NO774040L - Basisk alkylerte ditiosalicylsyreamider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel - Google Patents
Basisk alkylerte ditiosalicylsyreamider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddelInfo
- Publication number
- NO774040L NO774040L NO774040A NO774040A NO774040L NO 774040 L NO774040 L NO 774040L NO 774040 A NO774040 A NO 774040A NO 774040 A NO774040 A NO 774040A NO 774040 L NO774040 L NO 774040L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diphenyldisulfide
- carbon atoms
- alkoxy
- optionally substituted
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye basisk alkylerte difenyldisulfid-2,2 '-biskarboksylsyreamider, flere fremgangsmåter til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antitrombotika.
Det er allerede omtalt ditiosalicylsyreamidet, som ved amidnitrogenene har basiske alkylgrupper. Eksempelvis om-taler F. Gialdi og medarbeidere, Il Farmaco, Ed. Sei. 16, Hil
(1961) om en minimal effekt av slike stoffer overfor Fungi.
De samme amider omfattes av US-patent nr. 3.57^-858 som svakt basiske baktericider ved papirfremstilling. I tysk patent nr. 1.1*17.9*17 og i publikasjonen av R. Fischer og H. Hurni, Arz-neimittelforsch. 1*1, 1301 (196*1) nevnes kort ytterligere basisk alkylerte ditiosalicylsyreamider som mellomprodukter uten virk-ningsangivelse. I DOS 2.310.572 nevnes blant annet basisk substituerte ditiosalicylsyreamider som blodsukkersenkende middel, hvor amidnitrogenet danner den ene av den basiske gruppe den andre N-atom av 2-aminopyridin eller en piperazinring. Den basiske gruppe kan også dannes ved en azakarbocyklisk aromatisk rest, mens amidnitrogenet er bestanddel av en alicyklisk ring.
Oppfinnelsen vedrører nye difenyldisulfid-2,2'-bis-karboksy lsyreamider med den generelle formel I
hvori
R<1>betyr hydrogen, halogen, eventuelt substituert alkyl, alkoksy eller aralkoksy,
R p betyr hydrogen, halogen, eventuelt substituert alkyl eller alkoksy, eller sammen med substituentene R danner en eventuelt substituert alifatisk eller aromatisk ring,
R betyr en eventuelt substituert alkyl,
A betyr en enkeltbinding eller en eventuelt substituert alkylenkjede og
m og n hver betyr et ta.ll på 0-5, idet m og n sammen har en verdi på 2-5,
samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Det er funnet at man får difenyldisulfid-2,2'-bis-karboksylsyreamider med formel I, når
a) difenyldisulfiddikarboksylsyrehalogenider med den generelle formel II
hvori
12
R og R har den angitte betydning og
X betyr et halogenatom,
omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler og et syreavspaltende middel ved temperaturer mellom
-20 og 110°C, med aminer med den generelle formel III
hvori
A, R^, m og n har overnevnte betydning, eller
b) 2-merkaptobenzamider med den generelle formel IV
hvori
12 3
R , R , R , A, m og n har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom -20 og 110°C, med ekvivalente mengder av benzisotiazolon-3 med formel V
hvori
R1,R2,R^, A, m og n har overnevnte betydning.
Det er overraskende at de nye difenyldisulfid-2,2'-biskarboksylsyreamider(I) har sterke strombozytaggregasjons-hemmende, tromboprofylaktiske og trombolytiske egenskaper, da av de tidligere som teknikkens stand kjente basiske ditiosalicylsyreamider bare er blitt kjent blodsukkersenkende og svakt biocide, imidlertid ingen antitrombolytiske egenskaper. Forså-vidt er forbindelsen ifølge oppfinnelsen ikke bare på grunn av deres nyhet, men likeledes på grunn av deres nye anvendelses-mulighet en berikning av teknikken.
