NO781450L

NO781450L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye n-(1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl)-sulfonsyreamider

Info

Publication number: NO781450L
Application number: NO781450A
Authority: NO
Inventors: Adolf Langbein; Karl-Heinz Weber; Karin Boeke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1977-04-26
Filing date: 1978-04-25
Publication date: 1978-10-27
Also published as: PT67949B; US4145427A; ZA782340B; FI781177A7; AU3545378A; LU79515A1; FR2388795A1; NZ187060A; PH15717A; ATA261578A; GR64514B; CA1097648A; SE7804743L; PT67949A; DK179278A; IT7849045A0; IL54574A; IL54574A0; IT1104811B; AT364823B

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye N-[1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl]sulfonsyreamider med den generelle formel

hvor restene R har følgende betydninger:

R"*" = alkyl (C^-Cg, lineær eller forgrenet), fenyl,;substituert fenyl, heteroaryl;R<2>= alkyl, H;R 3 = metyl, metoksy, halogen i alle stillinger, H,;og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.;I formel I betyr R en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, en eventuelt substituert fenylrest eller en heteroarylrest, R 2 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, ;3;og R betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller metoksygruppe eller et halogenatom. ;Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter ved at ;a) et tilsvarende substituert amidopiperidin med den generelle formel ; hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et butyrofenon med formelen ; eller et ketal derav, hvor R 3 er som ovenfor angitt, og Y betyr en gruppe som kan avspaltes under reaksjonsbetingelsene, særlig en rest av en sterk, uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. benzoyl- eller toluensulfonsyre eller en alkyl-sulfonsyre. ;Man anvender den beregnede mengde av alkyleringsmidlet med formel III eller et overskudd derav og arbeider hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. trietylamin, dicykloheksyletylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsium-oksyd eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat. Selv om man ikke nødvendigvis må anvende et oppløsningsmiddel, er det mer hensiktsmessig å foreta omsetningen i inerte oppløsningsmidler så som kloroform, toluen, etanol, nitrometan, tetrahydrofuran eller fortrinnsvis dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser. Hensiktsmessig anvendes temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis 100°C. Tilsetning av katalytiske opptil molare mengder kaliumjodid eller natriumjodid er funnet å være gunstig. ;b) Videre er det mulig å acylere en forbindelse med den generelle formel ; hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, med sulfonsyre-klorider med formelen ; hvor R*" er som ovenfor angitt.

Denne omsetning kan utføres i alle vanlige oppløsnings-midler så som kloroform, benzen, tetrahydrofuran eller lignende, fortrinnsvis i dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Man arbeider hensiktsmessig mellom 20 og 100°C. Det er gunstig med tilsetning av et syrebindende middel så som trietylamin, dicykloheksyletylamin, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat.

c) For syntese av forbindelser med den generelle formel I hvor R 2betyr en alkylrest, kan forbindelser med formelen

1 3 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med alkyleringsmidler med formelen

hvor X betyr resten av en halogenhydrogensyre eller av en svovelsyrehalvester. Alkyleringen foretas hensiktsmessig i nærvær av baser så som natriumhydroksyd.

Reaksjonsproduktene fremstilt i henhold til en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter isoleres fra reaksjons-blandingene ved hjelp av kjente metoder. Eventuelt kan de således erholdte råprodukter renses ytterligere under anvendelse av spesielle metoder, f.eks. ved kolonnekromatografi, før man krystalliserer dem i form av baser eller egnede syreaddisjons-forbindelser.

For fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes hensiktsmessig slike syrer som fører til fysiologisk godtagbare salter, f.eks. halogenhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, ortofosforsyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, propionsyre, smørsyre, eddiksyre, metan- eller toluensulfonsyre, sulfanilsyre, ravsyre osv.

Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangs-materiale for fremgangsmåte a), er nye. De kan fremstilles ved at 4-amino-l-benzylpiperidin med formelen

omsettes med et passende sulfonsyreklorid med formelen: til sulfonamidene med formel IX

De ønskede nbr-forbindelser med formel II erholdes fra denne

ved hydrogenolytisk spaltning.

Utgangsforbindelsene med formel IV kan fremstilles ved

de metoder som er beskrevet i britisk patent 1.345.872. De øvrige utgangsforbindelser er kjente.

Kjente neuroleptika utmerker seg ved dyreforsøk bl.a. ved antagonistiske virkninger mot amfetamin, apomorfin og adrenalin. Dessuten er de ved dyreforsøk i besittelse av utpregede kataleptiske egenskaper. På mennesker viser de ved siden av sin antipsykotiske virkning i mer eller mindre utpreget form, særlig ved administrering over lengere tid og ved høyere dosering, ekstrapyramidalmotoriske forstyrrelser som minner om et parkinsonlignende sykdomsbilde. De nye forbindelser viser derimot på mus og rotter en sterk adrenalin-antagonisme, mens imidlertid amfetamin- og apomorfin-antagonistiske virkninger mangler. Ved siden av en utpreget dempende virkning på oppførselsundersøkelsen, så som det såkalte hullbrettforsøk, er de nye forbindelser i motsetning til de ovenfor nevnte preparater som er kjent fra litteraturen, i besittelse av ingen eller bare meget svake kataleptiske egenskaper. På grunnlag av den herskende oppfatning er det med et slikt virkningsbilde å vente at de nye forbindelser bare har små bivirkninger på det ekstrapyramidalmotoriske system, hvilket representerer en stor fordel sammenlignet med de kommersielle preparater av butyrofenongruppen.

a) U tgangsforbindelser

N- piperidylmetansulfonamid

190,3 g (1 mol) l-benzyl-4-aminopiperidin oppløses i

2 1 metylenklorid og tilsettes langsomt i løpet av 30 minutter 126 g (1 mol) metansulfonsyreklorid. Man lar blandingen efter-reagere i 1 time, og efter avkjøling avsuger man det utfelte hydroklorid av (l-benzyl-4-piperidyl)-metansulfonamid. Man eftervasker to ganger med 500 ml metylenklorid hver gang, og suger produktet godt tørt. Man omkrystalliserer en gang fra metanol.

Utbytte: 243 g = ca. 80%; Sm.p.: 246-247°C.

304,8 g (1 mol) (l-benzyl-4-piperidyl)-metansulfonamid-hydroklorid oppløses i 2500 ml metanol og 600 ml vann og hydrogeneres over palladium/kull ved 5 ato og 50°C inntil hydrogenopptagelsen opphører. Katalysatoren avsuges, og opp-løsningen inndampes. Residuet tilsettes 200 ml alkohol/benzen 1:1 og inndampes ved lett vakuum. Det samme gjentas en gang. Det tørre residuum kokes opp med 850 ml etanol. Man avkjøler og. avsuger krystallene av N-piperidylmetansulfonamid-hydroklorid. Man får 209 g svarende til 9 7,6% av det teoretiske med smeltepunkt 2 79-2 81°C.

Ved denne fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelser:

b) Fremstillingseksempler

Eksempel 1

N-[ 1-( 3-( 4- fluorbenzoyl) propyl)- 4- piperidyl)]- metansulfonamid-hydroklorid

21,5 g (0,1 mol) N-piperidyl-metansulfonamid-hydroklorid oppvarmes sammen med 26,9 g (0,1 mol) etylenketal av 4-klor-4<1->fluorfenylbutyrofenon, 2 5,4 g (0,3 mol) natriumbikarbonat og 5 g kaliumjodid i 250 ml dimetylformamid i 90 minutter til 100°C

under omrøring. Derefter fjernes oppløsningsmidlet på en rotasjonsfordamper ved 70°C; Residuet opptas i 200 ml etyl-acetat/eter 1:1 og vaskes to ganger med 100 ml H20 hver gang.

