevnte betydning, resp. deres 1,2-dehydroderivater. Utgangsstoffet med formel III omsettes etter vanlig beskyttelse av 3~°ksogruppen (f.eks. som kétal eller thioketal) og eventuelt også av en 19-plassert okso-gruppe, med dimetylsulfoniummetylid, f.eks. ifølge den i US-patent nr. 3'32o,242 omtalte fremgangsmåte, det dannede 17p-2o-epoksy-17a-metyl-steroid kondenseres med a-karbanionet av et N,N-dilavere-' alkylacetamid (resp. ved metyl ved hjelp av et alkalimetall som

natrium eller litium, metallert N,N-dilaverealkylacetamid) på i og for seg kjent måte, jfr. f.eks. J.Org. Chem. 37, 1907-1918 (1972)

og Chem. Ber. 105, I62I-I633 (1972) .og et og annet N,N-dilavere-alkyl-, spesielt et N,N-dimetyl-17p-hydroksy-steroid-21-karboks-amid omdannes ved behandling.med en sur katiohutveksling, f.eks. ifølge den i DOS nr. 2424572 omtalte fremgangsmåte.og under samtidig en etterfølgende frigjøring av de beskyttede oksogrupper til

det'ønskede lakton.

6,7-dehydroforbindelser med formel I, hvori R og R sammen kan bety en G-c-binding, omdannes hvis ønsket ved til-lær ing av en lavere alkan-thiosyre til de' tilsvarende sluttstoffer, hvori R 1 betyr et hydrogenatom og R 2 betyr en a-orien■ tert laverealkanoylthiogruppe.; 'TillaT ringen foregår på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis oppvarmer man den angjeldende 6,7-dehydroforbihdelse i overskytende thiiokarboksylsyre, eventuelt under bestråling med ultrafiolett lys. Vanligvis forløper reaksjonen med tilstrekkelig hastighet ved temperaturer allerede litt over 50°Cjfølgelig er det fordelaktig i tilfelle lavere kokende thiokarboksylsyre, f.eks. spesielt av thioeddiksyre, omsette ved kokehete, ved høyerekokende thiokarboksylsyre derimot å holde reaksjonstemperaturen ved ca. 90-100°C'De nødvendige reaksjons-tider kan strekke seg inntil flere timer, sikrer imidlertid en' tilstrekkelig omsetning under milde betingelser. I en typisk fremgangsmåte krystalliserer det dannede produkt direkte etter av-kjøling, eventuelt .etter foregående avdamping av averskytende reaksjonsmiddel, hvis ønsket kan produktet imidlertid også isoleres, resp. renses på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av krommatografi.

Ved denne.1, tillæring oppstår overværende en eneste isomer, som

på grunn av analogien med andre kjente tilsvarende forbindelser tilskrives den ovenfor angitte struktur (R 1 er hydrogen, R ?er en a-plassert laverealkanoylthip-gruppe) i henhold til dagens viten. De materielle grunnlag av beskrivelsen som refererer seg til produkter av denne type skal imidlertid en eventuell etterfølgende tilordning av en annen struktur forbli gjeldende.

6,7-dehydroforbindelser ifølge formel I,hvori R"<*>"og

R p sammen betyr en C-G-binding, samt de tilsvarende 17(3-hydroksy-21-karboksylsyrer i form av deres salter, kan, hvis ønsket omdannes ved'tillæring av en metylengruppe til de tilsvarende sluttstoffer, hvori•R og R sammen betyr 6a-7~'eller spesielt 6(3,7-metylengruppen. Tillæringen foregår etter i og for seg kjente metoder,som en foretrukket variant er imidlertid å nevne den hvori en tilsvarende ovennevt 6,7-dehydroforbindelse omsettes med dimetyloksosulfoniummetylid. Denne variant har også den vesentlige fordel at den ved forbindelser med fri 19-hydroksylgruppe har en meget høy stereospesifisitet og overveiende gir 6,7-met'ylenfor-bindelser med den foretrukkede (3-konfigurasjon av metylengruppen. Omsetningen utføres f.eks. hensiktsmessig således at man under en inert gass som i nitrogenatmosfære og under utelukkelse av fuktighet sammenfører en mineralolje-dispersjon av natriumhydrid med trimetylsulfoksoniumjodid og tilsetter dimetylsulfoksyd, hvorpå dannelsen av dimetyloksosulfoniummetylid finner sted. Til dette in situ fremstilte reagens haes ved 6,7-umettede steroid-utgangsstof f er i mol-forhold (reagens: st eorid)) fra ca. 1:1 til 5:1. Man lar reaksjonen forløpe ved ca. værelsestemperatur og behandler reaksjonsblandingen med vann, hvoretter man isolerer steroidet etter vanlige metoder. Ved slike sluttstoffer som inneholder alkalifølsomme grupper som lakton- eller ester-grupper,

er spaltningen av reaksjonsblandingen hensiktsmessig og gjennom-føres således at pH muligst forblir i det nøytrale eller''-"svakt sure område.

Hvis ønsket kan man omdanne de dannede forbindelser til hverandre innen rammen av de ovenfor karakteriserte sluttstoffer.

Således kan man dehydrere 1,2-mettede forbindelser til de tilsvarende 1,2-dehydroderivater på i og for seg kjent måte. Man kan dertil anvende biologiske dehydreringsfremgangs-måter, f.eks. dehydrere ved hjelp av mikroorganismene Coryne-bacterium simplex eller Septomyxa affinis eller deres enzymsyste-mer eller Jaehandle med selendioksyd i et organisk oppløsnings-middel, f.eks. tert-butylalkohol. Fortrinnsvis omsettes imidlertid med 2,3~diklor-5 > 6-dicyan-l, 4-benzokinon, f,, eks. som det ble omtalt ovenfor for den samtidige 1,2- og 6,7— dehydrering.

1 2

Forbindelser hvor R og R sammen danner en C-C-binding eller en metylengruppe og R^" er en oksogruppe, kan man også omdanne på i og for seg kjent måte i de tilsvarende 170c-hydroksy-21-karboksylsyrer resp. salter herav, idet man hydrolyserer dem med en alkali-meller jordalkalibase, hvorpå man eventuelt frigjør disse ved surgjøring, hvis de frie syrer er ønskelig.

Som alkali- resp. jordalkalibaser anvender man f.eks. tilsvarende hydroksyder, som natrium- og spesielt kaliumhydroksyd, karbonater som natrium- og kaliumkarbonat,- eller hydrogenkarbona-ter som natrium- og kaliumhydrogenkarbonat, som reaksjonsmedium anvender man hensiktsmessig blandinger av vann med ett eller flere organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis med slike som er blandbare med vann, f.eks. med laverealkanoler som metanol, etanol, eller isopropylalkohol, med cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan, med laverealkanoner som aceton eller 2-butanon, eller med laverealkylamider laverealifatiske karboksylsyrer, blant disse spesielt med N,N-dimetylformamid. Fortrinnsvis anvender man ikke mer enn en ekvivalent mengde base og unngår energiske reaksjonsbetingelser som kan påvirke oksygenfunksjonen i 19-stilling. Når en ester-binding er tilstede i 19-stillingå enten det er en acylert 19-hydroksylgruppe eller i en forestret 19-karboksylgruppe, så spaltes den vanligvis hydrolytisk under de ovennevnte betingelser, samtidig med lacton-bindingen.

De således oppnådde alkalimetall- eller jordalkali-metallsalter kan omdannes i de tilsvarende fri 17P~hydroksy-21-karboksylsyrer, idet en 'oppløsning, resp. suspesnjon av et salt i vann eller et vannholdig organisk oppløsningsmiddel surgjøres.

Frie 17P-hy'droksyp21-karboksylsyrer kan man også, hvis ønsket, omdanne ved behandling med en tilsvarende base i salter;på denne måte fremstilles fortrinnsvis ammoniumsalter og salter av organiske baser, f.eks. av de innledningsvis nevnte.

De ovennevnte utgangsstoffer med formel II, samt de tilsvarende 19-oksygenerte 17(3-hydroksy-3-okso-17oc-pregn-4-en-21-karboksylsyrer med formel:

hvori R-* har ovennevnte betydning,samt salter herav, samt de. tilsvarende.1,2-dehydroderivater av alle disse forbindelser er nye og har verdifulle farmakologiske egenskaper av samme type som angitt ovenfor for sluttstoffene med formel I, resp. IA og kan finne anvendelse på samme måte som disse i terapien. Også disse hører til oppfinnelsens gjenstand, samt de nedenfor omtalte fremgangsmåter til deres fremstilling.

Forbindelsene med formel II resp. IIA er oppnåelige idet man i et tilsvarende derivat med beskyttet 3~°ksogruppe fjerner beskyttelsesgruppen under frigjøring av oksogruppen.

Som derivater med beskyttete 3-°ksogrupper-kommer i betraktning 3-enoletere, 3~ketaler og spesielt 3-thioketaler. Som 3-enoletere er det foretrukket laverealkylenoletere (dvs. forbindelser med 3-laverealkoksy-3)5-dien-grupperingen) og spesielt etyl-

og metylenoleter. Som 3-ketaler er spesielt de foretrukket som avleder seg fra laverealkanoler, som metanol eller etanol, og spesielt fra or- eller p-glykoler, som 1,2- eller 1,3-propandiol, 1,2- eller 2,3~butandio3i og fremfor alt etylenglykol. Som 3-thioketaler kommer det spesielt i betraktning de som avleder seg fra swovelanaloge av de allerede nevnte glykoler, spesielt foretrukket er 3,3-e'tyl-endithio-derivater.

Avspaltningen av disse beskyttelsesgrupper foregår

på i og for seg kjent måte ved hydrolyse, fortrinnsvis under de generelle betingelser for syrekatalyse. -Ved tioketaler arbeider man imidlertid fortrinnsvis - under tilsetning av en svovel-bindefiide forbindelse, f.eks. et metallsalt, spesielt tungmetallsalt som kadmiumkarbonat og/eller kvikksølv(II)klorid. Da det .sistnevnte middel selv i nærvær av vann reagerer sterkt surt, er det ved anvendelsen ikke nødvendig med noen ekstra syre som katalysator.

Forbindelsene med formel II resp. IIA kan også f.eks. fremstilles idet man i 19-usubstituerte steroider av 20-spiroksan-rekken omdanner på i og for seg kjent måte. den 10p-plasserte metylgruppe i en oksygenholdig rest som en hydroksymetyl-, formyl-, eller karboksylgnuppe. Blant de tallrike metoder som fører dette resultat ér det eksempelvis å nevne' den i de britiske patenter nr. 994.746, 994.747 og 994.749 omtalte flertrinns generelle fremgangsmåter. I første trinn av denne fremgangsmåte omsettes et 6(3-hydroksysteroid med usubstituert 10p-metylgruppe' med blytetra-acylat, som spesielt blytetraacetat i nærvær av jod under dannelse av et 6|3-19-epoksy-steroid og hvis ønsket deretter oksyderes med et egnet sterkt oksydasjonsmiddel, f.eks. et derivat av-seksverdig krom, som spesielt med kromtrioksyd i eddiksyre, til laktonet av en tilsvarende 6(3-hydroksy-19-syre og deretter hvis ønsket reduseres til cyklisk hemiacetal av et 6f3-hydroksy-19-aldehyd, med et dilaverealkylaluminiumhydrid, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid. I et ytterligere trinn av fremgangsmåten spaltes 6|3-19-oksygenbroen. Dette kan i tilfelle nevnte hemiacetaler og laktoner foregå hydrolytisk. Det er imidlertid fordelaktig å sammenknytte oppspaltningen av oksygenbroene med en reduktiv eliminering av oksygenatomet i 6p-stilling. Hertil er det spesielt egnet omsetningen av et egnet 6|3,19-epoksysteroid med sink, når utgangsstof f et inneholder en 3-°ksogruppe ved siden av en 4>5~dobbeltbinding>således erstattes oksygenatomet i 6-stilling med hydrogen, og man får direkte forbindelsen med formel II, resp. IIA, når utgangsstof f et som skal reduseres' i 5«-stiHing har et halogenatom, f.eks. efc klor- eller bromatom, således danner det seg en 5, 6-dobbeltbinding. Når ét således dannet mellomprodukt har en okso-gruppe i 3-still.inS5isomeriserer det under den vanlige syre-eller base-katalyse til den ønskede 4>5-umettede 3_°ksoforbindelse med formel II resp. IIA.