Anvender man 5 , 5 '-diklordifenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid og l-metylpiperidyl-4-aminometan som utgangsmaterialer, så kan reaksjonsforløpet for fremgangsmåtevariant a) gjengis med følgende formelskjerna:
Anvender man 2-merkaptobenzosyre-(1-metylpiperidyl-3) amid (se J. Het. Chem. 10, 381 (1973) og 2-(l-metylpiperidyl-3)-1,2-benzisotiazolon-3 som .utgangsmaterialer, så lar reaksjons-forløpet av fremgangsmåtevariant b) seg gjengi med følgende skjema:
Fremgangsmåtevariant a) gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, spesielt metanol, etanol eller butanol, etere, spesielt dietyl-eter, tetrahydrofuran eller dioksan, flytende hydrokarboner, spesielt toluen, halogenhydrokarboner, spesielt kloroform og karbontetraklorid eller aceton ved' temperaturer mellom -20 og 110°C, spesielt mellom 0 og 70°C.
Som syreavspaltende midler kan det anvendes organiske baser som aminforbindeIser, spesielt trietylamin eller uorganiske baser som f.eks. alkali- eller jordalkalikarbonater resp. oksyder.
Omsetningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk, eventuelt også ved forhøyet trykk.
Fremgangsmåtevariant b) gjennomføres fortrinnsvis likeledes i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere, flytende hydrokarbon, halogenhydrokarboner eller aceton og ved de samme temperaturbetingelser som variant
a)..
Ved fremgangsmåten ifølge variant b) kan det til-settes en egnet organisk eller uorganisk syre, som da med de basiske forbindelser med formel I danner farmasøytisk tålbare syreaddisj onssalter.
Som egnede syrer skal det eksempelvis nevnes: Saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre .
De ifølge oppfinnelsen anvendbare difenyldisulfiddikarboksylsyrehalogenider med formel II er delvis kjent og kan fremstilles etter kjente metoder (J. Chem. Soc. (London) 192.6, 921; Ber. dtsch . chem. Ges. 31, 1670 (1898)).
I formel II betyr R<1>fortrinnsvis hydrogen, halogen, alkyl med 1 til *) karbonatomer, alkoksy med 1 til *) karbonatomer eller aralkoksy, idet aryl fortrinnsvis betyr fenyl eller naftyl og alkoksygruppen har 1 til 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer,
2
R betyr fortrinnsvis hydrogen, halogen, spesielt klor eller brom, alkyl med 1 til H- karbonatomer, alkoksy med 1 til *J karbonatomer eller
1 2
R og R sammen betyr en alkylen- eller alkenylenkjede med 2 til 5 karbonatomer,
X betyr fortrinnsvis klor eller brom.
Eksempelvis skal det nevnes følgende difenyldisulfiddikarboksylsyrehalogenider: 5,5'-dibrom-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid ^ j 5 >^ 'j 5'-1etraklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid 3 j 5 3 3'15'-tetrametoksy-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid 5,5'-dimety1-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid H>5, H 'j 5'-tetrametyl-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid 5,5'-diety1-difeny Idi sulfid-2, 2'-dikarboksylsyreklorid 5,5'-dietoksy-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid 5,5'-dibutoksy-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyreklorid 5 , 5 ' -dibenzyloksy-dif enyldisulf i<] -2 , 2 ' -dikarboksy lsyreklorid H,5,4',5'-bis-tetrametylen-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksy1-syreklorid.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med den generelle formel III er delvis kjent og kan fremstilles etter kjente metoder (J. Het. Chem. 10, .381 (1973); analogt J. Med. Chem. 12, 9^9 (1969) og J. Het. Chem. 10, 381 (1973); analogt DOS 2 .506 .515) •
Som eksempler skal nevnes :
l-etyl-3-amino-piperidin
l-isobutyl-3-amino-piperidin
l-metyl-4-amino-piperidin
1-propy1-4-amino-piperidin
l-isobutyl-4-amino-piperidin
1-r me ty 1-piperidy 1-3-amin orne tan
1-isopropyl-piperidy1-3-aminometan
1-butyl-piperidyl-3-aminometan
1-isobuty1-piperidy1-4-aminometan
1-metyl-pyrrolidy1-2-aminometan
1-ety1-pyrrolidy1-2-aminometan
1- mety1-2-aminometyl-heksametylenimin
I formel III betyr R- fortrinnsvis alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
A betyr fortrinnsvis en enkel binding eller en alkylenkjede med 1 til 3 karbonatomer og
m og n betyr hver et tall fra 0 til 5, idet m og n sammen har en verdi fra 2 til 5-
De som utgangsstoffer anvendte 2-merkaptobenzamider med formel IV er hittil ikke kjent, kan imidlertid fremstilles på kjent måte, idet man reduserer benzisotiazolinoner med formel V (analogt J. Chem. Soc. (London) 1923, 3313 og DOS 2.310.572) med metallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid.
