NO774216L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazolderivater - Google Patents

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling, av farmakologisk aktive benzimidaz.olderivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av benzimidazol-derivatér, spesielt pyrimido[1,2-a]benzimidazol-derivater som .

■hemmer sammenhopning av blodplater.

I- henhold til oppfinnelsen fremstilles et pyrimido[1,2-a]-benzimidazol-derivat■ med formelen: 1 2 3'"'- ■ hvor R er hydrogen eller et C^g-alkylradikal; R og. R ., som er like eller forskjellige, er hydrogen eller C._fi-alkylradikaler; en, to eller tre av A A , A og A , som kan være like eller for:-skjellige, er halogenatomer, C^_g-alkyl-, C^_g-alkoksy--, C2- 6~ ålkanoyl-,. 1- (hydroksy)-C j_g.-alkyl-, CJL_g-alkyltio-, C^g-alkyl- ■ ■sulfinyl- eller cyanoradikaler, éller benzoylradikaler som eventuelt er. substituert med et halogenatom, e-t C._K-alkoksy-6 7 8 9 eller• C,'_c~alkylradikal, og. de øvrige av A ., A , A og A ' er '■ 6 7 8 9 hydrogen; eller et nabostillet par av A ,. A , A og A danner 6 7 8 ■ sammen et C. c-ralkylendioksy-diradikal, en annen av A , A , A og A er hydrogen, eller et atom eller radikal som angitt ovenfor,

og den øvrige av A 6 ,. A 7 , A 8 og A 9 .er hydrogeny- forutsatt at

678 9 når bare en av A , A , A og A er et halogenatom, et C. c-alkyl-6 7 8 eller C^_g-aikoksyradikal, er minst en av de ..øvrige av A , A , A . og A^ forskjellige fra hydrogen.

Det vil sees at.forbindelsene med formel I er derivater

av 3 , 4-dihydropyrimidb [1-, 2-a]benzimidazo.1-2 (1H) -on, og dette

ringsystem vil her bli nummerert som vist, som et eksempel, ved den følgende formel: .

