NO774225L

NO774225L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-aziridin-carboxylsyreester-derivater

Info

Publication number: NO774225L
Application number: NO774225A
Authority: NO
Inventors: Elmar Bosies; Ruth Heerdt; Rudi Gall; Uwe Bicker; Anna Elisabeth Ziegler
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-12-11
Filing date: 1977-12-09
Publication date: 1978-06-13
Also published as: SU751322A3; AT361496B; CH637116A5; DD132659A5; FR2373528A1; ES464855A1; IT1089634B; AU3137877A; PT67378B; AR218645A1; LU78659A1; CS198277B2; PT67378A; IL53549A; GB1559916A; OA05817A; NZ185901A; ATA882877A; JPS5373555A; SE7713876L

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling'av 1-aziridin-carboxylsyreester-derivater

Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter ved fremstilling av 1-aziridin-carboxylsyreester-derivater.

I Tetrahedron Letters 1964, 2^97, beskriver W. Lwowski et al.. 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyreethylesteren såvel som en fremgangsmåte for fremstilling av denne, men der gies ingen henvisning til en farmakologisk virkning. I rammen av arbeidene over 2-cyan-l-aziridin-carboxamid, et immunstimulerende terapeutikum ved bak-terie- og virus-infeksjoner (se tysk patent ansøkning P 25 28 460.0), har det nu vist seg at 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyreethylest er er et egnet utgangsmateriale for fremstilling av dette terapeutikum.

Det har overraskende vist seg at 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyreethylesteren har en utpreget immunstimulerende virkning. Man står derfor overfor den oppgave å utvikle denne forbindelsestype videre, og å søke efter forbedrede fremgangsmåter for fremstilling av de kjente og nye forbindelser.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nu nye fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel:

hvor

X er en nitril-, en carbamoyl- eller en alkoxycarbonylgruppe,

R er en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkyl-gruppe, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkoxy , amino, carbamoyloxy, cycloalkyl, hydroxy eller imido eller en heterocyclisk gruppe, eller R kan være cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl eller arylthioalkyl , idet arylgruppen eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, acyl, carbalkoxy, thioalkyl, alkylsulfonyl, fenyl eller trif"luormethyl ,

såvel som anvendelsen av disse forbindelser ved fremstilling av legemidler med immunstimulerende virkning.

Med alkyl menes i alle tilfelle en rettkjedet eller forgrenet kjede med 1-5 carbonatomer. Fortrinnsvis anvendes methyl-, ethyl-, isobutyl-, sek-butyl-, t-butyl- og n-pentylgruppen. Alkyl-kjedene kan eventuelt være substituert med halogen, som fluor,

klor og brom, eller en amino- eller hydroxygruppe. Som ytter-ligere substituenter finner carbamoyloxygruppen, fortrinnsvis 2-cyan-l-aziridin-carbonyloxygruppen, en imidogruppe, som f.eks. fthalimidogruppen, en heterocyclisk gruppe, særlig 2-tetrahydro-furyl- hhv. 2-tetrahydrothienylgruppen, alkoxy- eller cycloalkyl-gruppene anvendelse. Med alkoxy under substituentene X og R menes i alle tilfelle en gruppe med 1-5 carbonatomer, fortrinnsvis methoxy, ethoxy og isopropoxy. Med cycloalkyl forståes grupper med 3-10 carbonatomer, særlig cyclopropyl , cyclopentyl, cyclo-hexyl såvel som broinneholdende cycloalkylgrupper som f.eks. bor-nylgruppen. Som umettede alkylgrupper menes fremfor alt allyl-

og crotylgruppen.

Som arylgruppe anvendes først og fremst aromater med 6 -

10 carbonatomer, som fenyl og nafthyl.

Aralkyl betegner fortrinnsvis benzyl og fenethyl, mens aryloxyalkyl betegner fortrinnsvis 2-fenoxyethy1, og arylthioalky1 betegner fortrinnsvis 2-f enylthioethyl .

Som thioalkyl anvendes først og fremst methylthio, og alkylsulfonyl er fortrinnsvis methylsulfonyl. Ved acylgruppen dreier det seg fortrinnsvis om formyl- og acetylgruppene. Med halogen menes fluor, klor og brom. Arylgruppen kan i alle tilfelle være substituert én eller flere ganger med de oppførte substituenter.

Oppfinnelsens, gjenstand er dessuten samtlige st er eoisomere former av en forbindelse med den generelle formel I, som fåes på grunn av de asymmetriske carbonatomer.