Som eksempler skal det nevnes: 2- merkapto-*! ,5-diklor-N-(l-butylpiperidyl-3)benzamid 2-merkapto-*), 6-dimetyl-N-( 1-mety 1-heksamety lenimino-2 )metyl-benzamid
2-merkapto-*l, 6-dimetoksy-N- (1-propy lpiperidy 1-4 )metyl-benzamid 2-merkapto-*!, 5_tetramety len-N- (l-etylpyrrolidyl-2 )metyl-benzamid
2-merkapto-4 -butyl-N- (1-mety Ipiperidy 1-4 )mety 1-benzamid 2-merkapto-4,6-diklor-N-(1-etylpiperidy1-3)mety1-benzamid 2-merkapto-4-isopropyl-N-(1-metylpiperidy1-4)(ety1-1)-benzamid
2-merkapto-4-benzyloksy-N-(1-metyIpiperidy1-3)mety1-benzamid.
De som utgangsstoffer anvendte benzisotiazolinoner med formel V er hittil ikke kjent,, kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder (tysk patent nr. 1.147-947), idet fenyl-sulfenylhalogenider med formel VI ■
hvori
R-1- og R.^ har den ovenfor angitte betydning,
Hal betyr klor eller brom og'
X betyr en uttredende gruppe, som klor, brom eller alkoksy,
omsettes med aminer med formel III..
Som eksempler skal nevnes: 2-(l-metylpyrrolidyl-3)metyl-6-klor-1,2-benzisotiazolinon~32-(1-metyIpiperidy1-4)(etyl—1)-4,6-dimetyl-l,2-benzisotiazo-linon-3
2-(1-isopropyIpiperidy1-4)metyl-4,6-dimetyl-l,2-benzisotiazo-linon-3
2-(1-butyIpiperidy1-4)metyl-6-benzyloksy-l,2-benzisotiazolinon-3 2-(1-metylheksametylenimino-2)mety1-4,6-dimetyl-l,2-benziso-tiazolinon-3
2-(1-metyIpiperidy1-4)metyl-6-etoksy-l,2-benzosotiazolinon-3 2-(1-metyIpiperidy1-4)mety1-6-brom-1,2-benzisotiaz-linon-3 2-(1-metylpiperidy1-4)mety1-6-isopropyl-l,2-benzisotiazolinon-3 2-(1-metyIpiperidy1-4)metyl-6-ety1-1,2-benzisotiazolinon-3 2-(l-etyIpiperidy1-3)-6-brom-1,2-benzisotiazolinon-3 2-(l-isobutylpiperidyl-3)5,6-diklor-l,2-benzisotiazolinon-3 2-(l-metylpiperidyl-3)-4,6-dimetyl-l,2-benzisotiazolinon-3 2-(l-propylpiperidyl-4)-6-klor-l,2-benzisotiazolinon-3 2-(l-butylpiperidyl-4)-6-butoksy-l,2-benzisotiazolinon-3 2 - (1-mety lheks ame ty lenimino-2 )rne ty 1-6-brom- 1,2-benzisotiazo-linon-3
Av spesiell betydning er difenyldisulfid-2,2'-biskarboksylsyreamider med formel E, hvori R betyr hydrogen, halogen, spesielt klor eller brom, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, fenalkoksy eller naftalkoksy, idet alkoksygruppen har 1 til 4, spesielt 1
eller 2 karbonatomer.