Alternativt kan man også fremstille en forbindelse

med formel II idet man i en 5>6-umettet 3-nydroksy-forbindelse med formel:

Hvori R-3 og R^" har ovennevnte betydning og som er tilgjengelig etter den ovenfor nevnte generelle fremgangsmåte, dehydrerer 3-hydroksylgruppen som kan være forestret a- eller spesielt (3-orientert og eventuelt med en lett avspaltbar karboksylsyre'til oksogrupper og samtidig eller etterpå isomerisere 5>6-dobbeltbindingen i 4> 5-s"tilling..Oksygenholdige funksjonelle grupper i resten R-^ beskyttes derved forbigående, hvis nødvendig, med egnede konvensjonelle beskyttelsesgrupper. Ifølge en foretrukket to-trinnet fremgangsmåte dehydreres første rekke 3-hydroksylgruppen på i og for seg kjent måte, f.eks. med en forbindelse av seksverdig krom, som spesielt med kromtrioksyd i vandig svovelsyre (Jones-reagens) og deretter isomeriseres separat 5>6-dobbeltbindingen, f.eks. ved hjelp av den ovennevnte sure eller basiske katalyse i 4>5-stiHingen. Et annet foretrukk.et alternativ av oksydasjonen av hydroksylgruppen er Oppenauer-oksydasjon, -dvs.

oksydasjon med et keton som aceton eller cyklohexanon, under

den katalytiske innvirkning av et aluminiumlaverealkoksyd som aluminiumisopropylat. Den er spesielt fordelaktig, fordi derved vandrer 5,6-dobbeltbindingen spontant til 4> • Oppenauer-oksydasjonen lykkes dessuten også ved forestrete hydroksylgrupper, som avleder seg fra lett avspaltbare syrer, f.eks. maursyre, hvilket er av betydning for en .selektiv omdannelse f.eks. i tilfelle av 3(3-19-dehydroksyderivater., hvor 19-hydroksylgruppen beskyttes ved forestring.

Alternativt kan man også på i og for seg kjent' måte

gå frem således at man tillærer brom til 556-dobbeltbindingen, oksyderer 3'hydroksylgruppen til 3-°ksogruppe, f.eks. som angitt ovenfor, og avbromerer produktet f.eks. med sink eller et krom (II)salt.

Når det er ønsket et 1,2-dehydroderivat av forbindelsen med formel II resp. IIA, dehydreres en dannet 1,2-mettet forbindelse på i.og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av den metoden som ovenfor ble angitt for den etterfølgende 1,2-dehydrering a-v forbindelsen med formel I.

Blant den konvensjonelle beskyttelse .av de oksygenholdige funksjonelle grupper forstås i hele beskrivelsen om-dannelsen av en hydroksylgruppe eller karboksylgruppe til en forestret. form, og en oksogruppe til en enoleter'som laverelakan-enoleter eller acetal resp. ketal, eller et - thioacetal resp', thioketal, idet såvel innføringen som avspaltningen.av beskyttel-sesgruppene foregår på generelt'kjent måte..''.!.'

Den lOp-plasserte oksygenerte rest av R^ kan, hvis ønsket, omdannes i forbindelsen med formel I, men spesielt i.utgangsstoffene med formel II, III bg IV til en annen rest innen rammen av definisjonen aV .symbolet R-^, spesielt kan en. hydroksylgruppe forestres eller foretres, eller en forestret hydroksyl-" gruppe frigjøres,- en primær eller sekundær hydroksylgruppe dehydreres til en oksogruppe av aldehydisk resp. ketonisk karakter, hydroksymetyl- eller formylresten oksyderes til karboksylresten, karboksylasesten foretres, en forestret karboksylrest frigjøres, samt resten av en sekundær laverealkyl- eller tert. dilaverealkylkarbinol ved tillæring av en resp. to laverealkylrester til et . formyl, laverealkano-yl resp. forestret karboksylsyre dannes. Alle, disse omdannelser foregår på i og for seg kjent måte og kan også gjennomføres i hensiktsmessig kombinasjon og eventuelt under vanlig forbigående beskyttelse av andre tilstedeværende funksjonelle grupper, som spesielt 3~°ksogruppen.

Som hensiktsmessige forholdsregler til beskyttelse

av 3-°ksogruppene kommer det spesielt i betraktning ketalisering og dannelse av enoleter. Reaksjonene foregår på i og for seg kjent måte, spesielt under betingelsene for syrekatalyse, og eventuelt under anvendelse av vanntiltrekkende midler, resp. azeotropisk destillasjon. Til ketalisering anvender man eksempelvis laverealkanoler som metanol eller etanol, og spesielt a- og (3-glykoler som 1,2- eller 1,3-propandiol og 1,2- eller 2,3-butandiol, og fremfor alt etylenglykol, eller reaksjons-dyktige derivater av disse alkoholer, som acetaler eller ketaler, spesielt slike, hvori karbonylkomponentene er lett flyktige,

som f.eks. 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan. På analog måte, idet det gåes ut fra svovelanaloge ovennevnte alkoholer, fremfor alt fra 1,2-etandithiol eller-et reaksjonsdyktig derivat herav, kommer man til de analoge thioketaler.

For- dannelse av enoleter anvender man som reagens fortrinnsvis en orthoester av en laverealkanol, spesielt av metanol eller etanol, med en' laverealifatisk karboksylsyre, spesielt maursyre; spesielt foretrukne reagenser er metylortho-formiat og fremfor alt etylorthoformiat. Ketal- og enoleter-dannelsen er for det meste fulgt av forskyvning av 4>5~dobbeltbindingen til 5>^-stillingen, derimot ved thioketaler er dette ikke tilfelle. Den senere etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen kan man imidlertid alltid gjennomføre således at dobbeltbindingen migrerer tilbake sin opprinnelige stilling og &<4->3-oksogrupperingen resulterer.

Den hvis ønsket gjennomførte forestring eller for-e.tring av hydroksylgrupper, foregår likeledes på i og for seg kjent måte. For forestring behandler man eksempelvis forbindelsen som skal forestres med overskytende syre, som med maursyre, eller med et reaks jonsdyktig .derivat herav, f .eks. med "et derivat av en- av de ovennevnte-syrer, spesielt med et anhydrid av syrehalogenider, som syrekl<;>orid, fortrinnsvis i nærvær .av en tert. base som pyridin, kinolin :elier Npetyl-piperidin. For foretring behandler man eksempelvis forbindelsene som skal foretres med reaks jonsdyktige derivater av alkoholer,-.f. eks. med estere med sterke syrer som halogenider, sulfater eller sulfonsyreestere, idet det som alkoholkomponenter spesielt kommer i betraktning en laverealkanol, som spesielt metanol og etanol. Fortrinnsvis gjennomfører man omsetningen i nærvær av basiske midler, f.eks. metalloksyder,-hydroksyder eller -karbonater, som sølvoksyd, natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat.

Den etterfølgende frigjøring av de beskyttede oksygenholdige funksjonelle grupper foregår på i og for seg kjent måte ved hydrolyse. Acetal-, ketal- og enoletergruppene hydrolyserer man fortrinnsvis under de generelle betingelser for syrekatalyse. På denne måte hydrolyserer man også thioacetaler og thioketaler, fortrinnsvis som nevnt ovenfor. .Forestrede hydroksylgrupper, enten det er en acylert hydroksylgruppe eller en forestret karboksylgruppé, kan også hydrolyseres under sure betingelser, fortrinnsvis hydrolyserer man dem imidlertid! under basekatalyse. Som basiske katalysatorer anvender man fortrinnsvis hydroksyder, karbonater eller hydrogen-•karbonater av alkalimetall eller jordalkalimetall, spesielt av natrium eller kalium. Da man går frem under analoge betingelser slik det. er omtalt ovenfor for den hydrolytiske åpning av laktonringen, foregår de to reaksjoner i de fleste tilfeller samtidig ved siden av hverandre.

Forestringen som eventuelt skal gjennomføres av karboksylgruppen foregår likeledes på i og for seg kjent måte.'Eksempelvis behandler man karboksylsyren som skal forestres med overskytende alkohol, spesielt en av de ovennevnte, i nærvær av et vannuttrekkende middel, spesielt et symmetrisk substituert karbodiimid, som N,N-dicyklohexylkarbodiimid, eller også en sur katalysator, f.eks. en sterk uorganisk syre, eller man'fører først den frie syre over i et reaksjonsdyktig derivat, som klorid eller anhydrid og omsetter dette med den ønskede alkohol. Esteren ifølge oppfinnelsen , fremfor alt metylesteren, kan man også fortrinnsvis fremstille idet man omsetter de frie karboksylsyrer som skal forestres med det tilsvarende diazolaverealkan, fremfor alt diazometan.

Hvor foreliggende beskrivelse syrekatalyseh alltid nevnes uten ytterligere spesifikke angivelser, forstår det seg herunder behandling i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. av svovelsyre, perklorsyre eller en halogenhydrogensyre, som klor-brom- eller jodhydrogensyre, eller spesielt av en organisk syre som f.eks. sulfonsyre, som spesielt p-toluensulfonsyre, eller en sterkere karboksylsyre, som oksalsyre eller maursyre.

En fri hydroksylgruppe kan også oksyderes på i og for seg kjent måte til en oksogruppe. Som foretrukket oksydasjonsmiddel gjelder da forbindelser av seksverdig krom, som kromtrioksyd, kromsyre og deres alkalimetallsalter, idet man som reaksjonsmedium fortrinnsvis anvender laverealkankarboksylsyre, som eddik- eller propionsyre, eller pyridin eller aceton, eventuelt under fortynning med. et halogenert laverealkan, som diklormetan eller kloroform, og holder reaksjonstemperaturen fortrinnsvis under værelsestemperatur. En primær hydroksylgruppe-holdig hydroksymetylrest, eller formylresten, kan man oksydere med de nevnte kromforbindelser videre til karboksylrest, idet. man hensiktsmessig forlenger reaksjonstidene, temperaturene ved eller svakt over værelsetemperatur (ikke over ca. ^ >0°G) og/eller anvender vandig svovelsyre som oppløsningsmiddel for oksydasjons-midlet-. På samme måte kan også f ormylresten i et tilsvarende 17P~hydroksy-21-formylsteroid oksyderes til karboksylgruppen av en forbindelse med formel IIA.'