Det vil sees at forbindelser med formel I hvor R"*" er hydrogen, kan eksistere i forskjellige tautomere former ,; hvorav én er gjengitt i formel II. Det skal forstås at de strukturelle betegnelser og den nomenklatur som her er anvendt, viser til ;den mest sannsynlige og dominerende tautomere form, men opp...... finnelsen omfatter også fremstilling av forbindelser med formel I hvor R er hydrogen, som er i en hvilken som helst tautomer form ;eller en blanding av slike former.;Det vil videre sees at avhengig av. naturen av substituentene R^ og R^ og substituentene A^,. A7,. A^ og A9, kan en for- . bindelse med formel I inneholde ett eller flere- asymmetriske karbonatomer, og kan derfor isoleres i racemiske former eller optisk aktive, former. Oppfinnelsen angår fremstilling av en hvilken som helst racemisk eller optisk aktiv form av en forbindelse med formel I som. er besittelse av de,-nyttige egenskaper, idet det er vanlig kjent hvordan man skal oppnå en optisk aktiv ;form, f.eks. ved oppspaltning av en racemisk form eller ved syntese fra et optisk aktivt utgangsma.tériale, og hvordan, man skal bestemme de biologiske egenskaper for de optiske isomerer ved den nedenfor beskrevne undersøkelse. ;12 3 ;En særlig betydning for enhver av R , R og R ,: når den;er et.C^_6-alkylradikal, er f.eks. et metyl- eller etylradikal. ;Særlige betydninger for enhver av A<6>, A<7>,.A^ og A<9>;er f. eks. : ;når den er et halogenatom, et fluor-, klor- eller brom-atom; når den. er et C^g-alkylradikal, et metyl-, etyl- eller . propylradikal; når den er et C^_g-alkoksyradikal, et metoksy-, etoksy-eller i-propoksyradikal; når den er et C2_g-alkånoylradikal, et acetyl-, propionyl- eller butyrylradikal; når den er et 1- (hydroksy) -C^g-alkylradikal, et hydroksymety1- eller 1-(hydroksy)-C2_g-alkyl-rådikal, f.eks. et 1-hydroksyetyl-, 1-hydroksypropyl- eller 1-hydroksybutylradikal; når den er et C^_g-alkyltioradikal, et metyltio-' eller etyItioradikal; og når den er ét C^_g-alkylsulfinylradikal, et metyl-sulfinyl--eller etylsulfinylradikal."•Særlige betydninger for spesielle substituenter som kan være til stede på benzenringen i et benzoylradikal når en hvilken som helst av A6, A7, A8' og A<9>er et slikt radikal, er f.eks.: når den er et halogenatom; et fluor-, klor- eller brom-atom; når den er et Cj^g-alkylradikal, et metyl-radikal; og når den er et g-alkoksyradikal, et metoksyradikal. En særlig betydning for et C._,-alkylendioksy-diradikal nåo r et nabostillet par av A 6 , A 7 , A 8 og A 9 utgjør et slikt radikal,. er f.eks. et metylendioksy- eller isopropylidehdioksy-. diradikal. 6 7 8 Særlig egnede arrangementer av substituentene A , A > A. og A 9 er f.eks. når to av dem er C^_6-alkyl- eller C1_g-alkoksy-radikaler, eller et Cj^g-alkylradikal og et halogenatom, eller halogenatomer, eller utgjør et Cj^g-alkylendioksy-diradikal, og de øvrige av dem er hydrogen; eller når en av dem er et Cn z — b r-alkanoyl-, 1-(hydroksy)-C', ,-alkyl-, C. ,-alkyltio-, C. ,-alkyl-±~o ■ X-b ± — b sulfinyl- eller cyanoradikal, eller et benzoylradikal som. eventuelt er substituert som angitt ovenfor, og de øvrige av dem er hydrogen. ;Spesielle,egnede arrangementer av radikalene A 6 , A 7 , A8;9 ■ og A er f.eks. når to av dem utgjør et 6,7-, 7,8-, 8,9- eller. 6,9-dimetylradikal, et 7,8-diklor-, 7-klor-8-metyl-, 7-metyl-8-klor-, 7,8-dimetoksy-, 7,8-diisopropoksy- eller 7,8-metylendioksy-. . diradikal, .og de øvrige av dem er hydrogen; eller når .et av dem ér et 7- eller 8-acetyl-, -butyryl-, -benzoyl-, -(p-klor)benzoyl-, -metyltio-, -etyltio-, -etylsulfinyl-, -cyano- eller -[1-(hydroksy)-etyl]-radikal, og de øvrige av dem er hydrogen. ;Spesielle forbindelser er de med formel I hvor et av;I ? fi 7 R Q;radikalene R , R^, R"^, , pJ, A8 og A9 har en av-de ovenfor, angitte særlige eller spesielle betydninger, og de øvrige av nevnte radikaler har hvilken som helst av de angitte generelle, særlige eller spesielle betydninger. Spesielle grupper av forbindelser med formel I som er av særlig interesse, omfatter imidlertid de forbindelser med formel I hvor: ;(i) R"'' er hydrogen; (ii) R er et C^_g-alkylradika-l og særlig et metyl- eller etylradikal; (iii) R1 -', R 2 og R 3 er a• lle hydrogen; 6 7 8 9 (iv) en av A , A , A og A er et halogenåt6m eller et C._,-alkyl- eller C. _,-alkoksy-'radikal; ett eller to av 67 8 9 de øvrige av A , A , A og A er et halogenatom, eller et C^_g-alkyl-, C^_g—alkoksy-, C^g-alkanoyl-, 1-(hydroksy)-C1_g-alkyl-, C^g-alkyltio-, C.j^g-alkyl- sulfinyl- eller cyanoradikal eller et benzoylradikal som eventuelt er substituert som ovenfor angitt; eller et 6 7 8 9 annet nabostiilet par av A , A , A og A utgjør sammen et C._ ,-alkylendioksy-diradikaI; og de (den) øvrige av 6 7 8 9 ;A ., A , A og A er hydrogen; ;(v) en, to eller tre av A , A , A og A er C2_g-alkanoyl-, 1-(hydroksy)-C^_g-alkyl-,' C^_g-ålkyltio-, C^_g-alkyl-sulfinyl- eller cyano-rad.ikaler, eller benzoylradikaler som eventuelt er substituert som ovenfor angitt; eller 6 7 8 9 ;et nabostiilet par av A , A , A og A utgjør sammen;et C.. _ ,-alkylendioksy-diradikal, og de (den) øvrige av Å , A , A og A er hydrogen; ;og i hvert tilfelle har de øvrige av A , A , A , A , R , R og R en hvilken som helst av de ovenfor angitte, generelle, særlige eller spesielle betydninger. ;Andre spesielle grupper av forbindelser med.formel I som er særlig foretrukket, omfatter.de forbindelser med formél I hvor:. ;1 '23 (a) R<1>er hydrogen, R og R<3>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller metylradikaler, minst to av A , A , ;A8 og A9 er hydrogen, og de øvrige av A^, tJ, ■ A8 og A9 har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra hydrogen; ;12 3 ;(b) R , R og R har de umiddelbart ovenfor, under (a);7 6 8 9 ;angitte betydninger, A, og en av A , A .og A har en hvilken ';som helst av de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra hydrogen, og de øvrige av A^, A8 og A9 er.hydrogen; ;12 3 ;(c) R , R og R har de umiddelbart ovenfor under (a);8 6 7 9 ;angitte betydninger, A og en av A ,'A og A har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydrogen,' 6 7 9 ;og de øvrige av A , A og A er hydrogen; ;12 3' ;(d) . R , R . og R har de umiddelbart ovenfor under (a);7 8 angitte betydninger, A og/eller A har en hvilken, som helst av de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydrogen, og de.. øvrige av A , A , A og A er hydrogen. ;Ytterligere grupper av foretrukne forbindelser omfatter de forbindelser som er angitt i en av de ovenstående grupper ;. (a)-(d) hvor dessuten:;7 8 (i) A eller A er et cyano-, acetyl-, 1-(hydroksy)ety1-eller benzoyl-radikal; eller 7 8 (ii) A og A sammen utgjør et metylendioksy-diradikal eller er begge metoksy-, etoksy- eller isopropoksy-radikaler. ;Særlige forbindelser med formel I er beskrevet i de følgende eksempler, men spesielle forbindelser som er foretrukket, er 7- og 8-acetyl-, 7- og 8-benzoyl-, 7- og 8-cyano-, 7,8-diisopropoksy- og 7 , 8-metyl,endioksy-3 ,4-dihydro-pyrimido [1, 2-a] - benzimidazol-2(1H)-on, og 7- og 8-benzoyl-4-metyl-3,4-dihydro-pyrimido [1,2-a]benzimidazol—2(1H)-on. ;De nye forbindelser med formel I fremstilles ved de nedenfor beskrevne analogifremgangsmåter hvor R , R 2 , R , A A 8 9 A og A har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger: ;(a) Et 2-amino-benzimidazol med formelen:; omsettes med et etylensyrederivat med formelen: ; hvor Z er et halogenatom, f.eks. et klor- eller brom-atom, eller Z er et C^_^-alkoksyradikal, f.eks. et metoksy- eller etoksy-radikål.. ;Omsetningen kan utføres i et inert oppløsningsmiddel;eller fortynningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, aceton, tetra-hydrofuran eller acetonitril, og kan akselereres ved oppvarmning, f.eks. til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. :. Omsetningen utføres imidlertid fortrinnsvis ved en temperatur på f.eks. 15 til 80°C. ;Når en' forbindelse med formel IV hvor Z er et halogenatom anvendes, kan hensiktsmessig også en passende base,.f.eks. ;et tertiært amin, så som trietylamin, være til stede. ;Utgangsmaterialene med formel III kan fremstilles ved standardmetoder som anvendes innen benzimidazol-kjemien. ;Når således R er hydrogen, kan utgangsmaterialene fremstilles analogt med 2-aminobenzimidazol, f.eks. ved omsetning av et 1,2-diaminobenzen med formelen: ; med cyanamid, eller bromcyan eller klorcyan, eventuelt i nærvær av base. Når R^er et alkylradikal, kan utgangsmaterialene erholdes analogt med 2-metylamino-benzimidazol, f.'eks. ved omsetning av et alkylamin med et 2-brom- eller 2-klpr-benzimidazol, som selv hensiktsmessig erholdes f.eks; ved omsetning av en forbindelse med formel V med urinstoff, fulgt av vanlig halogenering med fosforoksybromid eller -oksyklorid. Når R alternativt er et alkylradikal, kan utgangsmaterialene med formel III fremstilles ved omsetning av- en. forbindelse med formel V med det passende N-alkyl-cyanamid i nærvær av base. ;Det vil sees at når benzenringen A er asymmetrisk substituert vil fremgangsmåte (a) generelt gi en blanding av stillingsisomerer. Disse isomerer kan separeres ved vanlige metoder fra organisk -kjemi, f.eks. ved fraksjonert krystalliséring fra et egnet oppløsningsmiddel. ;(b) En forbindelse med formelen:; ; hvor Q er et hydroksy- eller C^_^-alkoks.yradikal, ringsluttes. ;Rirtgslutningen utføres fortrinnsvis termisk ved oppvarmning av en forbindelse med.formel VI ved'en temperatur i ,området på f.eks. 50-250°C. Et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol, dimétylformamid eller difenyl-eter, kan hensiktsmessig være til stede. ;Når Q er et C^_^-alkoksyradikal kan omsetningen også' hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. natrium-etoksyd eller -metoksyd, fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol eller metanol/ og-ved en temperatur f.eks. i området 50-250°C. ;Når Q er et hydroksyradikal kan ringslutningen også utføres i nærvær av .et dehydratiseringsmiddel, f.eks. en sterk mineralsyre, f.eks. polyfos forsyre, eller et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, og hensiktsmessig i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. kloroform ved anvendelse av et karbodiimid, og ved en temperatur f.eks..i området 15-100°C. ; R eagenser:;■ (a) base, f.eks. kvartært (c) CN.Br (for R"*" = H) eller • arnmoniumhydroksyd ' aikylcyanamid (for R<1>=' alkyl) ;(b), hydj rogen, palladium-dere f ter sterk base, ' f.eks.-''

" , • v ii Nau il

pa- treku 1.1<Na0H>

(d) vandig sterk base, f.eks. NaOH

Utgangsmaterialene med formel VI kan erholdes ved vanlige metoder, f. eks. som beskrevet i' de følgende eksempler og som vist på Skjema 1, idet man.starter med et passende substituert o-nitroanilin. Alternativt og hensiktsmessig kan et passende substituert o-nitro-klor- eller -brom-benzen omsettes med en 3-aminopropionsyre med formelen: hvor Q har den ovenfor angitte betydning, hensiktsmessig ved en temperatur i området 50-150°C, og fortrinnsvis i et oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. 2-metoksyetanol,. og i nærvær av en syreakséptor , f. eks . natriumhydrogenkarbonat.. Det oppnås derved et mellomprodukt med formelen:

som kan anvendes . i det ovenfor beskrevne Skjema 1. Utgangs-"■ materialene med formel VI kan hensiktsmessig fremstilles og anvendes in situ ved fremgangsmåte (b) uten isolering og rensning.