R 2 betyr hydrogen, ha■lo<g>en<,>spesielt klor eller brom, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller sammen med substituentene R<1>danner en alkylen- eller alkenylenkjede med' 2 til 5.. karbonatomer.
R-^ betyr alkyl med l'.til 4 karbonatomer,
A betyr en enkeltbinding eller en alkylenkjede
med 1 til 3 karbonatomer og
m og n betyr hver et tall fra 0 til 5, idet m og n sammen har en verdi fra 2 til 5-
Foruten de i utføringseksemplene nevnte forbindelser er de følgende stoffer ifølge oppfinnelsen av spesiell interesse: 5,5'-dimety1-difenyldisulfid-2,2 T-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metyl-piperidyl-4)metylamid 3,3', 5,5'-tetrametoksy-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-( 1-mety 1-piperidy 1-4,) me tyl amid 3, 3', 5,5'-tetrametoksy-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-2-(1-mety1-piperidy1-2)etylamid 5,5'-diisopropy1-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metyl-heksametylenimin-2)mety lamid 5,5'-diisopropy1-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(1-mety1-pyrrolidy1-2)metylamid 3 j 3', 5,5'-tetraklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metyl-piperidyl-4)metylamid.
3j3' , 5j5'-tetraklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(1-metyl-pyrrolidy1)metylamid
3,3', 5,5'-tetraklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metyl-heksametylenimin-2)metylamid
5,5' -diklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(1-metyl-heksametylenimin-2)metylamid
^ > 5,5' ,5'-bis-tetrametylen-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksy1-syre-bis-N-(1-mety1-piperidy1-2)metylamid
4,5,4',5'-bis-tetrametylen-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksyl-syre-bi s-N- (l-metyl-piperidyl-3>' amid
^5,4', 5 '-bis-tetrametylen-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksy1-syre-bis-N-(1-metyl-heksametylenimin-2)metylamid 5,5'-bis-benzyloksy-difenyIdisul fid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metyl-piperidyl-4)metylamid
5,5'-bis-benzyloksy-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksy1syre-bis-N-(1-mety1-pyrrolidy1-2)metylamid
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er stoffer anvendbare som legemidler. De bevirker ved oral eller parenteral anvendelse en sterk nedsettelse ay trombozytaggregasjonen og den trombozytiske utskillelse kan derfor anvendes til behandling og profylaks av tromboemboliske sykdommer.
De nye stoffer kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drasjeer, emul-sjoner, suspensjoner eller oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmiddel. Herved bør den terapeutisk virksomme for-bindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 .vekt$ av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av det virksomme stoff med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/ eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfellet anvendelse av vann som fortynningsmiddel anvendes eventuelt organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres: Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler
som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks.
jordnøtt/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol),
glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f.eks. stenmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel■(f.eks. høydispers kisel-syre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer (f.eks. polyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, metylcellulose, stivelse eller polyvinylpyrro-lidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stea-rinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt.
I tilfellet oral anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også' inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfellet vandige suspensjoner og/eller eliksirer, som er beregnet for oral anvendelse kan de virksomme stoffer blandes foruten med de overnevnte hjelpestoffer, med forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
Por tilfellet parenteral anvendelse kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer. Som spesielt fordelaktig for tilfellet parenteral anvendelse har det vist seg det faktum at forbindelsen ifølge oppfinnelsen i et egnet oppløsningsmiddel forener med den ekvimolare mengde av en ikke-toksisk, uorganisk eller organisk syre.
