NO781914L - Fremgangsmaate for fremstilling av amidiner - Google Patents

Description

" Fremgangsmåte for fremstilling av amidiner"

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av amidinforbindelser inneholdende fosfonsyreester-grupper.

Mange fysiologisk aktive stoffer utøver sine biologiske virkninger ved innvirkning på spesielle punkter som er kjent som reseptorer. Histamin er et slikt stoff og har en rekke biologiske virkninger. De av histamins biologiske virkninger som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer", som mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin er typiske eksempler på, formidles gjennom histamin H^-reseptorer. Andre av histamins biologiske virkninger hemmes imidlertid ikke av "antihistaminer", og virkninger av denne type som hemmes av burimamid, formidles gjennom reseptorer som er betegnet histamin l^-reseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin I^-reseptorer, betegnes

som histamin F^-antagonister.

Blokkering av histamin H^-reseptorer er nyttig for

å hemme de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer". Histamin f^-antagonister er derfor f.eks. nyttige som inhibitorer for mavesyresekresjon, som anti-inflammatoriske midler og som midler som vil virke på hjerte-kar-systemet, f.eks. som inhibitorer overfor virkningene av histamin på blodtrykket.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en amidinfosfonat-forbindelse med struktur 1

Struktur 1

hvor

Het er en 5- eller 6-leddet, fullstendig umettet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt er substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy;

Z er svovel eller metylen;

n er 2 eller 3;

R<1>er hydrogen, lavere alkyl eller Het-CH2Z(CH2)

p er 0 eller 1;

2

R er hydrogen eller lavere alkyl;

12

eller R og R danner sammen en (CH2)2- eller (CH2)^~ gruppe;

R 3 er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl); og

R 4 er hydrogen når p er 0, og hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl) når p er 1,

og fremgangsmåten karakteriseres ved at en primær aminoforbindelse R<1>NH2eller Het-CH2Z(CH2)nNH omsettes med den komplementære forbindelse med henholdsvis struktur 2 eller 3

hvor A er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl), og

12 3 4

Het, Z, n, R , R , R og R er som angitt for struktur 1; forutsatt at når p er 0, er R 4 hydrogen; og når R 4 i produktet er lavere alkyl, aryl eller aryldavere alkyl), og det ønskes en forbindelse hvor R^ er hydrogen, hydrolyseres produktet selektivt.

De ovenfor beskrevne forbindelser hvor R 4er hydrogen, som er fosfonsyre-monoestere, er de første fos for-forbindelser som er funnet å være histamin H2~antagonister, og de øvrige

forbindelser, nem% lig de hvor p er 1 og R 4 er lavere alkyl,

aryl eller aryl(lavere alkyl), som er fosfornsyre-diestere,

er nyttige som mellomprodukter for omdannelse ved hydrolyse til histamin ^-antagonistene hvor p er 1 og R 4 er hydrogen. Struktur 1 er representativ for de tautomere former

som forbindelsene kan eksistere i. Forbindelsene hvor R 4er hydrogen (mono-estrene), har både basisk og sur karakter, og kan fremstilles i form av sine syreaddisjonssalter og sine salter med baser så som natriumhydroksyd såvel som i form av zwitterion. Forbindelsene hvor R 4ikke er hydrogen (di-estrene) har basisk karakter og kan fremstilles i form av sine syreaddisjonssalter.

Med betegnelsene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" skal her forstås en alkyl- eller alkoksygruppe med fra 1 til 4 . karbonatomer, som kan være lineær eller forgrenet. En arylgruppe er fortrinnsvis fenyl.

Eksempler på heterocykliske grupper betegnet med Het

er imidazol, pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, triazol og tiadiazol. Fortrinnsvis er gruppen Het bundet til CE^ Z ved hjelp av et karbonatom i den heterocykliske gruppe i nabostilling til et nitrogenatom. Fortrinnsvis er den heterocykliske gruppe Het en imidazolgruppe, og spesielt er Het-

2- eller 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl (særlig metyl), hydroksymetyl eller halogen (særlig klor eller brom). Spesielt verdifulle er forbindelser hvor Het-er en 5-metyl-4-imidazolyl- eller 2-tiazolyl-gruppe. Andre egnede grupper er 2-pyridyl eventuelt substituert med lavere alkyl (særlig metyl), halogen (særlig klor eller brom), hydroksy eller lavere alkoksy (særlig metoksy) , 3-isotiazoly.l eventuelt substituert med klor eller brom, 3-(1,2,5)-tiadiazolyl eventuelt substituert med klor eller brom, og 2-(1,3,4-tiadiazolyl).