Gjenstand for oppfinnelsen er videre de nye forbindelser med den generelle formel:

hvor

X er en nit ril-, carbamoyl- eller alkoxycarbonylgruppe,

R' er en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkyl-gruppe som eventuelt kan være substituert med halogen, alkoxy,

amino, carbamoyloxy, cycloalkyl, hydroxy eller imido eller en heterocyclisk gruppe, eller R' kan være en cycloalkyl, aryl,

aralkyl, aryloxyalkyl eller arylthioalkyl, idet arylgruppen eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, acyl, carbalkoxy, thioalkyl, alkylsulfonyl, fenyl eller trifluormethyl ,

idet når X er en nit rilgruppe, kan R<*>ikke være ethyl .

Som allerede nevnt, har forbindelsene med den generelle

formel I overraskende en utpreget immunstimulerende virkning. Dessuten er de, når X er en nitrilgruppe, verdifulle utgangsmaterialer for fremstilling av 2-cyan-l-aziridin-carboxamid. Til dette omsettes forbindelser med den generelle formel I hvor X er en nitrilgruppe, med ammoniakk under dannelse av 2-cyan-1-aziridin-carboxam id.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved

i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved at

a) et aziridinderivat med den generelle formel:

hvor

X er som ovenfor angitt, omsettes med en halogenmaursyreester med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, og Hal er klor eller brom, eller b) en forbindelse med den generelle formel:

hvor X, R og Hal er som ovenfor angitt, behandles med halogen-avspaltende reagenser, eller c) en forbindelse.med den generelle formel:

hvor X og R er som ovenfor angitt, ved katalytisk eller fotokjemisk

nitrogénavspaltning overføres til en forbindelse med den generelle formel I, og at derpå eventuelt forbindelser med den generelle formel I overføres til andre forbindelser med den generelle

formel I.

Den efterfølgende overføring av forbindelser med den generelle formel I til andre forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt skje ved overføring av substituenten X. He.rved kan f.eks. forbindelser hvor X er alkoxycarbonyl, ved omsetning med ammoniakk overføres til forbindelser hvor X er carbamoyl, idet disse igjen med dehydratiseringsmidler kan overføres til forbindelser hvor X er nitril.

Forbindelser med den generelle formel I hvor X er alkoxycarbonyl og carbamoyl, kan derfor også anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I hvor x er nitril, idet særlig 2-carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyre-estere med den generelle formel i kommer i betraktning.

Overføringen av ester-gruppen til amid-gruppen lar seg best utføre med gassformig ammoniakk i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis .i methanol eller et ha noi.' Der anvendes fortrinnsvis ekvimolare mengder ammoniakk, og reaksjonen får forløpe ved fra 0°C til +5°C. Det ønskede amid isoleres fra reaksjonsblandingen'f.eks. ved søylekromatografi .

Ved overføringen av carbamoylgruppen til nit rilgruppen anvendes kjente dehydratiseringsmidler, idet der fremfor alt anvendes blandingen av trifenylfosfin, carbontetraklorid og triethylamin. Som oppløsningsmiddel anvendes vanligvis halogenerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid eller kloroform. Det ønskede nitril isoleres som regel fra reaksjonsblandingen ved destillasjon.

På den annen side kan f.eks. også substituentene R og R'. overføres til hverandre ved generelle fremgangsmåter for omestring, idet i alminnelighet en liten tilsetning av en basisk forbindelse f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallhydroxyd eller et alkali-alkoholat er nødvendig.

Dessuten kan de nye forbindelser med den generelle formel I' fremstilles ved omsetning av nitrener med den generelle formel: hvor R' er som ovenfor angitt, med forbindelser.med den generelle formel:

hvor X er som ovenfor angitt.

Nitrener med den generelle formel VI, som kan fremstilles intermediært ved fotolyse av azidomaursyreestere eller ved u-eliminering ved hjelp av baser som triethylamin fra N-p-nitro-benzensulfonyloxyurethaner, reagerer uten videre med de anvendte acrylsyrederivater til de ønskede aziridiner med den generelle formel i<>>(f.eks. Tetrahedron Letters, 1964, 2497; J. Am. chem. soc. 87, 3630 [1965]) .