Slike salter kan også for den orale anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha en øket betydning, idet de aksellererer eller forsinker resorpsjonen alt etter ønske.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved parenteral applikasjon å administrere mengder fra ca. 0,01' til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr.
dag for oppnåelse av virksomme resultater og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 1,0 til 50 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt resp. typen av applikasjonsmåte, men også på grunn av dyretype og dens individuelle forhold overfor medikamenter resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. inter-vallet, hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfellet applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkelt-inngivninger over dagen .
Disse angivelser gjelder såvel for anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i,veterinær- som også i humanmedisinen.
Formuleringen skal forklares ved hjelp av følgende eksempel: 500 g 5,5'-diklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarbok-sylsyre-bis-N-(l-metyl-piperidyl-4)metylamid-dihydroklorid knuses til et pulver, blandes med 300 g laktose og 200 g potetstivelse og granuleres etter fuktning med en vandig gelatin-oppløsning gjennom en sikt. Etter tørkning tilsetter man 60 g talkum bg 5 g natriumlauryIsulfat og presser blandingen til 10.000 tabletter med et virksomt stoffinnhold på hver 50 mg. Eksempel 1.
I en oppløsning av 20,6 g 5,5'-diklor-difenyldi-sulf id-2 , 2 ' -bis-karboksylsyreklorid i 75 ml tørr tetrahydrofuran drypper man med 12,8 g 1-metyIpiperidy1-4-aminometan, oppløst i 75 ml alkohol, ved 0 - 10°C. Etter noen timer frasuges den dannede hydroklorid og ettervaskes med en kald blanding av like volum tetrahydrofuran og alkohol. Etter to gangers omkrystalli sering fra alkohol får man 5>7 g 5,5'-diklor-difenyl-disulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metyl-piperidyl-4 ) -metylamid-dihydroklorid av smeltepunkt 195-196°C.
Eksempel 2.
I en oppløsning av 17,2 g difenyldisulfid-2,2'-bis-karboksylsyreklorid i 75 ml toluen av 70°C drypper man en toluenisk oppløsning av 12,8 g l-metylpiperidyl-4-aminometan og lar det omrøre i 5 timer ved 70°C. Etter avkjøling fra-suger man det dannede salt, oppløser det i vann, klarer den vandige oppløsning over dyrekull og gjør alkalisk med kalium-karbonat. Reaksjonsproduktet ekstraheres med toluen—butanol 1:1, den' organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat, inndampes og inndampningsresiduet digereres med aceton. Etter frasugning får man 11,5 g difenyldisulfid-2,2'-dikarboksy1-syre-bis-(1-metyIpiperidy1-4)metylamid av smeltepunkt 2l4-215°C.
Eksempel 5•
Setter man di'f enyldisulf id-2 , 2 '-biskarboksylsyre-klorid med den ekvivalente mengde' l-metylpyrrolidyl-2-aminometan istedenfor 1-metyIpiperidy1-4-aminometan, så får man etter arbeidsmåten ifølge eksempel 2 ved en reaksjonstemperatur på 28 til 30°C difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-(1-metylpyrrolidy1-2)metylamid i H2% utbytte, som omkrystalliseres fra eddikester, smelter ved l62-l63°C.
Eksempel 4.
Setter man 4,4 *-diklor-difenyldisulfid-2,2'-bis-karboksylsyreklorid med den ekvivalente mengde 1-metylpiperi-dyl-4-aminometan i en THF/etanol-blanding analogt eksempel 1, så får man 4,4'-diklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(1-metyIpiperidy1-4)metylamid-dihydroklorid, som analogt eksempel 2, omdannes i basen og omkrystalliseres fra etanol/ eter, smelter ved 233-234°C. Utbytte 25% av det teoretiske.
