NO781896L - 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler - Google Patents

Description

4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner farmasøytis-

ke preparater som inneholder disse, fremgangsmåte til fremstilling av disse preparater og deres anven-del sessiømååntidepre siver.

Fra DOS 1 795 829 er det kjent 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner med den generelle formel I

hvori R betyr hydrogen, en lavere alkyl- eller benzylgruppe, R 2 betyr hydrogen, metylgruppe, klor- eller fluoratomer, R^, betyr hydrogen, metyl-, metoksy-, hydroksygrupper eller halo-genatomer, R^og R^betyr hydrogen eller en lavere alkylgrup-pe og R^, betyr hydrogen, et kloratom eller en metoksygruppe i 5- eller 6-stilling.

Det er nu overraskende funnet at to hittil ikke kjente forbindelser av ovennevnte forbindelsesklasse med ovennevnte formel I er betraktelig overlegen i deres antidepresive virkning.

Gjenstand for utvelgelsesoppfinnelsen er således for-bindelsen med den generelle formel II hvori enten betyr brom og R^hydrogen eller såvel R^som også R^betyr klor.

De nye forbindelser med den generelle formelen II ut-merker seg blant annet ved en overfor de tidligere kjente for-bindelsesklasser forsterket virkning i serotonin-opptak-hemme-prøven. Mens de tidligere kjente forbindelser med formel I

(med unntak av forbindelser med formel II) først i høyere kon-sentrasjon hemmer serotoninopptaket bevirker forbindelsene med formelen II en serotoninopptakhemming slik man hittil ikke kunne oppnå med forbindelsene med formel I.

Serotoninopptakhemmingen ytrer seg ieén forsterket sjelelig stemningsløftende virkning og har derfor betraktelig betydning for terapien. Forbindelsene med formel II er derfor verdifulle farmasøytika som anvendes til behandling av depre-sive tilstander.

Fremstilling av forbindelsene med formel II foregår etter fremgangsmåten ifølge tysk patent nr. 1 670 694 ved syklisering av tilsvarende N-(2-aminobenzyl)-a-metylaminometyl-benzylal"koholer.

Forbindelsene med formel II kan danne salter såvel

med en som også med to ekvivalenter av en syre. Med hensyn til deres anvendelse som legemiddel kommer det i betrakning for saltdannelse fysiologisk holdbare syrer. Som uorganiske syrer kbmmer eksempelvis i betraktning: halogen, hydrogen, syrer som klorhydrogensyre og bromhydrogensyre samt svovelsyre, fosfor-syre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer skal det eksempel-" vil nevnes: maursyre, eddiksyre, pripionsyre, melkesyre, "gly-kolsyre, glykonsyre, maleinsyre, gravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, sitronsyre, acetursyre eller oksyetansulfonsyre.

Eksempel 1.

50 g 3j4-dikloracetofenon bromieres i 300 ml metylenklorid med brom ved værelsetemperatur. Det således dannede !W<i-brom3,4-dikloracetof enon anvendes direkte. I første rekke oppløses U/-bromforbindelsen i 300 ml etanol. Under omrøring lar man ved 6o°C tildryppe oppløsningen av 42,6 g N-metyl-2-nitrobenzylamin og 33>1 S N-etyl-N,N-diisopropyletylamin i 100 mi etanol. Nu omrøres ennu 1 time ved værelsetemperatur deretter 2 timer under kokning, derpå inndamper man til tørr-het. Residuet oppløser man i vann og eter, sistnevnte adskil-les, tørkes med kalsiumkarbonat og inndampes igjen.

Residuet danner metanol/klorhydrogen et salt og man får 19 g N-(3>4-diklorfenacyl)-N-metyl-2-nitro-benzylamin-hydroklorid, smeltepunkt l65°C under spaltning.

Fra hydrokloridet fremstiller man igjen basen som isoleres med metylenklorid som olje (l8g). Karbonyl- og nit-rogrupper hydrogeneres nu i rekkefølge. Karbonylgruppen gir med natriumborhydrid (5 g i 50 mi metanol til 18 g acetofenon-derivat i 250 ml metanol) 15 g av hydroksyforbindelsen, nitro-gruppen hydrerer man nu med Raney-nikkel med normaltrykk og værelsetemperatur. Hydrogenopptaket er som beregnet, man får l4 g N-2-aminobenzyl-a-N-metylamino-metyl-3,4-diklorbenzylal-kohol som oljeaktig produkt.

Til syklisering inndryppes l4 g av den dannede olje

i 100 ml metylenklorid under omrøring ved 5 til 10°C i J, 0 ml svovelsyre (konsentrert).<Man omrører i 1 timer ved værelsetemperatur og heller endelig på knust is. Under ytterligere avkjøling nøytraliseres med konsentrert NaOH idjit reaksjons-produktet fremkommer i oljeaktig form. Man isolerer basen med metylenklorid og får 8 g av isokinolinderivatet som base.

Ved basen oppløses med maleinsyre ( 3 g for 8 g base) i etanol under oppvarmning. Det ved avkjøling utkrystallise-rende maleinat omkrystalliseres fra etanol.

Man får 3,5 g 8-amino-4-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-1,2,3>4-tetrahydroisokinolin-hydrogenmaleinat av smeltepunkt 180 - 183°C

Eksempel 2.

Idet det gås ut fra 4-bromacetofenon får man i hen-hold til den i eksempel 1 omtalte arbeidsmåte 8-amino-4-(4- bromfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrogenmale-inat som smelter ved J.89 - 191°C.

Claims (5)

1. k- fenyl-8-amino-tetrahydroisokinolin med formel

hvori enten R^. betyr brom og R£ betyr hydrogen eller såvel R^ som også R^ betyr klor, samt deres salter med fysiologisk tålbare syrer.

2. Farmasøytiske preparater med antidepressivevirkning, karakterisert ved et innhold av forbindelser ifølge krav 1.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater med antidepressiv virkning, karakterisert ved at man bringer en forbindelse ifølge krav 1 eventuelt med vanlig bærestoffer og/eller stabilisatorer en farmasøytisk tålbar anvendelsesform.

4. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 ved bekjem-pelse av depressive tilstander.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av k- fenyl-8-amino-tetrahydroisokinpliner med formel ifølge kravvl, karakterisert ved at de tilsvarende N-(2-amino-benzyl)-a-metyl-amino-metyl-benzyl-alkoholer sykli seres.