Ved fremgangsmåte a) kan reaksjonspartnerne omsettes i inerte oppløsningsmidler som f.eks. diethylether, methylenklorid, benzen eller toluen i nærvær av en base. Som baser anvendes fortrinnsvis tertiære aminer som f.eks. triethylamin eller triethanolamin. Like så godt kan man imidlertid arbeide i et tofasesystem som vann/diet hylet her, idet der da fortrinnsvis anvendes uorganiske baser, særlig natriumcarbonat. Som halogenmaursyreestere anvendes som regel klormaursyreesterne. Disse er til dels beskrevet i litteraturen, men ellers kan de.fremstilles ved i og for seg kjente metoder ved omsetning av den tilsvarende alkohol, hhv. fenol, med fosgen i nærvær av en base som pyridin eller N,N-dimethyla nilin. Klormaursyreesterne renses som regel ved destillasjon, men om-

settes eventuelt videre også som råprodukt.

De ved fremgangsmåte b) anvendte dihaldgenforbindelser er

nye og kan fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser som ikke er halogenert ved .nitrogenatomet, med halogenerings-midler, som f.eks. natriumhypohalogenit eller t-butylhypoklorit. For avspaltning av de to halogenatomer til aziridinderivatet med

den generelle formel I kan man anvende vanlige dehalogenerings-midler, fortrinnsvis zink eller natrium.

De ved fremgangsmåte c) anvendte triazolinderivater er nye

og kan fremstilles ved omsetning av diazoeddiksyrederivater som f.eks. diazoeddiksyreethylester eller diazoacetonitril med methylenurethaner. Nitrogenavspaltningen skjer enten ved belysning i et oppløsningsmiddel som f.eks. diethylether eller aceton, eller katalytisk. Som katalysatorer anvendes edelmetaller eller halv-edelmetaller, fortrinnsvis kobberpulver.

For fremstilling av farmasøytiske midler med immunstimulerende virkning blandes forbindelsene med den generelle formel I på i og for seg kjent vis med egnede farmasøytiske bærere, og opparbeides eksempelvis som tabletter eller dragéer, eller suspenderes eller oppløses under tilsetning av tilsvarende hjelpestoffer i vann eller olje, f.eks. olivenolje, og fylles i stikk-kapsler. Da virkestoffet er syrelabilt, forsynes preparatet med et overtrekk som først er oppløselig i det alkaliske tynntarmsmiljø eller blandes med et tilsvarende bærestoff, som f.eks. en høyere fettsyre eller carboxy-methylcellulose. Faste bærestoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannit, methylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, høyere-molekylære fettsyrer (som stearinsyre), gelatin, agar-agar, calcium-fosfat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske fett og faste høymolekylære polymerer (som polyethylenglycoler), for oral admini-strasjon egnede preparater kan eventuelt smaks- og søtstoffer tilsettes.

Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som inneholder de for injeksjonsoppløsninger. vanlige tilsetninger som stabiliseringsmidler, oppløsningsformidlere eller svakt

alkaliske puffere. Slike tilsetninger er f.eks. fosfat- eller carbonatpuffere, ethanol, kompleksdannere (som ethylendiamintet ra - eddiksyre og dens ikke-giftige salter), høymolekylære polymerer (som flytende polyethylenoxyd) for viskositetsregulering.

Foretrukket ved foreliggende oppfinnelse er foruten de i de følgende eksempler nevnte forbindelser, også de følgende: 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-(1-klorethylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(1,2-diklorethylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(1,2,2,2-tetraklorethylester) 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-(2-methylfenylester) 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre -(2-methoxyfenylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(2-klorf enylest er) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(3-klorfenylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(2,4 > 6-tribromfenylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(2-nit rof enylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(2-aminof enylester) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(3-aminofenylester) 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-(4-aminof enylest er) 2-cyan-l-aziridin-ca rboxylsyre-(2-hydroxyf enylest er) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(4-hydroxyfenylester) 2-cyan-1-a ziridin-carboxylsyre-(2-t rifluormethylfenylest er) 2-cyan-l-aziridin-ca rboxylsyre-(3-t rifluormethylfenylest er) 2-cyan-l-aziridin-ca rboxylsyre-(4-nitrobenzylest er) 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-(2-hydroxyet hylest er) 2-cy.an-1-a zir idin-ca rboxylsyre-cyclopropy lest er 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-(2,2,2-t rifluoret hylest er) 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-(2-propoxyet hylester) 2-carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyré-benzylest er 2-carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyre-cyclohexylest er 2-carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyre-(4-klorf enylester) 1- ethoxycarbony1-2-aziridin-ca rboxylsyre-isopropylest er 2- ethoxycarbonyl-1-aziridin-carboxylsy re-f enylest er 2-isopropoxycarbonyl-1-aziridin-carboxylsyre-(2,2,2-t riklorethyl- ester) 2-ethoxycarbonyl-1-aziridin-carboxylsyre-allylest ér

De følgende eksempler viser noen av de tallrike fremgangs-måtevarianter som kan anvendes til syntesen av f remga ngsmåt ef or - bindelsene.