Eksempel 5-
Omsetter man 5,5'-dik]or-difenyldisulfid-2,2 * - bis-karboksylsyreklorid med den ekvivalente mengde 1-metyl-pyrrolidyl-2-aminometan, så får man ved en reaksjonstemperatur på 5-10°C etter arbeidsmåten ifølge eksempel 2 ca. 45% utbytte 5,5'-diklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-(l-metylpyrrolidyl-2 )metylamid', som omkrystallisert fra etanol smelter ved 200°C.
Eksempel 6. (Fremgangsmåtevariant b)
I en oppløsning av 11. g 2-(1-metyIpiperidy1-4) mety1-6-klor-l,2-benzisotiazolon-3 (smeltepunkt 144 - l45°C)
i 135 ml etanol innføres porsjonsvis 1,75 g natriumborhydrid, idet man lar temperaturen øke til 30°C. Etter flere timer gjøres oppløsningen kongosur med konsentrert saltsyre, ut-røres noen tid, frasuges og inndampes i vakuum. Ved tilsetning
av natriumbikarbonatoppløsning utfeller man en utfelling som frasuges og tørkes i vakuum og omkr<y>stalliseres-fra DMF. Utbyttet etter, opparbeidelse av krystallisasjonsmoderluten 9,9 g 2-merkapto-4-klorbenzosyre-(1-metyIpiperidy1-4)metylamid av smeltepunkt 248-249°C.
I en varm oppløsning av 2,96 g 2-(l-metylpiperidyl-4)-metyl-6-klor-l,2-benzisotiazolon-3 i 15 ml THF og 10 ml etanol innfører man hurtig 2,98 g finpulverisert 2-merkapto-4-klorbenzo-syre-(l-metylpiperidyl-4)metylamid 'Og oppvarmer fra noen tid ved 50°C. Etter avkjøling frasuges det dannede 5,5'-diklor-di-fenyIdisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(l-metylpiperidyl-4 ) metylamid (base ifølge eksempel 1), digereres med litt aceton, frasuges igjen og tørkes. Utbyttet 532 g av smeltepunkt 234-235°C.
Eksempel 7.
Analogt eksempel 1 vil man av 3,3'-diklor-difenyldisulfid-2,2'-biskarboksylsyreklorid og 1-metylpiperidyl-4-aminometan får 3 > 3 '-diklor-difenyldisulfid-2,2'-bis-N-(l-metyl-piperidyl-4 )metylamid , hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra 90% alkohol danner farveløse prismer av smeltepunkt 280°C. Utbytte 30% av det teoretiske.
Eksempel 8.
Analogt eksempel 6 vil man av ekvivalente mengder 2-(1-isopropyIpiperidy1-4)metyl-6-klor-1,2-benzisotiazolinon-3'
(smeltepunkt 134-135°C fra aceton) og 2-merkapto-4-klorbenzo-syre-(1-isoprppylpiperidy1-4)metylamid (smeltepunkt 242-243°C)
i en blanding av THF og etanol få 5,5'-diklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksylsyre-bis-N-(1-isopropyIpiperidy1-4)metylamid av smeltepunkt 2l6-217°C fra etanol.
E ksempel 9.
Analogt eksempel 1 vil man av 5, 5 '-diklordifenyl-disulfid-2,2'-bis-karboksylsyreklorid og l-etylpiperidyl-4-■ aminometan (kokepunkt 15 mm Hg, 90-92°C, fremstillet analogt T. Singh et al. J. Med. Chem. 12, 949 (1969) og L.M. Werbel et al. av 4-acetylaminometyl-pyridin og etylklorid) få 555,-diklor-difenyldisulfid-2,2'-dikarboksy1syre-bis-N-(1-etyIpiperidy1-4) metylamid-dihydroklorid av smeltepunkt 238-240°C etter krystall-omdannelse. Det ble omkrystallisert fra metanol/aceton.