En særlig fordel ved fremgangsmåte (b) er at den i motsetning til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, (a), ikke fører til dannelse av stillingsisomerer når benzenringen i benzimidazol-r delen av en forbindelse med formel VI er asymmetrisk substituert. (c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor

minst en av A<6>, A<7>, A<8>og A<9>er et 1- (hydroksy) -C^g-alkylradikal,. reduseres en forbindelse med formel I hvor minst en av

6 7 8 9

A , A A og-A er et C^g-alkanoylradikal.

Reduksjonen kan utføres ved en hvilken som helst kjent metode som er forenlig med de andre tilstedeværende radikaler, f.eks. ved reduksjon med et metallhydrid eller et lignende aktivt hydrid-reagens.

Reduksjonen kan således f.eks. utføres under anvendelse av et alkalimetall-borhydrid, f.eks., natrium-' eller kalium-borhydrid, fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks .' dimetylformamid, og ved en temperatur f.eks. i området 10-150°C.

De nødvendige utgangsmaterialer kan erholdes ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter eller alternativt kan de- fremstilles ved direkte acylering eller benzoylering av en passende forbindelse med formel I under anvendelse av et acyl- eller ' benzoylhalogenid i nærvær av en Friedel Craft-katalysator.

(d) For fremstilling, av en forbindelse med formel I hvor

6 - 7 8 9

minst en av A , A -, A og' A er et C. _fi-alkylsulf inylradikal, oksyderes en forbindelse med formel I hvor minst en av A , A<7>

8 9

A og A er et CJL_(5-alkyltioradikal.

Oksydasjonen kan utøfres ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling a<y>sulfoksyder, f.eks. ved anvendelse av hydrbgenperoksyd, en persyre, så som pereddik-syre, eller et alkalimetallperjodat, så som natrium-.eller kalium-perjodat. ' Oksydasjonsmidle't er fortrinnsvis ikke til stede i stort overskudd, og reaksj.onstemperaturen holdes generelt best i. f. eks. området 5-35°C for å gjør sulf ondannelsen minimal. Fortrinnsvis anvendes også et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. vann, eddiksyre eller vandig etanol.

Som angitt ovenfor er pyrimido[1,2-a]benzimidazol-. derivatene med formel I i besittelse av.den egenskap at de hemmer sammenhopning av blodplater. ' Denne egenskap kan påvises in vitro ved'å sette en prøveforbindelse til en omrørt prøve av. citrat-behandlet humant, blodplaterikt. plasma, og åmåle virkningen av prøveforbindelsen med hensyn til å forsinke eller redusere sammenhopningen av blodplater som forårsakes av tilsetning av kollagen eller adeno.sin-5 1-difosfat. Ved denne prøve, hemmer forbindelser med formel I tydelig sammenhopningen av blodpla.ter ved

-4

konsentrasjoner på 10 molar eller lavere.

Som en illustrasjon oppviser således en ekvimolar blanding av 7- og 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(lH)-on tydelig hemning ved. en konsentrasjon pa 10 — 6molar.

Når blodplater lagres i flere timer og derefter infuseres i et dyr eller menneske, har de en tendens.til å miste mesteparten, av sin hemostatiske aktivitet. Forbindelser som hemmer sammenhopningen av blodplater in vitro, er derfor nyttige til å bidra til stabilisering av preparater av blodplater og således bevare deres hemostatiske aktivitet in vivo. Slike forbindelser kan derfor.hensiktsmessig settes f.eks. til fullblod for langvarig lagring i blodbanker, til fullblod for sirkule.ring gjennom isolerte organer før transplantering av disse eller gjennom hjerte-lunge-maskiner, og til suspensjoner av blodplater fremstilt for anvendelse- ved behandling av naturlig oppstått eller fremkalt trombocytopeni.

Den evne som forbindelsene med formel I har til å hemme sammenhopning av blodplater, kan også påvises in vivo under anvendelse av standardprøver på rotter eller mus hvor trombocytopeni er fremkalt. Således doseres f.eks. en prøveforbindelse først oralt' til rotter, og deretter, efter flere timer, administreres adenosin-5'-difosfat (ADP) (5 mg/kg.) intravenøst.- Efter 15 sekunder tas. en arteriell blodprøve, og blodplatetelling foretas elektronisk under anvendelse av en Coulter teller. Denne telling.sammenlignes derefter med blodplatetellingen. for en arteriell blodprøve tatt umiddelbart før administreringen av.ADP. .Administrering av ADP frembringer en markert trombocytopeni som når sitt maksimum efter ca. 15 sekunder. Forbindelsér som hemmer denne ADP-fremkalte trombocytopeni, ansees som aktive. Ved en annen standardprøve doseres 8 mus oralt med en prøveforbindelse. Efter 4 timer injiseres 4 av musene intravenøst med en oppløsning av kollagen (1 mg/kg) i et fortynningsmiddel, og de gjenværende mus injiseres med bare fortynningsmiddel slik .at -de tjener som en kontrollgruppe-. Efter 1 minutt tas arterielle blodprøver fra hver. mus i hver- gruppe, og blodplatetellinger foretas -ved standardmetoder. Forbindelser som hemmer denne kollagen-fremkalte trombocytopeni, ansees igjen som aktive.

Aktiviteten in vivo for enhver spesiell forbindelse med formel I varierer' nødvendigvis i henhold til dens nøyaktige kjemiske struktur, men generelt viser forbindelser med formel I aktivitet ved en av eller begge de' ovenfor beskrevne undersøkelser in vivo ved doser på 100 mg'/kg eller mindre, og uten at noen vesentlige toksiske eller andre skadelige virkninger er iakttatt ved den aktive.dose. En ekvimolar blanding av 7- og 8-cyano-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on oppviste således som en illustrasjon en betydelig aktivitet ved en oral dose på henholdsvis 25 og 50 mg/kg i ADP-fremkalt og kollagen-fremkalt

^trombocytopeni, uten noen tegn på toksisitet eller andre skadelige virkninger...

Forbindelser som hemmer sammenhopning av blodplater in vivo har vært anvendt ved behandling eller forebyggelse av trombose eller karsykdommer som fører til tilstopping.

Ved anvendelse in vivo administreres en forbindelse med formel I hensiktsmessig i form av et farmasøytisk preparat som. inneholder en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel. Et slikt preparat er f.eks. hensiktsmessig i en form som er egnet for oral administrering, så som en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig suspensjon. Alternativt kan preparatet være i en form som er egnet for parenteral administrering, f.eks. som en steril injiserbår suspensjon.