Eksempel 1

2- cyan-l-a ziridin- carboxylsyre- fenylester

Til 6,8 g 2-cyanaziridin i 70 ml vann tilsettes ved værelsetemperatur samtidig en oppløsning av 12,6 g klormaursyre-fenylester i 40 ml diethylether og 40 ml 2 N sodaoppløsning. Der omrøres i videre i 2 timer ved værelsetemperatur, fasene skilles, ether-skiktet ekstraheres to ganger med vann, tørres, og den organiske fase inndampes. Residuet omkrystalliseres fra diisopropylether. Utbytte: 10,39(67%). Smp. 60-62°C.

På analogt vis får man ved omsetning av 2-cyanaziridin med

1. Klormaursyremethylester 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-methylester

KP0,02: 70 - 72°C

2. Klormaursyre-(2,2,2-triklorethylester) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 2, 2, 2- t riklorethylest er)

KpQ 1 : 138 - 139°C Smp.: 86 - 88°C (diisopropylether)

3- Klormaursyre-allylester

2- cyan- l - a zi r id in- ca rboxy 1 syre- a Hylest er

KpQ 2 : 102 - 105°C

4> Klormaursy re-t -butylester (anvendt som etherisk oppløsning)

2- cya n- 1- a ziridin- ca rboxylsyre-t-butylest er

k<p>0,oi: 57 * 59°c

5. Klormaursyre-n-pentyleste<r>(Kp100 : 98 - 100°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-n-pentylest er

k<p>0,oi: 93°c

6.Klormaursyre-cyclohexylester (Kp^: 47°C) 2- cyan- l- azirid in-ca rboxylsyre-cyclohexylest er

k<p>0,oi: 97°c

7« Klormaursyre-benzylester

2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-benzylest er

kp0,oi : 145"150°c

8. Klormaursyre-fenethylester (KP]_g : 120°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre- fenethylest er

KP0,oi: 130°c

Eksempel 2

1,2-aziridin-dic arboxylsyre- diethylest er

Til 2 g 2-aziridin-carboxylsyre-ethylester og 1,79triethylamin 1 20 ml benzen tildryppes ved 0°C en oppløsning av 1,9 g klormaursyre-ethylester i 10 ml benzen, der omrøres så i 2 timer ved værelsetemperatur, ekstraheres tre ganger med vann, benzenfasen tørres i og inndampes. Residuet blir så destillert.

•*Utbytte: 2,0 g (62%). KpQ 2 : 94° C

Eksempel 3

2-carbamoyl-1-aziridin- carboxylsyre- feny lester

Til 2,6 g 2-aziridin-carboxamid i 20 ml vann tildryppes ved 0°C samtidig en oppløsning av 4,79klormaursyre-fenylester i 20 ml diethylether og 30 ml 2 N sodaoppløsning. Omrøringen fortsettes i 10 minutter under isavkjøling, bunnfallet frasuges og vaskes godt med ether.

Utbytte: 4,4 g (71%). Smp.: 140 - l42°C fra toluen.

Eksempel 4

2 - cya n- 1 - a zi r idin- carboxylsy r e- a Hy les ter

Til 2 g 2-cyanaziridin i 20 ml benzen og 39triethylamin tilsettes ved 0°C 3,2 g klormaursyre-allylester i 20 ml benzen. Omrøringen fortsettes i 2 timer ved værelsetemperatur, benzenopp-løsningen ekstraheres to ganger med vann, tørres, og den organiske fase inndampes. Residuet destilleres så.