Claims (6)
1. Difenyldisulfid-2,2'-biskarboksylsyreamider med den generelle formel I
hvori
R <1> betyr hydrogen, halogen, eventuelt substituert alkyl, alkoksy eller aralkoksy,
R^- betyr hydrogen, halogen, eventuelt substituert alkyl eller alkoksy eller sammen med substituenten R^ betyr en eventuelt substituert alifatisk eller aromatisk ring,
R^ betyr eventuelt substituert alkyl,
A betyr en enkeltbinding eller en eventuelt substituert alkylenkjede og
m og n betyr hver et tall på 0-5> idet m og n sammen har en verdi på 2-5,
samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av difenyldisulfid-2j 2'-biskarboksylsyreamider med formel I, ifølge krav 1} karakterisert ved ata) difenyldisulfiddikarboksylsyrehalogenider med den generelle formel II
hvori
R og R <2> har den angitte betydning og
X betyr et halogenatom,
omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler og syreavspaltende midler ved temperaturer mellom -20 og 110°C med aminer med den generelle formel III
hvori
A, , m og n har overnevnte betydning, ellerb) 2-merkaptobenzamider med den generelle formel IV
hvori
1 2 3
R , R , R , A, m og n har den overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 110°C med ekvivalente mengder av benzisotiazolon-3 med formel V
hvori
R- <*-> , R <2> , r3, A, m og n har overnevnte betydning.
3. Difenyldisulfid-2,2'-biskarboksylsyreamider med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R betyr hydrogen, halogen, spesielt klor eller brom, alkyl .med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, fenalkoksy eller naftalkoksy, idet alkoksygruppen har 1 til 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer,
R 2 betyr hydrogen, halogen, spesielt klor eller brom, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller sammen med substituentene R"'" danner en alkylen-eller alkenylenkjede med 2 til 5 karbonatomer,
R^ betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
A betyr en enkeltbinding eller en alkylenkjede med 1 til 3 karbonatomer og
m og n betyr hver et tall fra 0 til 55 idet m og n sammen har en verdi fra 2 til 5.
4. Legemidler, karakterisert ved et innhold av minst et difenyldisulfid-2,2 *-biskarboksylsyreamid ifølge krav 1.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av antitrombotiske midler, karakterisert ved at difenyldisulfid-2,2'-biskarboksylsyreamid ifølge krav 1 blandes med inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer.
6. Fremgangsmåte til behandling av trombemboliske sykdommer, karakterisert ved at det appliseres difenyldisulfid-2,2'-bis-karboksylsyreamid ifølge krav 1 på mennesker eller dyr i behovstilfelle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2656227A DE2656227C2 (de) | 1976-12-11 | 1976-12-11 | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774040L true NO774040L (no) | 1978-06-13 |
| NO148812B NO148812B (no) | 1983-09-12 |
Family
ID=5995285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774040A NO148812B (no) | 1976-12-11 | 1977-11-25 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme difenylsulfid-2,2`-biskarboksylsyreamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4153702A (no) |
| JP (1) | JPS5373558A (no) |
| AT (1) | AT359495B (no) |
| AU (1) | AU512794B2 (no) |
| BE (1) | BE861687A (no) |
| CA (1) | CA1102321A (no) |
| CH (2) | CH633272A5 (no) |
| DE (1) | DE2656227C2 (no) |
| DK (1) | DK550177A (no) |
| ES (1) | ES464865A1 (no) |
| FI (1) | FI773705A7 (no) |
| FR (1) | FR2373532A1 (no) |
| GB (1) | GB1550104A (no) |
| IL (1) | IL53567A (no) |
| NL (1) | NL7713617A (no) |
| NO (1) | NO148812B (no) |
| SE (1) | SE7713968L (no) |
| ZA (1) | ZA777217B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4479950A (en) * | 1982-11-05 | 1984-10-30 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aroylaminoacid disulfides |
| DE3500577A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolonen |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
-
1976
- 1976-12-11 DE DE2656227A patent/DE2656227C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-11-21 US US05/853,710 patent/US4153702A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-25 NO NO774040A patent/NO148812B/no unknown
