NO782571L - Antibakterielle sammensetninger. - Google Patents
Antibakterielle sammensetninger.Info
- Publication number
- NO782571L NO782571L NO782571A NO782571A NO782571L NO 782571 L NO782571 L NO 782571L NO 782571 A NO782571 A NO 782571A NO 782571 A NO782571 A NO 782571A NO 782571 L NO782571 L NO 782571L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- trimethoprim
- phosphanilic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Antlbakterdelle midler.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte, for fremstilling av et oralt aktivt antibakterielt preparat omfattende blandinger av fosfanilsyre og trimetoprim, som oppviser synergistisk aktivitet overfor forskjellige mikroorganismer, heriblant Pseudomonas aeruginosa.
Det finnes beskrevet i litteraturen at fosfanilsyre (p-aminofenylfosfonsyre) tar antibakteriell virkning overfor forskjellige mikroorganismer.
Trimetoprim er likeledes, en kjent forbindelse som er beskrevet i U.S. patent nr.. 2.909.522,. Denne og beslektede forbindelser anføres deri å være verdifulle, for behandling av bakterielle og protozoale sykdommer. Patentskriftet beskriver videre at forbindelsene potensierer sulfonamider og at de er verdifulle som topiske bakterielle midler i kombinasjon med polymiksin.
U.S. patent nr. 3.515.783 og den tilsvarende reissue 28.636 beskriver at en blanding av 5_metyl-3-sulfanil-syreamidopyrimidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og metoprim er et oralt antib.-akter.ielt middel, særlig overfor en sulfonamidresistent stamme av Proteus vulgaris.
U.S. patent nr. 3.985.876 beskriver kombinasjoner av substituerte. 2,4-diaminopyrimidiner (inkludert trimetoprim) med sulfonamider, slik som sulfadimetoksin, sulfadiazin, sulfa-doksin-, sulfametoksazol, sulfaquinoksalin, sulfadimidin, sulfa-furazol og sulfacetamid. De. er klare oppløsninger til oral eller parenteral bruk og fremstilt ved blanding av en vandig oppløsning av et farmasøytisk salt av den substituerte 2,4-diaminopyrimidin med en oppløsning av sulfonamidet i et farma-søytisk akseptabelt og med vann blandbart organisk oppløsnings-middel.
Forskjellige andre patentskrifter, omhandler kombinasjoner av substituerte. 2, 4-diaminopyrimidiner (inkludert trimetoprim) og bestemte sulfonamider, f.eks. britisk patent nr. 1.372.981 (Farmdoc'77973V) som beskriver, blanding av 2-sulf-anilamido-435-dimetyloksazol, som anføres å være aktiv overfor plasmodia og verdifull til behandling av malaria, U.S. patent nr. 3.996.356 som beskriver blandinger med 5_sulfanilamido-3,4-dimetylisoksazol, som er anført å være aktiv overfor stammer som er resistente mot sulfonamidet, og U.S. patent nr. 3.996.357 som beskriver blandinger med N-sulfanilyl-1-ety.lcytosin som anføres å være særlig verdifull ved urinveisinfeksjoner.
De belgiske patenter nr. 825.496 (Farmdoc 44444.W) og det tilsvarende tilleggspatent nr. 838.506 (Farmdoc 52127X) omhandler tabletter inneholdende trimetoprim, et. sulfonamid slik som sulfametoksazol, et' granuleringsmiddel og et desintegrerings-middel med en oppsvellingskapasitet på mer. enn' 5 ml/g.. Tablet-tene anføres å være mindre enn tidligere kjente tabletter, men med god hårdhet og desintegreringstid.
Kombinasjoner av trimetoprim og andre antibakterielle midler kjennes også. Således omhandler belgisk patent nr. 829.199 (Farmdoc 80246W) en blanding av trimetoprim og 6-(homopiperidinometylenimino)-penicillansyre eller, en ester derav med formelen:
hvori R angir hydrogen eller laverealkanoyloksymetyl. Blandingen angis å ha en sterk synergistisk virkning overfor Gram-negative bakterier slik som E. Coli, Salmonella, Haemophilus og Proteus-arter.