Utbytte: 2,9 g (64,5%). KpQ 2 : 102 - 105°C

På analogt vist får man ved omsetning av 2-cyanaziridin med klormaursyre-ethylest er

2- cyan- l-azi ridin-ca rboxylsyre-ethylest er

Kpo'^o7T~o -75°c

Eksempel 5

2- carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyre-ethylest er

Til 2,6 g 2-aziridin-carboxamid i 20 ml vann tildryppes

under isavkjøling samtidig en oppløsning, av 3,25 g klormaursyre-

ethylester i 20 ml diethylether og 15 ml 2 N sodaoppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres videre i 1 time under avkjøling,

skiktene skilles, den vandige fase inndampes, og residuet utkokes med ethanol. Ethanoloppløsningen filtreres, inndampes, og resi-

duet omkryst alliseres fra toluen.

Utbytte: 2,6 g (56%). Smp.: 125 - 128°C.

På analogt vis får man ved omsetning av 2-aziridin-

carboxamid med klormaursyre-methylester

2- carbamoyl- 1- aziridin- carboxylsyre- methylest er

Smp.: 117 - 120°C (fra toluen). 1

Eksempel 6

Fremstilling av .2-cyan-1-aziridin-carboxamid fra 2- cyan- 1- aziridin-carboxylsyre-fenylest er

1,9 g 2-cyan-1-aziridin-carboxylsyre-fenylester oppløses i

30 ml diethylether og tildryppes 20 ml flytende ammoniakk. Der omrøres i 2 timer ved temperaturen for den kokende ammoniakk, opp-løsningen får lov til å anta værelsetemperatur over natten, og det'utfelte 2-cyan-1-aziridin-carboxamid avsuges.

Utbytte: 0,85 g (77%). Smp.: 74 - 76°C.

Eksempel 7

2 - cya n- 1 - a zi r idin- carboxy lsyre- met.hy lest er

Til en oppløsning av 27,5 Q trifenylfosfin, 10,1 g triethylamin og 15,4 g carbontetraklorid i 300 ml methylenklorid tilsettes 14,4 g 2-carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyre-methylester, og blandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, oppløsningen ekstraheres to ganger med vann, den organiske fase tørres og inndampes. Residuet destilleres.

Utbytte: 3,4 g (27%). KpQ Q2 : 70 - 72°C.

Eksempel 8

2- carbamoyl- l- aziridin- carboxylsyre-ethylest er

Til 4,67 g (0,025 mol) 1,2-aziridin-dicarboxylsyre-diethy1-ester i 30 ml ethanol tilsettes den ekvimolare mengde gassformig ammoniakk oppløst i ethanol, og oppløsningen hensettes over natten i kjøleskap. Der inndampes, og den.ønskede 2-carbamoyl-1-aziridin-carboxylsyre-ethylester isoleres ved søylekromatografi (200 g sili-cagel, elueringsmiddel aceton/toluen vplumforhold 1:1).

Utbytte: 1,4 g (32%). Smp.: 125 - 128°C.

Eksempel 9

Fremstilling av 2-cyan-l-aziridin-carboxamid fra 2-cyan-l-azir idin- ca rboxy lsyre- et hy le st er

4 g 2-cyan-l-aziridin-carboxylsyre-ethylester tilsettes til

en oppløsning av 0,79ammoniakkgass i 80 ml vann. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 4 timer, ekstraheres tre ganger med ethylether, og vannfasen frysetørres så.. Residuet omkrystalliseres fra ethanol under tilsetning av diethylether.

Utbytte: 1,059(29%). Smp.: 74 - 76°C.

Eksempel 10

2-cyan-1-a ziri din- carboxylsyre- ethylester

Til 2,11 g 2-(N-carbethoxy-N-klor-amino)-3-klorpropionitril (oljeaktig forbindelse, fremstilt ved omsetning av 2-amino-3~klorpropionitril-hydroklorid (smp. 153 _ 155°C) med klormaursyre-ethylester i nærvær av natriumcarbonat med påfølgende omsetning med t-butylhypoklorit) i 25 ml tethanol tilsettes 0,339aktivert zinkstøv og noe zinkklorid, blandingen omrøres i 12 timer ved værelsetemperatur., avsuges , filtratet inndampes, og residuet destilleres.

Utbytte:0,11g (8%). KpQ 01 : 78 - 80°C.