Slike preparater.kan fremstilles ved vanlige metoder under anvendelse av vanlige hjelpestoffer. Et. preparat for oral administrering bør fortrinnsvis inneholde fra 50 mg til. 500 mg pr. enhétsdose, og et preparat for parenteral administrering bør fortrinnsvis inneholde fra 0,5 mg/ml til 20 mg/ml pr. enhets-dose, idet de mer fortynnéde preparater er mer egnet for infusjon enn injeksjon.

Preparater som skal anvendes ved behandling eller forebyggelse av trombose eller' tilstoppende- karsykdommer, kan også inneholde ett eller flere midler som kan ha en gunstig virkning på lidelsen eller på beslektede lidelser, f.eks. ticlopidin, clofibrat, sulfinpyrazon, dipyridamol, acetylsalicylsyre eller metyl-4-(aminoacetyl)fenoksyacetat.

Ved anvendelse for å hemme sammenhopningen av blodplater hos■ varmblodige dyr, kan en forbindelse med formel.I administreres i en daglig intravenøs dose i området 0,2 - 5 mg/kg.. Alternativt kan en forbindelse med formel I administreres i en daglig oral dose fra 5-20 mg/kg. Dosene administreres hensiktsmessig fordelt. Hos mennesker svarer disse doser til en total daglig dose på fra 25 til 350 mg ved intravenøs administrering eller frå 0,35 - 1,4 g ved oral administrering.

Oppfinnelsen skal nu illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler hvor: (i) Alle inndampninger foretas ved rotasjonsinndampning under redusert trykk hvis ikke annet er angitt; (ii) Hvis ikke. annet er angitt, ble alle operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. ved en temperatur i området 18 - 25°C; (iii) NMR-spektra er, hvis ikke annet er angitt, for protoner og ble tatt ved 100 MHz i heksadeutero-dimetylsulfoksyd (dg-DMSO) som oppløsningsmiddel, under .anvendelse av tetrametyIsilan (TMS) som indre standard;

(iv) TFA betyr trifluoreddiksyre; og

(v) Når utbytter er angitt, er de rent illustrerende og må ikke ansees som det maksimalt oppnåelige.

Eksempler 1- 3

Metylakrylat (15 g) ble satt til en oppløsning av 2-amino-5,6-dimetylbenzimidazol (27,2 g) i etanol (100 ml). Efter omrøring i 2 dager ved romtemperatur, ble det krystallinske bunnfall som var dannet i reaksjonsblandingen, fraskilt ved filtrering, vasket med etanol og derefter med eter for å gi 7,8-dimetyl-3,4-dihydro-pyrimido [1', 2^-a] benzimidazol-2 (lH).-on (37,2 g) , sm.p.. 322-323°C.

På tilsvarende måte, men under anvendelse- av det passende 2-aminobenzimidazol med formelen:

og metylakrylat (MA), fikk man de følgende forbindelser med . formelen:

De av utgangsmaterialene med formel VIII som er nye, ble:

erholdt som følger:

(a) 2- amino74, 7- dimetylbenzimidazol ( for Eksempel 2)

En blanding (70,0 g) av p-xylen-diaminer (erholdt ved katalytisk hydrogenering av en blanding av dinitro-p-xylener dannet ved nitrering av p-xylen) som inneholdt ca. 60% 3,6-dimetyl-1,2-diaminobenzen, ble omdannet til sitt monohydroklorid ved tilsetning av vandig 2N saltsyre (2 70 ml) , fulgt av inndampning.. En blanding av monohydrokloridet (86,2 g). i vann (120 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, og en oppløsning av cyanamid (23,1 g) i vann (50 ml) ble satt til den kokende' blanding i løpet av 20 minutter. Efter videre oppvarmning under tilbakeløpsk j øling-i 1 time ble reaksjonsblandingen gjort basisk ved tilsetning av. en-oppløsning av natriumhydroksyd (20,8 g) i vann (50 ml).

Den erholdte blanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 18 timer og ble deretter avkjølt. Den dannede olje ble separert ved dekantering og deretter .utgnidd først med vann (250 ml) og deretter med kloroform (3 x 150 ml). ' Den gjenværende tjære ble delvis, oppløst i aceton (150 ml) , og den' erholdte oppløsning ble renset ved fraksjonert kromatografi på en kolonne av silikagel (1,5 kg) under anvendelse av først metanol-kioroform (.1:1 volum/volum og deretter metanol som elueringsmiddel.Inndampning av de samlede metanolfraksjoner ga 2-amino-4,7-dimety1-benzimidazol (13,9 g)

som ble renset ytterligere ved omkrystallisering fra etanol for

å gi rent materiale (6,1 g), sm.p. I64-170°C.

(b) 2- amino- 5, 6- diisopropoksybenzimidazol ( for Eksempel 3)

En oppløsning av 1,2-diamino-4,5-diisopropoksybenzen

(2/24 g) i metanol (40 ml) ble satt til en blanding av bromcyan (1,6 g) i vann (40 ral). Blandingen ble omrørt ved 20~25°C i 70 timer og ble deretter gjort basisk ved tilsetning av et overskudd av vandig ammoniakkoppløsning (egenvekt 0,88) . Blandingen ble deretter adskilt ved filtrering,.og filtratet ble inndampet. Det erholdte residuum.ble blandet med vann (50 ml) og kloroform (50 ml). Kloroformfasen ble fraskilt (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende gummi som ble oppnådd, ble renset ved kromatografi på en kolonne av silikagel (40 g) under anvendelse av metanol-kloroform (1:3 volum/volum) som elueringsmiddel, for å gi 2-amino-5,6-diisopropoksybenzimidazol som et klebrig, fast stoff (1,2 g) . med karakteristiske -absorpsjonsbånd ved v 3400, 3320, 3080, 1660 og 1565 cm'"1" i det infrarøde (IR) spektrum..

Eksempler 4 og 5

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 ble.det fra metylakrylat (1,0 g) og 2-amino-,5-klor-6-metylbenzimidazol (1,75 g) fremstilt en 1:1 blanding

(0,8 g) av 7-klor-8-metyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on (eksempel 4) og 8-klor-7-metyl-3,4-dihydropyrimido-[1 ,'2-a] benzimidazol-2 (1H)-on (eksempel 5). Blandingen hadde smeltepunkt >314°C.

At blandingen var 1:1 ble vist ved hjelp av proton-NMR-spektrum. De aromatiske protoner viste. 4 signaler 6 7, 72 (s) , 7,59 (s) og 7,60 (s)., 7,46 (s) ppm i triflu<p>reddiksyre (TFA) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som standard. Integreringen var den samme for alle signalene.

2-amin6-5-klor-6-metylbenzimidaz61 som ble anvendt som utgangsmateriale, b-le erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som ble anvendt for fremstilling av.2-amino-5,6-diisopropoksy-. benzimidazol anvendt i eksempel 3. Det ble således erholdt som et fast stoff (1,74 g) med smeltepunkt 240-247°C ved omsetning av bromcyan (2,43 g) med 4-klor-5-metyl-l,.2-diaminobenzen (2,4 g) .

Eksempler 6 og 7

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den.som er beskrevet i eksempel 1, ble det fra metylakrylat (0,77 g) og 2-amino-5-mety1tiobenzimidazol (1,45 g). fremstilt en 1:1 blanding

(0,9 g) av 7-me tyltio-3 , 4-dihydropyrimido. [1, 2-a] benzimidazol-2(lH)-on' (eksempel 6) og 8-metyltio-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]-benzimidazoi-2 (1H)-on (eksempel 7)'. Blandingen hadde smelte-

punkt 234-238°C, og C i3 NMR-spekteret (d4~eddiksyre,) viste.