Når R"*" er Het-C^Z ( CU^) -, kan denne være lik eller forskjellig fra Het-CH„Z(CH„) angitt i struktur 1. ;2 2 n ^ ;Fortrinnsvis er Z svovel og n er 2. Når p er 1, er;2 1 ;R fortrinnsvis hydrogen. Når R er lavere alkyl, er den fortrinnsvis metyl. Når R 1 og R 2sammen danner en (CE^^""eller (CH2) ^-gruppe, danner de fortrinnsvis en (CH2)2~9ruPPe/som sammen med de tilstøtende nitrogenatomer og karbonatomer mellom dem danner en imidazolinring. Særlig egnede forbindelser er de ;3 ;hvor R er.metyl, etyl, fenyl og benzyl.;Eksempler på fosfonsyrer som er særlig egnet som utgangssyrer for mono- og di-estrene med struktur 1, er: A. N'-metyl-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-amidinofosfonsyre, ;B. N'-metyl-N"-[2-(2-tiazolylmetyltio)etyl]amidinofosfonsyre,;C. N'-metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazoly1)metyltio)etyl]-guanidinofosfonsyre, og D. N,N'-etylen-N"-[2-((5-mety1-4-imidazoly1)metyltio)etyl]-guanidino-N-fosfonsyre. ;Spesielle eksempler på mellomprodukt-diestere fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er dibenzyl- og benzylestrene av fosfonsyren C. Spesielle eksempler på monoestrehe fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, som er H2~antagonister, er metyl- og etylestrene av fosfonsyren A, etylesteren av fosfonsyren B, etyl- og benzylestrene av fosfonsyren C og benzylesteren av fosfonsyren D. ;I henhold til det ovenstående fremstilles forbindelser hvor p er 0, ved omsetning av den passende primære aminoforbindelse med en fosfonsyre-monoester med struktur 4 eller 5. ; Disse utgangsmaterialer kan erholdes ved at et organisk jodid AI, særlig metyljodid/omsettes med en passende mellomprodukt 1 f orbindelse 3 hen4 holdsvis Het-CH~2 Z(CH2 „) nNHCSPO(OR3)(OR4) eller R NHCSPO(OR (OR ), ved at svovelatomet alkyleres og gruppen R 4fjernes. Mellomprodukter av denne type kan selv fremstilles ved omsetning av en forbindelse R 30PX9 hvor X er klor, med en ekvivalent av en alkohol R 4OH i nærvær av et tertiært amin for å danne en forbindelse XP(OR 3 )(OR 4), fulgt av hydrolyse med vann til en forbindelse HP0(0R 3 )(OR 4), og omsetning av denne med et isotiocyanat Het-CH2Z (CH2) nNCS eller rVs, f.eks. under anvendelse av natrium-metoksyd i metanol. Fortrinnsvis er A metyl, og fortrinnsvis er X klor. ;Amidin-fosfonat-forbindelsene med struktur 1 hvor;p er 1, kan fremstilles ved en fremgangsmåte ved hvilken ;enhetene i strukturen betegnet med Het-CH^Z(CH_) NH-, R1N=, 2 3 4 n =CNR - og -PO(OR )(OR ) (betegnet som henholdsvis enheter la, lb, 2 og 3) bringes sammen i den riktige rekkefølge under anvendelse av reaksjonskomponenter med følgende struktur: ; ; 3 4 ;hvor X er halogen, og hver av R og R er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl), eventuelt med omdannelse av gruppen R 4 til hydrogen i sluttproduktet. Fortrinnsvis er A metyl, og fortrinnsvis er X klor. ;Enhet la eller lb reaksjonskomponentene kan kobles med enhet 2 reaksjonskomponenten ved kjente metoder for å gi henholdsvis enhetskombinasjonene la2 og lb2 med henholdsvis strukturene 6 og 7. ; Alternativt kan enhet 2 reaksjonskomponenten hvor R 2 er hydrogen, kobles med enhet 3 reaksjonskomponenten ved kjente metoder for å danne enhetkombinasjonen 23 med struktur 8 ; I neste trinn kan enhetkombinasjorien la2 eller lb.2 kobles med henholdsvis enhet lb eller la reaksjonskomponenten, for å danne enhetkombinasjonen lab2 med struktur 9 som derefter kobles med enhet 3 reaksjonskomponenten for å danne enhetkombinasjonen lab23, som representerer et amidin-fosfonat med struktur 1 hvor gruppen R<4>kan omdannes til hydrogen ved hydrolyse. ;Alternativt kan enhetkombinasjonene la2 og lb2 kobles sammen med enhet 3 reaksjonskomponenten, eller enhetkombinasjonen 23 kan kobles med enhet la eller lb reaksjonskomponenten for å ;gi henholdsvis enhetkombinasjonene la23 og lb23, og disse kan kobles videre med henholdsvis enhet lb og la reaksjonskomponentene, før eller efter omdannelse av gruppen R til hydrogen. ;Den hydrolytiske utskiftning av den organiske gruppe R<4>fra enhet 3 reaksjonskomponenten med hydrogen som utføres på et hvilket som helst trinn efter kobling av nevnte reaksjonskomponent. Når R selv er Het-CP^Z(CH2) -, er enhet la og lb reaksjonskomponentene like, og to ekvivalenter av aminet kan kobles med enhet 2 reaksjonskomponenten for å erstatte to grupper AS suksessivt og danne enhetkombinasjonen lab2 i ett kombinert trinn. ;Hvorvidt koblingsreaksjonene utføres med innføring av fos fonatgruppen ved hjelp av enhet 3 reaksjonskomponenten før eller efter et av eller begge aminradikalene ved hjelp av enhet la og lb reaksjonskomponentene, er uten betydning for sluttresultatet som i alle tilfeller blir det samme, slik at de forskjellige mulige rekkefølger er kjemisk ekvivalente. ;Enhet 2 reaksjonskomponenten har åpenbare kjemiske ekvivalenter som isteden kan anvendes, ved at gruppene SA kan erstattes med lavere alkoksy-, aryloksy- eller metylsulfinylgrupper. Anvendelse av åpenbare kjemiske ekvivalenter må ansees å falle inn under de definisjoner som her er gitt. ;En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur 1 hvor p er 1, omfatter fortrinnsvis det innledende trinn at en forbindelse med struktur 6 eller 7 omsettes med en ;3 4 3 4 forbindelse XPO(OR )(OR ) hvor X er halogen og hver av R og R er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl). Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur 1 hvor p er 1, ved hvilken enheter av strukturene i forbindelsen betegnet med Het-CH-Z (CH~) ~NH-, R^N=, sCNR - og -PO(OR )(OR ) bringes sammen i den riktige rekkefølge under anvendelse av forbindelser med strukturen Het-CH-Z(CH9) NH~, R NH2, (AS)2C=NR og XPO(OR )(OR ) hvor X er halogen og R er lavere alkyl, aryl eller aryi(lavere alkyl), som reaksjonskomponenter. ;1 2 ;Når i forbindelsen med struktur 1 R og R. sammen danner en (CH2)2~eller (CH2)^"gruppe, er det ingen tilsvarende separate enheter med struktur lb og 2>men disse tas sammen som en enkel enhet R 1 N=CNR 2- som oppnås ved hjelp av reaksjonskomponenten R 1 NHC(SA)=NR 2, og som omsettes med enhet 3 reaksjonskomponenten beskrevet ovenfor og derefter med enhet la reaksjonskomponenten; eller forbindelsen med struktur 1 kan dannes ved hjelp av den åpenbare kjemiske ekvivalent som omfatter anvendelse av.reaksjonskomponentene i motsatt rekkefølge, og igjen kan gruppen R 4 omdannes til hydrogen på et hvilket som helst tidspunkt efter kobling av enhet 3 reaksjonskomponenten. ;3 4 ;I en reaksjonskomponent med strukturen XPO(OR (OR ),;er X fortrinnsvis klor. En slik reaksjonskomponent kan fremstilles ved omsetning av 3 et fosfory4lhalo<g>enidPOX_ med en ekvivalent mengde av en alkohol R OH e-ler R OH i nærvær av en ekvivalent mengde av en passende base så som et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller pyridin; den annen forestrende gruppe innføres i produktet ved utskiftning av et annet halogenatom på samme måte; eller hvis R 3 og R 4 er like, kan to ekvivalenter av alkohol og base anvendes for å innføre begge forestrende grupper i ett trinn. Enhet la, lb og 2 reaksjonskomponentene kan fremstilles ved kjente metoder. ;Koblingsreaksjoner som omfatter anvendelse av forbindelser hvor gruppen SA utskiftes med en amino- (eller imino-) gruppe eller hvor enhet 3 reaksjonskomponenten anvendes, kan utføres ved kjente metoder. Istedenfor enhet 3 reaksjonskomponenten kan man anvende en forbindelse med den samme struktur, bortsett fra at X er hydrogen, og omsette denne i et to-fase-system omfattende vandig natriumhydroksyd og karbontetraklorid med den passende forbindelse inneholdende den strukturelle enhet 2; et anion hvor X erstattes med en negativ ladning dannes først, og dette reagerer med karbontetraklorid for å danne klorforbindelsen som er enhet 3 reaksjonskomponenten. ;4 ;Omdannelse av gruppen R fra lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl) til hydrogen kan foretas ved omdannelse under betingelser som ikke påvirker andre tilstedeværende grupper. Når omdannelsen foretas på en forbindelse i hvilken alle de strukturelle enheter er tilstede, kan utskiftningen oppnås ved hydrolyse med en vandig syre, f.eks. saltsyre eller bromhydrogen-4 3 ;syre. Selektiv hydrolyse for å utskifte R , men ikke R samtidig, er lett fordi fjernelse av den annen estergruppe er meget. ;3 4 ;vanskelig. Gruppene R og R velges slik at den ønskede gruppe blir tilbake. En benzylgruppe avspaltes lettere med bromhydrogensyre enn hva tilfellet er med en fenyl- eller etyl-gruppe, slik ;3 4 ;at forbindelser hvor R er fenyl eller etyl og R er hydrogen,;kan oppnås ved omsetning av bromhydrogensyre med benzyl-fenyl-esteren eller benzy1-etyl-esteren. Monoetylesteren kan erholdes ved omsetning av dietylesteren med natriumjodid i vandig aceton. Monofenylesteren kan erholdes fra difenylesteren ved omsetning med natriumhydroksyd under betingelser som er tilstrekkelig milde til å unngå spaltning av resten av molekylet. Når.omdannelsen foretas på en forbindelse som inneholder en SA-gruppe (f.eks. lavere alkyltio), kan den utføres ved behandling med vandig pyridiniumklorid eller ammoniumjodid. ;Forbindelsene med struktur 1 som er farmakologisk aktive, er de hvor R 4 er hydrogen. De aktive forbindelser blokkerer histamin H^-reseptorer; dvs. de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av burimamid. F.eks. hemmer de histamin-stimulert sekresjon av mavesyre fra lumen-perfuserte maver fra rotter bedøvet med uretan, i doser på fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst. Deres aktivitet som histamin H2~antagonister vises også ved deres evne til å hemme andre av histamins virkninger som ikke formidles ved hjelp av histamin H^-reseptorer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på et isolert marsvin-forkammer og en isolert rotte-livmor. De hemmer den basale ut-skillelse av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat. Ved en vanlig undersøkelse, så som måling av blodtrykk på en bedøvet katt, i doser på fra 0,5 til 256 mikromol'pr. kg intravenøst, hemmer de histamins karutvidende virkning. Forbindelsenes styrke illustreres ved en effektiv dose som frem bringer 50% hemning av mavesyresekresjon hos en bedøvet rotte og frembringer 50% hemning av histamin-fremkalt tachykardi i ;-4 ;det isolerte marsvin-forkammer (mindre enn 10 molar).;De farmakologisk aktive forbindelser med struktur 1;hvor R 4 er hydrogen, kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende et farmasøytisk bæremiddel og forbindelsen som kan være i zwitterion-form eller i form av et addisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar syre eller et salt med en farmasøytisk godtagbar base. Slike syreaddisjonssalter omfatter saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre og maleinsyre, og kan hensiktsmessig fremstilles fra de tilsvarende zwitterioniske forbindelser ved standardmetoder, f.eks. ved behandling av disse med en syre i en lavere alkanol eller ved anvendelse av ionebytterharpikser for å danne det ønskede salt enten direkte eller fra et annet addisjonssalt. Salter med baser, f.eks. natrium- eller kaliumsaltene, kan fremstilles på vanlig måte ved nøytralisering av den zwitterioniske form. ;Det anvendte farmasøytiske bæremiddel kan være et fast stoff eller en væske. Eksempler på faste bæremidler er laktose, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje og vann. ;• Hvis et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet være;i form av en tablett, kapsel, pastill eller drops. Mengden av fast bæremiddel i en enhetsdoseform er vanligvis fra ca. 25 til ca. 300 mg. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, en steril, injiserbar væske som inneholdes i f.eks. en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlige metoder som omfatter slike operasjoner som blanding, granulering og komprimering, eller oppløsning av bestanddelene eftersom det passer for det ønskede preparat. Den aktive bestanddel er tilstede i preparatene i en mengde som er effektiv til å blokkere histamin H2~reseptorer. Fortrinnsvis inneholder hver enhetsdose den aktive bestanddel i en mengde på fra ca. 50 til ca. 250 mg. ;Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler hvor temperaturene er i °C. ;Eksempel 1;Diety1-N-metyltiokarbamoylfosfonat, fremstilt i henhold til K.A. Petrov og A.A. Neimysheva, Zhur. Obsch. Khimii, 1959, ;29, 1819, ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel 20% etylacetat i lettbensin) for å gi gule krystaller, sm.p. 50-52°. Dette fosfonat (2,11 g, 0,01 mol) ;ble oppiøst i metyljodid (10 ml), og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og derefter holdt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2 4 timer. N,S-dimety1-tio-imidoylfosfonsyre-monoetylester utkrystalliserte og ble omkrystallisert fra acetonitril, sm.p. 142-147° (spaltn.). ;Den ovennevnte ester (3,94 g, 0,02 mol) og 2-[(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio]etylamin (3,42 g, 0,02 mol) ble oppløst hver for seg i porsjoner på 2 5 ml acetonitril, og oppløsningene ble blandet. Et tykt, oljeaktig lag ble dannet, og efter 30 minutter ble det fraskilt, fortynnet med metanol (4 ml) og ekstrahert gjentatte ganger med kokende aceton. Acetonfraksjonene ble samlet og fikk stå ved omgivelsestemperatur i 18 timer, hvorefter produktet N-mety1-N'-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)-etyl]-amidinofosfonsyre-monoetylester utkrystalliserte, ;sm.p. 185-187°C ;(C11H21N4°3PS krever: c 41'2'H 6'6'N 17,5%;funnet: C 40,7, H 6,6, N 17,1%).;Eksempel 2;Dimetyl-N-metyltiokarbamoylfosfonat fremstilt ved fremgangsmåten anvendt for dietylesteren (se eksempel 1) (1,8 g) ble oppløst i metyljodid (10 ml), og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og holdt ved omgivelsestemperatur i 3 dager under vannfrie betingelser. N,S-dimetyltio-imidoylfosfonsyre-monornetylester utkrystalliserte, og dette mellomprodukt (1,56 g) og 2-[(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio]-etylamin (1,36 g) i acetonitril (50 ml), ved henstand ved omgivelsestemperatur i 16 timer, ga N-mety1-N1-[((4-mety1-5-imidazolyl)metyltio)etyl]amidinofosfonsyre-monometylester, ;som ble omkrystallisert fra metanol-aceton, sm.p. 170-171°C (C10H19N4°3SP krever: c 39'2'H 6'3' N 18,3% ;funnet: C 39,5, H 6,5, N 18,5%).;Eksempel 3;Omsetning av diklorfenoksyfosfin med en ekvivalent mengde benzylalkphol i nærvær av en ekvivalent mengde trietylamin, og hydrolyse av produktet med vann gir benzylfenylfosfitt. Omsetning av dette med metylisotiocyanat gir benzyl-fenyl-N-metyl-tiokarbamoyl-fosfonat. Når dette anvendes istedenfor den tilsvarende dietylforbindelse ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, får man monofenylesteren av N-metyl-N'-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio)etyl]amidinofosfonsyre. ;E ksempel 4;Omsetning av dibenzylfosfitt med metylisotiocyanat;gir dibenzy1-R-metyltiokarbamoylfosfonat. Anvendelse av denne forbindelse istedenfor den tilsvarende dietylforbindelse ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 gir monobenzylesteren av N-metyl-N'-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]amidino-fosfonsyre. ;Eksempel 5;N,S-dimetyltioimidoylfosfonsyre-monoetylester (0>59 g) ble satt til en oppløsning av 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin-dihydrobromid (1,0 g) i metanol (10 ml) inneholdende trietylamin (0,61 g) og ble holdt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning, og aceton ;ble tilsatt for å utfelle trietylaminsaltet som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og renset på en silikagelkolonne med eluering først med aceton-metanol (9:1) for å fjerne forurensninger, fulgt av aceton-metanol (1:1) for å oppnå N-metyl-N'-[2-(2-tiazolylmetyltio)etyl]amidinofosfonsyre-monoetylester , som ble omkrystallisert fra metanol-etylacetat, sm.p. 156-158°C. ;(C10H18N3°3PS2 ktever: c 37,1, H 5,4, N 12,9% ;funnet: C 37,1, H 5,6, N 13,0%).;Eksempler 6 til 15;Når det istedenfor 2-[(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio]-etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 anvendes ekvivalente mengder av hvert av de følgende aminer: ;Eksempel;6. 2-[(4-imidazoly1)metyltio]etylamin;7. 2-[(5-brom-4-imidazoly1)metyltio]etylamin;8. 2—[(3-klor-2-pyridyl)metyltio]etylamin;9. 2-[(3-metoksy-2-pyridy1)metyltio]etylamin;10. 2-[(3-isotiazolyl)metyltio]etylamin;11. 2-[(2-oksazolyl)metyltio]etylamin;12. 2-[(3-1,2,4-triazolyl)metyltio]etylamin;13. 2-[(2-1,3,4-tiadiazolyl)metyltio]etylamin;14. 2-[(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio]propylamin;15. 4-(4-imidazoly1)butylamin;får man monoetylestrene av de tilsvarende N-mety1-amidino-fosfonsyrer. ;Eksempel 16;(a) N, S-dimety1-isotiouroniumjodid (23,2 g, 0,1 mol) ble oppløst i vann (40 ml), isavkjølt og kraftig omrørt med en oppløsning av dibenzylfosfitt (26,2 g, 0,1 mol) i karbontetraklorid (100 ml). Natriumhydroksyd (8 g, 0,2 mol) oppløst i vann (25 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble kjølebadet fjernet, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Den organiske fase ble fraskilt, vasket suksessivt med fortynnet svovelsyre, natrium-bikarbonatoppløsning og vann og tørret over natriumsulfat. Efter fjernelse av det organiske oppløsningsmiddel ble residuet kromatografert på en silikagelkolonne, idet eluering ble foretatt med etylacetat-lettbensin 40-60° (1:2), for å gi N,S-dimetyl-N<1->(dibenzylfosfono)isotiourinstoff, sm.p. 55°. (b) Til en omrørt blanding av isotiourinstoffet (3,65 g, 0,01 mol), 2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etylamin (1,71 g, 0,01 mol) og 2 g molekylsikt 4A i 50 ml tørr 2-propanol (2,32 g, 0,01 mol) ble satt sølvoksyd i flere porsjoner i løpet av 30 minutter. Efter 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og ;inndampet. Det tykke residuum ble kromatografert på en silikagelkolonne, idet eluering ble foretatt med aceton inneholdende 10% metanol, for å gi N<1->metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazoly1)-metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre-dibenzylester, ;(C„oH-^Nc0_PS krever: C 56,8, H 6,0, N 14,4%;funnet: C 56,1, H 6,3, N 14,3%).;Eksempel 17;Guanidinet erholdt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16 (1,47 g, 0,003 mol) ble oppløst i aceton (20 mo), og 48%ig vandig hydrogenbromid (1,1 ml, 0,0064 mol) ble tilsatt. Metanol (2 ml) ble tilsatt for å hindre separering av fasene, og opp-løsningen ble holdt i 18 timer, hvorefter N'-metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazoly1)metyltio)etyl]guanidino-fosfonsyre-monobenzylester-hydrobromid hadde utkrystallisert, sm.p. 146-147°, ;(C,,H_.Nc0_PS.HBr krever: C 40,2, H 5,3, N 14,6, Br 16,7%;lb z4 D j;funnet: C 40,0, H 5,3, N 14,9, Br 17,0%). ;Eksempel 18;(a) Under omrøring og isavkjøling ble en blanding av redestillert benzylalkohol (10,8 g, 0,1 mol) og trietylamin (10,1 g, 0,1 mol) satt dråpevis i 30 minutter til en oppløsning av etyldiklorfosfat (C2H5OPOCl2) (16,3 g, 0,1 mol) i tetrahydro-furan (100 ml). Efter ytterligere 2 timers omrøring ved omgivelsestemperatur ble oppløsningen filtrert, og nesten alt tetrahydrofuranet ble fjernet ved redusert trykk ved 25° for å ;gi benzyletylklorfosfat som en olje. Denne ble fortynnet med kloroform (80 ml) og avkjølt i et isbad, en kald oppløsning av N,S-dimetylisotiouroniumjodid (23,2 g, 0,1 mol) i vann (25 ml) ble tilsatt, og under kraftig omrøring ble en oppløsning av natriumhydroksyd (8 g, 0,2 mol) i vann (15 ml) tilsatt dråpevis ;i løpet av 30 minutter. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble kjølebadet fjernet, og kraftig omrøring ble fortsatt i ytterligeré 2 timer. Den organiske fase ble derefter fraskilt og behandlet på samme måte som i eksempel (16a) for å gi N,S-dimety 1-N'- (benzyletylf osf ono) isotiourinstof-f som en olje. (b) Omsetning av dette isotiourinstoff med 2-[(5-mety1-4-imidazoly 1) metyltio] etylamin under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 16(b) ga N'-metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio)etylguanidinofosfonsyre-benzyl-etylester. ;Eksempel 19;Guanidinet fra eksempel 18 ble hydrolysért med 48%ig vandig hydrogenbromid under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 17, for å gi ved omkrystallisering fra etanol/eter, N'-metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etylguanidino-fosfonsyre-monoetylester-hydrobromid, sm.p. 170-172°C (spaltn.). ;(<C>ll<H>22<N>5°3<PS>'HBrkrever c 31'7/H 5>e>N 16,8, Br 19,2% ;funnet C 31,5, H 5,6, . N 16,4, Br 19,2%). ;Eksempel 20 .;Anvendelse av fenyldiklorfosfat istedenfor etyldiklorfosfat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 18 gir N'-metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etylguanidinofosfonsyre-difenylester. ;Eksempel 21;Når difenylesteren erholdt ved fremgangsmåten i eksempel 20 underkastes fremgangsmåten ifølge eksempel 19, får man N'-metyl-N"-[2-((5-mety1-4-imidazoly1)metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre-mono f eny le s te r-hy dr ob r om i d. ;Ek sempler 22 til 31;Når det istedenfor 2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]-etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16(b) anvendes ekvivalente mengder av hvert av de følgende aminer: ;Eksempel;22. 2-[(4-imidazolyl)metyltio]etylamin;23. 2-[(5-brom-4-imidazolyl)metyltio]etylamin;24. 2-[(3-klor-2-pyridyl)metyltio]etylamin;25. 2-[(3-metoksy-2-pyridyl)metyltio]etylamin;26. 2-[(2-tiazolyl)metyltio]etylamin;27. 2-[(3-isotiazolyl)metyltio]etylamin;28. 2-[(2-oksazolyl)metyltio]etylamin;29. 2-[(2-1,3,4-tiadiazoly1)metyltio]etylamin;30. 2-[ (3-1,2,4-triazolyl)metyltio]etylamin;31. 