Det. vest-tyske patent nr. 2.404.200 (Farmdoc 55570V) beskriver en blanding av trimetoprim og erytromycylamin som anføres.å være aktiv overfor forskjellige Gram-positive og
Gram-negative bakterier.
U.S. patent nr. 3.852.450 beskriver en blanding av trimetoprim og rifampicin som er anført å oppvise synergisme overfor forskjellige bakterier.
U.S. patent nr. 3.574.833 beskriver at en blanding av trimetoprim og sulfalen er verdifull ved behandling av malaria, særlig den le.gemiddelresistente. P. falciparium-stamme av malaria.
Det vest-tyske patent nr. 2.404.59" (Farmdoc 60246V) beskriver blandinger av pyrimidinderivater slik som trimetoprim, med. 2-amino-4-hydroksy-7,8-dihydropteridiner med formelen:
hvori (a) R angir substituerte fenoksyalkyl eller formyl og 12. R og R angir laverealkyl eller sammen danner, en spiroalkyl-ring med 4-6 karbonatomer, (b) R angir klormetyl og R 1 og R<2>er metyl, eller (c) R angir 1-brometyl og R<1>og R 2angir n-propyl. Disse kombinasjoner er anført å være synergistiske overfor forskjellige bakterier og protozoer som danner i det minste en del av deres egen tetrahydrofolat kofaktor, f.eks. Staph. aureus, Pseudomonas aeruginosa og Pas.teurella multicida.
"Chemical Abstracts." ,• 77, l60523r (1972) som siterer "Int. J. Clin. Pharmacol.", Ther. Toxicol., 6, 285-290 (1972) omhandler at en blanding av trimetoprim og colistin oppviser synergistisk virkning ved agar-diffusjonsprøver overfor •99 av 100 Proteus-stammer som er resistente overfor colistin alene.
"Chemical Abstracts", 77.,- l4802q „(1972) som siterer "An. Inst. Farmacol. Espan.", 19, 341-350. (1970) (publisert 1971)j omhandler synergistiske blandinger av fosfonomycin med formelen:
med ampicillin, trimetoprim, gentamycin, kloramfenicol, erytro-mycin eller-kanamycin. Blandingene av fosfonomycin og trimetoprim (hver ved 0,125 - 0,256 jig/ ml) oppviste synergisme i 70-80$ av tilfellene på agarplateprøver med bakterielle kliniske iso-later .
"Current Science" (India), 16, 223-225 (1947) angir in vitro antibakteriell virkning av fosfanilsyre og visse deri-vater derav overfor E. coli, S. aureus, Typhi murium, C. xerosis og Boyd II.
"Current Science" (India), 17, 125-6 (1948) rap-porterer blodspeil- og toksisitetsstudier med fosfanilsyre i laboratoriedyr. Resultatene viste liten absorpsjon og lav gif-tighet .
"J. Pharmacol. Exp. Therap. ",■ 74,. 163-173 (1942) omtaler undersøkelser av forskjellige sulfonamlder, sulfoner og beslektede fosforforbindelser overfor eksperimentell tuberkulose. Det ble, funnet at fosfanilsyre hadde god tuberkulærstatisk virkning in vitro, men ingen virkning in vivo, antagelig på grunn av lave blodkonsentrasjoner av fosfanilsyre.
"Chemical Abstracts", 55,. 28.83 g (1961) (fra $Texas Repts. Biol. and Med.", 18, 379-394 (1960)) anfører at fosfanilsyre hadde en viss beskyttende virkning ved prøving på hvite mus overfor en standardisert infeksjon fremkalt ved intra-venøs injeksjon av gjærfasen av Histoplasma capsulatum.
"Antibiotics and Chemotherapy", 3, 256-26.4 .(1953) anfører in vitro aktiviteten av visse aromatiske, fosfon- og fosfinsyrer overfor en rekke bakterietyper. Fosfanilsyre ble anført å være den vanligvis mest aktive av de prøvede forbindelser. Aktiviteten nærmet seg aktiviteten av sulfatiazol ved sammenligning på molarbasis og den antibakteriel.le spektrum til-svarte det for sulfanilamid. Det ble også anført at en senere artikkel detaljert skulle angi undersøkelser over at fosfanilsyre var effektiv in vivo i mus infisert med S. typhosa, Ps. fluores-cens og Plasmodium berghei.
U.S. patent nr. 3.159•537 omhandler potensiering av forskjellige tetracyklin-antibiotika ved sammenblanding med (eller saltdannelse med) forskjellige organiske oksyfosfor-forbindelser, herunder fosfanilsyre.
"Ciencia" (Mexico), 17, 71-73 (1957) omtaler studier over in vitro synergismen av blandinger av fosfanilsyre og neomycin eller streptomycin på forskjellige klinisk isolerte stammer av Salmonella, Shigella og Proteus, samt coliform-bakterier som er i stand til å indusere fermentering av laktose. Kombinasjonen av fosfanilsyre og neomycin oppviste, synergisme overfor Salmonella, Proteus og coliform-bakterier. Med Shigella var det dog kun liten synergisme ved lave konsentrasjoner og kun en additiv effekt eller ingen i det hele tatt ved midlere og høye konsentrasjoner.
Det har vist seg at blandinger av fosfanilsyre og trimetoprim [2,4-diamino-5- (3 ♦, 4 ' , 5 ' -trimetoksybenzyDpyrimidin) i et forhold på ca. 0,25:1 til 20:1 oppviser overraskende høy synergistisk virkning overfor mange bakteriestammer.
I den bredeste utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av et oralt aktivt antibakterielt preparat som omfatter fra ca. 0,25 til ca. 20 deler fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 1 del trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ifølge en foretrukket utførelsesform fremstilles et preparat som omfatter, fra ca. 2 til ca. 7 deler (fortrinnsvis ca. 5 deler) fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 1 del trimetoprim eller et. farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det omhandlede antibakterielle preparat kan anvendes til oral inngivelse på formet enhetsdosisform omfattende fra ca. 100 til ca. 1600 mg fosfanilsyre eller, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og fra ca. 20 til ca. 320, mg trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fortrinnsvis omfatter den formede dosisenhet fra ca. 400 til ca. 800 mg•fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og fra ca. 80 til ca. l60 mg trimetoprim eller et farmasøyti.sk akseptabelt salt derav.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter slik det er anvendt i forbindelse med trimetoprim, angir salter som er dannet ved anvendelse av farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre og lignende.
Fosfanilsyre inneholder både sure og basiske grupper og kan således danne salter med baser og syrer. Den
anvendes, fortrinnsvis i fri form i de her omhandlede preparater, men kan hvis ønskelig, anvendes som et salt av en syre slik som beskrevet ovenfor, eller et salt med en base, slik som natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt anvendes i forbindelse med fosfanilsyre som omfattende både sure og basiske salter.
De omhandlede preparater fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man blander de ønskede mengder av. fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forholdet, hvori de to aktive bestanddeler anvendes i det angjeldende preparat, kan variere innenfor temmelig vide grenser. Slik det fremgår av tabell 2 nedenfor kan synergisme oppvises med en vilkårlig av de aktive bestanddeler i overskudd, og valget avhenger av forskjellige faktorer, herunder den angjeldende mikroorganisme. Det foretrekkes vanligvis at preparatene har et 5:1 forhold mellom fosfanilsyre og trimetoprim. Foretrukne enhetsdosis-former er slike som inneholder ca. 400 mg fosfanilsyre og ca. 80 mg trimetoprim og en dosisform med dobbeltstyrke inneholdende ca. 800 mg fosfanilsyre og ca. l60 g trimetoprim. En typisk dosering er én slik dosisenhet med dobbeltstyrke .(eller 2-3 dosisenheter med enkelt styrke)' hver 12. time. Uansett det foran anførte skal det' dog være klart at de her anførte: forhold eller mengder av aktive bestanddeler og doseringer kun er eksempler.
Når det i, foreliggende beskrivelse henvises til spesifikke mengder, f.eks. 400 mg av "fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav", samt spesifikke mengder, f.eks. 80 mg av "trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav" menes hermed den spesifikke mengde av den bestemte, bestanddel, eller den ekvivalente mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempelvis vil man i stedet, for 80 mg trimetoprim anvende 90 mg trimetoprim-monohydroklorid.
Den tilfredsstillende blanding utformes til slutt til en passende oral dosisform. P.eks. kan de angjeldende preparater pres.ses ved hjelp av vanlige metoder, til enkelttab-letter. eller f lersj ikt st ab lett er. Videre kan de fremstilles i form av overtrukne tabletter eller som kapsler med hårdt skal. De er også verdifulle som orale suspensjoner eller pulvere til rekonstituering til orale suspensjoner. I alminnelighet fremstilles de. forskjellige orale dosisformer av de angjeldende preparater ved hjelp av konvensjonelle metoder. Anvendelsen av slike metoder for fremstilling av de omhandlede preparater er velkjente for fagmannen.
Utover de før nevnte terapeutisk aktive bestanddeler kan de angjeldende preparater som valgfrie bestanddeler inneholde, forskjellige hjelpemidler som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater. Til formulering av de angjeldende preparater til ønsket orale dosisformer kan man f.eks. som valgfrie bestanddeler anvende hvilke som helst av de vanlige fyllstoffer, desintegreringsmidler eller smøremidler, f. eks. lakto.se, gummi a r ab i kum, stivelse, talkum, magnesium-eller kalsiumstearat, gelatin og lignende. De her anførte, valgfrie bestanddeler, er dog kun gitt. som eksempler og oppfinnelsen er ikke begrenset til bruken herav. Tvert imot kan andre hjelpemidler slik som preserveringsmidler, stabiliseringsmidler, suspensjonsmidler. eller buffere, hvis identitet og bruk er velkjente, for, fagmannen, anvendes i de praktiske utførelsesformer av oppfinnelsen.
De minimale inhibitoriske konsentrasjoner (MIC-verdier) av fosfanilsyre og trimetoprim alene og i blandinger på 1:1, 2,5:1 og 5:lj ble bestemt overfor en rekke mikroorganismer og resultatene er vist i tabell I.
x MIC-verdiene ble bestemt ved dobbelt-substratfortynningsmetoden etter inkubering over natt ved 37°C i Mueller-Hinton substrat inneholdende 2% lysert defibrinert hesteblod og under anvendelse av 10 fortynninger av nattgamle substratkulturer (10 fortynninger av Staph. aureus-stammer A96o6 og A15097) som pod-ingsmedier i en mengde av0,5 ml podi-ngsmedium pr. 0,5 ml substrat med aktivt stoff.
I en mere omfattende forsøksrekke ble de geometriske middel-MIC-verdier bestemt for fosfanilsyre og trimetoprim alene i blandinger fra 0,25:1 til 16:1 overfor en større rekke mikroorganismer. De geometriske middel-MIC-verdier ble bestemt utfra MIC-verdier oppnådd i to separateiyprøver for. hver av stammene Staphylococcus og Pro.te.us og tre separate prøver for hver av de øvrige organismer.
Ved fortolkningen av de i tabell I og II (samt tabell IV nedenfor) angitte data skal det være klart at de her angitte preparater er blandinger og at 'hver av de to aktive bestanddeler fortynner hverandre. Ser man f.eks. på resultatene i tabell II for den først anførte stamme av Pr. vulgaris, er MIC for fosfanilsyre >125 ug/ml, og MIC for trimetoprim er
1 jig/ml. MIC-verdien for 16 :1-blandingen av fosfanilsyre og trimetoprim er 4 ug/ml, noe som er fire ganger så høyt nume-
risk som MIC-verdien for trimetoprim alene. Imidlertid er 4 ug/ml av 16:1-blandingen 3,76 ug/ml fosfanilsyre (0,0 % av den individuelle MIC) og 0,235 ug/ml trimetoprim (2.3 % av den individuelle MIC). Blandingen oppviser derfor synergisme.
En fremgangsmåte for kvantitativ vurdering av graden av synergisme når to inhibitoriske stoffer anvendes i kombinasjon, er beskrevet av G.B. Elion et al. i "J. Biol. Chem.", 208, 477-488 (1954) og K. Mashimo et al., i "J. Infect. Dis.", 128 Supp., S502-507 (1973). Denne metode kalles fraksjons-inhibitorisk-konsentrasjon (FIC)-indeksmetode, og FIC-indeks beregnes som vist nedenfor.
FIC-indekser klassifiseres arbitrært i 3 grader som følger:
FIC-indeks < 0,30 viser sterk synergisme
FIC-indeks på 0,31-0,60 viser moderat synergisme
FIC-indeks > 0,6l viser liten eller ingen/synergisme
Under anvendelse av det ovenfor angitte eksempel på 16:1-blandingen av fosfanilsyre og trimetoprim overfor den første stamme av Pr. vulgaris i tabell II er FIC-indeksen be-regnet nedenfor:
Det sees at FIC-indeks viser sterk synergisme.
Den antibakterielle aktivitet av en 5:l_blanding av fosfanilsyre og trimetoprim sammenlignes med et kommersielt tilgjengelig antibakterielt produkt omfattende en 5:l-blanding av sulfametoksazol og trimetoprim. Forsøkene ble foretatt ved agar-fortynningsmetoden etter anvendelse av Mueller-Hinton-medium og med 5 % hemolysert hesteblod. En 10 ^ fortynning av en nattgammel substratkultur ble anvendt som podemedium. MIC-verdiene av det kommersielle produkt er korrigert for fyllstoffer. Tabell III viser antallet av stammer av hver organisme som inhiberes av hver av blandingene ved varierende konsentrasjoner. Det kommersielle produkt er anført å være aktivt overfor vanlige urinveispatogener med unntagelse av Pseudomonas aeruginosa, og dette bekreftes av resultatene i tabell III. Det kan bemerkes at det ifølge oppfinnelsen fremstilte preparat oppviste god aktivitet overfor stammer av Pseudomonas aeruginosa.
In vitro synergismen av blandinger av fosfanilsyre og trimetoprim overfor forskjellige stammer av Pr. mirabilis, Pr.vulgaris og Ps. aeruginosa kan videre ses ved avbildning i isobologrammer. Et isobologram er en avbildning på aritmetisk skala av de mengder av legemiddel A og legemiddel' B som alene éller i forskjellige kombinasjoner bevirker den samme biologiske virkning. Ved som biologiske virkninger å avbilde minimale inhibitoriske konsentrasjoner (MIC-verdier) og minimale baktericide konsentrasjoner (MBC-verdier) vil avs.kjæringen på den vannrette akse være MIC eller MBC av fosfanilsyre alene overfor den bestemte organisme, mens avskjæringen på den loddrette akse vil være MIC eller MBC av trimetoprim alene overfor den samme organisme. Den rette linje som forbinder disse to punkter er den avbildning man vil få, hvis virkningen av de to legemidler var ren additiv i deres forskjellige blandingsforhold. Såfremt avbildningen av de aktuelle MIC-verdier eller MBC-verdier av de forskjellige blander av de to bestanddeler bøyer seg oppover (dvs. er konkav nedover), er de to bestanddeler antagonistiske i blanding. Såfremt avbildningen av de aktuelle MIC-verdier eller MBC-verdier av de forskjellige blandinger av de to bestanddeler bøyer nedover (dvs. er konkav oppover) har de to bestanddeler synergistisk virkning i blanding. Ved avbildning av MIC-verdier og MBC-verdier for blandinger av fosfanilsyre og trimetoprim overfor hver av organismene dokumenterer isobologrammene sterk synergistisk virkning.
Til disse studier ble celler av de anførte bakteriestammer utsatt for en dobbeltrekke av antibiotiske konsentrasjoner (alene og i varierende kombinasjoner) i Mueller-Hinton substrat inneholdende. 2 % hemolysert hesteblod. Podingsmediet var en nattgammel kultur som var fortynnet til en begynnelsescellekonsentra-sjon på 10 5 - 106.celler/ml. Etter en 20-24 timers inkuberings-periode ved 37°C ble det foretatt avlesninger til MIC-bestemmelser, og kulturene ble deretter avkjølt i is. Heretter ble det utbredt 0,1 ml prøver fra hvert uklarhetsfrie reagensglass på
fast medium til baktericide bestemmelser. Etter inkubering av platene i 18-24 timer ble koloniene tellet for bestemmelse av antallet levende celler i de opprinnelige MIC-glass. MBC-verdiene ble bestemt på basis av et 99, 9 % tap i antallet av levende celler.
Den beskyttende dose^Q(PD^q) for fosfanilsyre og trimetoprim alene og i en 5•1-blanding ble bestemt i mus overfor et antall organismer og resultatene er vist i tabell IV.
Oppfinnelsen skal belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
4000 g fosfanilsyre og 800 g trimetoprim ble blandet intimt og fylt på 10.000 låsende hårde gelatinkapsler, hver inneholdende 400 mg fosfanilsyre og 80 mg trimetoprim.
Eksempel 2
Den i eksempel 1 anførte generelle fremgangsmåte ble gjentatt bortsett fra at den resulterende blanding ble fylt på 5.000 låsende kapsler som hver inneholdt 800 mg.fosfanilsyre og 160 mg trimetoprim.
Eksempel 3
400 deler fosfanilsyre, 80 deler trimetoprim,
45 deler laktose, 40 deler maisstivelse og 5 deler magnesiumstearat ble blandet grundig og blandingen ble fylt på hårde gelatinkapsler av passende størrelse til en omtrentlig fyllings-vekt på 570 mg.
Eksempel 4
8,00 deler fosfanilsyre, l60 deler trimetoprim, 35 deler maisstivelse og 90 deler laktose ble blandet grundig
i passende blandeutstyr og granulert med en vandig oppløsning inneholdende 12 deler gelatin. Det fuktige materialet ble ført gjennom en sikt nr. 12 og granulatene ble tørket over natt på papirforede trau. De tørkede granulater b.le ledet gjennom en sikt nr. 14 og anbragt i et passende blandeapparat. Deretter ble det tilsatt 16 deler talkum og 7 deler magnesiumstearat og blandingen ble blandet. Det granulerte materialet ble deretter presset til tabletter som veide ca. 1120 mg, idet det ble anvendt flate, fasettkante.de, rillede stempler med en diameter på 12,7 mm.
Eksempel 5
400 deler fosfanilsyre, 80 deler trimetoprim,
95 deler laktose, 100 deler maisstivelse-U.S.P. og 105 deler for-hydroly.sert maisstivelse ble anbragt i. et passende blandeapparat og blandet' til det var homogent. Det blandede pulver ble ført gjennom et "Modell D. Pitzmill"-apparat ved høy hastighet, med fremadrette.de hamre og anvendelse av en nr. 00 sikt. Denne forblanding ble overført til et passende blandeapparat..
De blandede pulvere ble granulert med destillert, vann, og det
våte. granulerte materialet ført gjennom et apparat som nevnt ovenfor med fremadrette.de kniver med lav hastighet og anvendelse av. en sikt nr. 4B. De våte granulater ble tørket og de tørkede granuler ble ført gjennom et apparat som ovenfor ved middels hastighet med fremadret.tede kniver og anvendelse av. en sikt nr. 12. Det malte, tørkede granulat ble overført til. en passende blande-apparatur og 15 deler talkum og 5 deler magnesiumstearat ble tilsatt og blandet til homogenisert. Det granulerte materialet ble presset til tabletter som veide ca. 800 mg hver, idet det ble anvendt flate, fsettkante.de, rillede stempler med en diameter på
11,9 mm.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte, for fremstilling av. et oralt aktivt antibakterielt preparat, karakterisert ved at man blander fra ca. 0,25 til ca. 20 deler fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med 1 del trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det videre tilsettes, en farmasøytisk akseptabel bærer.
3- Fremgangsmåte ifølge krav. 2, karakterisert ved at det anvendes fra ca. 2 til ca. 7 deler fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 1 del trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes ca. 5 deler fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 1 del trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Antibakterielt preparat for oral inngivelse på formet enhetsdosisform, karakterisert ved at det omfatter fra ca. 100 til ca. l600 mg fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og fra ca. 20 til ca.
320 mg trimeto.grim eller et f armas øy tisk., aks.eptabelt salt derav.
6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det omfatter fra ca. 400 til ca. 800 mg fosfanilsyre eller et farmasøytisk, akseptabelt salt derav og fra ca.
80 til ca. l60 mg trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Fremgangsmåte for behandling av varmblodige dyr med en bakteriell sykdom, karakterisert ved at man oralt til det varmblodige dyr inngir en terapeutisk effektiv mengde av et preparat omfattende fra ca. 0,25 til ca.
20 deler 'fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt og 1 del trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakter!- sert ved at preparatet omfatter fra ca. 2 til ca.
7 deler fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 1 del trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9- i Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengde av preparatet omfatter fra ca. 100 til ca. l600 mg fosfanilsyre eller et ..farmasøytisk akseptabelt salt derav og fra ca. 20 til ca. 320 mg trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengde av preparatet omfatter fra ca. 400 til ca. 800 mg fosfanilsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og fra ca. 80 til ca. l60 mg trimetoprim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/819,523 US4125610A (en) | 1977-07-27 | 1977-07-27 | Antibacterial compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782571L true NO782571L (no) | 1979-01-30 |
Family
ID=25228386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782571A NO782571L (no) | 1977-07-27 | 1978-07-26 | Antibakterielle sammensetninger. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4125610A (no) |
| JP (1) | JPS5444037A (no) |
| AU (1) | AU520488B2 (no) |
| BE (1) | BE869319A (no) |
| CA (1) | CA1093969A (no) |
| CH (1) | CH636523A5 (no) |
| DE (1) | DE2833014A1 (no) |
| DK (1) | DK332278A (no) |
| FI (1) | FI782319A7 (no) |
| FR (1) | FR2398500A1 (no) |
| GB (1) | GB2001527B (no) |
| GR (1) | GR72424B (no) |
| IE (1) | IE47715B1 (no) |
| IL (1) | IL55210A (no) |
| IT (1) | IT1107232B (no) |
| LU (1) | LU80038A1 (no) |
| NO (1) | NO782571L (no) |
| PH (1) | PH14512A (no) |
| SE (1) | SE7808114L (no) |
| ZA (1) | ZA784193B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT386952B (de) * | 1979-04-26 | 1988-11-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von antibakteriellen mischungen |
| CA1159834A (en) * | 1979-04-26 | 1984-01-03 | Paul L. Warner, Jr. | Chlorhexidine salts and compositions of same |
| US4708952A (en) * | 1985-02-06 | 1987-11-24 | Aida Salatinjants | Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference |
| US5200402A (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-06 | U.S. Army Medical Research & Development Command | Anti microbial mafenide-phosphanilate compound, pharmaceutical compositions and method of use therefor |
| GB0803948D0 (en) * | 2008-03-03 | 2008-04-09 | Habbal Magdi E | Combination therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159573A (en) * | 1961-03-30 | 1964-12-01 | Smith Corp A O | Resistance sensing probe system |
| BE793253A (fr) * | 1971-12-23 | 1973-04-16 | Lepetit Spa | Nouvelles compositions bactericides et leur utilisation |
-
1977
- 1977-07-27 US US05/819,523 patent/US4125610A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-07-13 GR GR56772A patent/GR72424B/el unknown
- 1978-07-17 CA CA307,491A patent/CA1093969A/en not_active Expired
- 1978-07-20 AU AU38191/78A patent/AU520488B2/en not_active Expired
- 1978-07-24 FI FI782319A patent/FI782319A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-24 IT IT50441/78A patent/IT1107232B/it active
- 1978-07-24 SE SE7808114A patent/SE7808114L/xx unknown
- 1978-07-24 CH CH797078A patent/CH636523A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-24 IL IL55210A patent/IL55210A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784193A patent/ZA784193B/xx unknown
- 1978-07-24 PH PH21414A patent/PH14512A/en unknown
- 1978-07-25 GB GB787830946A patent/GB2001527B/en not_active Expired
- 1978-07-26 FR FR7822188A patent/FR2398500A1/fr active Granted
- 1978-07-26 NO NO782571A patent/NO782571L/no unknown
- 1978-07-26 LU LU80038A patent/LU80038A1/xx unknown
- 1978-07-26 DK DK332278A patent/DK332278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-26 IE IE1509/78A patent/IE47715B1/en unknown
- 1978-07-27 BE BE189538A patent/BE869319A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 DE DE19782833014 patent/DE2833014A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-27 JP JP9102478A patent/JPS5444037A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1093969A (en) | 1981-01-20 |
| IT1107232B (it) | 1985-11-25 |
| IE781509L (en) | 1979-01-27 |
| JPS5444037A (en) | 1979-04-07 |
| LU80038A1 (fr) | 1979-04-09 |
| GB2001527B (en) | 1982-01-20 |
| AU3819178A (en) | 1980-01-24 |
| IT7850441A0 (it) | 1978-07-24 |
| IL55210A (en) | 1982-05-31 |
| US4125610A (en) | 1978-11-14 |
| DE2833014A1 (de) | 1979-02-15 |
| AU520488B2 (en) | 1982-02-04 |
| FI782319A7 (fi) | 1979-01-28 |
| FR2398500B1 (no) | 1980-10-31 |
| IL55210A0 (en) | 1978-09-29 |
| SE7808114L (sv) | 1979-01-28 |
| CH636523A5 (de) | 1983-06-15 |
| DK332278A (da) | 1979-01-28 |
| FR2398500A1 (fr) | 1979-02-23 |
| BE869319A (fr) | 1979-01-29 |
| IE47715B1 (en) | 1984-05-30 |
| PH14512A (en) | 1981-08-24 |
| GR72424B (no) | 1983-11-04 |
| ZA784193B (en) | 1979-07-25 |
| GB2001527A (en) | 1979-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5709354B2 (ja) | ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療 | |
| NO156373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. | |
| US11679097B2 (en) | Combination product containing limonoid compound and biguanide compound | |
| WO2013070606A1 (en) | Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor | |
| NO782571L (no) | Antibakterielle sammensetninger. | |
| US20230225977A1 (en) | Formulation comprising daprodustat | |
| US6242424B1 (en) | Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives | |
| Paul et al. | Topics in clinical pharmacology: ganciclovir | |
| CN102295609B (zh) | 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3h-嘧啶-4-酮类化合物、其合成方法及用途 | |
| KR20020041451A (ko) | 세포내 원핵생물, ｄｎａ 바이러스 및 레트로바이러스에의한 감염을 치료하기 위한 3-히드록시-4-피론의 갈륨착물 | |
| US3852450A (en) | Antibacterial compositions containing rifampicin and a pyrimidine derivative | |
| Shokry et al. | Malignant melanotic neuroectodermal tumor of infancy: a case report | |
| NO315928B1 (no) | Anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer | |
| US2823163A (en) | Antivaginitis process and cation exchange resin composition | |
| UA82564C2 (uk) | Антиретровірусна фармацевтична композиція керованого вивільнення та спосіб її виготовлення | |
| CN115192593B (zh) | 柔红霉素在治疗多重耐药菌感染疾病中的应用 | |
| JPH04275221A (ja) | 制癌効果増強剤 | |
| Kassab | DEVELOPMENT OF NOVEL ANTIMICROBIAL TETRACYCLINE ANALOG B (IODOCYCLINE) BY CHEMO-INFORMATICS. | |
| JPS6036409B2 (ja) | 微生物感染処置用組成物 | |
| US5763419A (en) | Treatment of malignant tumors with 8-chloroadenosine 3',5'-cyclic monophasphate | |
| US5118799A (en) | Process for converting crystalline erythromycin ethylsuccinate into stable amorphous erythromycin ethylsuccinate | |
| CN101845052B (zh) | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| De Koning et al. | Single 1 g dose of cefotaxime in the treatment of infections due to penicillinase-producing strains of Neisseria gonorrhoeae. | |
| Robinson et al. | Severe diarrhea secondary to propranolol | |
| EP0291488A2 (en) | Erythromycin derivative and the preparation and use thereof |