Eksempel 11

Som beskrevet i eksempel 1, får man ved omsetning av 2-cyan-aziridin med: 1. Klormaursyre-isobutylester 2- cyan- l- aziridin-carboxylsyre-isobut ylest er KpQ 1 : 108 - 110°C 2.Klormaursyre-cyclopropyl-methylester (Kp12: 45 - 46°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre- cyclopropyl- methylest er KpQ)1: 107 - 109°C 3. Klormaursyre-(but-2-enylester) (Kp O , J- 25 - 28°C) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( but-2-enyl est er)

oljeaktig produkt

4. Klormaursyre-cyclopentylester (Kp^: 6o -,6l°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-cyclopentylest er

oljeaktig produkt

5. Klormaursyre-bornylester (Kp2: 108 - H0°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre- bornylester

Kp0)1: 153°C

6. Klormaursyre-(2-fluorethylester) (Kp : 110 - 113°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 2- fluorethylester) Kp0)1: 120°C 7. Klormaursyre-(2-klorethylester) (Kp^Q: 83 - 86°C) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 2- klorethylest er) oljeaktig produkt 8. Klormaursyre-(2-brometh<y>lest er) 2- cyan- 1- a ziridin- carboxylsyre-( 2- bromethylester) oljeaktig produkt 9 . Klormaursyre-(2-methoxyethylester) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 2- methoxyethylester) KpQ x : 119-120°C 10. Klormaursyre-tetrahydrofurfurylester (KpQ 2 : 68°C) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre- tet rahydrofurf urylester oljeaktig produkt 11. Et hylenglycol-1,2-bis-klormaursyreester (KPg^: H0°C) 1, 2-[ bis-( 2- cyanaziridin- l- ca rbonyloxy)]-etha n oljeaktig produkt 12. Klormaursyre-(2-fenoxyethylester) (KpQ1: 97 - 99°C) 2- cyan- l- a ziridin- carboxylsyre-( 2- f enoxyethylest er) oljeaktig produkt 13. Klormaursyre-(2-fenyl-thioethylester) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 2- feny1- thioethylester) oljeaktig produkt

14- Klormaursyre-(l-nafthylester) (KpQ ^ : 86 - 90°C)

2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 1- naft hylest er) oljeaktig produkt

15-Klormaursyre-(4-methylfenylester) (Kp30<:><10>5 -<106>°<C>)

2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 4- methylfenylester)

Smp. 88 - 90°C (isopropanol)

16. Klormaursyre-(2,4-dimethylfenylester) (Kpl2: 100 - 101°C) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 2, 4- dimethylfenylester)

Smp. 90 - 91°C (ethanol) •

17. Klormaursyre-(4-sek-butyl-fenylester) ■ (Kp12 : 122 - 123°C) 2-cy an- 1- aziridin- carboxylsyre-( 4- sek- butyl- fenylester)

Smp. 74 - 75°C (ligroin)

18• Klormaursyre-(4-bifenylest er)

2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 4- bifenylester)

Smp. 107 - 109°C

19. Klormaursyre-( 4-methoxyf enylester) (Kp12: 115 - H7°C) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 4- methoxyfenylest er)

Smp. 54 - 57°C (diisopropylether)

20. Klormaursyre-(4-klor-2-methoxyf enylester) (Kp2Q : 138 l40°C) 2-cyan-l-aziridin-carbo xylsyre-( 4- klor- 2- methoxyfenylester) Smp. 114 - H5°C (isopropanol) 21. Klormaursyre-(2-fluorfenylester) (Kp 2 : 68 - 70°C) 2-cyan-l-aziridin-c arboxylsyre-( 2- fluorfenylest er)

Smp. 55 - 56°C (isopropanol/vann)

22.Klormaursyre-(4-trifluormethylfenylester) (Kp12: 82 - 84°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 4~ t rifluormethylfenylester) Smp. 75 - 77°C (diisopropylether) 23. Klormaursyre-(4-klorfenylester) (Kp12: 97 - 99°C) 2-cyan-l-azi ridin- ca rboxyls yre-( 4- klorfenylest er)

Smp. 79 - 82°C (diisopropylether)

24. Klormaursyre-(2,4-diklorfenylester) (Kpg : 112 - H7°C) 2- cyan- 1- aziridin-carboxylsyre-( 2, 4- diklorfenylester)

Smp. 82 - 84°C

25. Klormaursyre-(2,4,5-triklorfenylester) (Smp.: 58 - 6o°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 2, 4;5- triklorfenylester) Smp. 100 - 103°C (diisopropylether) 26. Klormaursyre-(4-bromfenylester) (Kp12: 111 - H3°C) 2- cyan- 1- aziridin- carboxylsyre-( 4- bromfenylester)

Smp. 96 - 100°C (diisopropylether)