6 signaler for de aromatiske karboner ved 6 108,9, 107,9, 116,0

114,6 og 132,3, 130,9 ppm, i forhold til TMS som standard. , ■' Integreringen for hvert signal var den samme.

2-amino-5-metyltiobenzimidazol som ble anvendt som utgangsmateriale, ble erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som ble anvendt for 2-amino-5,6-diisopropoksybenzimidazol som ble benyttet i eksempel 3. Man fikk således et fast stoff (1,45 g) ,

sm.p. 195-210°C, tilstrekkelig rent for videre bruk, ved omsetning av bromcyan .( 2 ,06 g) med 4-metyltio-l., 2-diaminobenzen • (2 g) .

Eksempler , 8- 11

Metylakrylat (14,5 g) ble satt til 5-acetyl-2-aminoTbenzimidazol (26.,6 g) i etanol (200 ml). Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer, og reaksjonsblandingen fikk avkjøles. Det krystallinske bunnfall ble fraskilt ved filtrering og vasket "med. etanol og eter for å gi et fast stoff (31,7 g) som ble omkrystallisert fra dimetylformamid (DMF) for å gi en 1:1 blanding av 7- og 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (eksempel .8) (29,5 g), sm.p. >330°C

.mikroanalyse:

C12H11N3C')2 krever c 62'9'H 4,8, N 18,31,

funnet C 62,8,, H 4,7, N 18,4%,

NMR-spektrum (+TFA) viste to like tripletter 6 4,50, 4,55

svarende til protonet ved C4.

På tilsvarende måte, men under anvendelse av det passende 2-amino-benzimidazol med formel VIII og metylakrylat ble de følgende forbindelser med formel IX fremstilt:

Fotnote A: isolert som en 1:1- blanding av 7- og 8-benzoyl-3,4-dihydropyrimido [1, 2-a ] benzimidazol-2 (.1H)-on , NMR: <5 2,90

(t, 2 protoner, C3-H2) , 4,30 (t, 2 protoner, C4-H_2) , 7,4-7,8

(kompleks, 8 aromatiske protoner).

Fotnote B; vist å være en 1:1 blanding av 7- og 8-cyano-3,4-dihydropyrimido [1, 2-a]benzimidazol-2 (1H) -on ved NMR dvs.. 2 like-singletter ved 6 7 , 98 • (C9-.H, 8-CN-isomer) og 7 ,89, (C6-H , 7-CN-isomer).

De av utgangsmaterialene med formel VIII som er nye,

ble erholdt,som følger: (a) ■ 5- acetyl- 2- aminobenzimidazol ( for Eksempel 9)

4-amino-3-nitroacetofenon (38,7 g) i etylacetat (1 liter) inneholdende hydrokinon (10 mg) ble hydro.genert over 10% palladium-på-trekull ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering,

og filtratet ble inndampet. Det faste produkt ble omrørt i vann (100 ml), fraskilt og tørret for å gi 3,4-diaminoacetofenon (28,6 g), sm.p. 131-4<Q>C..

Bromcyan (20 g) i vann (400 ml) ble satt til én omrørt suspensjon av 3,4-diaminoacetofenon (25 g) i metanol (400 mi).'Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter inndampet. Residuet.ble oppløst i vann, og oppløsningen ble gjort basisk med et overskudd av mettet natriumkarbonatoppløsning.

Den erholdte suspensjon ble omrørt i 1 time, filtrert, vasket med vann og tørret for å gi 5-acety1-2-aminobenzimidazol (26,6 g) ,

sm.p. 228-234°C.

(b) 2- ami' no^ 5- cyanobenzimidazol ( for Eksempel 11)

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor, ble det fra 3,4-diaminobenzonitril (7,8 g) dg bromcyan (6,9 g) fremstilt '2-amino-5-cyanobenzimidazol. som et fast stoff (8,1 g)., sm.p. 228-233°C, og med tilfredsstillende renhet.' (c) 2- amino- 5, 6- metylendioksybenzimidazol (for Eksempel 12)

Bromcyan (3,4 g) i vann (60 ml) ble satt til 3,4-met.y len-' dioksy-o-fénylehdiamin (3,8 g) i etanol (60 ml) for å gi 2-amino-5 ,6-metylendioksybenzimidazol (4,4 g) , sm.p. 230-243°C. :---Eksempel 12

■5-acety 1-2-amino-l-(2-cyanoetyl) -benzimidazol (1,2 g)

ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i etanol (20 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (1,2 g) i 2 timer. Blandingen ble konsentrert til lite volum, og vann (20 ml) ble tilsatt. Opp-løsningen ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og holdt ved 4°C

i 16 timer. Det dannede faste stoff ble fraskilt ved filtrering

og tørret ved azeotropisk destillasjon av en suspensjon i toluen

for å gi 5-acety1-2-amino-l-(2-karboksyetyl)benzimidazol (0,85 g) som ikke ble .nærmere beskrevet, men ble oppvarmet ved' 25.0°C i 5 minutter for å gi en tjære som ble ekstrahert med 3N saltsyre (3 x 10 ml). Syreekstraktene ble gjort basiske ved tilsetning

av et overskudd av mettet natriumkarbonatoppløsning for å gi et brunt, fast stoff som ble vasket' med DMF, aceton og deretter eter; for å gi • 8-acetyl-3 , 4-dihydropyrimido [1, 2-a] benzimidazo.1-2 (1H)-on (0,22 g), sm.p. >320°C; mikroanalyse: C12H11N3°2 " 3/4 H2° krever: c 59'4'H N 17,3%

funnet: C 59,3, H 4, 7,' N 17,0%.

NMR: 6 2 ,55 (S, 3 protoner C0CH3) , 3,0 (t, 2-protoner, C^-^) ,

4,42 (t, 2 protoner, C4~H2), 7,64 (d, 1 proton, Cg-H), 7,95 (m,

1 proton, C^-H) og 8,05 .(s, 1 proton Cg-H) ..

Forbindelsen S-acetyl-2-amino-l-(2-cyanoetyl)benzimidazol som ble anvendt som utgangsmateriale, ble erholdt på følgende måte.: 4-amino-3-nitroacetofenon (10,0 g),.suspendert i dioksan (.25 ml) , ble behandlet under omrøring med cholinhydrat (0,5 •ml av 45%ig oppløsning i metanol) ved 32°C. Akrylnitril.(3,3 g) ble tilsatt porsjonsvis ved 32°C, og temperaturen ble hevet til 50°C

og holdt ved den temperatur i 90 minutter. Eter (50 ml) ble satt til den tykke reaksjonsblandingen. Det faste stoff ble deretter fraskilt ved filtrering for å gi 4-(2-cyanoetylamino)-3-nitroaceto-fenon (11,2 g), sm.p. 138-142°C.

En oppløsning av 4- (2-cyanoety lamino)-3-ni-troacetof enon (10,2 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert over 10% vekt/vekt palladium-på-trekull (1 g). 3N saltsyre (50 ml) ble satt til blandingen,efter at hydrogenopptagelsen var fullstendig. Blandingen, ble deretter rystet, og separert ved filtrering..

Filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av et overskudd av

vandig natriumkarbonatoppløsning.' Det erholdte faste bunnfall

ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og deretter med aceton for å gi 4-(2-cyanoety lamino)-3-aminoacetofenon (,6,2 g) ,

sm.p. 170-3°C som deretter ble oppløst i metanol (200 ml) dg behandlet med bromcyan (3,5 g). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, og deretter ble vann (200 ml)'og natrium-karbonatoppløsning tilsatt til pH 7 for å gi 5-acetyl-2-amino-l-(2-cyanoety1)benzimidazol (3,6 g) , hvis IR-spektrum oppviser bånd. ved v 3460,. 3340, .2260, 1650, 1610 cm"<1.>

Eksempel 13

En 1:1 blanding av 7- og 8-acety1-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (1,5 g) ble oppløst i kokende DMF

(100 ml), og oppløsningen ble kimpodet med en ren prøve av 8-acetyl-3, 4-dihydropyrimido [ 1, 2-a ] benzimid'azdl-2 (1H)-on (fra eksempel 12) . Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur., hvorpå to tydelige, krystallformer ble avsatt, nemlig lette krystaller som ble funnet å være rike på 8-acetyl-isomeren, og tunge krystaller som ble funnet å være rike på 7-acetyl-isomeren, i hvert tilfelle ved NMR-spektroskopisk sammenligning med den autentiske 8-acetyl-isomer. De to krystallinske former ble adskilt ved å slynge blandingen rundt og deretter fjerne de lette krystaller med moderluten ved dekantering. På denne måte fikk man en prøve (A) (0,05 g)

inneholdende '80% 7-acety 1-isomér. Denne prøve (A) ble derefter anvendt for å kimpode en krystalliserende oppløsning av en frisk prøve av 1:1 blandingen av 7- og 8-isomerer (4,0 g) i kokende

DMF (300 ml), som derefter ga utbytter av lette krystaller (B) og tunge krystaller (C), som ble adskilt ved dekantering. De lette krystaller (B) ble. derefter oppvarmet med sin moderlut, og

den varme oppløsning ble kimpodet med en prøve av den rene 8-acetyl-isomer, slik at en ytterligere mengde av lette krystaller (D) og tunge krystaller (E) ble oppnådd. De lette krystaller (D) ble igjen oppløst, påny i sin moderlut, og oppløsningen ble igjen kimpodet med ren 8-isomer, slik at man fikk en ytterligere mengde lette krystaller (F) og tunge krystaller (G).

De tunge krystallmengder C, E og G ble samlet og. omkrystallisert to ganger (uten kimpodning) fra kokende DMF for å

gi 7-acetyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (0,65 g) , sm.p. >320°C, ... mikroanalyse: C12H11N3°2 krever: C 62,9, H 4,8, ,N 18,31

funnet: C 62,4, H 4,8, N 17,9 %.

NMR (i TFA-oppløsning): 6 2,87 (s, 3 protoner, C0CH3), 3,42

(t, 2 protoner, C3H2, 4,75 (t, 2 protoner, C^ E_ 2) , 7,84 (d,

1 proton, C9-H), 8,32 (d, 1 proton, C8-H), 8,40 (s, 1 proton, C6-H).

Tilsvarende omkrystall.isering av de lette krystaller. F fra.kokende DMF ga en prøve av 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on med fysikalske egenskaper som var identiske med de som er beskrevet i eksempel 12..

Eksempel 14 ■

Natriumborhydrid (0,4 g) ble satt til en 1:1 blanding,

av 7-. og 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (2,3 g) i DMF (10 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i

30 minutter og derefter inndampet. Vann (100 ml) ble derefter tilsatt, og opplesningen ble nøytralisert med eddiksyre og derefter oppvarmet til 100°C i 30 minutter. Den erholdte suspensjon ble derefter avkjølt til 5°C, og det faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med kaldt vann, aceton og derefter eter for å gi en 1:1 blanding av 7- og 8-(1-hydroksyetyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (1,4 g). Dette materiale ble renset ved oppløsning i kokende metanol (100 ml), fulgt av

konsentrering til 30 ml for å gi 8-(1-hydroksyetyl)pyrimido- [1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (0,4 g)', sm.p. 270-8°C, mikroanalyse: C12H13N3°2 krever: C 62,3, ' H 5,6, N 18,2% funnet': C 62,1, H 5,6, N 17,9%. NMR-spekteret viser et signal ved 6 7, 38 (s, 1 proton, C9-H).. Moderluten fra den ovenfor beskrevne krystallisasjon uttette langsomt en blanding av 8- og 7-(1-hydroksyetyl)-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (0,74 g), sm.p. 247-. 252°C. Denne- blanding ble ved NMR-spektroskopi vist å inneholde 60 deler av 8-isomeren til 40 delet av 7-isomeren ved.sammenligning av integreringen av deres respektive signaler for C4-H

ved henholdsvis 6 4 , 2 4 (t) og 4 , 2 3 (t) .

^ Eksempler 15- 18 ..

Under anvendelse av en fremgangsmåte som var generelt lik den som er beskrevet i eksempel 8, ble de følgende forbindelser

med formel I fremstilt fra det passende 2-aminobenzimidazol og metylakrylat (MA) i utbytter på 70-90%: ( Eksempel 15)- en 1:1 blanding av 7- og 8-butyryl-3,4-dihydro-pyrimido [ 1 , 2-a] benzimidazol-2 ( 1H) -on , erholdt som et fast stoff,

sm.p. 287-300°C (krystallisert fra dimétylformamid (DMF),

mikroanalyse:

'Cl4H15<N>3°2 krever: c-65,4, H 5,8, N 16,3%,

funnet: C 6 5,0, H 5,9, N 16,2%,

NMR (TFA) viser 2 like tripletter (C4-H2) ved 6 4 , 66 og. 4,70,

ved å oppvarme.5-butyry1-2-amino-benzimidazol med MA i etanol under tilbakeløpsbetingelser i 72 timer,

( Eksempel 16)- 1:1 blanding av 7- og 8-(p-klorbenzoy1)-3,4-dihydro-pyrimido [ 1, 2-a ] benz.imidazol-2 (1H) -on , erholdt som et fast stoff, sm.p. 315-325°C, mikroanalyse:

C16H12N3OCi krever: C 62'7'H 3'7' N I2'9/ci 10,9%.,

funnet: C 62,2, H 3,5, N 12,4, Cl 10,8%.

NMR (T-FA) : 6 3,30 (t, 2 protoner, C3-H2) , 4,60 (t, 2 protoner, C4-H2), 7,71' (s, 1 proton, C6-H), 7,86 (s, 1 proton, C9-H),. ved oppvarmning av 5-(p-klorbenzoyl)-2-aminobenzimidazol med MA i metanol under tilbakeløpsbetingelser i 15 timer,

( Eksempel 17)- 7,8-diklor-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazoi-2(lH)-on, erholdt som et fast stoff,, sm.p. >345°C,

mikroanalyse: Ci0H7N3pCl2 krever: C 46,9, . H 2,7, N 16,4%,

funnet: C 46,9, H 2,8, N .16,41,

ved oppvarmning av 5,6-diklor-2-aminobenzimidazol med MA i etanol under tilbakeløpsbetingelser i 72 timer.

