NO783719L - 2-imino-imidazolidin-derivater. - Google Patents

Description

2-imino-imidazolidin-derivater

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-imino-imidazolidin-derivater med den generelle formel

12 3

hvor R , R og R uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R 4 hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl, dialkylaminoalkyl, karboksyalkyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, monoalkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, aryl, (2,2,8-trimetyl-4H-m-dioksino[4,5-c]-pyridin-5-yl)metyl, [5-hydroksy-4-(hydroksymetyl)-6-metyl-3-pyridyl]metyl, a-karboksybenzyl, cx-alkoksykarbonyl-a-alkylf enyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller eventuelt med alkyl, alkoksy eller gruppen -COOR substituert 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med et eller to heteroatomer, hvorved de aktuelle heteroåtcmer er oksygen, nitrogen eller svovel og R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl,

samt farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.

..Oppfinnelsen vedrører likeledes en fremgangsmåte ved frem-

stilling av disse forbindelsene.

Uttrykket "alkyl" - alene eller i kombinasjon - betyr innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse rettlinjede og forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, amyl, heksyl o.l. Uttrykket "cykloalkyl" refererer til sykliske, mettede hydrokarbonrester med 3-6 karbonatomer som cyklopropyl, cykloheksyl o.l. Uttrykket "alkoksy" betyr alkyleter-grupper hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning.. Uttrykket "alkenyl" omfatter rettlinjede og forgrenede karbongrupper med 2-6 karbonatomer, hvori minsten karbon-karbonbinding er umettet som allyl, butenyl o.l. Uttrykket "alkenyl" refererer på lignende måte til rettlinjede og forgrenede hydrokarbongrupper med 2-6 karbonatomer hvori minst en karbon-karbontrippelbinding er til stede som propargyl o.l. Uttrykket "cykloalkenyl" omfatter sykliske hydrokarbonrester med 3-6 karbonatomer hvori minst en karbon-karbonbinding er umettet som cyklopropenyl, cyklo<p>entenyl, cykloheksenyl o.l. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogen-atomer fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "aryl" omfatter en substituert eller usubstituert monosyklisk aromatisk rest som f.eks. fenyl, klorfenyl, tolyl o.l. Uttrykket "substituert amino" betyr en -NH2~gruppe som er mono- eller disubstituert med alkyl. Eksempler på 5- eller 6-leddede aromatiske hetero-sykliske rester med ett eller to heteroåtcmer er tienyl, furyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, iso-tiazolyl, pyridyl, ftalazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl. Det i det følgende anvendte uttrykket "avgangsgru<p>pe" betyr innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kjente grupper som halogen, fortrinnsvis klor eller brom, arylsulfonyloksy som f.eks. tosyloksy, alkylsulfonyloksy som f.eks. mesyloksy, kvartærnær ammonium- og sulfoniumsalter o.l.

En foretrukket klasse av forbindelser med formel I er slike hvori R 3 betyr hydrogen. Videre er slike forbindelser med for-1 2

mel I foretrukket hvori R og R sitter i fenylringens 2,6-stilling. R 1 og R 2 har fortrinnsvis den samme betydning og betyr fortrinnsvis halogen, spesielt foretrukket klor.

En ytterligere klasse av foretrukne forbindelser med formel

I er slike hvori R 4betyr alkenyl, fortrinnsvis med 3-5 karbonatomer, karboksyalkyl, fortrinnsvis karboksymetyl eller karboksypropyl, alkoksykarbonylalkenyl, fortrinnsvis etoksykarbonylalkenyl, eller en over en -CH(R 5 )-gruppe bundet, likeledes med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og

5

R betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl, fortrinnsvis dreier det seg om pyridyl eller en usubstituert 5-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett oksygen-eller svovelatom. Helt spesielt foretrukket er R 4i betydningen propargyl-, karboksymetyl, uf orgrenet etoksykarbonyl-5 5 alkenyl og gjennom -CH(R )- bundet pyridyl eller furyl. R betyr fortrinnsvis hydrogen eller metyl.

Av det ovenstående følger at de forbindelser med formel I er

3 12

helt spesielt foretrukket hvori R betyr hydrogen, R og R halogen, fortrinnsvis klor i 2,6-stilling, R 4 propargyl, karboksymetyl, uforgrenet etoksykarbonylalkenyl eller gjennom

5 5 -CH(R )- bundet pyridyl eller furyl og R betyr hydrogen eller metyl.