En 10p-plassert formyl-, lavereålkanoyl-, som spesielt acetyl-, og forestret karboksyl-rest, som spesielt metoksykarbo-nyl- eller etoksykarbonyl-resten, kan hvis ønsket alkyleres. Derved omdannes formylresten i resten av en laverealkylkarbinol med sekundær hydroksylgruppe;fra en laverealkanoylrest oppstår

på denne måte resten av en dilaverealkylkarbinol med tert. hydroksylgruppe, hvis laverealkylrester kan være like eller forskjellige, en forestret karboksylrest gir resten av et tert. dilaverealkylkarbinol, hvis to laverealkylrester er like. Alkyleringen foregår på i og for seg kjent måte med organometall-forbindelser som alkyleringsmiddel. Som organometall-forbindelse foretrekkes en Grignard-forbindelse, f.eks. et laverealkylmagnesiumhalogenid som metylmagnesium-bromid eller -jodid, eller lavere-alkyllithiiåm, som metyllithium; som reaksjonsmedium anvender man de for Grignard-reaksjonen vanlige oppløsningsmidler, f.eks. etere,.som dietyleter, 1,2-dimetoksyétan, tetrahydrofuran eller dioksan, eller hydrokarboner som benzen eller dets homologer, eller blandinger herav. Olcsø-gruppen i 3~stilling må ved disse omsetninger

hver gang forbigående beskyttes, fortrinnsvis i form av thioketal.

Forbindelser med formel II resp. IIA og spesielt de tilsvarende derivater med beskyttet 3_°kso-gruppe kan fåes idet det gåes ut fra tilsvarende 17-oksoforbindelse med formel:

hvori R-^ har ovennevnte betydninger ifølge kjente generelle fremgangsmåter ved trinnvis oppbygging av spiroringen.

Dertil kan man f.eks. for oppbyggingen av laktonringen anvende den generelle flertrinnede metode som ble inn-gående omtalt ovenfor ved forbindelsene, med formel III.

Man kan også under en forbigående beskyttelse av oksogruppen i 3~°S eventuelt 19-stilling omsette utgangsstoffet med formel V med en egnet organometallforbindelse og deretter oppbygge den ønskede gruppering R^ i spiroringen. En slik variant som fortrinnsvis fører .til spirolakton-ring (=20-spiroksan-21-on-ring) resp. til den tilsvarende 17|3-hydroksy-21-karboksylsyre, omsettes i første trinn den egnede 17-oksoforbindelse med en etinyl-organometall-forbindelse, spesielt etinyl-alkalimetall-forbindelse, f.eks. natrium- eller kaliumacetylid, eller spesielt lithiumacetylid. I sistnevnte tilfelle er det spesielt fordelaktig å anvende lithiumacetylid i form"av dets kompleks med etylendiamin. Den innførte etinylrest kan man deretter i annet trinn karboksylere, idet man i den utveksler det endeplasserte hydrogenatom ved behandling med en Grignard-forbindelse, og den etterfølgende omsetning av det dannede oj -magnesiumhalogenid med karbondioksyd mot en karboksylgruppe. De"øvrige okso-grupper må også ved denne omsetning beskyttes på ovennevnte måte. Den tre-gangers binding avmettes deretter i tredje trinn på i og for seg kjent måte, f.eks. ved katalytisk hydrering. Derved arbeider man med hydrogengass ved normalt eller forhøyet trykk under betingelser for heterogen eller homogen katalyse. Som katalysatorer for første er spesielt godt egnet finfordelte metaller, f.eks. Raney- metaller som Raney-nikkel eller edelmetaller som palladium, pla-tina eller rhodium, som eventuelt er fordelt på en bærer som kalsiumkarbonat eller bariumsulfat. For den homogene katalyse anvender man spesielt komplekse rhodiumforbindelser, f.eks. tris-(trifenylfosfin)-rhodium(I)klorid. En således dannet 17(3-hydroksy-21-karbqksylsyre er et av de ønskede produkter, dvs. en forbindelse med formel IIA. Den kan deretter på i og for seg kjent måte omdannes til et tilsvarende lakton med formel II, hvori R^ betyr en oksogruppe. Laktoniseringen foregår under syrekatalyse og/ eller fortrinnsvis ved anvendelse av vannt£*ltrekkende midler som acetanhydrid, vandig kobbersulfat, molekylærsjikter eller ved azeotropisk destillering.

Ifølge andre varianter kan man på en analog måte, idet det gåes ut fra 17-okso-forbindelse med fofmel ?, komme til 20-spiroksan-forbindelse med formel II, hvori R^" betyr to hydrogenatomer. Etter en foretrukket generell fremgangsmåte, jfr. f.eks. sveitsisk søknad nr.- 5375/75 > behandler man en tilsvarende 17-okso-forbindelse méd formel 'V, hvori alle øvrige oksogrupper fore-ligger beskyttet med en organometall-forbindelse med formel Rq-CCH^J^-M, hvori M betyr en gruppering MgX, hvori X er et halogenatom eller et alkalimetallatom, spesielt et lithiumatom,

og Rq betyr en dilaverealkyXaminogruppe, fortrinnsvis dimetyl-aminogruppen. En derved dannet 17p-hydroksy-17a-(y -dilavere-alkylaminopropyl)-forbindelse omdannes deretter ved tillæring av en lavere alkylester av en sterk sy^e, f.eks. laverealkylsulfat eller laverealkylhalogenid, spesielt metyljodid, etyljodid eller etylbromid, i en tilsvarende kvaternært trilaverealkylammonium-salt, og fra dette frigjøres en tilsvarende kvaternær base ved behandling med en sterk base, fortrinnsvis et metallhydroksyd, f.eks. sølvhydroksyd eller et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, som kalium-, nagrium- eller bariumhydroksyd. Den fri-gjorte kvaternære base oppvarmes deretter i en vandig oppløsning av et høyerekokende med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som en flerverdig alkohol, f.eks. fortrinnsvis etylenglykol,. inntil termisk avspaltning av ammoniogruppen, hvorved det fremkommer den ønskede 20-spiroksan-forbindelse.

Hvis ønsket kan det etterpå ved oksydasjon, f.eks.

som angitt ovenfor, innføres 21-okso-gruppe i spiroringen.

På samme måte kan man også fremstille utgangsstoffene med formel IV, idet man går ut fra tilsvarende 19-oksygenerte 3-hydroksyandrost-5-en-17-on-forbindelse.

De sistnevnte forbindelser samt utgangsstoffene med de ovenfornevnte karakteristiske formler III og V er kjent, eller hvis de er nye kan de fåes ved nærliggende vanlige metoder, f.eks. de ovenfor omtalte omvandling, av den oksygenholdige substituent RJ

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av ovennevnte fremgangsmåter, hvor man går ut fra en på et eller annet trinn som mellomprodukt av en forbindelse eg gjennomfører de manglende, trinn, eller hvor et"u~tgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene.

De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til oppfinnelsen, f.eks. forbindelsen med formel I resp. IA og II resp. IIA kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøy-tiske preparater, f.eks. til behandling av Hyperaldosteronismus av forskjellige former, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff alene eller i blanding med uorganiske eller organiske faste eller flytende farmasøytisk anvendbare "bærestoffer, som egner seg spesielt til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatin-kapsler som inneholder virksomt stoff sammen med fortynnings-midler f.eks.' laktose, dextrose, sakkarose, mannit, sorbit, cellulose og/eller glycin, og smøremidler f.eks. kiseljord, tal-kum,, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol, tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris-, eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller pdiyvinyl-pyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, enzymer av bindemidler og/eller bruseblandinger, eller absorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner; supposit orer er i første rekke fettemulsjoner eller

-suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabili-serings- > fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsfor-midlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller

puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til 50% av det aktive stoff. Den anbefalte dagsdose for et ca. 75 kg tungt varmblodsvesen utgjør 10-600 mg.

Oppfinnelsen skal forklares'nærmere ved noen ikke be-grensende eksempler.

Eksempel 1.

En oppløsning av 24>0 g 19-hydroksy-20-spiroks-4-4n~ 3-on og 19 5 2 g kloranil i: 67O ml metanol oppvarmes i tre timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet oppløst i 400 ml etylacetat underkastes ved filtrering over aluminiumoksyd (søyle 1.6 cm lang av 5j5' cm diameter) for en første rensing. Filtratet inndampes og råproduktet renses videre ved kromatografi på 1 kg kiselgel. Det dannede 19~hydroksy-20-spiroksa-456-dien-3~on krystalliseres fra eter. Smp. 149_150°G.

Det som utgangsstoff anvendte 19-hydroksy-20-spiroks-4~en-3-on kan fåes Som følger:

A) En oppløsning av 80 g 20-spiroks-5-en-3|3-ol~acetat i'3200 ml aceton blandes ved tfærelsestemperatur i rekkefølge med 58 ml vann og 9>6~ ml 20%-ig perklorsyre, avkjøles til~5°C og behandles dråpevis under omrøring iløpet av seks minutter med 32 ml tert.-butylhypoklorit ved -5°G til -4°C. Man holder tem-peraturen ytterligere 5°minutter ved -5°C, og deretter enda i

10 minutter ved 0°C, idet'det fremkommer en klar oppløsning.

Den overskytende reagens blandes deretter ved tilsetning av

32 ml av en ca. 40%-ig vandig natriumhydrogensulfit-oppløsning (KJ-prøve negativ). Til reaksjonsblandingen setter man i en porsjon en til 0°C foravkjølt oppløsning av 8 g krystallinsk natriumacetat i 800 ml vann, for å bringe blandingens pH-verdi på ca. 6,8 til ca. 7>2,. og oppløsningens blir ved avdestillering i- vakuum ved badtemperatur 25°C for den største del befridd for aceton. Den inndampede reaksjonsblanding ekstraheres med metylen-klorid, den organiske oppløsning føørkes med natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Residuet gir ved kromatografi på 6 kg kisel-

gel 5a-klor-20-spiroksan-3p-6p-diol-3-acetat. Smp. 174-176°G.