( Eksempel 18)- en' 49:1 blanding av 8,9- og. 6 ,7-dimetyl-3 ,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on, erholdt som et fast stoff, sm.p. 240-244°C (omkrystallisert fra etanol),

mikroanalyse:<C>12<H>13N3°'i//4 H2° krever: C 65/5, H 6,2, N 19,1%,

funnet: C 65,5, .H 6,2, N 19,01.

NMR (TFA) viser to tripletter ved 6 4,42 (C4-H2 i 8,9-isomer)

og 4,10 (C'4-H2i. 6,7-isomer) i' forholdet 49:1 resp., ved behandling av 4,5-dimetyl-2-aminobenzimidazol med MA i etanol ved romtemperatur..

De nødvendige 2-aminobenzimidazol-utgångsmaterialer med formel VIII ble erholdt ved ehfremgangsmåte lik den'som er beskrevet i eksempel 8 for 5-acetyl-2-aminobenzimidazol-2 (JLH) -on, men ved å starte med det passende 2-nitroanilin:

E ksempel 19

2-amino-5-benzoylbenzimidazol (2,37 g) og metylmetakrylat (1,1 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i etanol (20 ml)

i 72 timer. Mer metylmetakrylat (0,8 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 6 dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det faste stoff som ble avsatt, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol og eter for å gi en 1:1 blanding av 7- og 8-benzoyl-3,4-dihydro-3-metylpyrimido-

[1, 2-a]benzimidazol-,2 (1H)-on (1,4 g) , sm.p. 296-321°C,

mikroanalyse:

C18H16N3°2 krever: C 70,8, H 4,9, N 13,8%,

funnet: C 70,4, H 4,9, N 13,6%,

NMR (TFA) viser to dubletter (C3-H) ved 6 4,84 og 4,9 3 med lik intensitet.

Eksempel 20

2T-amino-5-benzoylbenzimidazol (2,4 g) og etylkrotonat

(1,25 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i butan-l-ol (20 mi) i 4 dager. Ved avkjøling av blandingen ble det utskilt

et fast stoff som ble.omkrystallisert fra- metanol for å gi et fast stoff (0,5 g) som ved NMR ble vist å være en 2:1 blanding av 7- og 8-benzoyl-3,4-dihydro-4-metylpyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(lH)-on. - Avdampning, av krystalliseringsvæskene ga en 1:1 blanding av 7- og 8-benzoyl-3,4-dihydro-4-metylpyrimido[1,2-a]-benzimidazol-2 (1H) -on (1,35 g), sm.p. 250-270°C, mikroanalyse: C18H15N3°2krever: c 70'8'H 4'9/N 13,8%,

■funnet: C 71,0, H 5,2, N 13,9%.

NMR viser to dubletter (C4-CH3) ved 6 1,25 og 1,31 med lik. intensitet.

E ksempel 21

En oppløsning av 3-(2-amino-5-benzoylbenzimidazol-l-yl)-propionsyre (6,1 g) i metanol (30'ml) ble behandlet med en mettet, oppløsning (30 ml) av hydrogenklorid.i metanol. Blandingen fikk derefter stå ved romtemperatur i 16 timer og ble derefter inndampet. Residuet ble oppløst i vann. Den erholdte oppløsning ble regulert til pH 8,5 med vandig, hatriumbikarbonatoppløsning og ble derefter.ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi metyl-3-(2-amino-5-benzoylbenzimidazol-l-yl) propionat som en olje.. Denne olje ble oppløst i metanol (60 ml),.og.oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Det faste stoff som ble utfelt,. ble oppsamlet og vasket suksessivt med metanol, aceton og derefter/ eter for å gi 8-benzoyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(lH-on (3,4 g), sm.p. 323-330°C,

mikroanalyse:

C17H13<N>3°2 krever: c 10>t>H 4'5'N 14,4%,-

funnet: C 69,9, H 4,4, N 14,0%.

Utgangsmaterialet ble erholdt som følger: 4-klor-3-nitrobenzofenon (10 g) ble satt til en blanding . av 3-aminopropionsyre ((3-alariin) (10,1 g) og natriumhydrogenkarbonat (9,6 g) i 2-metoksyetanol (100 ml) som derefter ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, hellet i isvann (250 ml) og bragt til pH 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Det erholdte, faste stoff ble filtrert, vasket med vann og lufttørret for å gi 3-(4-benzoyl-2- nitroanilino) propionsyre (12,1 g) , sm.p.. 170-5°C.

Denne syre (10 g) ble oppløst i etanol (100 ml), og hydrogener! i nærvær av 10% vekt/vekt palladium-kull (0,6 g) inntil hydarogenopptagelsen opphørte.. Vann (100. ml) og bromcyan .

(3,72 g) ble deretter tilsatt. Efter.16 timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet. Vann (50 ml) ble satt til residuet. Den vandige fase ble skilt fra tjæreaktig materiale ved filtrering og regulert til pH 4 med konsentrert vandig ammoniakk for å gi 3- (2-amino-5-benzoylbenzimidazol-l-yl)propionsyre som et fast stoff (6,1 g)', sm.p. 325-330°C.

Eksempel 22-

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 21, ble 8-cyano-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2 ( 1H) -on fremstilt som et fast stoff i tilnærmet kvantitativt utbytte, sm.p. > 340°C,

(mikroanalyse: C,.HoN.0 krever: C 62,3, H 3,8>N 26,4%,'

funnet: C 61,8, H 3,7, N 26,0%),

ved termisk ringslutning av metylesteren av 3-(5-cyano-2-amino-. benzimidazol-l-yl)propionsyre, som selv ble erholdt som en olje med tilfredsstillende renhet ved forestring av propionsyren med metanolisk hydrogenklorid.

3-(5-cyano-2-aminobenzimidazol-l-yl)propionsyre-utgangs-forbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som ble anvendt for det analoge utgangsmateriale i eksempel 21, som et fast stoff med smeltepunkt > 320°C, med tilfredsstillende renhet, fra 3-(4-cyano-2-nitroanilino)propionsyre, som selv ble erholdt, som et fast stoff med sm.p. 200-205°C ved omsetning av 3-alanin med 4-klor-3-nitrobenzonitril.

Eksempel 23

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble det fra metylakrylat (2,8 g) og 2-amino-5-etyitip^enzimidazol (6,3 g) fremstilt en .l.J,1 ^landing (3,1 g) av 7- og 8-etyltio-3,4-dihydropyrimido{1,2-a]benzimidazol-2 (1H)-on, sm.p. 185-186°C, NMR viser to tripletter (C4-H2) ved 6 4,22 og 4,23 med lik intensitet.

Det nødvendige utgangs-benzimidazol ble erholdt som

følger:

Natrium (2,76 g) ble satt til tørr 2-metoksyetanol

(75 ml), og oppløsningen ble avkjølt til.O-5°C. Etanti<p>l (8,72 g)

1 2-metoksyetanol (10 ml) ble tilsatt .i løpet av .5 minutter, og.

den erholdte oppløsning ble omrørt ved 0-5°C i 10 minutter og derefter satt porsjonsvis til en oppløsning av 5-klor-2-nitro-acetanilid' (21,5.g) i kokende 2-metoksyetanol (1.50 ml) i løpet av 10 minutter. Efter 3 timer ble blandingen avkjølt og hellet i vann (1 liter). Blandingen .ble omrørt og avkjølt til 10°C.

Det dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og■pmkrystallisert fra etanol for å gi 5-etyltio-2-nitroanilin (16,4 g), sm.p. 75-6°C.