27. Klormaursyre-(3-nitrofenylester) (KpQ ^ •: 120 - 122°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 3- nitrofenylest er)

Smp. 98 - 100°C (isopropanol)

28- Klormaursyre-(4-nitrofenylester)

2- cyan- l- aziridin- carbo xylsyre-( 4- nitrofenylester)

Smp. 107 -.111°C (diisopropylether)

29. Klormaursyre-(4-methylthiofenylester) (KpQ 2 : 108°C) 2- cyan- l- aziridin-ca rboxylsyre-( 4- methylthiofenylester) Smp. 73 - 75°C (isopropanol) 30. Klormaursyre-(2-methylsulfonylfenylester) (Smp. 100 - 103°C) 2-cyan-l-azirid in- carboxylsyre-( 2- methylsulfonylf enylest er) Smp. 145 - 150°C (isopropanol) 31. Klormaursyre-(3-formylfenylester) (KpQ ^ : 125°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxylsyre-( 3- formylfenylest er) oljeaktig produkt 32. Klormaursyre-(4-acetyl.fenylester) (Kp,- : 121 - 123°C)

2 ->cy an- l- aziridin-car boxylsyre-( 4- acetylfenylester)

Smp. 104 - 107°C

33-Klormaursyre-(4-carbomethoxyfenylester) (Smp.: 47 - 50°C)

2- cyan- l- aziridin-carboxylsy re-( 4- carbomethoxyfenylest er) Smp. 86 - 87°C (isopropanol)

34. Klormaursyre-(4-cyanfenylester) (Kp O j 1: 92- 94°C) 2- cyan- 1- a ziridin- carboxylsyre-( 4-cyan fenylest er)

Smp. 95 -. 99°C (eddikester/ligroin)

35.Klormaursyre-(2-fthalimidoethylester) (Smp. 75 - 77°C) 2- cyan- l- aziridin- carboxyisyre-( 2- fthalimidoethylester) Smp. 160 - l63°c (ethanol)

Forbindelser som ble erholdt som "oljeaktig produkt", ble'karakterisert vedNMR- og massespektroskopi.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-aziridin-carboxylsyreester-derivater med den generelle formel:

hvor X er en nitril-, carbamoyl- eller alkoxycarbonylgruppe, Rer rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkyl som eventuelt er substituert med halogen, alkoxy, amino, carbamoyloxy, cycloalkyl, hydroxy eller imido eller en heterocyclisk gruppe, eller R er cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl eller arylthioalkyl hvor arylgruppen i hvert tilfelle kan være substituert med halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, acyl, carbalkoxy, thioalkyl, alkylsulfonyl, fenyl eller trifluormethyl, karakterisert ved at på i og for seg kjent visa) et aziridinderivat med den generelle formel:

hvor x er som ovenfor angitt, omsettes med en halogenmaursyreester med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, og Hal er klor eller brom,.eller b) en forbindelse med den generelle formel:

hvor X, R og Hal er som ovenfor angitt, behandles med halogen- avspaltende reagenser, ellerc) en forbindelse med den generelle formel:

hvor X og R er som ovenfor angitt, ved katalytisk eller fotokjemisk nitrogenavspaltning overføres til en forbindelse med den generelle formel I, og at derpå eventuelt forbindelser med den generelle formel I over-føres til andre forbindelser med den generelle formel I.

2. 1-aziridin-carboxylsyreester-derivat er karakterisert ved at de har den generelle formel:

hvor X er en nitril-, carbamoyl- eller alkoxycarbonylgruppe, R * er rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen, alkoxy, amino, carbamoyloxy, cycloalkyl, hydroxy eller imido eller en heterocyclisk gruppe, eller R' er cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl eller arylthioalkyl idet arylgruppen i hvert tilfelle eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, nit ro, cyano, acyl, carbalkoxy, thioalkyl, alkylsulfonyl, fenyl eller trifluormethyl, med det forbehold at når x er en nit rilgruppe, kan R' ikke være ethyl.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-aziridin-carboxylsyreester-derivater ifølge krav 2, karakterisert ved at nitrener med den generelle formel :

hvor R' er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:

hvor X er som ovenfor angitt.

4» Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I, hvor X er en nitrilgruppe, som utgangsmateriale ved fremstilling av 2-cyan-l-aziridin-carboxamid.

5. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I, hvor X er carbamoyl eller alkoxycarbonyl, som utgangsmateriale ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X er en nitrilgruppe.