B) En oppløsning av 58 g 5a~klor-20-spiroksan-3(3j6(3-diol-3-acetat og 67O mg a,a'-azo-bis-isobutyronitril i 940 ml karbontetraklorid, blandes under nitrogen ved '60°C med 82,6 g blytetraacetat og 5>8 g jod og omrøres i 90 minutter under til-bakeløp.- Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med 1350 ml metylenklorid og frafiltreres fra uoppløst. Filtratet utrører man hver gang 20 minutter med en oppløsning'av 4-4? 6 g natriumsulfat i 900 ml vann og med ^ 00 ml av en ^ 0%- ±g natriumthiosulfat-oppløsning. Den organiske oppløsning gir ved inndampning i vakuum rått 5a~klor-6|3,19-epoksy-20-spiroksan-3(3-ol-acetat, som uten rensing er egnet for forarbeidelse i neste trinn. C) En oppløsning av 7°j9g rått 5a-klor-6(3,19-epoksy-20-spiroksan-3(3-ol-acetat (fremstilt ifølge punkt B) i 43 m^ metanol og 43 ml metylenklorid blandes med en oppløsning av 16,9 g kaliumkarbonat i 50>7ml vann og omrøres i tre og en halv-time ved badtemperatur 34"38°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til tørrhet og residuet opptas i 1200 ml metylenklorid. Oppløsningen vaskes med flere porsjoner fortynnet natriumklorid-oppløsning, inntil vaskeoppløsningens-pH-verdi ligger mellom 7 og 8, deretter tørkes den med natriumsulfat og inndampes. Ved krystallisering av residuet fra eter får man 5a~klor-6p,19-epoksy-20-spiroksan-3(3-ol. Smp. 175-177°C. D) En oppløsning av 55 g 5a~klor-6(3 ,19~epoksy-20-spiroksan-3(3-ol i 275 ml metylenklorid og 275 ml dioksan blander man iløpet av tre minutter under omrøring og videre avkjøling med springvann med en kromsyre-oppløsning, som man tilbereder med sammenblanding av 43>6 g natriumdiktomat-dihydrat, ^ 1, Q ml kon-sentrert svovelsyre og 150 ml vann under avkjøling. Reaksjonsblandingen omrøres ved badtemperatur /\. 0°G i fire og en halv time, avkjøles til værelsestemperatur og ekstraheres tre ganger med hver gang 25O ml eter. Ved inndampning av eteruttrekkene fåes rått 5a~klor-6p,19-epoksy-20-spiroksan-3_on. Dette omrøres i to timer med 55 g kaliumacetat i 260 ml metanol ved 45°C5reaksjons blandingen inndampes i vakuum og residuet opptas i metylenklorid. Ved inndampning av uttrekket i vakuum fåes rått 6p,19~epoksy-20-spiroks-4-en-3-on som kan vidererenses ved kromatografi av kiselgel. Smp. 105-107°C. E) En blanding av 40>7g 6|3 ,19-epoksy-20-spiroks~4-en-e-on og 44 g sinkstøv i QOO ml isopropylalkohol, 30 ml vann og l6 ml iseddik omrøres 10 timer under tilbakeløp, avkjøles og" fra - suges. Filtratet avdampes til tørrhet, residuet oppløses i metylenklorid og litt vann, pH-verdien innstilles ved hjelp av saltsyre til 3'°g den organiske fase adskilles. Denne vaskes deretter med vann og en fortynnet natriumhydrogenkarbonat-oppløs-ning, tørkes ved natriumsulfat og inndampes.- Det således dannede 19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3-on renses ved krystallisering fra litt metanol og meget eter. Smp. l80-l82°C.

Eksempel 2

En oppløsning av 8,5 g 19~hydroksy-20-spiroka-4>6-dien-3-on i 25>5ml metanol blandes ved kokevarme dråpevis iløpet av fem minutter med 5 ml thioeddiksyre og omrøres ytterligere i 30 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Ved avdampning av flyktige deler i vakugm blir det tilbake et residu som ved kromatografi på kiselgel og krystallisering fra metylenklorid-isopropyleter gir 7;a-ace'tyl'khio-19-hydroksy-20-spirox-4-en-3-on med smp. l8l-l82°C under spaltning.

Eksempel 3«

En oppløsning av 5j0 g 19_hydroksy-20-spiroksa-4-6-dien-3-on i 450 .ml aceton blandes iløpet av 15 minutter ved 0-8°G dråpevis med 28 ml av en <3N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre-(Jones-reagens) og omrøres i ytterligere 10 minutter, hvorefeter overskytende oksydasjonsmiddel spaltes ved tilsetning under videre avkjøling av 50 ml metanol iløpet av ytterligere■10 minutter. Til reaksjonsblandingen setter man 1000 ml etylacetat og adskiller kromsaltet som utskiller seg i fast form. Oppløsningen vaskes to ganger med en mettet vandig natriumacetat-oppløsning, to ganger med en mettet vandig natrium- hydrogenkarbonatoppløsning, ekstraheres og vaskes dessuten to ganger med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndamepes i vakuum. Residuet kromatograferes på kiselgel med en blanding av hexan-etylacetat (2:1);

det fåes 3""°kso-20-spiroksa-4j 6-dien-19-al soriTetter gjenofipløs-ning fra metylenklorid-isopropyleter-hexan smelter ved 128-129°C. De vandige natriumhydrogenkarbonat-ekstrakter surgjøres med saltsyre til pH~3og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes, hvorved

det fremkommer 3""°kso-20-spiroksa-4j6-dien-19~syre, som etter gjenoppløsning fra etylacetat smelter ved 1^- 1/\ 1°C.

Eksempel 4.

En oppløsning av 1,026 g 19-hydroksy-20-spiroksa-456-dien~3pon i 25 ml aceton oksyderes under omrørång ved 5°C med 0,9 ml 8N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre (Jones-reagens) iløpet av 10 minutter; overskytende oksydasjonsmiddel spaltes med noen dråper isopropylalkohol og reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat og vann. Den organiske fase opparbeides på samme måte som i eksempel 3>hvorved fåes 3-°kso-20-spiroksa-4,6-dien-19~al, smp. 128-129°C, som praktisk talt eneste produkt.

Eksempel 5.

En blanding av 1,04. g 19-hydroksy-20-spiroks~4-en-3- on-acetat og 1,3 g kloranil i 25 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i.nitrmgen i tre timer og inndampes i vakuum til tørr-het. Residuet opptas i etylacetat., vaskes med mettet oppløsning av natriumdithonit i N-natronlut og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på kiselgel. •Eluering med en blanding av hexan-etylacetat (2:1) gir 19-hydroksy-20-spiroksa-4j6-dien-3~on-acetat, som etter krystallisering fra metylenklorid-isopropyleter-hexan smelter ved 133-134-°C-

Det som utgangsstoffnødvendige 19-hydroksy-20-spiroks-4- en-3-on-acetat kan fremstilles som følger: En oppløsning av 500 mg 19-hydroksy-20-spiroks-4~en-3~on (fremstilt ifølge Eksempel 1) i 2,5 ml pyridin og 2,0 ml eddiksyreanhydrid hensettes 90 minutter ved værelsetemperatur og inndampes deretter i vakuum. Residuet oppløses i toluen og inndampes igjen i vakuum. Residuet kromatograferes på kiselgel med en blanding av hexan-etylacetat ("3:1); det dannede 19-hydroksy-20-spiroks-4--en-3-on-acetat smelter etter krystallisering fra metylenklorid-isopropyleter-hexan ved 129-131°c-

På en alternativ måte fremstilles 19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3~on-acetat på følgende måte: A) I en oppløsning av 20 g 3 5 3*~etylendithio-19-hydroksy-androst-4-en-17~on i 430 m^- tetrahydrofuran utrører man i argonatmosfære 3>9g i mindre stykker., kutt et lithium, blandingen av-kjøles til 10°G og blandes dråpevis under omrøring iløpet av 10 minutter med en oppløsning av 37 g 3-klorpropanol-tetrahydropyra-nyleter i 40 ml tetrahydrofuran, idet den indre temperatur ved hjelp av-kjølebad holdes under 25°C. Omrøringen fortsetter enda i seks timer ved 20-25°C. Reaksjonsblandingen uthelles på is-vann og opptas i metylenklorid. Den organiske oppløsning tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på kiselgel;ved eluering av en blanding av hexan-etylacetat (3:1) fåes renset 3>3-etylendithio-17a-(f -tetrahydropyran-2'-yoksypropyl)-androst-4-en-17p-19~diol i amorf form.

B) En oppløsning av 12,6 g av sistnevnte forbindelse

i 50 ml pyridin og 25 ml eddiksyreanhydrid omrøres i 90 minutter ved værelsetemperatur og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på kiselgel; ved eluering med en blanding av hexan-etylacetat (3:1) fåes renset 3 > 3-etylendithio-17a- ( -<( -tetrahydropyran-2'-yloksypropyl)-androst-4-en-17Pjl9-diol-19-acetat i amorf form.

C-)>- En oppløsning--av l&l g av sistnevnte forbindelse i

90 ml aceton blandes med 1 ml N-svovelsyre og oppvarmes i 35

min. under tilbakeløpskoking, inndampes i vakuum ved 25°C og fortynnes med etylacetat. Oppløsningen nøytralvaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselgel, med en blanding av hexan-etylacetat (1:1) og med etylacetat eluerer man 3>3-etylendithio-17a- (Y* -hydroksypropyl) -androst-4-en-17(3,19~diol-19-acetat som etter krystallisering fra metylenklorid-isopropyleter smelter

ved 154-1$°C.

D) En oppløsning av 620 mg av sistnevnte forbindelse i

6 ml pyridin blandes under ytre is-avkjøling med 1,2 ml metan-sulfoklorid og omrøres natten over under■utelukkelse av fuktighet ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen uthelles på is-vann, opptas i etylacetat og oppløsningen vaskes i rekkefølge med en mettet natriumhydrogenkarbonatroppløsning, N-saltsyre og en mettet" natriumklorid-oppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residu kromatograferes på kiselgel;

eluering med en blanding av hexan-etylacetat (9;D gir 3>3-etylen-dithio-spiroks-4--en-19-ol-acetat som etter gjenoppløsning fra eter-hexan smelter ved 156-l68°C.

E)"En oppløsning av 200 mg av sistnevnte forbindelse i 20 ml aceton blandes med en oppløsning av 200 mg mercuriklorid

i 1 ml vann, etterfulgt med 200 mg kadmiumkarbonat. Etter fire timers omrøring ved værelsetemperatur fjernes de faste deler ved filtrering, filtratet inndampes ved værelsetemperatur og residuet opptas i etylacetat. Oppløsningen filtreres, vaskes to ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på kiselgel og eluering med en ^landing av hexan-etylacetat (4;D gir 19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3-on-acetat som etter gjenoppløsning fra isopropyleter-hexan smelter ved 128-129°C og er identisk med produktet av den alternative fremstillings-fremgangsmåte.

Eksempel 6

En oppløsning av 3>2 g 19-hydroksy-20-spiroksa-4-j6-dien-3-on-acetat i 140 ml metanol blandes med en oppløsning av 4>5g natriumhydrogenkarbonat i 55 ml vann, omrøres ved kokevarme i to timer under argonatmosfære og inndampes deretter i vakuum. Residuet fordeles mellom etylacetat og vann og den organiske fase vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes med natrium-sulf at og inndampes. Residuet oppløst i en blanding av hexan-etylacetat (2:1) renses ved filtrering over en kort søyle kiselgel og krystalliseres deretter fra isopropyleter. Det dannede 19-hydroksy-20-spiroksa-4>6-dien-3-on, smp. 153-154°^, er identisk med det produkt som er dannet ifølge Eksempel I.

Eksempel 7

En blanding av 36O mg 19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3,21-dion-acetat og 540 mg kloranil i 9 mi metanol oppvarmes i nitrogenstrøm under tilbakeløp i ni timer til koking og inndampes deretter i vakuum. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med en mettet oppløsning av natriumdithionit i N-natronlut og en gang med en 15%-ig vandig riatriumkloridoppløsning, tørkes med natrium-sulf at og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på 11 g kiselgel, elueres med en blanding av toluen-etylacetat (88:12) og man får 19-hydroksy-20-spiroks-4>6-dien~3>21-dion-acetat som

etter gjenoppløsning fra metylenklorid-eter-aceton smelter ved 190-191,5°C.

Det som utgangsstoff nødvendige 19-hydroksy-20-spiroks-4-en~3j21-dion-acetat kan fremstilles som følger: A) I en oppløsning av 2 g 3j3-etylendithio-19-hydroksy-androst-4~en-17-on i 42 ml tetrahydrofuran utrører man 390 mg i småstykker kuttet lithium. Til reaksjonsblandingen dryppes deretter under omrøring en oppløsning av 2,89 g p-klorpropion-aldehyd-etylenacetal i 358 ml tetrahydrofuran, idet den indre temperatur ved ytterligere avkjøling holdes under 7°C°g omrøringen fortsettes i to timer ved 0°C og 16 timer ved 20-22°C. Blandingen befris ved frafiltrering og ettervasking av det fra-filtrerte faste stoff med toluen for uforbrukt lithium, tømmes for is, underkastes en 30 minutters vanndampdestillasjon og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes med natrium-sulf at og inndampes i vakuum.. Residuet kromatograferes på 60 g aluminiumoksyd (aktivitet II). Det dannede råprodukt omkrystalliseres fra aceton-eterpetroleter, det dannede 17a-(3'>3'-etylen-dioksypropyl) -3,3 > -etylendithio-androst-4-en-17(3,19-diol smelter ved l63-l67°C. B) Den allerede nevnte forbindelse oppløses i pyridin og blandes med en lik vektmengde eddiksyreanhydrid. Etter to timers henstand forarbeides reaksjonsblandingen på vanlig måte, hvorved det fåes 17a-(3'>3'-etylendioksypropyl)-3,3-etylendithio-androst~4-en-17P >19-d-iol-19-acetat med smeltepunkt 151,5-153°C. C) En blanding av 570 mg 17a_(3'>3'-etylendioksypropyl)-3,3-etylendithio-androst-'4-en-17p,19-diol-19-acetat, 620 mg mercuriklorid og 620 mg kadmiumkarbonat i 50 ml aceton og 2,5 ml vann omrøres i 15 timer, blandes med hver gang 114 mg mercuriklo rid og kadmiumkarbonat og omrøres ytterligere i 50 timer. Faste deler fjernes ved filtrering gjennom "Celite" og ettervasking med aceton, og filtratet inndampes i vakuum. En oppløsning av resi-.duet i 50 ml aceton blandes med 0,56 ml N-svovelsyire, oppvarmes

45 minutter under tilbakeløpskoking, avkjøles til 0°G og blandes

dråpevis iløpet av frem minutter under omrøring med 4 ml av en 8N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre (Jones-reagens). Etter ytterligere ti minutter ved 0°C spaltes overskytende oksy-das jonsmiddel ved tilsetning av 5 5 6" ml metanol, reaks jonsblan-dingen fortynnes med etylacetat, vaskes med en mettet vandig natriumacetat-oppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet opptas i metylenklorid, filtreres gjennom " J , 6 g aluminiumoksyd (aktivitet II) og inndampes; det dannede råprodukt renses ved gjenoppløsning fra metylenklorid-eter, hvorved fremkommer 19-hydroksy-20-spiroks-4-en~3,21-dion-acetat, smp. 190-191°^ .

Alternativt kan man også få 19-hydroksy-20-spiroks-4~en~3)21-dion som følger : Æ). Til 5555ml av en 1%-ig (vekt/volum) oppløsning av p-toluensulfonsyre i iseddik har man under omrøring 19?41 g 5p , 6p-epoksy-3(3-hydroksy-20-spiroksan-21-on-acetat. Etter 30 minutter tømmes blandingen på isvann*utfellingen suges fra, vaskes med vann og oppløses i metylenklorid. Etter adskilling av vannet, tørker den organiske oppløsning og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på 200 g kiselgel og elueres med en blanding av toluen-etylacetat-(19:1)• Ved krystallisering fra metylenklorid-eter får man 3P > 5a> 6(3-trihydroksy-20-spiroksan-21-on-3,5-diacetat, smp. 227-232°G.

B') En blanding av 2,47 1 cyklohexan, 617 ml metylenklorid, 140,5 g blytetraacetat og 65,1 g kalsiumkarbonat oppvarmes under omrøring i 15 minutter til koking, blandes med 32,55 g J°d og hensettes ytterligere fem minutter. Deretter tilsettes 34>28 g av

det ovenfor dannede diacetat,-bland ingen kokes under belysning

med en 500-Watt lampe i 30 minutter og" filtreres varmt gjennom "Celite". Filterresiduet ettervaskes dessuten med en blanding av

cyklohexan-metylenklorid (4:1). Filtratet vaskes med natriumthio-sulfat-oppløsning og vann, tørkes og inndampes i vakuum.

C<T>) Det dannede rå 6(3,19-epoksy~3(3,5«-dihydroksy-20-spiroksan-21-on-diacetat oppløser man i l80 ml metanol. Etter tilsetning av 25 ml 3>8 N-saltsyre i isopropanol lar man oppløs-ningen .stå' i 6 timer ved værelsetemperatur, tømmer på isvann og ekstraherer med metylenklorid.' Ekstraktet vaskes med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på 1 kg kiselgel med en blanding av toluen-etylacetat (1:9}), hvormed man får 6|3,19-epoksy-3|3 , 5«-di-hydroksy-20-spiroksan-21-on-5-acetat.

D') En oppløsning av 1,15 g av den således dannede 6(3,19~epoksy-forbindelse i 44>8 ml aceton og 11,2 ml metylenklorid blandes under isavkjøling og omrøring med 1,41 ml 8 N-kromsyre i fortynnet svovelsyre. Blandingen blandes etter 30minutter med 2,27 g natriumacetat i 44>8 ml vann og ekstraheres .med metylen-klorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet gir etter krystallisering fra etanol 6(3,19-epoksy-5a-hydroksy-20-spiroksan~3j21-dion-acetat, smp. 172-175°^.

E')- En oppløsning av 20 g 6(3 ,19-epoksy-5oc-hydroksy-20-spiroksan-3j21-dion-acetåt i 400 ml etanol has til en blanding

av 200 g sinkstøv, 20 g sinkklorid og 100 ml etanol og hensettes under omrøring i 6 £imer under tilbakeløpskoking. Etter avkjø-

ling blandes blandingen med metylenklorid, frasuges og det fra-filtrerte faste stoff ettervaskes med metylenklorid og vann. I filtratet adskilles metylenklorid-fasen, vaskes med fortynnet; saltsyre, tørkes og inndampes i vakuum. Ved krystallisering av residuet fra metylenklorid-aceton-eter under tilsetning av karbo-raffin får man 19-hydroksy-20-spiroks-4-en~3,21-dion, smp. 199_199>5°-Dette er identisk med produktet av forsåpningen av det ovenfor

under punkt C) omtalte 19-hydroksy-20-spiroks-4-en~3,21-dion-ace-tat med vandig metanolisk natriumhydrogenkarbonat-oppløsning.

Eksempel 8

En oppløsning av 107 mg 19-hydroksy-20-spiroksa-4,6- dien-3»21-dion-acetat i 6,5 ml metanol blandes med en oppløsning av 211 mg natriumhdrogenkarbonat i 2,6 ml vann, oppvarmes to timer under tilbakeløpskoking, behandles med 0,5 ml iseddik ég inndampes i vakuum. En oppløsning av residuet i etylacetat vaskes med en 15%-ig vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet opptas i en blanding av toluen-etylacetat (4". D> oppløsningen filtreres gjennom 1 g kiselgel og inndampes i vakuum. Råproduktet gjenoppløses fra aceton-eter, hvorved det fremkommer 19-hydroksy-20-spiroksa~4>6-dien-3,21-dion, smp. 197-198°C.

Eksempel 9»

En oppløsning av 680 mg 19-hydroksy-20-spiroksa~4j6-dien~3j2-dion i 12 ml metanol og 1,02 ml thioeddiksyre kokes i to timer under tilbakeløp, avkjøles og blandes med 5 ml vann, hensettes i fem og en halv time ved værelsetemperatur og fortynnes ytterligere med 200 ml vann. Utfellingen frasuges, vaskes med vann, tørkes i vakuumeksikator over fosforpentoksyd og kro-matograf eres på 15 g kiselgel. Med en blanding av toluen-etylacetat (4:1) eluerer man 7a~acetylthio-19-hydroksy-20-spiroks-4~en-3>21-dion, smp. 235~238°C (gjenoppløsning fra metylenklorid-eter-aceton).

Eksempel 10.

En blanding av 1,36 g 19-Hydroksy-20-spiroksa-4>6-di.en-g, 21-dion-acetat, 24 ml metanol og 2,04 ml thioeddiksyre lar man koke i to timer under tilbakeløp. Derpå blandes den av-kjølte reaksjonsoppløsning med 10 ml vann, omrøres i syv og en halv time ved værelsetemperatur og fortynnes med 400 ml vann. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og oppløses i metylenklorid. Den organiske oppløsning adskilles fra vannet, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografi på 30 g kiselgel med en blanding av toluen-etylacetat (9=1) får man 7a-acetylthio-19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3,21-dion-acetat, smp. 230-234°C (gjena; oppløsning fra metylen-klorid-eter-aceton).

Eksempel 11

A) En oppløsning av 1 g 19-hydroksy-20-spiroksa-4,6-dien~3>21-dion og 1,4 g trifenylmetylklorid i 3° ml pyridin kokes i 20 timer i nitrogenstrøm under tilbakeløp. Etter av-kjøling tømmes blandingen på isvann og 30 ml iseddik og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Residuet av de med fortynnet kokesaltoppløsning vaskede, tørkede og i vakuum inndampede organiske oppløsninger kromatograferer man på 30 g kiselgel. Med blandinger av toluen-etylacetat (49 :D til (19:1) eluerer

man 19-trityloksy-20-spiroksa~4>6-dien~3,21-dion i form av et gult skum.

B) Til en i 30 minutter med nitrogenstrøm omrørt blanding av 14j5ml dimetylsulfoksyd og 7^5 mg av en 55~$~ig pasta av natriumhydrid i olje har man 2,23 g trimetylsulfoksoniumjodid. Etter halvannen time tilsettes til denne blanding en oppløsning av den ovenfor oppnådde trityleter i 22 ml dimetylsulfoksyd og etterspyles med 14 ml dimetylsulfoksyd. Etter 23 timer heller man blandingen på en blanding av isvann og 6,65 ml iseddik og ekstraherer med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med fortynnet koke- saltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. C) Det dannede rå 6(3~7|3-metylen-19-trityloksy-20-spiroks-4-en~3j21-dion oppvarmes i 3°timer med 100 ml 80%-ig eddiksyre ved 75°C, inndampes i vakuum, blandes med toluen og inndampes igjen i vakuum. Residuet lar man stå i halvannen time med en blanding av 30 ml pyridin og 30 ml acetanhydrid ved værelsetempe ratur. Etter inndampning i vakuum, oppløsning av residuet i toluen og fornyet inndampning i vakuum, kromatograferes produktet på 30 g kiselgel. Med en blanding av toluen-etylacetat (1$:1) eluerer man 19~hydroksy-6(3, 7P-metylen-20-spiroks-4-en-35 21-dion-acetat . D) Til en oppløsning av 265 mg 19~hydroksy-6(3,7(3-metylen-20-spiroks-4~en-3>21-dion-acetat i 13 ml metanol har man en opp-løsning av 422 mg natriumhydrogenkarbonat i ^, 16 ml vann og lar blandingen koke under tilbakeløp i tre timer i nitrogenstrøm.