En oppløsning av 5-etyltio-2-nitroanilin (8,2 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert over 10% vekt/vekt palladium-kull (0,8 g).

Vann (75 ml) ble satt til blandingen som ble holdt under en atmosfære av nitrogen, fulgt av bromcyan (8,7 g) over en ..periode på' 10 minutter. Efter 3 dagers omrøring ved romtemperatur-ble blandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert til lite volum. Vann (75 ml) ble tilsatt, fulgt av 10% vekt/volum natriumkarbonat^-oppløsning for å regulere pH til 8. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann-, lufttørret og derefter utgnidd med aceton for å gi 2-amino-5-etyltiobenzimidazol'(6,3 g) med karakteristiske absorpsjonsbåndved v 3440, 3360, 1660, 1645 og 1560 cm i det infrarøde spektrum.

Eksempel 24 m-klorperbenzoesyre (1,03 g) ble satt til en oppløsning av en 1:1 blanding av 7- og 8-etyltio-3,4-dihydro-pyrimido[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)-on (1,23 g) i metanol (150 ml) ved 0-5°C.

Efter 30 minutter ble blandingen inndampet til lite volum. Det erholdtefaste stoff ble fraskilt ved filtrering og vasket med- metanol og eter for å gi en 1:1 blanding av 7- og 8-etylsulfinyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on som hemihydratet derav (0,95 g), sm.p. 226-230°C,

mikroanalyse;

Ci2H13N3S02'l/2 H20 krever: C 52,9., H 5,1, N 15,4%,

funnet: C 53,2, H 5,0, N 15,4%,

NMR (TFA): 6 1,38 (t, 3 protoner, CH ), 3,38 (kompleks, 4 protoner, C3-H2 og CH2S0), 4,71 (t, 2 protoner, C4-H2 (7-isomer)), 4,80

(t, 2 protoner, C4-H2 (8-isomer)), 7,90 (kompleks, 2 aromatiske protoner), 8,3 (s, 1 aromatisk proton).

Eksempel 25

2-amino-6,8-dimetylbenzimidazol (2,6 g) og metylakrylat (1,5 g). ble omrørt i etanol (25 ml) ved 25°C i 5 dager.. Det dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol, aceton og eter for å gi en 9:1 blanding (2,1 g) av . 1, 9-

og 6,8-dimetyl-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on, sm.p. 326-32°C, mikroanalyse:<C>12<H>13N3° krever: C 67,0, H 6,0, N 19,5%,

funnet: C 66,7, H 6,1, N 19,5%,

NMR viser 2 tripletter (C4~H2) ved 6 4,01 (7,9-isomer) og 4,32 (6,8-i.somer) i forholdet 9:1 resp.

Eksempel 26

Metylakrylat (6,1 g) ble satt til en oppløsning av 2-amino-5,6-dimetoksybenzimidazol (12,2 g) i metanol (70 ml), og blandingen ble omrørt i 90 timer. Det krystallinske bunnfall ble fraskilt ved filtrering og vasket med etanol og derefter eter for å gi 7,8-dimetoksy-3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazol-2(1H)-on (10,3 g), sm.p. 264-5°C, mikroanalyse: C12<H>13<N>3°3 krever: c 58'3, H 5,3, N 17,0%,.

funnet: C 58,0, H 5,2, N 16,8%,

NMR: 6 2,82 (t, 2 protoner, C3-H2), 3,72 (s, 3 protoner, CH30), 3,76 (s, 3 protoner, CH30), 4,15 (t, protoner C^ E^),

7,00 (s, 1 proton, C6-H), 7,04 (s, 1 proton, C9-H).

Eksempel 2 7

2-amino-6,8-dimetylbenzimidazol (9,3. g) og metylakrylat (5,3 g) ble oppvarmet sammen i metanol (70 ml) under tilbakeløps-kjøling' i 4 timer. Det krystallinske bunnfall som ble dannet,

ble filtrert fra den varme oppløsning og vasket med metanol for å gi en blanding av 7,9- og 6,8-dimetyl-3,4-dihydro[1,2-a]-benzimidazol-2(1H)on (2,4 g), sm.p. 325-7°C, inneholdende 98% av 7,9-isomeren som vist ved NMR ved sammenligning med triplettene for C4-H2 ved 6 4,01 (7,9-isomer) Og 4,32 (6,8-isomer).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimido[1,2-a]benzimidazol-derivater med den generelle formel: " "

1 2 3 hvor R er hydrogen eller et C^_g-alky Iradikal; R og R , . som er like eller forskjellige, er hydrogen eller C, _fi-alkylradikaler; én, to eller tre av A , A , A . og A , som er like eller forskjellige, er halogenatomer, C^ _g-alkyl-,■C^ _6 -alkoksy-, C2 _g-alkanoyl-, 1-(hydroksy)-C^ _g-a-lkyl-, C^ _g-alkyltio-, C^_g-alkylsulf inyl- eller cyanoradikaler, eller benzoylradikaler som eventuelt er substituert med et halogenatom, et C . _,-alkoksy- eller C . _,-alkylradikal, 6 7 r 9 10 og de øvrige av A , A , A° og A er hydrogen; eller et nabostiilet par av A^, A <7> , A^ og A9 sammen utgjør et C._,-alkylendioksy-diradikal, en.annen av A 6 , A 7 , A 8 og A9. er hydrogen, eller er et • atom eller radikal som angitt ovenfor., og den gjenværende av A 6, 7 8 9 6 7 8 A , A og A er hydrogen, forutsatt at når bare én av A , A , A eor g A mi9nest r eén t hav alodge enøvartoimge , eav t A C^_, 6A~a7l,k.Ayl^ - og elAle9 r fCor^skg-jeallkloigke sy-frraa dhiykadrlo,gen, karakterisert ved åt(a) et 2-amino-benzimidazol med formelen:

6 7 8 9 1 hvor A , A , A , A og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et etylensyre-derivat med formelen:

hvor R 2 og- R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z. betyr., et halogenatom eller et Cj^ -alkoksyradikal; ........(b) en forbindelse med formelen:

hvor A^, A7,. A^, A9, R"*", R2 og R3 har den ovenfor angitte-betydning, og Q er et hydroksy- eller C^ _4 -alkoksy-radikal, ringsluttes, (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I' hvor minst én av A <6> , A <7> , A^ og A9 er et 1- (h<y>d rok s <y> )-C^ g-alk <y> l-radikal, reduseres en forbindelse med formel I hvor minst én av 6 7 8 9 A , A , A og A er et C^_g-alkanoylradikal; eller (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I 6 7 8 9'' hvor minst én av A , A , A og A er et C . _f--alkylsulf inylradikal, oksyderes en forbindelse med- formel I hvor minst én av A 6 , A 7 , A <8> . og A 9 er et Cj^-alkyltioradikal.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A 7 eller A 8betyr et acetyl-, benzoyl- eller, cyanoradikal, eller A 7 og A 8 betyr hver et isopropoksyradikal, eller A 7 og A 8 sammen betyr et metylendioksyradikal, og de øvrige A-12 3 substituenter er hydrogen, og R , R og R er hydrogen' .

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved . at det anvendes utgangs-, materialer hvor A 7 eller A 8 betyr et benzoylradikal, de øvrige 12 3 A-substituenter er hydrogen, R og R er hydrogen, og R er metyl.