Den organiske fase utristes tre ganger med 150 ml IN saltsyre hver gang. Den saltsure oppløsning oppvarmer man i 30 minutter til 50°C. Efter avkjøling vasker man to ganger med 50 ml eter hver.gang, gjør blandingen alkalisk med 50 ml konsentrert ammoniakk under isavkjøling og utrister tre ganger med 100 ml metylenklorid hver gang. Den organiske fase tørres over natrium-sulfat og filtreres over 10 g silikagel. Derefter inndamper man på en rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i metanol, tilsettes metanolisk saltsyre i svakt overskudd og derefter eter, slik at uklarheten akkurat forsvinner igjen. Man får 2 6,5 g av tittel-produktet i et utbytte på 59% med et smeltepunkt på 197-199°C.

På analog måte fremstilles de i tabellen angitte forbindelser.

Eksempel 2

N-[ 1-( 3-( 4- fluorbenzoyl)- propyl)- 4- piperidyl]- tiofen- 2-sulfonamid- hydroklorid ( fremgangsmåte b)

2,64 g (10 mmol) (4-amino-l-piperidyl)-p-fluorbutyro-fenon oppløses i 20 ml metylenklorid og tilsettes i løpet av 30 minutter 2 g 2-tiofensulfoklorid i 5 ml metylenklorid. Efter

4 timers omrøring ved romtemperatur inndampes suspensjonen, krystallene oppløses i vann, den vandige oppløsning gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og utristes tre ganger med 50 ml metylenklorid. Residuet oppløses i etanol og tilsettes etanolisk saltsyre i ekvivalent mengde. Efter.kort tid ut-krystalliserer tittelforbindelsen. Man får 1,8 g svarende til 41% av det teoretiske med et smeltepunkt på 185-186°C

Ved denne fremgangsmåte kan likeledes alle forbindelsene angitt i tabellen fremstilles.

Eksempel 3

N-[ 1- ( 3-( 4- fluorbenzoyl)- propyl)- 4- piperidyl]- N- metylmetan-sulfonamid- hydroklorid ( fremgangsmåte c)

3,4 g av den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse (10 mmol) oppløses i 30 ml 2N natronlut. I løpet av 30 minutter tilsettes dråpevis 1,6 g dimetylsulfat (13 mmol). Efter omrøring natten over surgjøres oppløsningen med 2N saltsyre og vaskes to ganger med 5 ml eter hver gang. Den vandige fase gjøres derefter alkalisk med ammoniakk og utristes tre ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. Residuet på 4 g kromatagraferes med kloroform over 120 g basisk aluminiumoksyd med aktivitet III. De rene fraksjoner inndampes, oppløses i etanol, surgjøres med etanolisk saltsyre og avkjøles. Man får således 2,4 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 30,6% med et smeltepunkt på 225-228°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-[1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl]sulfonsyreamider med den generelle formel

hvor R <1> betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer, en eventuelt substituert fenylrest eller en heteroarylrest,

2 R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R 3 betyr et hydrogenatom, en metyl- eller metoksygruppe eller et halogenatom, eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en nor-forbindelse med formel II

1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et butyrofenon-derivat med formelen

eller et ketal derav, hvor R 3 er som ovenfor angitt, og Y betyr en gruppe som kan avspaltes under reaksjonsbetingelsene, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med et sulfonsyreklorid med formelen

hvor R"*" er som ovenfor angitt, ellerc) en forbindelse med den generelle formel

hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et alkyleringsmiddel med formelen

hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et halogenatom eller en svovelsyre- eller svovelsyrehalvester-rest, og eventuelt omdannes det således erholdte sluttprodukt med formel I på i og for seg kjent måte til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-[1-(3-(4-fluorbenzoyl)propyl)-4-piperidyl]-metansulfonamid, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 3 materialer hvor R betyr metyl, R betyr hydrogen og R betyr 4-fluor.