De sterkest foretrukne forbindelsene med formel I er: 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin, 2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin, 1- hydroksy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidin, etyl-4-/"/2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7butyrat, 4- [/2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7- smør syre , etyl 2-[/ 2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidinyl/oksy7-butyrat,

2- [(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(2-propinyloksy)-imidazolidin, f/ 2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7-eddiksyre , etyl 4-/"/2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy/kro-tonat,

2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-etoksyimidazolidin,

1- (2-butinyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin, 2- [(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(furfuryloksy)-imidazolidin,

' 2-// <(2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolinyl^-oksy_7metyl/- pyridin, 3-/7 <2-[(2,6-diklorfenyl) imino]-l-imidazolinyl^-oksy/metyl/- pyridin,

2-/7-^2- [ (2 , 6-diklor-4-f luorf enyl) imino] -l-imidazolinyl^oksy_/metyl/pyridin,

5-/<7>^2-[(2,6-diklorfen<y>l)imino]-1-imidazolin<y>l^ -oksy/metyl/-3-hydroksy—2-metyl-4-pyridinmetanol.

Forbindelsene med ovenstående formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan ifølge forbindelsen fremstilles ved at man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y hver betyr halogen, en sulfhydryl-, amino-,

metoksy- eller alkyltiogruppe med 1-3 karbonatomer og R"*", ;2 3 ;R og R har ovennevnte betydning,;eller en forbindelse med den generelle formel; 12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel ; hvor R<4>har ovennevnte betydning,;I eller ' b) for fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I hvori R 4 betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R<5>)-gruppe bundet eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med en eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R5 betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R 1, R 2 og R<3>har ovennevnte betydning, sykliserer en forbindelse med den generelle formel hvor A betyr gruppen ; og R 4 'alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl .eller en gjennom en -CH(R<5>)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogel eller ;5 ;svovel og R betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl ;12 3 ;og R , R og R har ovennevnte betydning,;eller;c) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I 4 12 3 ;hvor R betyr hydrogen og R , R og R har ovennevnte betydning , avspalter benzylgruppen i en forbindelse med den generelle formel ; 12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, eller d) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvor R betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl, dialylaminoalkyl, karboksyalkyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, x alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt méd alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller 6-leddet heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, 5 nitrogen eller svovel og R betyr hydrogen, metyl, etyl 12 3 eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl og R , R og R har ovennevnte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel 12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generelle formel ; I hvor X betyr en avgangsgruppe og R har ovennevnte | ;monoalkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, ;betydning, I eller ;e) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I 4 1 2 ;hvor R betyr karboksyalkyl eller karboksyalkenyl og R , R og R 3 har ovennevnte betydning, hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med ovennevnte formel I, hvor R 4betyr alkoksykarbon-12 3 ;ylalkyl eller alkoksykarbonylalkenyl og R ,.R og R har ovennevnte betydning, eller ;f) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I, hvor R 4betyr alkoksykarbonylalkyl eller alkoksykarbonylalkenyl ;12 3 *

og R , R og R har ovennevnte betydning, omestrer en tilsvarende forbindelse med ovennevnte formel I hvor R 4 betyr alkoksykarbonylalkyl eller alkoksykarbonylalkenyl hvorved dog alkoksy-12 3

resten er forskjellig og R , R og R har ovennevnte betydning, med en alkanol, eller

g) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I 4 12 3

hvor R betyr aminokarbonylalkyl og R ,. R og R har ovennevnte betydning, omsetter en tilsvarende forbindelse med oven-4 12 nevnte formel I hvor R betyr alkoksykarbonylalkyl og R , R og R 3 har ovennevnte betydning, med ammoniakk, primært amin eller sekundært amin, eller

h) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I 4 12 3

hvor R betyr hydrogen og R , R og R har ovennevnte betydning, oksyderer en forbindelse med den generelle formel

1' 2<1>3'

hvor R , R og R uavhengig av hverandre hver betyr

hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen eller trifluormetyl, med kaliumpersulfat i konsentrert svovelsyre, eller j

i) ved fremstilling av forbindelser med den ovennevnte formel I I, hvor R 4 betyr [5-hydroksy-4-(hvdroksymetyl)-6-metyl-3-pyri-12 3

dy1]-metyl og R , R og R har ovennevnte betydning avspalter ketalgruppen i en forbindelse med den generelle formel

12 3

hvori R , R og R har ovennevnte betydning, og

j) om ønsket overfører en erholdt forbindelse eller et farma-søytisk ikke anvendelig syreaddisjonssalt derav i et farma-søytisk anvendelig syreaddisjonssalt.