- 1977-12-05 ZA ZA00777217A patent/ZA777217B/xx unknown
- 1977-12-06 CH CH1493477A patent/CH633272A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-07 ES ES464865A patent/ES464865A1/es not_active Expired
- 1977-12-08 IL IL53567A patent/IL53567A/xx unknown
- 1977-12-08 AU AU31360/77A patent/AU512794B2/en not_active Expired
- 1977-12-08 FI FI773705A patent/FI773705A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-08 NL NL7713617A patent/NL7713617A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-08 SE SE7713968A patent/SE7713968L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 FR FR7737183A patent/FR2373532A1/fr active Granted
- 1977-12-09 CA CA292,774A patent/CA1102321A/en not_active Expired
- 1977-12-09 GB GB51345/77A patent/GB1550104A/en not_active Expired
- 1977-12-09 DK DK550177A patent/DK550177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 BE BE183317A patent/BE861687A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 AT AT880777A patent/AT359495B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 JP JP14728477A patent/JPS5373558A/ja active Pending
-
1982
- 1982-06-11 CH CH365482A patent/CH634563A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE861687A (fr) | 1978-06-09 |
| DE2656227A1 (de) | 1978-06-15 |
| SE7713968L (sv) | 1978-06-12 |
| NO148812B (no) | 1983-09-12 |
| FR2373532A1 (fr) | 1978-07-07 |
| ZA777217B (en) | 1978-09-27 |
| AT359495B (de) | 1980-11-10 |
| CA1102321A (en) | 1981-06-02 |
| ES464865A1 (es) | 1978-09-01 |
| US4153702A (en) | 1979-05-08 |
| GB1550104A (en) | 1979-08-08 |
| JPS5373558A (en) | 1978-06-30 |
| ATA880777A (de) | 1980-04-15 |
| CH634563A5 (de) | 1983-02-15 |
| DK550177A (da) | 1978-06-12 |
| AU3136077A (en) | 1979-06-14 |
| FR2373532B1 (no) | 1981-11-27 |
| IL53567A (en) | 1981-05-20 |
| CH633272A5 (de) | 1982-11-30 |
| NL7713617A (nl) | 1978-06-13 |
| AU512794B2 (en) | 1980-10-30 |
| FI773705A7 (fi) | 1978-06-12 |
| IL53567A0 (en) | 1978-03-10 |
| DE2656227C2 (de) | 1985-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4687777A (en) | Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents | |
| US4528291A (en) | 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility | |
| CA1329605C (en) | Antidepressant n-substituted nicotinamide compounds | |
| CA2762680C (en) | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| NO20130778L (no) | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter | |
| JPH05132472A (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法および医薬としてのその使用 | |
| EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| US3152136A (en) | Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides | |
| US3445472A (en) | Mono- and di-aroyl pyridylethyl and piperidylethyl indoles | |
| JP4230453B2 (ja) | １−メチル−２−（４−アミジノフェニルアミノメチル）−ベンズイミダゾール−５−イル−カルボン酸−（ｎ−２−ピリジル−ｎ−２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミドの新規プロドラッグ、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| US4148801A (en) | 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| WO2004054972A1 (de) | N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen | |
| US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| US4810715A (en) | Imidazoyl-substituted thiomethylpyridine derivatives, method of administration thereof and medicaments containing them | |
| US5082943A (en) | Novel imidazole derivatives | |
| NO774040L (no) | Basisk alkylerte ditiosalicylsyreamider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| US6174907B1 (en) | Benzimidazole compounds containing 1,2,4-triazole ring, and compositions and methods of use containing the same | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| NZ552650A (en) | Substituted N-acyl-2-aminothiazoles | |
| US3056789A (en) | 3-quinolyl-guanidines | |
| NO153850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner. | |
| US3534058A (en) | Sulfonylpyrazoles | |
| EP0084292B1 (en) | N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals |