NO783202L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye farmakologisk aktive estere - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmakologisk aktive

estere, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse.

Analgesica er vidt anvendt idag, og mange forbindelser

av forskjellig type har vært foreslått og markedsført for bruk som sådanne. For lindring av kroniske tilstander slik som reumatisme og leddgikt er det normalt ønskelig å anvende et middel som utvi-

ser en anti-inflammatorisk effekt i tillegg til dets analgesiske aktivitet. Et flertall anti-inflammatoriske analgesiske midler er kjent, og det er vanlig praksis for tiden å anvende et av disse kjente midler for å lindre symptomene på kronisk reumatisme, ledd-

gikt og lignende tilstander.

Enkelte av de best kjente, mest effektive og vidt an-

vendte av de eksisterende anti-inflammatoriske analgesica er 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidin-derivatene av den generelle formel:

hvori Alk betegner en n-propyl eller n-butylgruppe, og hvor den ene av W og W" betegner en fenylgruppe, og den annen en fenyl-eller para-hydroxyfenylgruppe, eller hvor W og W" sammen med de mellomliggende nitrogenatomer til hvilke de er bundet, betegner et -dimethylamino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin ringsystem som er kondensert med pyrazolidinringen.

Disse forbindelser av generell formel I kan eksistere i

følgende tautomere former:

Følgende forbindelser er eksempler på disse kjente anti-inf lammatoriske analgesica av generell formel I: 1,2-difenyl-3,5-dioxy-4-n-butylpyrazolidin;

1-fenyl-2-(p-hydroxyfenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazoli-din (som også kan kalles 1-p-hydroxyfenyl-2-fenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin); og 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazolo-[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dion.

En annen klasse av de eksisterende anti-inflammatoriske analgesica som er ganske vidt anvendt for tiden, er de velkjente aromatiske carboxylsyrer av generell formel:

hvori A betegner et carbonatom eller en C-CH^-, C-CHCl-,

C-CH(CH3)- eller C-CO-CH2-CH2- gruppe, R betegner et hydrogenatom eller en hydroxy, 2,4-diklorfenoxy eller 3-trifluorme-thylanilingruppe, B betegner et nitrogenatom eller en C-F,

C-Cl eller C-H gruppe; R<4>betegner enten et hydrogenatom eller en fenylisobutyl, n-prop-2-enyloxy, cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 2-fluorfenyl, l-oxo-2-isoindolinyl eller 2,5-dihydropyrrol-l-yl gruppe, og R<5>betegner et hydrogenatom eller en

4 5 benzoyl, 2,4-difluorfenyl eller fenoxy gruppe; eller R og R

sammen med de mellomliggende carbonatomer til hvilke de er bundet, danner en methoxy-substituert benzenring, en 6-methylbenzo-[e]-(1,4)-thiazinring eller en methoxy-substituert 6-methylbenzo[e]-(1,4)-thiazinring, hvor benzothiazinringene hver er kondensert til den aromatiske ring ved deres [b] stilling, eller en 5-klor-indolring kondensert til den aromatiske ring ved dens

[b] stilling. Følgende forbindelser er typiske for de aktive forbindelser av generell formel II:

2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre (en forbindelse hvori

2 5

A er ^C-4 CH(CHJ,)-, B er ?C-H, R og R hver er hydrogen og R er isobutyl);

2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre (A er >C-CH(CH_)-,

B er ^C-H, R 2 og R 4 er hver hydrogen og R<5>er benzoyl);

2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (A er ^C-CH(CH~)-,

2 4 5

B er ?C-H, R er hydrogen og R og R danner en kondensert methoxy-substituert benzenring);

2-(4-cyclohexyl-f enyl)-propionsyre (A er ^C-CH (CH-.) - , B er :?C-H, R og R er hver hydrogen og R er cyclohexyl);

2-(4-[2-methyl-cyclohexyl]-fenyl)-propionsyre (A er

_ 2 5

/C-4 CH(CHJo)-, B er ^C-H, R og R er hver hydrogen, og R er 2-methyl-cyclohexyl) ;

2-(2<1->fluor-4-bifenyl)-propionsyre (A er ^C-CH(CH-),

B er 5"C-H, R 2 og R 5 er hver hydrogen og R<4>er 2-fluorfenyl);

2-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionsyre (A er

-» 2 5

>4 C-CH (CHJ-.) -, B er ^C-H, R og R er hver hydrogen og R er l-oxo-2-isoindolinyl);

2-( 6-klor-2-carbazolyl)-propionsyre (A er ^C-CH (CH-,)

B er ^C-H, R er hydrogen og R og R danner en [b] kondensert 5-klor-indolring);

2-(7-methoxy-10- methyl-2-fenothiazinyl)-propionsyre (A er ^C-CH(CH3)-, B er ^C-H, R2 er hydrogen og R<4>og R<5>danner en [b] kondensert 6-methyl-benzo[e]-(1,4)-thiazinring) ;

2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre (A er ^C-CH(CH3)-,

B er '/C-H, R2 og R4 er hver hydrogen og R^ er fenoxy, 2-(3-fluor-4-bifenyl)-propionsyre (A er ^C-CH(CH-)-

B er "/C-F, R<2>og R • 5 er hver hydrogen og R<4>er fenyl) 2- (3-klor-4-[2,5-dihydropyrrol-l-yl]-fenyl)-propionsyre (A er ^C-CH(CH-,)-, B er ^ C-Cl, R 2 og R 5 er hver hydrogen og R er 2,5-dihydropyrrol-l-yl);

3- (4-bifenylcarbonyl)-propionsyre (A er ^C-CO-CH2CH

B er ^C-H, R ? og R 5 er hver hydrogen og R 4er fenyl) 2-(3-trifluormethyl-anilin)-nikotinsyre (A er carbon,

B er nitrogen, R 4 og R 5 er hver hydrogen og R 2 er 3-tri-fluormethyl-anilin);

2',4'-difluor-4-hydroxy-3-bifenylcarboxylsyre (A er

^4 2 5 carbon, B er >C-H, R er hydrogen, R er hydroxy og R er 2,4-difluorfenyl);

klor-(3-klor-4-cyclohexylfenyl)-eddiksyre (A er

^C-CHC1-, B er ^C-Cl,R<2>ogR<5>er hver hydrogen og R<4>er cyclohexyl);

(2-[2,4-diklorfenoxy]-fenyl)-eddiksyre (A er^C-CH--, B

--4 5 2

er >C-H, R og R er hver hydrogen og R er 2,4-diklorfenoxy);

(3-klor-4-n-prop-2<1->enyloxyfenyl)-eddiksyre (A er ^C-CH2-, B er '/C-Cl, R<2>og R<5>er hver hydrogen og R<4>

er n-prop-2-enyloxy);

(4-isobutylfenyl)-eddiksyre (A er /C-CH--, B er^C-H)

2 5 4

R og R er hver hydrogen og R er isobutyl);

3-pyridineddiksyre (A er /C-CH-, B er nitrogen og R<2>,

4 5

R og R er hydrogen); og

(lO-methyl-2-fenothiazinyl)-eddiksyre (A er^C-CH--, .

v. 2 4 5

B er >C-H, R er hydrogen og R og R danner en [b] kondensert 6-methyl-benzo[e]-(1,4)-thiazinring) .

Uheldigvis er de ønskelige anti-inflammatoriske og analgesiske egenskaper både for forbindelsene av generell formel I og forbindelsene av generell formel II beheftet med den ulempe at de er tilbøyelige til å gi opphav til forstyrrelser i mave-tarmtrak-ten. Når det gjelder de aromatiske carboxylsyrer av generell formel II har det vært foreslått at dette kan skyldes den sure natur til deres carboxylfunksjon, men denne forklaring er ikke ganske riktig, da der er liten eller ingen svekkelse av denne tendens når disse anti-inflammatoriske analgesica administreres i form av sine salter, og videre er der ingen surefunksjoner i 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivatene av generell formel I: Det er derfor særlig overraskende at det er funnet at det ikke bare er mulig å danne en esterbinding mellom carboxyl-gruppen tilstedeværende i de aromatiske carboxylsyrer av generell formel II og hydroxygruppen tilstedeværende i de tautomere former av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivatene vist i generelle form-ler Ia og Ib, men også at de resulterende estere, selvom disse er dannet mellom mavetarm-forstyrrende grupper, ikke desto mindre i overveiende grad eller hovedsakelig fullstendig er frie for uønskede bivirkninger på tarmkanalen samtidig som de er effektive og virkelig glimrende anti-inflammatoriske analgesica.

Ifølge en side ved foreliggende oppfinnelse tilveiebrin-ges der således som nye forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk aktivitet, 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinyl aromatiske carboxylatestere dannet mellom et 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidin-derivat av generell formel I (som tidligere definert) på den ene side og en aromatisk carboxylsyre av generell formel II (som tidligere definert) på den annen side, og hvor mulig, syreaddisjonssalter av estrene.

Estere kan dannes med hvilken som helst av 3-oxo og 5-oxo-gruppene av forbindelsene av generell formel I, da som tidligere angitt disse forbindelser kan foreligge i tautomere former i hvilke den ene eller den annen av 3- og 5-stillingene bærer e,n hydroxygruppe. Når ennvidere W eller W" i forbindelsene av generell formel I betegner en para-hydroxyfenylgruppe, kan estere dannes med den fenoliske hydroxygruppe, enten i tillegg til eller i stedet for estere dannet ved 3- eller 5-stillingen i pyrazolidin-kjernen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således forbindelser av generell formel: hvori Alk er som ovenfor angitt, hvor enten en av B' og B" betegner *en fenylgruppe, og den annen betegner en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en gruppe -0Z', eller B' og B" sammen med de mellomliggende nitrogenatomer til hvilke de er bundet, betegner et 3-dimethylamino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin ringsystem kondensert med pyrazolidinringen; og hvor minst en av Z og Z<1>betegner en aromatisk carbonylgruppe: ; (hvori A, R<2>, B, R<4>og R^ er som tidligere definert, og når bare en av Z og Z<1>betegner en aromatisk carbonylgruppe, betegner den annen et hydrogenatom) og hvor mulig, syreaddisjonssalter derav. ;Det skal bemerkes at det er mulig å danne syreaddisjonssalter med bare de 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinyl-aromatiske carb-oxylater av generell formel III som inneholder en forsaltbar gruppe - f.eks. de forbindelser hvori B er nitrogen og/eller B' og B" danner et benzotriazin ringsystem. ;Selvom hvilket som helst av de syreaddisjonssalter som kan dannes, er anvendbare for preparative formål, er det naturlig-vis bare de som dannes med farmakologisk akseptable syrer som kan anvendes innen den humane terapi eller innen veterinærterapien,. ;En foretrukken gruppe forbindelser som faller innen generell formel III er 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylacetater av generell formel: hvori Alk er som tidligere angitt, hvor enten en av B' og B"^ betegner en fenylgruppe, og den annen betegner en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en gruppe 0Z'A, eller B'A og B" sammen med de mellomliggende nitrogenatomer til hvilke de er bundet, betegner et 3-dimethylamino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin ringsystem kondensert med pyrazolidinringen; og hvor minst én av Z og Z' betegner en substituert 2-fenylpropionylgruppe: ; hvori R 4 og R 5 er som tidligere angitt, og nar bare en av Z^og Z' betegner en substituert 2-fenyl-propionylgruppe, betegner den annen et hydrogenatom, og hvor mulig, deres syreaddisjonssalter . ;Spesifikt foretrukne estere av generell formel III er f. eks . : ;1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'- (4-isobutylfenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyo-lH-pyrazolo-[1,2-a][l,2,4]benzotriazin-l,3(2H)-dionestrene av 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(3-benzoylfenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre; 5- (dimethylaraino) -9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazolo-[1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-benzoyl-fenyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21- (6-methoxy-2-nafthyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazolo-[1,2-a][1,2,4]benzotriazin-l,3(2H)-dionestrene av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2-(4-cyclohexylfenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(4-cyclohexylfenyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(4-cyclo-hexylfenyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2-(4-[2-methyl-cyclohexyl]-fenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(4-[2-methyl-cyclohexyl]-fenyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazolo [1,2-a][l,2,4]benzotriazin-l,3(2H)-dionestrene av 2-(4-[2-methyl-cyclohexyl] -fenyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2<1->[2'-fluor-4-bifenyl]propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-[2'-fluor-4-bifenyl]-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol [1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-[2<1->fluor-4-'bifenyl]-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2 ' -[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2<1->(6-klor-2-carbazolyl)-propionat; . 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (10-methyl-2-fenothiazinyl)acetat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av (lO-methyl-2-fenothiazinyl)-eddiksyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol ti,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av (10-methyl-2-fenothiazinyl)-eddiksyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(7-methoxy-10-methyl-2-fenothiazinyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(7-methoxy-10-methyl-2-fenothiazinyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(7-methoxy-lO-methyl-2-fenothiazinyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-4n-5-yl 2'-(3-fenoxyfenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-fenoxyfen-yl) -propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2 ' - (3-fluor-4-bifenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-fluor-4-bifenyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-fluor-4-bifenyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl- 21 - (3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-fenyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-fenyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol . [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-fenyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-4n-5-yl 2 1 - (3-trifluormethylanilin)-nicotinat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-trifluormethyl-anilin) -nicotinsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-4n-5-yl 2",4"-difluor-4'-hydroxy-3'-bifenylcarboxylat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2<1>,4'-difluor-4-hydroxy-3-bifenylcarboxylsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2<1>,4<1->difluor-4-hydroxy-3-bifenylcarboxylsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl klor-(3-klor-4-cyclohexylfenyl)-acetat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av klor-(3-klor-4-cyclohexylfenyl)-eddiksyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av klor-(3-klor-4-cyclo-hexylfenyl)-eddiksyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 3' — (4 — bifenylcarbonyl)-propionat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 3-(4-bifenylcarbonyl)-propionsyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-porazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 3-(4-bifenylcarbonyl)-propionsyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl [2-(2,4-diklorfenoxy)-fenyl]acetat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-[2-(2,4-diklorfenoxy)-fenyl]eddiksyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av [2-(2,4-diklorfenoxy)-fenyl]-eddiksyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (3-klor-4-n-prop-2<1->enyloxyfenyl)-acetat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av (3-klor-4-n-prop-2'-enyloxyfenyl)-eddiksyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4] benzo tr iazin-,1, 3 ( 2H) -dionestrene av ( 3-klor-4-n-prop-2 ' - enyloxyfenyl)-eddiksyre; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (4-iso-butylfenyl)-acetat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av (4-isobutylfenyl)-eddiksyre; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av (4-isobutylfenyl)-eddiksyre ; 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 3'-pyri-dinace tat; 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 3-pyridineddiksyre; og 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 3-pyridineddiksyre. l-fenyl-2-(p-hydroxyfenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazoli-din kan danne estere med de substituerte a-(2-methyl-ind-[ene/ol]-3-yl)-eddiksyrer ved hjelp av en esterbinding dannet med oxygenet i 3-stillingen, med oxygenet i 5-stillingen eller med hydroxygruppen på 2-(para-hydroxyfenyl)-gruppen. Det er også mulig å danne to esterbindinger, en med 2-(para-hydroxyfenyl)hydroxy-gruppen og en med enten 3- eller 5-stilling oxygenet. Således er der fem l-fenyl-2-(p-hydroxyfenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinestere som kan dannes med en syre. ;F.eks. er de mulige 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinestere av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre føl-gende forbindelser: a) l-fenyl-2-(p-hydroxyfenyl)-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 -(4-isobutylfenyl)-propionat av strukturformelen: b) 5-oxo-pyrazolid-3-en-3-yl isomeren av a), nemlig: ; c) , 1-fenyl-2-p-[21 -(4-isobutylfenyl)-propionyl]-fenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-5-yl 2"- (4-isobutylfenyl)-propionat av ;strukturformelen:; d) 5-oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-isomeren av c), nemlig: e) 1-fenyl-2-p-[2'-(4-isobutylfenyl)-propionyl]-fenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolidin av strukturformelen: ; 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] ;[1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene kan også dannes med en esterbinding som innbefatter oxygenatomet av 1-oxo-gruppen eller 3-oxo-gruppen, og disse stillinger er ikke ekvivalente på grunn av asymmetrien av det kondenserte benzotriazinsystem. ;Således er f.eks. de mulige 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a][1,2,4]benzitriazin-1,3(2H)-dionestere av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre: a) 5-(dimethylamino)-9-methyl-l-oxo-2-n-propylpyrazolid-2-eno[1,2-a][1,2,4]benzitriazin-3-yl 2'-(4-isobutylfenyl)-propionat ;av strukturformelen:; ; og ;b) 3-oxo-pyrazolid-l-eno[1,2-a][1, 2,4]benzitriazin-l-yl-isomeren av a) av strukturformelen: ; Det skal bemerkes at for tiden er 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl estrene hyppigst av størst interesse blant de spesifikt foretrukne forbindelser som er angitt, og derfor er det disse forbindelser som for tiden er sterkt foretrukne. ;Det er ennvidere funnet at de 4-alkyl-3,5-dioxopyrazol-idinylaromatiske-carboxylatestere av generell formel III kan fremstilles på hensiktsmessig måte og i godt utbytte ved omsetning av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinene av generell formel I og de pas-sende aromatiske carboxylsyreklorider. ;En annen side ved oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaro-matiske carboxylatestere av generell formel III, ved hvilken et 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat av generell formel I (men ef-fektivt i en av dets tautomere former av generell formel Ia eller Ib) omsettes med et aromatisk carboxylsyreklorid av generell formel: ; 2 4 5 ;hvori A, B, R , R og R er som tidligere angitt, eller et syre-addis jonssalt derav, under dannelse av den ønskede tilsvarende 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatester av generell formel III eller syreaddisjonssalt derav. ;t Reaksjonen mellom 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivatet av generell formel I og syrekloridet av generell formel IV utfø-res fortrinnsvis i et vannfritt inert oppløsningsmiddel. Det inerte oppløsningsmiddel vil. normalt være et organisk oppløsnings-middel, og er fordelaktig et substituert aromatisk hydrocarbon slik som Voluen, et av de mange halogenerte aromatiske oppløsnings-midler, et alifatisk hydrocarbon eller et halogenert alifatisk hydrocarbon slik som kloroform eller diklormethan. Det foretrukne oppløsningsmiddel er diklormethan. ;Da reaksjonen er relativt kraftig, kan den utføres ved omgivende temperatur uten oppvarmning, eller eventuelt, når reaksjonen er meget kraftig, hvilket den enkelte ganger er, til og med under avkjøling. ;Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som hensiktsmessig er et tertiært amin. Den base som hyppig foretrekkes fremfor alle andre er pyridin. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også fordelaktig innbefatte et preliminært trinn, nemlig fremstilling av syreklo-ridutgangsmaterialene av generell formel IV ved omsetning av en oppløsning eller suspensjon i et vannfritt, inert oppløsningsmid-del av en aromatisk carboxylsyre av generell formel II (som tidligere definert) eller et salt derav og thionylklorid. ;Saltet av syren av generell formel II som fortrinnsvis anvendes i dette preliminærtrinn er pyridinsaltet. ;Reaksjonen med thionylklorid kan utføres ved en hvilken som helst egnet temperatur mellom omgivende temperatur og tilbake-løpstemperaturen til oppløsningsmidlet, og vil vanligvis utføres ved en temperatur i området fra 40 til 65°C. ;Det anvendte oppløsningsmiddel kan være det samme som det som anvendes i det ovenfor beskrevne efterfølgende trinn ved fremstillingen. Det vil normalt være et organisk oppløsningsmid-del, og er fordelaktig et relativt lavtkokende substituert aromatisk hydrocarbon slik som toluen, et av de mange halogenerte aromatiske oppløsningsmidler, et alifatisk hydrocarbon eller et halogenert alifatisk hydrocarbon slik som klorofom eller diklormethan. ;Det anvendte oppløsningsmiddel er fortrinnsvis vannfritt diklormetan, og reaksjonen kan da hensiktsmessig utføres under tilbakeløpskjøling ved en temperatur på 40 - 41°C. ;Mengden av reaktantene vil fortrinnsvis være ca. 1 mol thionylklorid pr. mol syre av generell formel II, og når syren anvendes i form av det foretrukne pyridinsalt, pr. mol pyridin. ;Det er funnet fordelaktig å utføre reaksjonen mellom syren av generell formel II og thionylkloridet i nærvær av en katalytisk mengde av N,N-dimethylformamid. ;En annen side av oppfinnelsen angår således en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazoli-dinylaromatiské carboxylatestere av generell formel III, ved hvilken *et blandet anhydrid av den generelle formel:

2 4 5

hvor A, B, R , R og-R er som tidligere angitt, "Ayl" betegner en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en aryl-gruppe inneholdende fra 6 til 20 carbomatomer, en alkarylgruppe inneholdende fra 7 til 20 carbonatomer eller en aralkylgruppe inneholdende fra 7 til 20 carbonatomer; m er 0 eller 1; og Q betegner et carbonatom, eller når m er 0, en sulfinylgruppe, omsettes med et 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat av generell formel

I under dannelse av den ønskede tilsva-rende 4-alkyl-3,5-dioxopyra-zolidinylaromatiske carboxylatester av generell formel III.

Reaksjonen mellom det blandede anhydrid av generell formel V og 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivatet av generell formel I kan og bør fortrinnsvis utføres i et vannfritt, inert oppløs-ningsmiddel. Dette oppløsningsmiddel er generelt organisk, og fortrinnsvis et av de oppløsningsmidler som tidligere er angitt som foretrukne for anvendelse i den første fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen.

Ennvidere kan reaksjonen utføres uten skade i nærvær av en base slik som et tertiært amin slik som triethylamin eller pyridin.

Det blandede anhydrid av generell formel V fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av en aromatisk carboxylsyre av generell formel II eller et salt derav med et reaktivt organisk klorid av generell formel:

hvori Ayl, m og Q er som tidligere angitt, i nærvær av en base.

Det reaktive organiske klorid av generell formel VI kan f.eks. være: (a) et alkyl, aralkyl, aryl eller alkarylklorformiat av generell formel:

eller (b) et sterisk hindret alkyl, aralkyl, aryl eller alkaryl syreklorid av generell formel:

eller (c) et alkyl, aralkyl, aryl eller alkarylsulfonylklorid:

hvori Ayl betegner en alkyl, aralkyl, aryl eller alkarylgruppe med opp til 20 carbonatomer som tidligere definert.

Reaksjonen mellom syren av generell formel II og det reaktive klorid av generell formel VI (Via, VIb eller VIc) utføres hensiktsmessig i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis er et organisk oppløsningsmiddel slik som det som anvendes i det efterfølgende trinn i prosessen.

Denne reaksjon må utføres i nærvær av en base som fordelaktig er et tertiært amin, og fortrinnsvis enten er triethylamin eller pyridin.

Det er ikke nødvendig å isolere det blandede anhydrid av generell formel V fra reaksjonsblandingen i hvilket det ble fremstillet. I stedet kan oppløsningen av det blandede anhydrid erholdt fra førstetrinnsreaksjonen underkastes annettrinnsreaksjo-nen i samme reaksjonsblanding uten fjerning av basen, og i samme reaksjonskar.

En annen side ved oppfinnelsen angår en tredje fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaroma-tiske carboxylatestere av generell formel III ved hvilken et 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat av generell formel I (men effek-tivt i en av dets tautomere former Ia eller Ib) omsettes med en oppløsning i et vann-ublandbart oppløsningsmiddel av et symmetrisk aromatisk carboxylsyreanhydrid av den generelle formel:

2 4 5

hvori A, B, R , R og R er som tidligere angitt, i nærvær av en sterk vandig base, slik at reaksjonsblandingen danner et tofase-system som omrøres under dannelse av den ønskede 4-alkyl-3,5-di-oxopyrazolidinylaromatiske carboxylatester.

Reaksjonen mellom 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivatet av generell formel I og syreanhydridet av generell formel VII gir den tilsvarende aromatiske carboxylsyre av generell formel II som biprodukt, og må derfor utføres i nærvær av en sterk base, som kan være en organisk base slik som triethylamin, men som fortrinnsvis vil være vandig natriumhydroxyd. Anhydridet er noe u-stabilt i nærvær av vann, og bringes derfor til reaksjonen i opp-løsning i et vann-ublandbart oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis et vannfritt, inert, organisk oppløsningsmiddel, hensiktsmessig f.eks. benzen, toluen, kloroform, diklormethan eller ethere slik som diethylether. Reaksjonen utføres med omrøring i et tofase-reaksjonssystem slik at chansen for noen nedbrytning av anhydridet før det har tatt del i den beregnede reaksjon er nedsatt til et minimum. Denne reaksjon kan hensiktsmessig utføres ved omgivende eller nær-omgivende temperatur som ikke overskrider 30°C.

Denne tredje prosess kan videre med fordel innbefatte

et ytterligere preliminært trinn, nemlig fremstilling av syreanhydridet av generell formel VII ved omsetning av en aromatisk carboxylsyre av generell formel II med et carbodiimid i oppløsning i et vannfritt, ikke-hydroxylisk eller på annen måte inert organisk oppløsningsmiddel ved omgivende eller nær-omgivende temperatur, vanligvis ikke over 30°C.

I prinsipp kan et hvilket som helst carbodiimid anvendes, men i praksis må det anvendte carbodiimid selvsagt være sta-bilt, og følgelig anbefales der at det anvendte carbodiimid bør være et N,N<1->di[alk/ar]yl-carbodiimid av generell formel:

hvori Z' og Z" hver betegner en alkyl, cycloalkyl, alkaryl, aryl eller aralkylgruppe inneholdende fra 6 til 20 carbonatomer. Enn-, videre må tilføyes at det for tiden eneste kommersielt tilgjenge-lige carbodiimid (i det minste i Storbritannia) til en økonomisk pris er N,N<1->dicyclohexyl-carbodiimid, som derfor foretrekkes for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse angår selvsagt også mellompro-dukter for den førstnevnte prosess, nemlig de aromatiske carbox-yl.syreklorider av generell formel VI, mellomproduktene i den annen fremgangsmåte, nemlig de blandede anhydrider av generell formel V, og mellomproduktene i den tredje fremgangsmåte, nemlig de symmetriske anhydrider av generell formel VII, såvel som det ønskede sluttprodukt av generell formel II fremstillet ved en frem-

4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatestere av generell formel III synes å utvise glimrende anti-inflammatorisk og analgesisk aktivitet når de testes ved generelt aksepterte tester for anti-inflammatoriske legemidler, og preli-minærundersøkelser viser at når disse administreres oralt, vil de være hovedsakelig frie for mave-tarmbivirkninger.

Imidlertid for anvendelse innen human og veterinærmedi-sinen som anti-inflammatoriske analgesica må de 4-alkyl-3,5-dioxo-pyrasolidinylaromatiske carboxylatestere av generell formel III først omhyggelig formuleres til egnede farmasøytiske komposisjoner ved forbindelse med egnede farmasøytiske bærere.

Uttrykket "farmasøytisk" anvendes her for å utelukke'en-hver mulighet for at arten av bæreren (selvsagt betraktet i relasjon til den administreringsmåte komposisjonen er beregnet for) vil kunne være skadelig. Valget av en egnet bærer for en valgt administreringsmåte er antatt å være fagmé&sig- for • fagmannen.

En ytterligere side ved foreliggende oppfinnelse er således farmasøytiske komposisjoner omfattende som aktiv bestanddel Sn eller flere av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatestere av generell formel III i forbindelse med en egnet far-masøytisk bærer.

Selvom komposisjonene ifølge oppfinnelsen i første rek-ke er beregnet for administrering ved hjelp av mave-tarmtraktus, innbefattet rektalt, kan de også administreres parenteralt. Når det gjelder disse forskjellige administreringsmåter er den "far-masøytiske bærer" fortrinnsvis: (a) den svelgbare eksipient i en tablett, belagt tablett, sublingal tablett eller pille; den svelgbare beholder i kapsel, den svelgbare pulverformige faste bærer i et pulver, eller det svelgbare væskemedium i en sirup, oppløsning, suspensjon eller eliksir; (b) det faste eller flytende medium i en pasta, lotion, sal-ve eller drivmidlet i en aerosol; (c) en steril, injiserbar væskeoppløsning eller suspensjons-medium; eller

(d) et grunnmateriale for en stikkpille.

Selvom de ovenfor angitte formuleringstyper represente-rer dem som mest sannsynlig vil bli anvendt, utelukker de ikke nødvendigvis andre muligheter.

Den foretrukne administreringsmåte for de anti-inflammatoriske analgesica av generell formel III er oral, innbefattet perlingalt, slik at komposisjonene oftest vil administreres i form av tabletter, kapsler og andre faste doseringsformer.

Idet man tar i betraktning de doseringskonsentrasjoner som er angitt i det efterfølgende, vil komposisjonene normalt pre-senteres i form av enhetsdoser inneholdende vanligvis fra 30 mg til 2,7 g.

Selvom dosen av disse anti-inflammatoriske analgesica

av generell formel III i en viss grad vil avhenge av administrer-ingsmåten, og selvsagt også av pasientens tilstand, kan det som generell indikasjon sies at den anvendbare dose varierer fra 0,1g til 5 g (i oppdelte doser) av det aktive analgesica pr. dag for en voksen pasient, en enhetsdose inneholdende fra 30 mg til 2,7 g, fortrinnsvis 200 mg for forbindelsen av generell formel III i hvilken B' og B" hver betegner en fenyl- eller para-hydroxyfenylgruppe og 550 mg for forbindelsene av generell formel III i hvilken B' og B" sammen med de mellomliggende nitrogenatomer danner et 3-dimethylamino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin ringsystem.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Fremstilling a<y>forbindelser av generell formel III fra syrekloridet, innbefattet preliminærtrinnet for fremstilling av syrekloridet ( Eksempler 1 - 8) : Eksempel 1 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyra- zolid- 4- en- 5- yl 2'-( 4- isobutylfenyl)- propionat Trinn A: Fremstilling av 2-(4-isobutylfenyl)-propionyl klorid

20,6 g 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre ble oppløst i

50 ml kloroform inneholdende 1 ml N,N-dimethylformamid. 12 g (eller 8 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer.

Det således erholdte produkt, nemlig 2-(4-isobutylfen-yl) -propionylklorid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4- en- 5- yl 2'-( 4- isobutylfenyl)- propionat Til en oppløsning av 2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid erholdt fra trinn A ble tilsatt en blanding av 30 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin i 75 ml kloroform. Blandingen ble varm og ble kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter .

Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket med 100 ml fortynnet saltsyre, derefter med 10 % natriumcarbonatoppløs-ning. Kloroformlaget ble tørket over MgSO^, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble oppløst i 75 ml ether, og oppløsningen ble ristet kraftig 10 minutter med 75 ml 2M NaOH. Ytterligere 100 ml ether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket med 100 ml vann og tørket. Ved fordampning av etheren ble detønskede 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-but-ylpyrazolid-4-en-5-yl 21 -(4-isobutylfenyl)-propionat erholdt, først som en olje som ble krystallisert fra ether-petroleumether under dannelse av 26,4 g av et lyserødt fast materiale med smeltepunkt 82 - 84°C.

Eksempel 2 Fremstilling av 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionester av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre

Trinn A: Fremstilling av 2-( 4- isobutylfenyl)- propionylklorid

6,2 g 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre ble oppløst i 40 ml diklormethan. 3,8 g thionylklorid og 0,5 ml dimethylformamid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling inntil utviklingen av gass avtok.

Det således dannede produkt, nemlig 2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet i det efterfølgende.

Trinn B: Fremstilling av 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a][1,2,4]benzitriazin-1,3(2H)-dionesteren av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre

En blanding av 9,0 g 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dion og 3,0 g pyridin i diklormethan ble tilsatt til produktet erholdt fra trinn A, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Diklormethanoppløsningen ble vasket med 100 ml 2M saltsyre og derefter konsentrert under redusert trykk under dannelse av en restolje. Denne ble oppløst i 200 ml ether inneholdende 5 % ethylacetat, og etheroppløsningen ble vasket to ganger med 2M vandig natriumhydroxydoppløsning, én gang med vann, og derefter tørket over MgSO^. Konsentrering av etheroppløsningen under redusert trykk gav en gul olje som krystalliserte fra ether-petroleumether (60 - 80°) som 4,5 g kremfarvede nåler av den ønskede ester som er antatt å være 5(dimethylamino)-9-methyl-l-oxo-2-n-propyl-lH-pyrazolid-2-eno-[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-3-yl 21 -(4-isobutyl-fenyl)-propionat med smeltepunkt 110 - 112°C.

Eksempel 3 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid- 4- en- 5- yl 2'-( 3- benzoylfenyl)- propionat Trinn A: Fremstilling av 2-( 3- benzoylfenyl)- propionylklorid

10,0 g 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre ble oppløst i 100 ml diklormethan inneholdende 1 ml N,N-dimethylformamid. 7 g (eller 4,6 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling 2 timer. Den således erholdte lysegule oppløsning ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av det ønskede produkt, 2-(3-benzoylfenyl)-propionylklorid som en olje.

Trinn B: Fremstiling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4- en- 5- yl 2'-( 3- benzoylfenyl)- propionat

2-(3-benzoylfenyl)-propionylklorid fremstillet i trinn A ble oppløst sammen med 12,0 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin i 100 ml diklormethan, og 9 ml pyridin ble tilsatt til oppløsningen. Den orangefarvede oppløsning fikk stå 15 minutter.

Reaksjonsblandingen ble derefter vasket, først med 100 ml vann, derefter 3 ganger med 50 ml hver gang av 2,5 M natrium-hydroxydoppløsning, og tilslutt én gang med 100 ml vann. Efter vaskingen ble oppløsningen tørket over MgSO^.

Fordampning av diklormethanet under redusert trykk gav et utbytte på 12 g av det ønskede 1,2-difenyl-5-oxo-4-n-butylpyr-azolid-4-en-5-yl 2'-(3-benzoylfenyl)-propionat som en gul olje.

Eksempel 4 Fremstilling av 1, 2-dif enyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4- en- 5- yl 2'-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propionat

Trinn A: Fremstilling av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionylklorid

23 g 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ble suspendert

i 50 ml kloroform, og 1 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt. Derefter ble 12 g (eller 8 ml) thionylklorid tilsatt til suspensjonen som ble oppvarmet og omrørt ved 40°C.

Det således erholdte produkt, nemlig 2-(6-methoxy-2-naf-thyl)-propionylklorid, ble ikke isolert, men anvendt direkte i den s nedenfor beskrevne fremstilling.

Trinn B: Fremstilling av 1, 2-dif enyl-3-oxo-4-n-buty 1-pyra.zo-lid- 4- en- 5- yl 2'-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propionat

Til oppløsningen av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionylklorid erholdt i trinn A ble tilsatt 30 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin oppløst i 50 ml kloroform. Denne reaksjonsblanding ble derefter kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter. Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket først med 100 ml fortynnet HC1 og derefter 100 ml 10 %'s natrium-carbonatoppløsning. Efter vasking ble oppløsningen tørket og klo-roformen fjernet ved fordampning.

Produktet ble tatt opp og krystallisert fra methanol/ vann og aceton/petrolether. Smeltepunktet til det ønskede 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-naf-thyl)-propionat erholdt i denne renhetstilstand var 127 - 128°C.

Eksempel 5 Fremstilling av'1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-1id- 4- en- 5- yl 2'-( 3- fenoxyfenyl)- propionat

Trinn A: Fremstilling av 2-( 3- fenoxyfenyl)- propionylklorid

41 g 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre ble oppløst i 200 ml diklormethan. 20 g thionylklorid og 1 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt til den således erholdte oppløsning, og blandingen ble varmet for å initiere reaksjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 20 minutter, og derefter kokt under tilbakeløps-kjøling 2 timer, hvorefter utviklingen av hydrogenklorid var av-tatt .

Det således dannede produkt, nemlig 2-(3-fenoxyfenyl)-propionylklorid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet i det etterfølgende.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl 2'-( 3- fenoxyfenyl)- propionat

En blanding av 56 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyra-zolidin og 18 ml pyridin i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt under omrøring til produktet erholdt fra trinn A. Efter tilsetningen ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling 20 minutter og fikk derefter avkjøles til romtemperatur. Diklormethanoppløs-ningen ble vasket 2 ganger med 100 ml porsjoner av 2M saltsyre og 2 ganger med 100 ml porsjoner av 2M natriumhydroxyd. Efter vasking ble oppløsningen tørket over MgSO^, og oppløsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 81 g av en viskøs olje av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(3-fenoxyfenyl)-propionat.

Eksempel 6 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl [ 2-( 2, 4- diklorfenoxy) fenyl]- acetat Trinn A: Fremstilling av [2-(2,4-diklorfenoxy)fenyl]-acetylklorid

9,9 g [2-(2,4-diklorfenoxy)fenyl]eddiksyre ble oppløst

1 100 ml diklormethan. 4 g thionylklorid og 0,5 ml dimethylformamid ble tilsatt til den erholdte oppløsning, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter.

Det således erholdte produkt, nemlig [2-(2,4-diklorfenoxy ) f enyl ] -acetylklorid , ble ikke isolert, men anvendt direkte ved fremstilling av esteren som beskrevet i det etterfølgende.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl [ 2-( 2, 4- diklorfenoxy) fenyl]- acetat En blanding av 10,3 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin og 3 ml pyridin i 25 ml diklormethan ble tilsatt til produktet erholdt fra trinn A, og blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling 30 minutter. Diklormethanoppløsningen ble vasket 2 ganger med 100 ml porsjoner av 2M saltsyre og 2 ganger med 100 ml porsjoner av en 2M natriumhydroxydoppløsning. Efter vasking ble oppløsningen tørket over MgSO^og fordampet til tørrhet under dannelse av 14,7 g 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl [2-(2,4-diklorfenoxy)fenyl]-acetat som en viskøs olje.

Eksempel 7 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid-4-en-5-yl (3-klor-4-prop-2'-enyloxyfenyl)-acetat

Trinn A: Fremstilling av (3-klor-4-prop-2'-enyloxyfenyl)-acetylklorid

22,6 g (3-klor-4-prop-2<1->enyloxyfenyl)-eddiksyre ble oppløst i 150 ml diklormethan. 12 g thionylklorid og 1 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt til den dannede oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter hvorefter den ble kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter. Blandingen fikk derefter avkjøles.

Det således dannede produkt, nemlig (3-klor-4-prop-2<1->enyloxyfenyl)-acetylklorid, ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren, som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid-4-en-5-yl (3-klor-4-prop-2<1->enyloxyfenyl)-acetat

En oppløsning av 30,8 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin og 9,0 g pyridin i 100 ml diklormethan ble tilsatt til produktet erholdt fra trinn A, og blandingen ble kokt under tilba-keløpskjøling 20 minutter. Oppløsningen ble vasket med 200 ml saltsyre og derefter med 4 250 ml porsjoner av en 2M natriumhydr-oxydoppløsning og tilslutt med 200 ml vann. Efter vasking ble oppløsningen tørket over MgS04og derefter fordampet til tørrhet under dannelse av 30 g 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (3-klor-4-prop-2<1->enyloxyfenyl)-acetat som en lysegul viskøs olje.

Eksempel 8 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl ( 4- isobutylfenyl)- acetat

Trinn A: Fremstilling av ( 4- isobutylfenyl)- acetylklorid

38.4 g (4-isobutylfenyl)-eddiksyre ble oppløst i 100 ml diklormethan, og oppløsningen ble omrørt.

24.5 g thionylklorid og 1 ml N,N-dimethylformamid ble

tilsatt til den omrørte oppløsning, og da utviklingen av gass var nedsatt (efter ca. 1 time),ble blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling inntil gassutviklingen var stoppet (ca. 15 minutter). Det således dannede produkt, nemlig (4-isobutylfenyl)-acetylklorid, ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren, som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid- 4- en- 5- yl 4- isobutylfenyl)- acetat

En oppløsning av 61,9 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin i 100 ml diklormthan og 22 ml pyridin ble forsiktig tilsatt til den omrørte oppløsning av (4-isobutylfenyl)-acetylklorid fremstillet i trinn A. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling 30 minutter og derefter avkjølet; den dannede oppløsning ble vasket 2 ganger med 2M saltsyre, 2 ganger med 240 ml porsjoner

av en 2M vandig natriumhydroxydoppløsning og derefter tørket over MgSO^. Efter tørking ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk under dannelse av 72,0 g 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-but-ylpyrazolid-4-en-5-yl (4-isobutylfenyl)-acetat som en lysegyl oJ.je med en oppløselighet i vann på mindre enn 0,2 mg/ml.

Alternativ fremstilling av forbindelsene av generell formel III via det blandede anhydrid ( eksempel 9) : Eksempel 9 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butyl- pyrazolid- 4- en- 5- yl 2'-( 4- isobutylfenyl)- propionat Trinn A: Fremstilling av blandet anhydrid av generell formel

VII

2,06 g (0,01 mol) 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre ble oppløst i 25 ml diklormethan, og avkjølet til under 10°C. 1,17 g (0,01 mol) pivaloylklorid ble tilsatt under omrøring og avkjøling for å opprettholde temperaturen under 10°C. Mens omrøringen og avkjølingen ble fortsatt, ble derefter 1,01 g (0,01 mol) triethylamin langsomt tilsatt. Da tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur, den inneholdt det ønskede blandede anhydrid av generell formel VII, som imidlertid ikke ble isolert, men anvendt direkte i det neste trinn i prosessen.

I stedet for å anvende pivaloylklorid i den ovenfor angitte prosess, er det mulig å anvende en ekvimolar mengde av et annet sterisk hindret syreklorid slik som isovalerylklorid.

Alternativt kan man i stedet for et sterisk hindret syreklorid anvende en ekvimolar mengde av enten et klorformiat slik som ethylklorformiat, fenylklorformiat, benzylklorformiat eller tolylklorformiat, eller et sulfonylklorid slik som methylsulfon-ylklorid, fenylsulfonylklorid, benzylsulfonylklorid eller toluyl-sulfonylklorid.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid- 4- en- 5- yl 2'-( 4- isobutylfenyl)- propionat Til reaksjonsproduktet fra trinn A ble der tilsatt

3,08 g (0,01 mol) 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 1,01 g (0,01 mol) triethylamin. Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet til ca. 40°C i 20 minutter, og efter avkjøling ble den organiske oppløsning vasket med 2M saltsyre og derefter med enten 20 %'s natriumcarbonatoppløsning eller 2M natriumhydroxydoppløs-ning. Den organiske oppløsning ble tilslutt tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble derefter fjernet under redusert trykk.

Residuet er det ønskede produkt som efter omkrystalli-sering fra de egnede oppløsningsmidler er uskillbart fra produktet ifølge eksempel 1.

Hvis det blandede anhydrid-utgangsmateriale fremstilles fra enten et annet sterisk hindret syreklorid eller et sulfonylklorid i trinn A, kan de prosedyrer som er beskrevet i trinn B følges. Hvis imidlertid utgangsmaterialet i trinn B er avledet fra anvendelse av klorformiat i trinn A, må triethylamin anvendt i trinn B (eller en hvilken som helst annen base) utelates.

Fremstilling av forbindelser av generell formel III ved den symmetriske anhydridrute ( eksempel 10)

Eksempel 10 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-, propionat

Trinn A: Fremstilling av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propion-syreanhydrid

Til en oppløsning av 18,42 g 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre i 150 ml tetrahydrofuran ble 16,5 g N,N<1->dicyclohex-yl-carbodiimid tilsatt, og den dannede blanding fikk stå ved romtemperatur over natten. Efter filtrering ble filtratet fordampet til tørrhet, og residuet omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyreanhydrid.

Trinn B: Fremstilling av den ønskede ester

3,08 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ble oppløst i 20 ml IM natriumhydroxyd,og en oppløsning av 4,4 2 g 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyreanhydrid i 20 ml benzen ble tilsatt. Blandingen ble ristet kraftig i 30 minutter og derefter

filtrert under dannelse av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat som ikke kunne skjel-nes fra produktet ifølge eksempel 4.

Ytterligere eksempler på fremstillinger under anvendelse av syre-kloridruten ( eksempler 11 - 16)

Eksempel 11 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid-4-en-5-yl 2'-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionat

Trinn A: Fremstilling av 2-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionylklorid

28,1 g 2-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionsyre ble oppløst i 150 ml kloroform inneholdende 1 ml N,N-dimethylformamid. 12 g (eller 8 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer.

Det erholdte produkt, nemlig 2-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl] fenyl)-propionylklorid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid-4-en-5-yl 2'-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionat

Til oppløsningen av 2-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionylklorid ble tilsatt en blanding av 30,8 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin i 200 ml kloroform. Blandingen ble varm og kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter. Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket med 100 ml 2M saltsyre, derefter med 100 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning. Kloroformlaget ble tørket over magnesiumsulfat, og oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble ristet kraftig i 10 minutter med 75 ml 2M natriumcarbonat. Ytterligere 100 ml ether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket med 100 ml vann og tørket. Ved fordampning av etheren ble det ønskede 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(4-[l-oxo-2-isoindolinyl]-fenyl)-propionat erholdt. Dette ble krystallisert fra ether-petroleumether.

Eksempel 12 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl 2'-( 6- klor- 2- carbazolyl)- propionat

Trinn A: Fremstilling av 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionylklorid

22,4 g 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionsyre ble oppløst i 150 ml kloroform inneholdende 1 ml N,N-dimethylformamid. 12 g (eller 8 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer.

Det erholdte produkt, nemlig 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionylklorid, ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-1id- 4- en- 5- yl 2'-( 6- klor- 2- carbazolyl)- propionat Til oppløsningen av 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionylklorid erholdt fra trinn A ble der tilsatt en blanding av 30,8 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin i 200 ml kloroform. Blandingen ble varm og kokt under tilbakeløpskjø-ling 30 minutter.

Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket med 100 ml fortynnet saltsyre, derefter med 10 % natriumcarbonatoppløs-ning. Kloroformlaget ble tørket over MgSO^, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble ristet kraftig i 10 minutter med 75 ml 2M NaOH. Ytterligere 100 ml ether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket med 100 ml vann og tør-ket. Ved fordampning av etheren ble det ønskede 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 -(6-klor-2-carbazolyl)-propionat erholdt. Dette ble krystallisert fra ether-petroleumether.

Eksempel 13 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid-4-en-5-yl 21 -(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)- fenyl)- propionat

Trinn A: Fremstilling av 2-(3-klor-4-[2,5-dihydropyrrol-l-yl] - fenyl) - propionylklorid

19,2 g 2-(3-klor-4-[2,5-dihydropyrrol-l-yl]-fenyl)-propionsyre ble oppløst i 150 ml kloroform inneholdende 1 ml N,N-dimethylformamid. 12 g (eller 8 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer.

Det erholdte produkt, nemlig 2-(3-klor-4-[2,5-dihydropyrrol-l-yl] -f enyl ) -propionylklorid , ble ikke isoert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet nedenfor.

Trinn B; Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid-4-en-5-yl 21 -(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)- fenyl)- propionat

Til oppløsningen av 2-(3-klor-4-[2,5-dihydropyrrol-l-yl] -fenylpropionylklorid erholdt fra trinn A ble der tilsatt en blanding av 30,8 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin i 175 ml kloroform. Blandingen ble varm og ble kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter.

Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket med 100 ml fortynnet saltsyre, derefter med 10 %'s natriumcarbonatoppløs-ning.. Kloroformlaget ble tørket over MgSO^, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble ristet kraftig i 10 minutter med 75 ml 2M NaOH. Ytterligere 100 ml ether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket med 100 ml vann og tør-ket. Ved fordampning av etheren ble det ønskede 1,2-difenyl-4-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 -(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-f enyl)-propionat erholdt. Dette ble krystallisert fra ether-petroleumether.

Eksempel 14 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-1id- 4- en- 5- yl 2'-( 3- trifluormethylanilin)- nicotinat

Trii nn A: Fremstilling av 2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinoylklorid

28,2 g 2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinsyre ble opp-løst i 150 ml kloroform inneholdende 1 ml N,N-dimethylformamid. 12 g (eller 8 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer.

Det erholdte produkt, nemlig 2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinoylklorid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl 2'-( 3- trifluormethylanilin)- nicotinat Til oppløsningen av 2-(3-trifluormethylanilin)-nicotin-oylklorid erholdt fra trinn A ble tilsatt en blanding av 30,8 g

1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin i 200

ml kloroform. Blandingen ble varm og kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 30 minutter.

Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket med 100

ml fortynnet saltsyre, derefter med 10 %'s natriumcarbonatoppløs-ning. Kloroformlaget ble tørket over MgSO^, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble oppløst i 200 ml ether, og oppløsningen ble ristet kraftig i 10 minutter med 75 ml 2M NaOH. Ytterligere 100 ml ether ble tilsatt og etherlaget ble fraskilt, vasket med 100 ml vann og tørket.

Ved fordampning av etheren ble detønskede 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat erholdt. Dette ble krystallisert fra ether-petroleumether.

Eksempel. 15 Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl 2'-( 3- fluor- 4- bifenyly1) propionat

Trinn A:Fremstilling av 2-(3-fluor-4-bifenylyl)-propion-syreklorid

1,70 g 2- (3-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre, 2 dråper dimethylformamid og 0,90 g thionylklorid ble tilsatt til 15 ml diklormethan. Blandingen" ble omrørt ved omgivende temperatur i 90 minutter, derefter kokt under tilbakeløpskjøling 5 minutter og avkjølt til 0°C i et isbad.

Det erholdte produkt, nemlig 2-(3-fluor-4-bifenylyl)-propionsyreklprid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazo-lid- 4- en- 5- yl 2'-( 3- fluor- 4- bifenylyl) propionat

Til oppløsningen av 2-(3-fluor-4-bifenylyl)propionsyre-klorid erholdt fra trinn A ble der tilsatt langsomt en blanding av 2,15 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 0,6 g pyridin i 10 ml kloroform. Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling 30 minutter, derefter avkjølt til romtemperatur.

Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket to gan-

ger med 100 ml 2M natriumhydroxyd, to ganger med 100 ml 2M salt-

syre og én gang med vann. Klorof ormlaget ble tørket over magrie-siumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble kromatografert på silica-

gel og eluert med kloroform, og den erholdte ester ble vasket

to ganger med 300 ml 10 %'s natriumcarbonatoppløsning. 1,5 g av det ønskede 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(2-fluor-4-bifenylyl)propionat ble erholdt som en farveløs olje. Denne ble omkrystallisert fra ether-petroleumether.

Eksempel 16 Fremstilling av di-[2-(4-isobutylfenyl))propionat]-esteren av 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dion-4-n-butylpyrazolidin

Trinn A; Fremstilling av 2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid

41,2 g 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre ble oppløst i 250 ml kloroform inneholdende 2 ml N,N-dimethylformamid, 24 g (eller 16 ml) thionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer.

Det erholdte produkt, nemlig 2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid ble ikke isolert, men anvendt direkte for fremstilling av esteren som beskrevet nedenfor.

Trinn B: Fremstilling av diesteren

Til oppløsningen av 2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid erholdt fra trinn A ble tilsatt en blanding av 32,4 g 1-(p-hydroxyfenyl)-2-fenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin og 15 g pyridin i 200 ml kloroform. Blandingen ble varm og ble kokt under tilbakeløpskjøling 30 minutter.

Den resulterende kloroformoppløsning ble vasket med 100 ml fortynnet saltsyre, derefter med 10 %'s natriumcarbonatoppløs-ning. Kloroformlaget ble tørket over MgSO^, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble oppløst i 75 ml ether, og oppløsningen ble ristet kraftig 10 minutter med 75 ml 2M NaOH. Ytterligere 100 ml ether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket med 100 ml vann og tørket. Ved fordampning av etheren ble den ønskede diester erholdt. Denne ble omkrystallisert fra ether-petroleumether.

Diesteren er antatt å omfatte både 1-fenyl-2-p-[2<1->(4-isobutylfenyl)-propionyloxy]-fenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2"-(4-isobutylfenyl)-propionat og dets 5-oxo-pyrazolid-3-en-3-yl isomer som også kan angis som l-p-[2'-(4-isobutylfenyl)-propionyloxy]-fenyl-2-fenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2"-(4-isobutyl-fenyl) -propionat. Blandingen kunne skilles i de individuelle isomerer, men dette er ennu ikke blitt foretatt.

For å vise en annen side ved oppfinnelsen er detaljer for formulering av en av 3-oxo-5-pyrazolidinyl-aromatiske carbox-ylatesterderivatene ifølge oppfinnelsen i flere former for farma-søytiske komposisjoner illustrert i det følgende.

Formulering 1: Sammensetning i form av tabletter

En tablettblanding ble fremstillet ved intim blanding av følgende bestanddeler:

Blandingen ble derefter presset med vanlig tabletter-ingsmaskineri under dannelse av 500 ml<1>s tabletter, hver inneholdende 200 mg 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat.

Formulering 2: Sammensetning i form av kapsler

En blanding ble fremstillet ved intim blanding av føl-gende bestanddeler:

Blandingen ble derefter fyllt i kapsler i en mengde på 400 mg pr. kapsel, svarende til 200 mg 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat pr. kapsel.

Formulering 3: Sammensetning i form av injiserbar suspensjon

1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2 1 - (6-methoxy-2-nafthyl)-propionatet ble suspendert i injeksjonsbæreren, og pH ble justert (om nødvendig) med fosforsyre. Suspensjonen ble fyllt opp til det nødvendige volum, autoklavert under på forhånd bestemte betingelser og aseptisk overført til på forhånd steriliserte flerdose-ampuller.

Formulering 4: Sammensetning i form av stikkpiller

Stikkpillebasen ble smeltet, og 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat ble tilsatt i fint oppdelt form. Blandingen ble omrørt inntil den var jevnt dispergert, helt over i 2 g's stikkpilletormer, fikk stivne, og ble derefter tatt ut av formene. Hver stikkpille inneholdt 250 mg 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 -(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat.

I det efterfølgende beskrives enkelte, bestemmelser som

viser at enkelte av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske car-boxylatesterderivater ifølge oppfinnelsen er fri for uønskede bivirkninger, og som ennvidere viser deres glimrende anti-inflammatoriske og/eller analgesiske egenskaper.

Vurdering av stabilitet av analgesica og estere

For først å bestemme stabiliteten av 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5^yl 2'-(4-isobutylfenyl)-propionat, 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 -(3-benzoylfenyl)-propionat og 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylporazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat i mave-tarmtraktus, ble simulerte mave og intestinalvæsker fremstillet som følger:

Fremstilling av simulert mavevæske

2 g natriumklorid ble blandet med 7,0 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble derefter fyllt opp til et volum på 100 ml med destillert vann, under dannelse av en simulert mavevæske med en pH-verdi på ca. 1,2.

Fremstilling av simulert intestinalvæske

6,8 g monobasisk kaliumfosfat ble oppløst i 250 ml vann, og til dette ble tilsatt en blanding av 190 ml 0,2M natriumhydr-oxydoppløsning og 400 ml vann. pH på den resulterende oppløsning ble justert til 7,5 med 0,2M natriumhydroxyd, og oppløsningen ble derefter fortynnet til 1000 ml med destillert vann under dannelse av en simulert intestinalvæske.

Vurderingsmetode

100 mg av den 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatester som skulle testes, ble suspendert i 5 ml av hver av de simulerte væsker og ristet 16 timer ved 37°C. Derefter fikk blandingen stå, og den overflytende væske ble anbragt på silica tynnskiktskromatografiplater og fremkaldt i 90:10 kloroform/methanol. Blandingen ble derefter ekstrahert med 5 ml kloroform, og den kloroformholdige blanding ble filtrert gjennom fasesepareren-de papir som bare tillot kloroformoppløsningen å passere gjennom. Kloroformoppløsningen ble også anbragt på silica tynnskiktskroma-tograf iplater og fremkaldt i 90:10 kloroform/methanol.

Resultatene av denne prosedyre, utført for både den simulerte mave- og simulerte intestinalvæske for hver av de tre ovenfor angitte estere, viser at neglisjerbar nedbrytning frem-stod i begge disse væsker.

Dette indikerer at alle de 4-alkyl-3,5-dioxopyrazoli-dinylaromatiske carboxylsyreestere ifølge oppfinnelsen vil i overveiende grad eller fullstendig være fri for maveforstyrrende effekter når de a<iministreres oralt.

Vurdering av akutt mavetoleranse i rotter

I forhold til anti-inflammatoriske, analgesiske forbindelser demonstreres den terapeutiske indeks (eller sikkerhets faktor) best ved mavetoleransetesten i rotter. Maveintoleranse er hovedproblemet som er forbundet med oral administrering av klassen av forbindelser som utviser analgesiske og anti-inflammatoriske egenskaper.

Følgelig ble disse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen testet med hensyn til deres akutte (4 eller 6 timer) mavetoleranse i rotter efter oral administrering ved to eller flere dosenivåer, idet hver forbindelse ble sammenlignet med en ekvimolar blanding' av de to anti-inflammatoriske legemidler fra hvilke den nye ester er dannet.

For at forsøkene skulle kunne utføres under betingelser som tillot at forskjellen mellom de nye forbindelser og de kjente forbindelser som ble anvendt som sammenligningsstandard skulle være reproduserbare og utvetydige, ble effekten av referanselege-midlene, nemlig syrekomponenten og alkoholkomponenten av esteren, i relasjon til dosen også undersøkt i en serie av preliminærtor-søk, hvilke muliggjorde at egnede doser kunne fastslåes før testingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen startet.

Testprosedyre

Grupper på 10 hanrotter (Charles River, 180 - 250 g kroppsvekt) ble fastet over natten og inntil avlivning (ca. 21 timer). Legemidlene ble administrert oralt som en suspensjon i 1 %'s tragant.

Fire eller seks timer (som spesifisert i resultatene) efter administrering ble dyrene avlivet ved blødning fra nakken, derefter ble deres maver fjernet, åpnet, forsiktig vasket med saltvann og strukket flatt ut for undersøkelse.

Ved undersøkelsen ble overflatisk slimhinneblødning klassifisert alt efter øket strenghet i henhold til deres størrel-se og antall som: prikker, flekker eller store soner. Blødnings-lesjoner som trenger gjennom slimhinnen (submucosale lesjoner) ble betraktet som sår, og også gradert i strenghet alt efter deres størrelse og antall: flekker (1 - 2 mm i størrelse), kanaler med en langsgående dimensjon). Perforeringer ble vanligvis ikke observert.

Dyrene ble derefter rangert alt efter de mest alvorlige symptomer hver og en viste, og hvor sårene (submucosale lesjoner) som en regel ble betraktet som alvorligere enn slimhinneblødning (overfladisk). Kontrolldyrene viste jevnt en viss grad av "hyperemi", som svarer til en kongestiv tilstand av blodkarene ved av-livningspunktet, og ikke en vedvarende funksjonell hyperemi. Det ble derfor ikke betraktet som et tegn på maveirritasjon.

Resultatene er uttrykt i forenklede angivelser og opp-ført i tabell som den prosent av rottene som utviste enten muco-sal (overfladisk) blødning alene, eller submucosal (penetrerende) lesjoner (sår) generelt forbundet med mucosale blødninger.

i Statistiske sammenligninger mellom spesifiserte grupper ble utført ved Mann og Whitney U-test, basert på den graderte strenghet av observasjonene. Resultatene er oppført som den prosent av rotter som utviste enten overfladisk slimhinneblødning alene, eller sår (submucosal lesjon) generelt forbundet med mucosale blødninger.

Resultater

a) Tabell I viser resultatene for 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(4-isobutylfenyl)-propionat (Forbindelse A) sammenlignet med 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazo-lidin og 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre i en 4 timers test.

Fra resultatene oppført i tabell I er det mulig å utlede den relative mavetoksisitet sammenlignet med 1,2-difenyl-3,5-di-oxo-4-n-butylpyrazolidin (herefter forbindelse Ph), og dette er vist i tabell II som også innbefatter resultater med hensyn til relativ inflammatorisk aktivitet (i skråsikt-test) som følger:

I sammenligning med den ekvivalente mengde av en ekvimolar blanding av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre og forbindelse pH, tolereres den nye ester, forbindelse A, fullstendig av mave-slimhinnen, den har samme effekt som det vidt anvendte anti-inflammatoriske analgesica 4-acetamidofenyl-2-acetoxybenzoat.

Det fremgår av tabell II at i sammenligning med forbindelse Ph på molarbasis, er mavetoleransen for forbindelse A forbedret med en faktor på minst 2.

Det er også en dobbelt økning av den anti-inflammatoriske aktivitet i forhold til forbindelse Ph. Således viser den terapeutiske indeks for forbindelse A en 4 gangers forbedring i forhold til forbindelse Ph ved molar sammenligning.

b) Tabell III angir resultatene for 5-(dimethylamino)-9-methyl-l-oxo-2-n-propylpyrazolid-2-eno[1,2-a]benzotriazin-3-yl

21 -(4-isobutylfenyl)-propionat (forbindelse B) sammenlignet med 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a][1,2,4]-benzotriazin-1,3(2H)-dione (forbindelseAz) i en 6 timers test.

Som angitt i tabell III ble mavelesjoner observert i en viss del av dyr behandlet med forbindelse Az ved 1 mol/kg. Og selv om bare et meget lite antall dyr kunne doseres med forbindelse B, er det en indikasjon at maveirritasjonen ikke økes eller til og med kan ha blitt forbedret sammenlignet med referansefor-bindelsen Az. c) Tabell IV angir resultatene for en test med hensyn til akutt (4 timer) mavetoleranse i rotter hvor man sammenlignet 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (3-klor-4-n-prop-21 - enyloxyfenyl)-acetat (forbindelse C) med forbindelse Ph og 3-klor-4-n-prop-2'-enyloxyfenyl)-eddiksyre (forbindelse Al).

Forbindelse C har en viss blødningseffekt på mavehinrten, men som vist i tabell IV er dens mavetoleranse betydelig bedre enn den ekvivalente blanding av forbindelse Ph og forbindelse Al ved høyere dosekonsentrasjoner. Det skal også bemerkes at der ikke var noen økning i tilsynekomsten av mavelesjoner i testen med forbindelse C når dosen ble fordoblet.

d) Tabell V viser resultatene fra akutt (4 timer) maveto-leransetest i rotter for 1-2-difenyl-3-oxo-4-n-butulpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(3-fenoxyfenyl)-propionat (forbindelse D) sammenlignet med forbindelse Ph. Disse resultater viser at forbindelse D har bemerkelsesverdig forbedret mavetoleranse sammenlignet med en ekvimolar mengde Ph. Det synes som om forbindelse D er ikke-irri-terende overfor mavehinnen.

Vurdering av ønskede farmakologiske effekter

Tre tester anvendes vanligvis for å bestemme effektivi-teten av analgesiske og anti-inflammatoriske legemidler, og disse tre tester ble anvendt for å vurdere forbindelser ifølge oppfinnelsen med deres moderforbindelser som angitt i det etterfølgende.

Test I

A) Provosert leddgikttest ( skrådd sikt) i rotter

Metode

Provosert sykdom ble fremkaldt i flere grupper av rotter. Når provosert leddgikt ble fremkaldt i rotter (normalt med mycobacterialt provoseringsmiddel), fremkaller provoseringsmidlet inflammerte lesjoner i områder av kroppen fjernt fra injiserings-stedet, efter en periode på 10 - 15 døgn, selvom inflammasjonen begynner å avta ved det 30.døgn.

En gruppe rotter ble latt ubehandlet som kontroll; andre grupper ble behandlet ved oral administrering en gang daglig i 18 døgn med forskjellige mengder av moderforbindelsen som ble anvendt som sammenligningsstandard, og med den forbindelse som skulle vurderes.

Forbindelsen ble i hvert tilfelle administrert i rotten i oppløsning i 1 del polyoxyethylenoljesyreglycerid fyllt opp til 5 deler med 1 % vandig gummitragant, til hvilken 1 % ethanol også ble tilsatt når dette var nødvendig for å bevirke oppløsning. Mengden av denne oppløsningsmiddelbærer som ble administrert var generelt 5 ml pr. kg rotte. Den samme bærer (men uten aktiv bestanddel) ble også administrert til kontrollgruppen av rotter.

Behandlingen ble fortsatt 18 dager, i løpet av hvilket tidsrom rottene med mellomrom ble testet ved hjelp av den vanlige skråsikttest. Kort angitt bedømmes denne gripefunksjon til rotten ved at den anbringes på en ståltrådsikt som dreies opp over en vinkel på 90° fra horisontalen til vertikalen, og om nødven-dig videre. Vinkelen ved hvilken rotten mister sitt grep og faller fra sikten, nedtegnes. Jo større skråvinkelen er, ved hvilken rotten faller av sikten, desto kraftigere er dens grep på den, og således desto mindre er dens gripefunksjon påvirket av den leddegiktlignende provoserte sykdom, eller med andre ord jo bedre lindring av smerten er utvist av den testede forbindelse.

Resultater

i) 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(4-isobutylfenyl)- propionat ( forbindelse A)

En gruppe rotter som virket som kontrolldyr, mottok ba-re bærer i den hensiktsmessige mengde pr.dag fra dag 0 til 18

(17 doser). En annen gruppe rotter mottok 40 mg/kg pr. dag av forbindelse Ph i 18 dager. En tredje gruppe mottok 80 mg/kg pr. dag av forbindelse Ph. En fjerde gruppe rotter mottok 64 mg/kg av forbindelse A. Den molare ekvivalent av en dosekonsentrasjon på 64 mg/kg av forbindelse IV er en dosekonsentrasjon på tilnærmet 40 mg/kg av forbindelse Ph, og i den grad forbindelse A viser seg å være overlegen i forhold til forbindelse Ph, er anvendelse av denne derved fastslått.

De erholdte resultater er vist grafisk i fig. 1 i de medfølgende tegninger, hvor linjen for gradvis svekking av gripe-funksjonen uttrykt i skråvinkelen av sikten mot tiden er vist for hver av de forskjellige forbindelser som ble testet, og fer kontrollene .

Fra fig. 1 kan der konkluderes med at forbindelse A er tilnærmet like aktiv som den dobbelte molare mengde av forbindelse Ph i gripefunksjonstesten. I en separat test ble der funnet at forbindelse A er like aktivt som tre ganger den molare mengde av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre (forbindelse Ib).

ii) 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl ( 3- klor- 4- n- prop- 2 '- enyloxyfenyl) - acetat ( forbindelse C)

Forbindelse C ble testet i en konsentrasjon på 67 mg/ kg/dag, og for å gi et sammenligningsgrunnlag mottok separate grupper av rotter moderforbindelsen, forbindelse Ph, i konsentrasjoner på 40 mg/kg og 80 mg/kg/dag. Den molare ekvivalent av en dosekonsentrasjon på 67 mg/kg av forbindelse C er 40 mg/kg av forbindelse Ph.

Resultatene er vist grafisk i fig. 2 i de medfølgende tegninger hvor skråvinkelen av sikten mot tiden er vist for de forskjellige forbindelser som ble testet, og for kontrollene.

Fra fig. 2 kan der konkluderes med at forbindelse C har tilnærmet samme aktivitetsnivå som den ekvimolare mengde av forbindelse Ph. Som imidlertid tidligere vist, har forbindelse C en større mavetoleranse enn forbindelse Ph, slik at dens totale terapeutiske ydeevne er bedre.

iii) 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2 ' — (3 —

fenoxyfenyl)- propionat ( forbindelse D)

Forbindelse D ble testet ved dosekonsentrasjoner på 35 og 70 mg/kg, og sammenlignet med de respektive ekvimolare mengder på

20 og 40 mg/kg av forbindelse Ph. Resultatene er vist i den ef-terfølgende tabell VI som indikerer at forbindelse D er like aktiv som 0,5 molarekvivalenter av forbindelse Ph. I en separat bestemmelse ble der imidlertid funnet at forbindelse D er like aktiv som 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre i konsentrasjoner på 40 mg/kg for begge legemidler.

B) Provosert leddgikttest ( kroppsvekt) i rotter

Den eksperimentelle bestemmelse av ukjente bivirkninger er vanskeligere enn bestemmelsen av maveirritasjon, men deres til-stedeværelse kan fastslåes ved en nedsettelse i kroppsvekt. For å sikre at resultatene i skråsikttesten ikke var upålitelige på grunn av andre bivirkninger av den forbindelse som ble testet,

ble kroppsvekten til rottene som led av den fremkaldte sykdom og-så bestemt hver dag.

Resultatene for forbindelse A er vist i fig. 3 i de med-følgende tegninger, av hvilke kan konkluderes at den systemiske effekt på kroppsvekten av forbindelse A er hovedsakelig den av den doble molare mengde av forbindelse Ph. Forbindelse Ib er uten gunstig effekt på kroppsvekten.

Resultatene for forbindelse C er vist i fig. 4, og disse er i overensstemmelse med resultatene for gripefunksjonstesten ved at forbindelse C har sammenlignbar aktivitet med forbindelse pH.

C) Provosert leddgikttest ( akutt fase) - Forbindelse B

Den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelse B ble undersøkt ved en subakutt test innbefattende 3-doseadministrerin-ger i rotter under anvendelse av følgende prosedyre: Grupper av ikke-fastede hun (Charles River) rotter med ens kroppsvekt ble gitt en subplantar injeksjon på 0,5 mg (pr. dyr) Mycobacterium butyr. i 0,1 ml steril paraffinolje i den høy-re 'bakpote (den motsatte pote forble ubehandlet), og det ødem som senere ble utviklet, ble målt ved de nedenfor angitte inter-valler ved differensial plethysmometri av injiserte og ikke-injiserte poter under anvendelse av enUgo-Basile apparatur. Følgende behandlingsskjema ble anvendt:

I et preliminært forsøk ble forbindelse Az testet ved konsentrasjoner på 0.1, 0.2 og 0.4 mmol/kg og ble funnet å ha en statistisk signifikant effekt ved en konsentrasjon på 0,2 mmol/ kg.

Forbindelse B ble derfor også testet ved en dosekonsentrasjon på 0,2 mmol/kg, og de erholdte resultater er vist i tabell VII.

Forbindelse Az utviste skarp dose-avhengige virkninger-i området 0,1 - 0,2 - 0,4 mmol/kg: De totale virkninger (dvs. summen av % inhibering av ødem observert ved dager 0-3) utgjorde 53 - 87 - 160 % for de respektive dose-konsentrasjoner. Forbindelse B var mer effektiv ved at dens totale effekt utgjorde 124 %, slik at dens aktivitet således var tilnærmet 1,5 ganger den molare ekvivalent av forbindelse Az.

Test II Antipyretisk test overfor gjær-fremkaldt

hyperthermi i rotter '

i) Forbindelse A

Ved anvendelse av konvensjonell prosedyre ble grupper

av rotter injisert med gjær. Umiddelbart efter injeksjonen ble varierende doser av forbindelse A, forbindelse Ib og forbindelse Ph administrert oralt til forskellige grupper rotter, bortsett

fra kontrollgruppen som bare mottok bæreren.

Kroppstemperaturen på alle rottene ble omhyggelig over-våket i en periode på 8 timer efter oral administrering av den testede forbindelse. Resultatene er vist i fig. 5 i de medfølgen-de tegninger.

Forbindelse A ble testet ved 24 mg/kg og funnet å ha samme aktivitet som den ekvimolare konsentrasjon (10 mg/kg) av forbindelse Ib, og av samme aktivitet som 30 mg/kg av forbindelse Ph, som er den doble ekvimolare konsentrasjon av moderforbindelsen. Forbindelse A er like hurtig i sin virkning som hver av moderfor-bindelsene.

ii) Forbindelse B

Den antipyretiske test ble utført med forbindelse B under anvendelse av dosekonsentrasjoner på 23,8 og 4 7,6 mg/kg (svarende henholdsvis til 0,05 og 0,1 mmol/kg), og forbindelse Az ble anvendt som sammenligningsforbindelse i en dosekonsentrasjon på 67,2 mg/kg (0,2 mmol/kg). De erholdte resultater er vist i fig. 6 i de medfølgende tegninger.

Forbindelse Az utviste en slående svak antipyretisk virkning i denne test. Forbindelse B hadde en statistisk signifikant effekt ved de lave dosekonsentrasjoner på 0,05 og 0,1 mmol/ kg, mens forbindelse Az var hovedsakelig ineffektive ved 0,2 mmol/ kg. Det ble fastslått at forbinelse B var 10 ganger mer effektiv på ekvimolar basis enn forbindelse Az.

iii) Forbindelse C

Resultatene for den antipyretiske test utført med forbindelse C er vist i fig. 7 i de medfølgende tegninger. En dose-konsentras jon på 51 mg/kg av forbindelse C ble anvendt, og en sammenligning ble foretatt med forbindelse Ph anvendt i en konsentrasjon på 30 mg/kg og en blanding av forbindelse Ph og forbindelse

Al anvendt i en konsentrasjon på 30 mg/kg av forbindelse pH og

22 mg/kg av forbindelse Al.

Forbindelse C er like aktiv som forbindelse pH alene,

og virkelig like aktiv som blandingen.

iv) Forbindelse D

Resultatene for forbindelse D i den antipyretiske test er vist i fig. 8 i de medfølgende tegninger. Forbindelse D ble administrert ved 35 og 70 mg/kg, og sammenlignet med forbindelse Ph administrert ved 40 mg/kg. Resultatene indikerer at forbindelse D er like aktiv som antipyretisk middel med to ganger den molare mengde av forbinelse Ph. Ennvidere virket forbindelse D hurtigere, og dens virkningsvarighet var lenger enn for forbindelse Ph.

Test III Randall- Selitto test i rotter

Metode

Testene ble utført på hanrotter med en gjennomsnitts-vekt på 135 - 200 g. Ved anvendelse av konvensjonelle metoder ble de forskjellige forbindelser som skulle testes, som identifi-sert i det etterfølgende, administrert oralt til rottene i hver gruppe (unntatt en kontrollgruppe som bare mottok bæreren), og 30 minutter senere ble hver av rottene injisert i en bakpote med gjær.

For å bedømme effekten av behandlingen på smertetersklene, ble trykk påført både på den injiserte bakpote og på den annen ikke-injiserte bakpote. Smertetersklene ble observert som det trykk som rotten ikke mottok, avlesningene for hver rotte ble uttrykt som prosenten av smerteterskeltrykket for den injiserte bakpote mot smerteterskeltrykket for den ikke-injiserte bakpote.

Disse smerteterskelprosenter ble bestemt ved interval-ler på 3, 5, 7 og 24 timer efter injeksjonen. Statistisk: t-test mot kontrollgruppen.

Resultater

Resultatene erholdt ved testingen er oppført i de et-terfølgende tabeller VIII - XI.

Konklusjoner

Resultatene fra Randall-Sellito testen i de ovenfor angitte tabeller viser at forbindelse A har samme aktivitet som den doble ekvimolare mengde av forbindelse Ib.

Forbindelse B har en aktivitet på 0,5 ganger den ekvimolare mengde av forbindelse Ph. Som imidlertid vist tidligere, gjør de andre egenskaper til forbindelse B, og særlig dens anti-inf lammatoriske og antipyretiske egenskaper, den til en meget fordelaktig terapeutisk forbindelse.

Forbindelse C er i tabell X vist å ha en større analgesisk effekt enn forbindelse Ph, sammenlignbar med, eller svakt mindre enn effekten av den doble ekvimolare mengde av forbindelse Ph.

Tabell XI viser at forbindelse D er like aktiv som ca. 1,5 molarekvivalenter av forbindelse Ph, og således fordelaktig i analgesisk aktivitet i forhold til forbindelse Ph.

Når det gjelder forbindelse B ble en ytterligere test utført for å vurdere den analgesiske aktivitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på mus.

Test IV

Acetylcholin- fremkaldt vridning i mus - Forbindelse B

Grupper på 10 hunmus, som veiet 27 - 30 g, ble administrert oralt med forbindelsen som skulle testes i de mengder som er'angitt i det etterfølgende. En kontrollgruppe av lignende mus ble ikke administrert noen annen forbindelse. 60 minutter senere ble musene, innbefattet kontrollgruppen, injisert med 3,5 mg/kg acetylcholinklorid, som fremkaller vridninger.

Musene ble observert, og antallet mus som utviste minst én vridning mellom 25 og 120 sekunder efter injeksjon, ble ned-tegnet.

Forbindelse B ble testet i konsentrasjoner varierende fra 0,05 mmol/kg - 0,4 mmol/kg og sammenlignet med forbindelse Ph administrert ved konsentrasjoner varierende fra 0,1 mmol/kg til 0,8 mmol/kg. Resultatene er oppført i etterfølgende tabell XII.

Det fremgår at forbindelse B er bemerkelsesverdig mer effektiv når det gjelder å inhibere den fremkaldte vridning, og er i størrelsesordenen 6 ganger mer effektiv enn forbindelse Ph i ekvimolare doser. Dette viser de utmerkede analgesiske egenskaper til forbindelse B.

Claims (103)

1. 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatest-rene av generell formel:

hvori Alk betegner en n-propyl eller n-butylgruppe, hvor enten en av B' og B" betegner en fenylgruppe, og den annen betegner en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en gruppe -0Z <1> , eller B' og B" sammen med de mellomliggende nitrogenatomer til hvilke de er bundet, betegner et 3-dimethylamino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin ringsystem kondensert med pyrazolidinringen, og hvor minst én av Z og Z <1> betegner en aromatisk carbonylgruppe:

hvori A betegner et carbonatom eller e2 n ^C-CH9 -, ^C-CHCl-, ^C-CHtCH^ )- eller >C-CO-Cl^-gruppe, R betegner et hydrogenatom, eller en hydroxy, 2,4-diklorfenoxy eller 3-trifluormethylanilin-gruppe, B betegner et nitrogenatom eller en ^C-F, >C-C1 eller* 5C-H gruppe, R 4betegner et hydrogenatom eller en fenyl, isobutyl, n-prop-2-enyloxy- cyclohexyl, 2-methyl-cycl :6hexyl, 2-fluorfenyl, l-oxo-2-isoindolinyl eller 2,5-dihydropyrrol-l-yl gruppe, og R 5 betegner et hydrogenatom eller en benzoyl, 2,4-difluorfenyl eller fenoxygruppe, eller R <4> og R <5> danner sammen med de mellomliggende carbonatomer til hvilke de er bundet en methoxy-substituert benzenring, en 6-methylbenzo[e]-(1,4)-thiazinring eller en methoxy-substituert 6--methylbenzo [e] -(1, 4 )-thiazinring, idet benzothiazinringene hver er kondensert til den aromatiske ring ved deres [b] stilling, eller en 5-klorindolring kondensert til den aromatiske ring ved sin [d] stilling, og når bare én av Z og Z' betegner en aromatisk carbonylgruppe, betegner den annen et hydrogenatom, og hvor mulig, syreaddisjonssalter derav.

2. Syreaddisjonssalter ifølge krav 1, dannet med en farmakologisk akseptabel syre som kan anvendes i human- eller veterinærterapien.

3. Forbindelse ifølge krav 1, av generell formel:

hvori Alk er som definert i krav 1, hvor enten en av B' og B" betegner en fenylgruppe, og den annen betegner en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en gruppe -0Z', ellerB <1>^ og B" <A> sammen med de mellomliggende nitrogenatomer til hvilke de er bundet, betegner et 3-dimethylamino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin-ringsystem kondensert med pyrazolidinringen, og hvor minst én av Z^ og Z'A betegner en substituert 2-fenylpropionylgruppe:

4 -5 o hvori R og R er som definert i krav 1, og nar bare en av Z^ og Z'^ betegner en substituert 2-fenylpropionylgruppe, betegner den annen et hydrogenatom, og hvor mulig, deres syreaddisjonssalter.

4. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2' — (4 — isobutylfenyl)-propionat.

5. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre.

6. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol-[1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(4-isobutyl-fenyl) -propionsyre.

7. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'- (3-benzoylfenyl)-propionat.

8. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre.

9. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol-[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre .

10. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat.

11. 1-fenyl-2-p-hydroxydenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.

12. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(6-methoxy-2-nafthyl>-propionsyre.

13. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2-(4-cyclohexylfenyl)-propionat.

14. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin 2-(4-cyclohexylfenyl)-propionsyren.

15. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(4-cyclohexylfenyl)-propionsyre.

16. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2-(4-[2-methyl-cyclohexyl]-fenyl)-propionat.

17. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(4-[ 2-methyl-cyclohexyl ]-f enyl)-propionsyre:: -

18. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(4-[2-methyl-cyclohexyl] -fenyl)-propionsyre.

19. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 — [2' — fluor-4-bifenyl]propionat.

20. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-[2'-fluor-4-bifenyl]-propionsyre.

21. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzitriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-[2'-fluor-4-bifen-y1]-propionsyre.

22. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionat.

23. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionsyre.

24. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol-[1,2a-] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-[4-(l-oxo-2-isoindo-linyl)-fenyl]-propionsyre.

25. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(6-klor-2-carbazolyl)-propionat.

26. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(6-klor-2-carbazolyl)-propionsyre.

27. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(6-klor-2-carbzzol-yl)-propionsyre.

28. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (10-methyl-2-fenothiazinyl)-acetat.

29. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av (l0-methyl-2-fenothiazinyl)-eddiksyre.

30. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av (l0-methyl-2-fenothia-zinyl) -eddiksyre.

31. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 21 — (7 — methoxy-10-methyl-2-fenothiazinyl)-propionat.

32. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazoli-dinestrene av 2-(7-methoxy-10-methyl-2-fenothiazinyl)-propionsyre.

33. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(7-methoxy-10-methyl-2-fenothiazinyl)-propionsyre.

34. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2' — (3 — fenoxyfenyl)-propionat.

35. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre.

36. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-fenoxyfenyl)-propionsyre .

37. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2' (3-fluor-4-bifenyl)-propionat.

38. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-fluor-4-bifenyl)-propionsyre.

39• 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-fluor-4-bifenyl)-propionsyre.

40. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2'-(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-fenyl)-propionat.

41. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-fenyl)-propionsyre.

4 2. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-klor-4-(2,5-dihydropyrrol-l-yl) -fenyl)-propionsyre.

43. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2 ' — (3 — trifluormethylanilin)-nicotinat.

44. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinsyre.

45. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2-(3-trifluormethyl-anilin) -nicotinsyre.

46. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 2",4"-difluor-4 <1-> hydroxy-3 <1-> bifenylcarboxylat.

47. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 2',4 <1-> difluor-4-hydroxy-3-bifenylcarboxylsyre.

48. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 2',4'-difluor-4-hydroxy-3-bifenylcarbozylsyre.

49. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl klor-(3-klor-4-cyclohexylfenyl)-acetat.

50. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av klor-(3-klor-4-cyclohexylfenyl)-eddiksyre.

51.. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av klor-(3-klor-4-cyclo-hexylfenyl)-eddiksyre.

52. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 3'(4-bi-fenylcarbonyl)-propionat.

53. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 3-^(4-bifenylcarbonyl) -propionsyre.

54. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1, 2 , 4 ] benzotriazin-1, 3 ( 2H)-dionestrene av 3-(4-bif enylcarbonyl).-propionsyre.

55. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl [2-(2,4-diklorfenoxy)-fenyl]acetat.

56. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin [2-(2,4-diklorfenoxy)-fenyl]eddiksyren.

57. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av [2-(2,4-diklorfenoxy)-fenyl]-eddiksyre.

58. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (3-klor-4-n-prop-2'-enyloxyfenyl)-acetat.

59. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av (3-klor-4-n-prop-2'-enyloxyfenyl)-ediksyre.

60. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av (3-klor-4-n-prop-2 <1-> enyloxyfenyl)-eddiksyre.

61. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl (4-iso-butylfenyl) -acetat.

62. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av (4-isobutylfenyl)-eddiksyre.

63. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2-a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av (4-isobutylfenyl)-eddiksyre .

64. 1,2-difenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl 3'-pyri--dinacetat.

65. 1-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-estrene av 3-pyridin-eddiksyre.

66. 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazol[1,2a] [1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dionestrene av 3-pyridin-eddiksyre.

67. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-3,5-dioxopyr-azolidinylaromatiske carboxylatestre av generell formel III ifølge krav 1, karakterisert ved at et 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat av generell formel;

hvori Alk er som definert i krav 1, og den ene av W og W" betegner en fenylgruppe, og den annen betegner en fenyl- eller para-hydroxyf enylgruppe eller W og W" sammen med de mellomliggende nitrogenatomer til hvilke de er bundet, betegner et 3-dimethyl- <1-> amino-7-methyl-[1,2,4]-benzotriazin ringsystem kondensert med py-razolidinkjernen, omsettes med et aromatisk carboxylsyreklorid av generell formel:

hvori A, B, R 2 , R 4 og R 5 er som definert i krav 1, eller et syre-addis jonssalt derav, under dannelse av den ønskede tilsvarende 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatester av generell formel III eller syreaddisjonssalt derav.

68. Fremgangsmåte ifølge krav 67, karakterisert ved at den utføres i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel.

69. Fremgangsmåte ifølge krav 68, karakterisert ved at det inerte oppløsningsmiddel er et substituert aromatisk hydrocarbon, et halogenert aromatisk oppløsningsmiddel, et alifatisk hydrocarbon eller et halogenert alifatisk hydrocarbon.

70. Fremgangsmåte ifølge krav 69, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er diklormethan.

71. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 67 - 70, karakterisert ved at den utfø res ved omgivende temperatur uten oppvarmning eller ved avkjøling for å opprettholde omgivende temperatur.

72. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 67 - 71, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av en base.

73. Fremgangsmåte ifølge krav 72, karakterisert ved at basen er et tertiært amin.

74. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 67 - 73, karakterisert ved at syrekloridet av generell formel IV fremstilles ved omsetning av en oppløsning eller suspensjon i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel av en aromatisk carboxylsyre av generell formel:

2 4 5 hvori A, B, R , R og R er som definert i krav 1, eller et salt derav, med thionylklorid.

75. Fremgangsmåte ifølgekrav 74, karakterisert ved at et pyridinsalt av syren av generell formel II anvendes.

76. Fremgangsmåte ifklge krav 74 eller 75, karakterisert ved at reaksjonen med thionylklorid utføres ved en temperatur innen området fra 40 til 65°C.

77. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 74 - 76, karakterisert ved at det anvendte oppløsningsmiddel er som definert i krav 68 eller 69.

78. Fremgangsmåte ifølge krav 77, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er vannfritt i klormethan, og at reaksjonen utføres under tilbakeløpskjøling ved en temperatur på 40 - 41°C.

79. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 74 - 78, karakterisert ved at reaksjonen med thionylklorid utføres i nærvær av en katalytisk mengde N,N-dimethylformamid.

80. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinylaromatiske carboxylatestere av generell formel III ifølge krav 1, karakterisert ved at et blandet anhydrid av generell formel:

hvori A, B, R 2 , R 4 og R 5 er som definert i krav 1, "Ayl" betegner en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en aryl-gruppe inneholdende fra 6 til 20 carbonatomer, en alkarylgruppe inneholdende fra 7 til 20 carbonatomer, eller en aralkylgruppe inneholdende fra 7 til 20 carbonatomer, m er 0 eller 1, og Q betegner et carbonatom eller når m er 0, en sulfinylgruppe, omsettes med et 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat av generell formel I som definert i krav 67, under dannelse av denø nskede tilsvarende 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatester av generell formel III.

81. Fremgangsmåte ifølge krav 80, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel.

82. Fremgangsmåte ifølge krav 81, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er som definert i krav 69.

83. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 80 - 82, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av en base.

84. Fremgangsmåte ifølge krav 83, karakterisert ved.at basen er et tertiært amin.

85. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 80 - 84, karakterisert ved at det blandede anhydrid av generell formel V fremstilles ved omsetning av en aromatisk carboxylsyre av generell formel II som definert i krav 74, eller et salt derav, med et reaktivt organisk klorid av generell formel:

hvori Ayl, m og Q er som definert i krav 80, i nærvær av en base.

86. Fremgangsmåte ifølge krav 85, karakterisert ved at reaksjonen mellom syren av generell formel II og det reak tive klorid av generell formel VI utføres i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel.

87. Fremgangsmåte ifølge krav 86, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er som definert i krav 69.

88. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 85 - 87, karakterisert ved at basen er et tertiært amin.

89. Fremgangsmåte ifølge krav 88, karakterisert ved at basen er triethylamin eller pyridin.

90. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-alkyl-3,5-dioxopyra-zolidinaromatiske carboxylatestere av generell formell III ifølge krav 1, karakterisert ved at et 4-alkyl-3,5-dioxonr pyrazolidinderivat av generell formel I som definert i krav 67, omsettes med en oppløsning i et vann-ublandbart oppløsningsmiddel av et symmetrisk, aromatisk carboxylsyreanhydrid av generell formel :

hvori A, B, R 2 , R 4 og R 5 er som definert i krav 67, i nærvær av en sterk vandig base, slik at reaksjonsblandingen danner et tofa-sesystem som omrøres under dannelse av den ønskede 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatester av generell formel III.

91. Fremgangsmåte ifølge krav 90, karakterisert ved at den sterke vandige base er vandig natriumhydroxyd.

92. Fremgangsmåte ifølge krav 90 eller 91, karakterisert ved at det vann-ublandbare oppløsningsmiddel er benzen, toluen, kloroform, diklormethan eller en ether.

93. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 90 - 92, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur som ikke overskrider 30°C.

94.. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 90 - 93, karakterisert ved at syreanhydridet av generell formel VII fremstilles ved omsetning av en aromatisk carboxylsyre av generell formel II som definert i krav 74, med et carbodiimid i oppløsning i et vannfritt, ikke-hydroxylisk og på annen måte inert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur som ikke overskrider 30°C.

95. Fremgangsmåte ifølge krav 94, karakterisert ved at carbodiimidet er N,N'-dicyclohexylcarbodiimid.

96. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel III ifølge krav 1, hovedsakelig som beskrevet med referanse til hvilket som helst av eksemplene.

97. Aromatiske carboxylsyreklorider av generell formel IV som definer ti krav 67.

98. Blandede anhydrider av generell formel V som definert i krav 80.

99. Symmetriske anhydrider av generell formel VII som definert i krav 90.

100. Forbindelse av generell formel III fremstillet ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 67 - 96.

101. Farmasøytisk komposisjon omfattende som aktiv bestanddel én eller flere av 4-alkyl-3,5-dioxopyrazolidinylaromatiske carboxylatestere av generell formel III ifølge krav 1, i forbindelse med en egnet farmasøytisk bærer.

102. Komposisjon ifølge krav 101,i form av en enhetsdose inneholdende fra 30 mg til 2,7 g aktiv bestanddel.

103. Komposisjon ifølge krav 101, og hovedsakelig som beskrevet" med referanse til hvilken som helst av formuleringene.