Etter tilsetning av 1 ml iseddik inndampes blandingen i vakuum, blandes med vann og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet oppvarmes iløpet av en time med 80%-ig eddiksyre ved 60°G, inndampes i vakuum, oppløses i toluen og inndampes igjen i vakuum og oppdeles preparativt tynnsjiktkromatografisk i systemet kloroform-aceton (4;D på kiselgel (PF 254). Man får 19-hydroksy-6(3,7(3-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion, smp. '207-208,5°C (gjenoppløsning fra metylen-klorid-eter-aceton).

Eksempel 12.

En blanding av ^ >00 mg 19-hydroksy-20-spiroksa-4>6-dien~3 >21-dion-acetat, 630 mg 2,3~diklor~5>6-dicyan-benzokinon og 20 ml dioksan kokes under tilbakeløp i 18 timer under nitro-genstrøm og helles etter avkjøling under omrøring på 194 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og is. Etter 15 min. ekstraheres blandingen med metylenklorid, uttrekket vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromatografi av residuet for kiselgel får man 19-hydroksy-20-spiroksa-l,4,6-trien-3,21-dion-acetat, smp. 227-229,5°C (gjenoppløsning av metylenklorid-eter-aceton).

Eksempel, 1. 3. «

Til en oppløsning av 712 mg 19~hydroksy-20-spiroksa-4,6-dien-3s21-dion i 17 ml aceton har man under omrøring ved 0°C 0,6 ml av en 8N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre. Ti minutter senere reduseres overskytende oksydasjonsmiddel med isopropylalkohol, reaksjonsbHaidingen blandes med vann og ekstraheres med etylacetat. Uttrekket vaskes med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Ved gjenoppløsning av residuet fra aceton-eter får man 3 >21-diokso-20-spiroksa-4s6-dien-19~al, smp. 173-176>5°C

Eksempel 14^

En oppløsning av 680 mg 3,21-diokso-20-spiroksa-4,6- dien-19-al i 12 ml metanol og 1,02 ml thioeddiksyre lar man koke i to timer under tilbakeløp og omrører etter avkjøling og tilsetning av 5 ml vann enda i 22 og en halv time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tømmes på vann, den utskilte faste utfelling frasuges og tørkes i vakuumeksikator over fosforpentoksyd. Det således dannede råprodukt renser man ved kromatografi på 25 g kiselgel. Av de med en blanding av toluen-etylacetat (94;6) eluerte fraksjoner får man 7a-acetylthio-3>21-diokso-20-spiroks-4-en-19~al som etter gjenoppløsning fra metylen-klorid-eter-aceton smelter ved 205-209/5°^•

Eksempel 1* 5.

Til en oppløsning av 620 mg 19-hydroksy-20-spiroksa-4j6gdien~3521-dion i 19>4ml aceton har man under omrøring og isavkjøling 1,94 ml av en 8N-oppløsning av kromsyre i vandig svovelsyre. Etter tre og en halv time blandes reaksjonsblandingen med isopropylalkohol og deretter med fortynnet kokesalt-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum ved 30°C Den dannede krystallinske 3 >21-diokso-20-spiroksa-4,6-dien-19-syre oppløses i 20 ml metylenklorid og blandes ved 0°C med eterisk diazometanoppløsning. Overskytende diazometan spaltes med iseddik, reaksjonsblandingen helles på natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid.

Den organiske oppløsning vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter kromaibografi på kiselgel får man 3>21-diokso-20-spiroksa~4>6-dien-19-syre-metylester, smp. over 270°C (omkrystallisert fra metylenklorid-eter).

Eksempel 16.

En oppløsning av 580 mg 3>21-diokso-20-spiroksa~4,6-dien-19-syre-metylester i 21 ml metanol og 1,8 ml thioeddiksyre kokes under tilbakeløp i tre timer, avkjøles, blandes med 8,8 ml vann og hensettes 18 timer ved værelsetemperatur. Etter fortynning med 400 ml vann, frasuges den dannede utfelling og vaskes med vann. Filterresiduet oppløses i metylenklorid, adskilles fra det vandige sjikt, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet oppdeles preparativt på,kiselgel ved hjelp av tynnsjiktkromato grafi i systemet toluen-aceton (7:3)- Ved krystallisering fra metylenklorid-eter-aceton får man 7a-acetylthio-3,21-diokso-20-spiroks-4-en-19-syre-metylester med smp. 216-221 .

Eksempel 17•

En blanding av 150 mgg3,21-diokso-20-spiroksa~4>6-dien-19-syre-metylester, 12 ml dioksan og 37^ mg 2,3~diklor-5,6-dicyan-benzokinon lar man koke ±- 23 timer i nitrogenstrøm under tilbakeløp. Blandingen helles på mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet overføres på 12 g kiselgel og elueres med blanding av toluen-etylacetat (93:7)>hvormed man får 3>21-diokso-20-spiroksa-1,4j6-trien-19-syre-metylester, smp. 254_256°C (gjenoppløsning fra metylenklorid-eter).

Eksempel l8.

En blanding av 3^4 mg 19"hydroksy-20-spiroksa-4>6-dien-3-on-acetat, 6 ml metanol og 0,6 ml thioéddiksyre lar man koke i fem timer under tilbakeløp. Derpå blandes den avkjølte reaksjonsbppløsning med 2 ml vann, omrøres i 16 timer ved værelsetemperatur og inndampes deretter i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel med en blanding av hexan-etylacetat (4:1) får man 7ja-acetylthio-19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3-on-acetat, smp. 67-73°C (Felling fra metanolisk oppløsning ved tilsetning av vann).

Eksempel. 19.

En oppløsning av 340 ml 3~°kso-20-spiroksa-456-dien-19-al i 6 ml metanol og 0,6 ml thioeddiksyre lar man koke en time under tilbakeløp og omrører etter avkjøling og tilsetning av 2,5 ml vann enda i fire timer.ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes deretter i vakuum og renses ved kromatografi på kiselgel. Fra de med blandingen av hexan-etylacetat (4-'l) eluerte fraksjoner får man 7a~acetyl'thio-3-okso-20-spiroks-4-en-19_al som etter gjenoppløsning fra metylenklorid-diisoproå pyleter smelter ved l83-l85°C.

Eksempel 20

En oppløsning av 1,4 g (19R)-19~hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3~on-acetat og 4>4g kloranil i 36 ml metanol kokes 8 timer under tilbakeløp og inndampes. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med en oppløsning av natriumhyposulfit i lN-natronlut inntil den vandige fase blir omtrent farveløs, ettervaskes to ganger med vann og en gang med kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes. Det rå (I9R)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroksa-4)6-dien-3_on-acetat kromatograferes med en blanding av hexan-etylacetat (3;1) over kiselgel og krystalliseres fra metylenklorid-diisopropyleter-hexan, smp. l§4-l85°C.

Det som utgangsstoff anvendte (19R)-19~hydrfksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat kan fremstilles som følger: A) Til en oppløsning av 12,2 g 3,3-etylendithio-20-spiroks-4~en-19-ol-acetat og 1 liter metanol settes under argon 10 g natriumhydrogenkarbonat i 100 ml destillert vann og kokes deretter under argon i 4 timer under tilbakeløp. Til opparbeidelse inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, helles på is-vann og opptas i metylenklorid. Den organiske fase adskilles, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatograferes over kiselgel med blandinger av hexan-etylacetat (9:1) og (4:1). Det dannede 3>3~etylendithio-20-spiroks-4-en-19-ol krystalliserer fra aceton-hexan og smelter ved 128-130°C. B) En oppløsning av 2,0 g 3>3~etylendithio-20-spiroks-4-en-19~ol i 40 ml dimetylsulfoksyd og 40 ml acetanhydrid omrøres l6 timer ved værelsetemperatur og inndampes deretter i høyvakuum. Residuet opptas i etylacetat,vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatograferes over kiselgel med en blanding av hexan-etylacetat (95 :5)• Det dannede 3>3~etylendi-thioå-20-spiroks-4~en-19-al omkrystalliseres fra aceton-hexan, smp. 145~149°C. C) Til en oppløsning av 19,0 g 3,3-etylendithio-20-spiroks-4~en~19~al i 3^0 ml absolutt tetrahydrofuran dryppes under argon og med is-vann-kjøling l80 ml av en ca. /\., Q.%^ lg oppløsning av metyllithium i eter således at den indre temperatur ikke overstiger 30°C. Deretter etteromrøres reaksjonsblan dingen enda i 15 minutter, avkjøles til 10°C, blandes forsiktig med 10 ml av en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre og to ganger med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet kromato-graf eres over kiselgel med blanding av hexanpetylacetat (9;D og (4:1). Først elueres det amorfe (19R)-3>3-etylendithio-19-metyl-20-spiroks-4-en-19-ol, etterfulgt av (19S)-3,3-etylendithio-19-metyl-20-spiroks-4~en-19-ol som krystalliserer fra dietyleter-hexan, smp. 135-142°C. D) En oppløsning av 2,5 g (19R)-3,3-etylendithio-19-metyl-20-spiroks~4-en-19-ol i 14 ml pyridin og 7 ml acetanhydrid hensettes 24 timer og inndampes i høyvakuum. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med lN-kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes, og filtreres i en oppløsning i hexan-etylacetat (4;1) over en kort kiselgel-søyle. Det isolerte (19R)-3>3-etylendithio-19-metyl-20-spiroks-4-en-19-ol-acetat videreforarbeides uten ekstra rensing. E) Til en oppløsning av 2,5 g'(19R)-3,3-etylendithio-19- metyl-20-spiroks-4-en-19-ol-acetat i 200 ml aceton has 13 ml vann, 2,5 g kadmiumkarbonat og 2,5 g kvikksølvklorid. Denne blanding røres i 20 timer ved værelsetemperatur og filtreres over "CeUite". Filtratet inndampes, opptas i etylenklorid, filtreres igjen over "Cellite" og inndampes. Det rå keton kromatograferes med en blanding av hexan-etylacetat (3:1) over kiselgel. Det dannede (I9R)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat krystalliseres fra metylenklorid-diisopropyleter, smp. l62-l64°C.

Eksempel 21,

En oppløsning av 342 mg (I9R)-19-hydroksy-19-metyl-20- spiroksa-456-dien~3-on-acetat i 6 ml metanol blandes med

0,6 ml destillert thioeddiksyre, kokes fem timer under tilbake-løp, avkjøles og blandes så med så meget vann at oppløsningen blir uklar og omrøres natten over. Reaksjonsblandingen inndampes og opptas i metylenklorid, vaskes en gang med vann, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes med en blanding av hexan-etylacetat (4;1) over kiselgel. De enhetlige fraksjoner

opptas i metanol-vann og lyofiliseres. Man får amorft (19R)-7a-acetylthio-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat.

Eksempel 22

En blanding av 11,53 g (19S)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat og 40 g kloranil i ^ 00 ml metanol kokes i fire timer under tilbakeløp og inndampes deretter. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med en oppløsning av natriumdithionit i lN-natronlut sålengei inntil den vandige fase Blir omtrent farvelas, vaskes etterpå to ganger med vann og en gang med kokesaltoppløsning, inndampes og kromatograferes over kiselgel med en blanding av hexan-etylacetat (9:1)'Det dannede (19S)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroksa-45 6-dien-3~on-acetat krystalliserer fra metylenklorid-diisopropyleter og smelter ved167-168°C.

Det som utgangsstoff anvendte (19S)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat kan fremstilles som følger: A) En oppløsning av 20 g (I9S)-3,3-etylendithio-19~metyl-20-spiroks-4-en-19-ol (se Eksempel 20 A til C) i 100 ml pyridin blandes med 50 ml acetanhydrid, hensettes 24 timer ved værelsetemperatur og inndampes i høyvakuum. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med lN-kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes , inndampes og filtreres over en liten kiselgel-søyle i en oppløsning i hexan-etylacetat (4:1). Det isolerte (I9S)-3,3-etylendithio-19-metyl-20-spiroks-4-en-19-ol-acetat videre-anvendes uten ekstra rensing. B) En oppløsning av 17,6 g (I9S)-3,3-etylendithio-19~metyl-20-spiroks-4-en-19-ol-acetat i 1200 ml aceton blandes med 85 ml vann, , 6 g kadmiumkarbonat og 17>6 g kvikksølvklorid og omrøres i 20 timer ved værelsetemperatur. Til opparbeidelse filtreres reaksjonsblandingen over kiselgel, inndampes, opptas i metylenklorid, den organiske oppløsning filtreres igjen over kiselgel og inndampes. Residuet filtreres i en metylenklorid-oppløsning over aluminiumoksyd (aktivitet III,nøytral). Det dannede (I9S)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat omkrystalliseres fra metylenklorid-diisopropyleter, smp. 148-149°G.

Eksempel 23-

En oppløsning av 39$ mS (19s)-19-hydr,oksy-19-metyl-20-spiroksa-45 6-dien-3~on-acetat i 6 ml metanol blandes med 0,6 ml destillert thioeddiksyre, kokes to timer under tilbakeløp, av-kjøles, blandes med så meget vann at oppløsningen blir uklar og omrøres i to timer. Reaksjonsblandingen inndampes. Residuet kromatograferes med en blanding av hexan-etylacetat (4;1) over kiselgel. De enhetlige fraksjoner krystalliseres fra metylen-klorid-diisopropyleter. Man får (1$S)-7a-acetylthio-19~hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3-on-acetat, smp. 173-174°C.

Eksempel 24.

En blanding av 1,65 g 19~hydroksy-20-spiroksa-4>6-dien-3-on, 7 ml pyridin og 3>5 ml smørsyreanhydrid omrøres natten over ved værelsetemperatur og inndampes i høyvakuum. Residuet oppløses i en blanding av aceton og etylacetat. Denne oppløsning blandes med natriumhydrogenkarbonat og omrøres i to timer,- fortynnes med etylacetat, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatograferes med en blanding av hexan-etylacetat (4;D over kiselgel. Fra eter-diidopropyleter-hexan-krystalliserer det rene 19-hydroksy-20-spiroksa~4,6-dien-3~on-butyrat, smp. 73-74°C.

Eksempel 25.

En oppløsning av 1,1 g 19-hydroksy-20-spiroksa-4,6-dien-3-on-butyrat i l8 ml metanol og 1,8 ml destillert thioeddiksyre kokes i fem timer under tilbakeløp, blandes med 2 ml vann, omrøres 30 minutter ved værelsetemperatur, blandes igjen med 2 ml vann og omrøres natten over ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på ^ 00 ml is/vann, utrøres 10 minutter og frasuges. Filtergodset oppløses i etylacetat, oppløs-ningen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kroma-tograf eres over kiselgel. Ved eluering med blandinger av hexan-etylacetat (9;1) og (3;D fåes et renset produkt som opptas og lyofiliseres i metanol/vann, og man får amorft 7a-acetyl'thio-19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3-on-butyrat.

Eksempel 26.

En oppløsning av 287 mg (19R)-3,3-etylendithio-19-metyl-20spiroks-4-en-19-ol i 24 ml aceton blandes med 1,5 ml vann, 0,3 g kadmiumkarbonat og 0,3 g kvikksølvklorid, og omrøres i 8 timer ved værelsetemperatur. For opparbeidelse filtreres blandingen over kiselgel, ettervaskes med aceton og filtratet inndampes. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med lN-saltsyre og is, deretter.med vann og deretter med en kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatograferes over kiselgel med blandinger av hexan-etylacetat (3;1) og (2:1). Det således fremstilte (19R)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3_on om-krystallis.eres fra metylenklorid-hexan, smp. l88-l89°C.

Det' fåes utgangsstoff ifølge Eksempel 20C.

Eksempel 27.

Til en oppløsning av 2,9 g (19S)-3'3~etylendithiLo-19-metyl-20-spiroks-4-en-19-ol i 240 ml aceton settes 15 mi vann, 3>0 g kadmiumkarbonat og 3>0 g kvikksølvklorid og omrøres i åtte timer ved værelsetemperatur. For opparbeidelse filtrer.es reaksjonsblandingen over kiselgel, ettervaskes med aceton, inndampes og opptas i etylacetat. Den organiske oppløsning vaskes med lN-saltsyre og is, deretter med vann og til slutt med en kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatograferes over kiselgel med blandinger av hexan-etylacetat (3:1) og (2:1) og det isolerte (I9S)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3~on videreforarbeides uten rensing.

Det fåes utgangsstoff ifølge Eksempel 20C.

Eksempel 28.

708 mg (19S)-19-hydroksy-19-metyl-20-spiroks-4-en-3~on oppløses i 20 ml aceton, avkjøles til 0° indretemperatur og . blandes med 0,9 ml Jones-reagens. og omrøres ti minutter. Overskytende Jones-reagens spaltes med isopropylalkohol og blandingen fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske fase vaskes med lN-natriumbikarbonat-oppløsning og med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet filtreres med eter over aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III,nøytral) og det isolerte 19-metyl-20-spiroks-

4-en-3-19~dion krystalliserer fra eter-diisopropyleter, smp. 97~99°C'

Eksempel 29.

Til en blanding av 426 mg 19-hydroksy-20-spiroks-4~en-3)21-dion og 10 ml aceton har man under omrøring ved 0°C 0,36

ml av en 8N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre.

Etter ti minutter reduseres det overskytende Jones-reagens ved tilsetning av isopropylalkohol. Blandingen blandes med vann og ekstraheres med eddikepber. Den organiske fase vaskes med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet filtreres i en- oppløsning av toluen-etylacetat (4:1) gjennom 4 g kiselgel og inndampes i vakuum. Residuet befris ved preparativ tynnsjiktkromatografi på kiselgel (PF 254) i systemet toluen-aceton (7:3) f"ra forurens-ninger og krystalliserer fra metylenklorid-eter-aceton. Det fremkommer 3 >21-diokso-20-spiroks-4-en-19~al, smpæ 141-144°C

Eksempel 30*

Til en blanding av ^ 00 mg 19-hydroksy-20-spiroks-4~en~3j21-dion og 17 ml aceton har man under omrøring ved 0°C

1,66 ml av en 8N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre. Etter 30 minutter spaltes overskytende oksydasjonsmiddel med isopropylalkohol og blandingen tømmes på fortynnet kokesaltopp-løsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes ved 30°^ i vakuum. Residuet oppløser man i 17>5ml metanol, blander med

175 ml 3'3%natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vasker med etylacetat. Den vandige fase surgjøres med eddiksyre og produk-

tet opptas i etylacetat. Denne etylacetat-oppløsning vaskes med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vakuum ved 30°C Residuet oppløser man i 12,5 ml metylenklorid og

blander med eterisk diazometanoppløsning inntil blivende gul-farving. Overskytende diazometan spaltes med eddiksyre, oppløs-ningen fortynnes med metylenklorid, vaskes med fortynnet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og fortynnet kokesaltoppløsning,

tørkes og inndampes i vakuum. Ved krystallisering av rediduet fra metylenklorid-eter får man 3,21-diokso-20-spiroks-4-en-19~

syre-metylester, smp. l87-l88,5°C

Eksempel 31.

På analog måte som omtalt i Eksempel 11A, omsettes

2 g av 19-hydroksy-20-spiroksa-456-dien-3~on (fremstilt ifølge Eksempel 1) med trifenylmetylklorid til 19~trityloksy-20-spiroksa-4,6-dien-3-on. Dette omsettes analogt fremgangsmåten ifølge Eksempel 11B med trimetylsulfoksoniumjodid og natriumhydrid i dimetylsulf oksyd. Det resulterende rå 6(3,7|3-metylen-19-trityloksy-20-spiroks-4-en-3-on behandles analogt Eksempel 11C med 80%-ig eddiksyre og befris for reaksjonsmiddel. Det rå residu kromatograferes på 90 g kiselgel, elueres med 9;1"blanding av toluen-etylacetat og det fremkommer 19~hydroksy-6(3, 7p-metylen-20-spiroks-4-en-3.-on-acetat, smp. 171-172,5°C. Ytterligere eluering med en 4:1-blanding av samme oppløsnings-middel gir 19~hydroksy-6p,7p-metylen-20-spiroks-4-en-3-on,

smp. 219-221°C. Begge forbindelser kan omkrystalliseres fra metylenklorid-etyleter.

Eksempel 32.

I en oppløsning av .200 mg 19~hydroksy-6p, 7(3-metylen-20-spiroks-4-en-3~on i 458 ml aceton har man under om-røring og isavkjøling 0,17 ml av en 8N-oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre (Jones-reagens). Etter ti minutter forarbeider man reaksjonsblandingen på den i eksempel 29 omtalte arbeidsmåte, hvorved det fremkommer 6(3,7(3-metylen-3-okso-20-spiroks-4-en-19_al, smp. 130-I31<O>C etter gjenoppløsning fra metylenklorid-etyleter.

På analog mate vil 19~hydroksy-6(3 ,7(3-metylen-20-spiroks-4~en-3 j 21-dion (Eksempel 11D) gi det amorfe 6(3,7|3-metylen-3»21-diokso-20-spiroks-4-en-19_al, hvis IR-spektrum har de karakteristiske bånd med 1760, 1715j l66o og 1605cm-''".

Eksempel 33.

En oppløsning av 120 mg 19-metyl-20-spiroks-4_en-3,19~dion (fremstilling se Eksempel 2§) og 200 mg kloranil i 12 ml metanol kokes tre timer under tilbakeløp og inndampes. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med en oppløsning av natriumhypersulfit i lN-natronlut, inntil den vandige fase blir omtrent farveløs, ettervaskes to ganger med vann og en gang med kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes. Det rå 19-metyl-20-spiroksa~4,6~dien-3,19-dion kromatograferes med en blanding av hexan-etylacetat (3:1) over kiselgel og isoleres fra metanol med vann som amorf utfelling.

Eksempel 34.

På analog måte som omtalt.i Eksempel 30 blandes

en oppløsning av 5,4 g 3-okso-20-spiroksa-4,6-dien^l9~syre (fremstilt iflg. Eksempel 3) i 100 ml metylenklorid med et over-skudd av eterisk diazometanoppløsning og videreforarbeides.

Det fåes 3-okso-20-spiroksa~4,6-dien-19-syre-metylester som etter gjenoppløsning fra metylenklorid-hexan smelter ved 157~158°C.

Eksempel 35»

Iløpet av én time inndryppes under nitrogen en opp-løsning av 2,2 g 19-hydroksy-20-spiroksa-4)6-dien-3~on i-40 ml absolutt dimetoksyetan til en suspensjon av 700 mg natriumhydroksyd i 50 ml absolutt dimetoksyetan og 10 ml metyljodid'ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres tre og en halv time, overskytende natriumhydrdid spaltes med metanol og blandingen helles i vann. Produktet opptas i etylacetat, den organiske oppløsning vaskes med vann og fortynnet natriumklorid-oppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på en kiselgel-søyle. Ved eluering med en 9:1- og 1:1-blanding av hexan-etylacetat får man 19-metoksy-20-spiroksa-4,6-dien-3-on som etter gjenoppløsning fra metylenklorid-isopropyleter smelter ved 150-151°C.

Eksempel 36.

På analog måte som i Eksempel 19 vil man:

a) av 19-metyl-20-spiroksa-4,6-dien-3,19-dion (se Eks. 33) få 7a-acetylthio-19-metyl-20-spiroks~4-en-3,19-dion, smp. 164-170°C (krystaller fra metanol-vann) b) av 3_°kso-20-spiroksa-4j6-dien-19-syre-metylester (se Eks. 34) få 7a-acetylthio-3-okso-20-spiroks-4-en-19-syre-metylester, smp. 64-78°C (utfelling fra en oppløsning med metanol ved tilsetning av vann), og c) av 19-metoksy-20-spiroksa-4j6-dien-3~on (se Eks. 35) få 7a-acetylthio-19-metoksy-20-spiroks-4-en-3-on, smp. 138-152UC (krystall er fra metylenklorid-isopropyleter).

Claims (21)

1. Patentkrav1. Fremgangsmåte til fremstilling av 19-oksygenerte steroidforbindelser av spiroksan-rekken med formel:

   hvori R 1 betyr et hydrogenatom og R 2 betyr en oc-orientert laverealkanoylthiogruppe, eller R 1 og R 2 betyr sammen en karbon-karbpn-binding eller en a- eller (3-orientert metylengruppe,R-3 betyr en rest med delf ormelen:

   hvori R^ og R? hver enkeltvis er et hydrogenatom eller en au q laverealkylrest og R-? betyr en fri eller forestret hydroksyl- gruppe eller en laverealkoksygruppe, eller R^ og Rr sammen be-0 3- D tyr en oksogruppe, i hvilke tilfelle R^ betyr et hydrogenatom, en laverealkylrest, en fri hydroksylgruppe eller en laverealkoksygruppe og R^" betyr to hydrogenatomer eller en oksogruppe, samt tilsvarende 17(3-hydroksy-21-karboksylsyre med formel:

   hvori R 1 og R 2sammen betyr en C-C-binding eller en metylengruppe og RJ Q har ovennevnte betydning, samt av deres salter og av 1,2-dehydroderivater av alle disse forbindelser, karakterisert ved at en 6,7-mettet forbindelse med formel II:

   hvori R^ og R^ har ovennevnte betydning og som tillegg kan ha en 1,2-dobbeltbindoing, resp. en tilsvarende 19-oksygenert, eventuelt i 1,2-stilling umettet 17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4~ en-21-karboksylsyre med formel:

   hvori R^ har ovennevnte betydning eller en 3~ en° leter; av forbindelsene som er mettet i en 1,2-stilling, dehydreres i 6,7-stilling og eventuelt i tillegg i 1,2-stilling, idet den eventuelt tilstedeværende 3~ eter~ gruPP e spaltes, og når det er ønsket en forbindelse med formel I, hvori R" '" betyr et hydrogenatom og R 2 en a-orientert laverealkanoylthio-gruppe, tillæres til den dannede forbindelse med formel I, hvori R 1 og R 2 sammen betyr en C-C-binding med en laverealkanthiosyre eller når en forbindelse med formel I resp. IA er ønsket, hvori R 1 og R 2 sammen danner en metylengruppe, tillæres til den dannede forbindelse med formel I resp. IA, hvori R 1 og R 2 sammen betyr en C-C-binding, metylengruppen eller i en forbindelse med formelen:

   hvori R 1 og R 2 sammen betyr en dobbeltbinding eller en metylengruppe, og R^ har ovennevnte betydning, og som eventuelt kan ha en 1,2-dobbeltbinding, oppbygger, spiroringen eller i et tilsvarende derivat med beskyttet 3~° kso-gruppe frigjøres ved av-' spaltning av beskyttelsesgruppen med en forbindelse med formel I resp. IA, og hvis ønsket omdannes i et dannet sluttstoff den 10p-plassert oksygenerte rest i en annen oksygenert rest innen rammen av definisjonen av symbolet R^ og/eller hvis ønsket dehydreres et dannet 1,2-mettet sluttstoff i 1,2-stilling og/eller hvis ønsket omdannes et dannet sluttstoff med formel I, hvori R <1> og R <?> sammen betyr en C-C-binding eller en metylengruppe og R^. er en okso-gruppe, til de tilsvarende 17a-hydroksy-21-karboksylsyre resp. salter herav med formel IA ved hydrolyse med en alkali- eller jordalkalibase, og/eller hvis ønsket laktoniseres en dannet 17(3-hydroksy-21-karboksylsyre med formel IA, hvori R 1 og R p sammen danner en C-C-binding eller en metylengruppe, eller et salt herav, ved surgjøring og/eller ved anvendelse av et vanntiltrekkende middel, eller hvis ønsket omdanne en dannet 17p-hydroksy-21-karboksylsyre med formel IA,hvori R 1 og R ? sammen danner en C-C-binding eller en metylengruppe ved behandling med en base i et salt herav, eller et slikt salt overføres ved surgjøring i den tilsvarende syre.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man dehydrerer ved behandling med et dehydrerende virkende kinon.
3. 3- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man dehydrerer en 3~en°le't:'er ved innvirkning av mangandioksyd.
4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man tillærer metylengruppen ved omsetning av eh tilsvarende 6,7-dehydroforbindelse med dimetyloksosulfoniummetylid.
5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i et N ,N-dilaverealkyl-17(3-hydroksy-steroid-21-karboksamid eller et derivat herav med beskyttet 3-oksogruppeå oppbygger laktonringen ved behandling med en sur kationutveksler.
6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man frigjør en som ketal- eller thioketal-gruppe beskyttet 3~° ksogruppe.
7. 7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at man omdanner resten R-^, idet man forestrer eller foretrer en hydroksylgruppe og/eller frigjør en forestret hydroksylgruppe og/eller dehydrerer en primær eller sekundær hydroksylgruppe til en oksogruppe av aldehydisk resp. ketonisk karakter, og/eihler oksyderer en hydroksymetyl- eller formylrest til karboksylresten og/eller forestrer karboksylresten og/eller frigjør en forestret karboksylrest og/eller danner resten av en sekundær laverealkyl- eller tert. dilaverealkylkarbinol ved tillæring av en resp. to laverealkylrester til en formyl-, laverealkanoyl- resp. forestret karboksylrest.
8. 8. Fremgangsmåte til fremstilling av 19-oksygenerte steroidforbindelser av spiroksan-rekken med formel II;

   hvori Rv betyr en rest med delformel:

   hvori R? og R^ hver enkeltvis betyr et hydrogenatom eller en laveralkylrest og R^ betyr en fri eller forestret hydroksylgruppe eller en laverealkoksygruppe, eller R^ og Rr: sammen be- Sl Q tyr en oksogruppe,1! hvilke tilfelle R^ betyr et hydrogenatom, en laverealkylrest, en fri hydroksylgruppe eller en laverealkoksygruppe og R^" betyr to hydrogenatomer eller en oksogruppe, og de tilsvarendell7P-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre med formel:

   hvori R^ har ovennevnte betydning, og av salter'herav, samt av tilsvarende 1,2-dehydroderivater av alle disse forbindelser, karakterisert ved at i et tilsvarende derivat med beskyttet 3-° ksogruppe, fjernes beskyttelsesgruppen under frigjøring av oksogruppen, eller i, en tilsvarende 4> 3~ okso-6(3,19-epoksysteroid spaltes 6,19-oksygenbroen, eller iet tilsvarende 5> 6-umettet 3~° ksosteroid isomeriseres dobbeltbindingen i 4>5 -stillingen, eller i en 5> 6-umettet 3-hydroksyfor-bindelse med formelen:

   hvori R J og R^" har ovennevnte betydning og 3~ hydroksylgruppen kan være a- eller p-orientert, og eventuelt kan foreligge i en med en lett avspaltbar karboksylsyre forestret form, danner A^~3 -okso-grupperingen eller i et tilsvarende 17|3-hydroksy-steroid-21-karboksaldehyd oksyderer den 21-plasserte formylrest til karboksylrest og hvis ønsket i et dannet sluttstoff omdanner den 10(3-plasserte oksygenerte rest i en annen oksygenert rest innen rammen av definisjonen på symbolet R-^ og/eller omdanner et dannet sluttstoff med formel II, hvori R^" betyr en oksogruppe, i en tilsvarende 17(3-hydroksy-steroid-21-karboksylsyre med formel IIA eller et salt herav og/eller en dannet 17|3-hydroksy-steroid-21-karboksylsyre med formel IA eller et salt herav laktoniseres ved surgjøring og/eller ved anvendelse av vanntiltrekkende midler og/ eller en dannet 17(3-hydroksy-steroid-21-karboksylsyre med foKmel IIA omdannes ved behandling med en base i et salt herav, eller et slikt salt overføres ved surgjøring i den tilsvarende syre.
9. 9- Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-8, karakterisert ved at man går ut fra en på ett eller annet fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn.
10. 10. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene I-9, karakterisert ved at et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et derivat herav.
11. 11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvori R^ betyr en fri eller forestret hydroksymetylgruppe.
12. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvori R^ betyr hydroksymetyl- eller en laverealkanoyloksymetylgruppe.
13. 13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvori R^ betyr en fri eller ved en laverealkanol forestret karboksylgruppe.
14. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 13. karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvori R-^ betyr karboksyl- eller metoksykarbonylgruppe.
15. 15. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-14) karakterisert ved at det fremstilles for-1 2 bindelser med formel I, hvori R betyr hydrogen og R den a-orienterte acetylthio-gruppen.
16. 16. Fremgangsmåte ifølge etfevav kravene 1-14t karakterisert ved at det fremstilles forbin-deiser med formel I, resp. IA,hvori R og R sammen betyr en (3-orientert metylengruppe.
17. 17. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 8-14, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel II, resp. IIA.
18. 18. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvori 1,2-stillingen er mettet.
19. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at det fremstilles 7a-acetylthio-19-hydroksy-2 0-spiroks-4-en-3-on.
20. 20. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-7» 9 og 10, karakterisert ved at det fremstilles 7a""acetylthio-19-hydroksy-20-spiroks-4-en-3-on-acetat, 7a-acetylthio-3,21-diokso-20-spiroks-4-en-19-al eller 19~ hydroksy-6p,7-metylen-20-spiroks-4-en~3 )21-dion.
21. 21. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-7)9° S 10) karakterisert ved at det fremstilles 7a_acetylthio-3-oksO -20-spiroks-4-en-9_syre-metylester eller 19-metyl-20-spiroksa-4)6-dien~3 )19-dion.