4-(4-imidazolyl)butylamin;får man dibenzylestrene av de tilsvarende guanidinofosfonsyrer. ;Eksempel 32 til 41;Når dibenzylestrene ifølge eksemplene 22 til 31 underkastes hydrolyse med 48%ig vandig hydrogenbromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 17, får man hydrobromidsaltet av monobenzylesteren av henholdsvis de følgende forbindelser: ;Eksempel;32. N<1->metyl-N"-[2-((4-imidazolyl)metyltio)ety1]guanidinofosfonsyre 33. N<1->metyl-N"-[2-((5-brom-4-imidazoly1)metyltio)etyl]-. guanidinofosfonsyre 34. N'-metyl-N"-[2-((3-klor-2-pyridy1)metyltio)etyl)guanidinofosfonsyre 35. N'-metyl-N"-[2-((3-metoksy-2-pyridyl)metyltio)etyl]-, guanidinofosfonsyre 36. N'-metyl-N"-[2-((2-tiazolyl)metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre 37. N<1->metyl-N"-[2-((3-isotiazolyl)metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre 38. N'-metyl-N"-[2-((2-oksazoly1)metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre 39. N'-metyl-N"-[2-((2-1,3,4-tiadiazolyl)metyltio)etyl]-guanidinofosfonsyre 40. N' -metyl-N"-.[2 - ( (3-1, 2 , 4-triazolyl) metyltio) etyl] giianidino-fosfonsyre 41. N1-metyl-N"-[4-(4-imidazolyl)butyl]guanidinofosfonsyre. ;E ksempel 42;Når S-metylisotiouroniumjodid anvendes i ekvivalent mengde istedenfor N tS-dimetylisotiouroniumjodid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16, får man som sluttprodukt N1 -[2-((5-mety1-4-imidazolyl) metyltio)etylguanidinofosfonsyre-dibenzylester. ;Eksempel 43;Når diestéren erholdt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 42 underkastes en hydrolyse lik den som er beskrevet i eksempel 17, får man N1 -[2-((5-mety1-4-imidazoly1)metyltio)etylguanidino-fosfonsyre-monobenzylester. ;Eksempel 4 4;Når S-metyl-N-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-isotiouroniumjodid kobles med benzyletylklorfosfat under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 18(a) får man S-metyl-N-[ 2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-N'-(benzyletylfosfono)-isotiourinstoff. Omsetning av dette med 2-[(5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio]etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 18 (b) gir N',N"-bis-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre-benzyletylester. ;Eksempel 45;Når diesteren erholdt ved fremgangsmåten ifølge;eksempel 44 Underkastes en hydrolyse lik den som er beskrevet i eksempel 17, får man N<1>,N"-bis^[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)-etyl]guanidinofosfonsyre-monoetylester. ;E ksempel 46;Når N,N<1->S-trimetylisotiouroniumjodid kobles med benzy1-etylklorfosfat under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 18(a)>får man N,N'-S-trimety1-N<1->(benzyletylfosfono)-isotiourinstoff. Omsetning av dette med 2-[(5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio]etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 18(b) gir N,N'-dimety1-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-guanidinofosfonsyre-benzyletylester. ;Eksempel 47;Når di-esteren erholdt ved fremgangsmåten ifølge;eksempel 46 underkastes en hydrolyse lik den som er beskrevet i eksempel 17, får man N,N'-dimety1-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)-metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre-monoetylester. ;Eksempel 4 8;(a) Omsetning av 2-metyltioimidazolin med dibenzy1-fosfitt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16(a) gir, som en oljeaktig væske, N,N'-etylen-N-(dibenzylfosfono)-S-metylisotio-urinstoff. Isotiourinstoffet (3,76 g) ble oppløst i aceton (20 ml), og til oppløsningen ble satt ammoniumjodid (2,17 g) oppløst i metanol. (8 ml) . Efter 16 timer ved omgivelsestemperatur ble N,N'-etylen-S-metylisotiourinstoff-N-fosfonsyre-monobenzylester utskilt som en hygroskopisk olje ved kromatografi på en silikagel- ;kolonne under anvendelse av metanol/aceton (1:1) som elueringsmiddel, (b) Isotiourinstoff-fosfonsyreesteren (1,43 g) og 2-[5-mety1-4-imidazolyl)metyltio]etylamin (0,86 g) ble oppløst suksessivt i propanol (10 ml). Efter henstand ved omgivelsestemperatur i 16 timer ble produktet isolert og renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av metanol/ aceton (1:4) som elueringsmiddel, for å gi N,N<1->etylen-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]guanidinofosfonsyre-monobenzylester, ;(C1 , -/ ,H 2„ .4 .Nb _0j ,PS-1/2 H i„.0 krever: C<*>48,8, H 6,0, N 16,8%

funnet: C 48,4, H 5,9, N 15,8%).

NMR: (100 MHz DMSO-dg) 6: 2,14 (s, CH3"imid) , 2-,65 (m, CH2CH2S) ,

3,40 (m, NCH2CH2N og NCH_2CH2S) , 3,71 (s, imid-CH2) , 4,79 (d, CH20P), 7,34 (s, benzylisk CH2), 7,48 (s, N=CH-N), 9,30 (bred, NH). Alle topper hadde riktige integrasjoner.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en amidin-fosfonat-forbindelse med struktur 1

hvor Het er en 5- eller 6-leddet, fullstendig umettet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt er substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy; Z er svovel eller metylen; n er 2 eller 3; R <1> er hydrogen, lavere alkyl eller Het-CH2Z(CH2) -; p er 0 eller 1; R 2er hydrogen eller lavere alkyl; 12 eller R og R sammen danner en (CH2)2~ eller (CH^^-gruppe; R 3er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl); og R 4 er hydrogen når p er 0, og hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl) når p er 1, karakterisert ved at en primær aminoforbindelse R^I-I» eller Het-CH„Z (CH_) NH omsettes den komplementære for- z z z n z bindelse med henholdsvis struktur 2 eller 3

hvor A er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl); forutsatt at nåo r p er 0, er R 4 hydrogen; og når R 4i produktet er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl) og det ønskes en forbindelse ' hvor R 4 er hydrogen, hydrolyseres produktet selektivt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Het er en imidazol-, pyridin-, tiazol-, isotiazol-, oksazol-, isoksazol-, triazol- eller tiadiazol-gruppe og er blindet til C^Z gjennom et karbonatom i den heterocykliske gruppe i nabostilling til et nitrogenatom.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor Het er 5-metyl-4-imidazolyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Het er 2-tiazolyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Z er svovel og n er 2.

6. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes utgangs-4 materialer hvor R er hydrogen.

7. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes utgangs-2 materialer hvor p er 1 og R er hydrogen.

8. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor p er 0.

9. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1 er metyl.

10. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 3 er metyl, etyl, fenyl eller benzyl.

11. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav for fremstilling av en forbindelse med struktur 1 hvor p er 1, karakterisert ved at den omfatter det innledende trinn at en forbindelse med struktur 6 eller 7

omsettes med en forbindelse XPO(OR 3 )(OR 4), hvor X er halogen og 3 4 hver av R og R er lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl).

12. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav for fremstilling av en forbindelse med en struktur 1 hvorp er 1, karakterisert ved at enhetene av forbindelsens struktur representert ved Het-CH- Z(CH ) NH-, R <1> N=, =CNR2- og 3 4 -PO(OR )(OR ) bringes sammen i riktig rekkefølge under anvendelse som reaksjonskomponenter, forbindelser med strukturen Het-CH2 Z(CH2 )n NH2 , R <1> WH2 , (AS)2C=NR2 og XPO(OR <3> )(OR <4> ) hvor X er halogen og hver av R3 og R4 er lavere alkyl, aryl eller aryl-(lavere alkyl).