Omsetningen av en forbindelse med formel II henholdsvis III med en forbindelse med formel IV kan utføres på i og for seg kjent måte. Reaksjonen skjer hensiktsmessig i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, eller for omsetningen av en forbindelse med formel II også i et tofasesystem som vann/toluen o.l., ved en temperatur mellom ca. 0°C og 180°C, eventuelt avhengig av restene X og Y. På tale som løs-ningsmidler kommer avhengig av restene X og Y upolare eller polare aprotiske løsningsmidler, eller for omsetningen av en forbindelse med formel II også polare protiske løsningsmidler som etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan o.l., aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen o.l., halo-generte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform o.l., estere av alkansyrer, f.eks. eddikestere o.l., alkoholer, f.eks. tert. butanol, amylalkohol o.l., acetonitril o.l. Reaksjonen skjer fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som trietylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin, pyridin og karbonater o.l. hvis en av restene X og Y betyr et halogenatom. Reaksjonens varighet avhenger av de anvendte utgangsstoffers reaktivitet og ligger mellom noen minutter og flere timer.

I Sykliseringen av en forbindelse med formel V skjer likeledes på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved oppvarming til temp-eraturer mellom ca. 25° og 200°C, fortrinnsvis mellom ca. 35 og 120°C. Reaksjonen kan utføres med eller uten et løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler for dette formål er klorerte hydrokarboner som metylenklorid, etere som tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner som toluen, acetonitril, dimetylformamid o.l.Syklisering kan også oppnås ved at man behandler forbindelsene

med formel V, fortrinnsvis de hvori A betyr gruppen

i et polart løsningsmiddel med et egnet basisk kondensasjons-middel ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstem<p>eratur. Som egnede basiske kondensasjonsmidler kan nevnes ammoniumacetat, metylamin, pyridin o.l. Aktuelle polare løsningsmidler er vann, alkoholer som metanol og aprotiske løsningsmidler som acetonitril o.l.

Avspaltningen av benzylgruppen fra en forbindelse med formel Ia skjer ifølge i og for seg kjente metoder ved behandling med en hydrogenhalogenidsyre, fortrinnsvis hydrogenbromidsyre, eller ved katalytisk hydrogenering. Omsetningen med en hydrogenhalogenidsyre skjer gjerne i et under reaksjonsbetningelsene inert løsningsmiddel, fortrinnsvis vann ved en temperatur mellom romtemperatur og 180°C, fortrinnsvis 100°C. Den katalytiske hydro-generingen utføres fortrinnsvis i nærvær av en katalysator som palladium, palladium/karbon eller platinaoksyd i et inert løs-ningsmiddel som en alkohol, f.eks. metanol, etanol, en karbon-syre som eddiksyre, vann eller blandinger derav og ved en temperatur mellom ca. 15 og 50°C. Av hensiktsmessighetsgrunner arbeider man fortrinnsvis ved romtemperatur.

O-substitusjonen av en forbindelse med ovennevnte formel Ic skjer etter i og for seg kjente metoder i nærvær av en base som natriumhydrid, natriumamid, kalium-t.-butylat, natriumetylat, talliumetylat o.l. i et aprotisk polart løsningsmiddel som di^metylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril o.l., et aprotisk apolart løsningsmiddel som eter, f.eks. tetrahydrofuran eller I dietyleter, aromatiske hydrokarboner, f.eks. toluen eller xylen

I cykloheksan o.l., et protisk polart løsningsmiddel som alkohol-f er, f.eks. t.-butanol eller isopropanol o.l. eller flytende ammoniakk o.l.. Valget av løsningsmiddel avhenger av den anvendte base, således utføres reaksjonen ved anvendelse av alkoho-later i et protisk polart eller aprotisk apolart løsningsmiddel, ved anvendelse av natriumhydrid i et aprotisk polart løsnings-middel og ved anvendelse av natriumamid i et aprotisk polart løsningsmiddel eller flytende ammoniakk. Omsetningen skjer ved en temperatur mellom ca. -50° og 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 2 0° og 4 5°C avhengig av den anvendte base. Ved anvendelse av talliumetylat som base betyr X i forbindelsen med formel VI fortrinnsvis jod. O-substitusjonen kan også utføres under anvendelse av såkalt faseoverføringskatalyse (PTC) (sml. f.eks. Angew. Chem. 89_, 521 (1975)). I dette tilfellet anvendes som base fortrinnsvis natriumhydroksyd eller natriumkarbonat i et tofasesystem, f.eks. metylenklorid/vann i nærvær av et salt som tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Av hensiktsmessighetsgrunner arbeider man fortrinnsvis ved romtemperatur.

Esterhydrolysen ifølge fremgangsmåtevariant e) utføres etter kjente metoder ved behandling med en syre eller base. Egnede syrer og baser for dette formål er svovelsyre, en hydrogenhalogenidsyre som hydrogenkloridsyre o.l. og alkalimetall-hydroksyder f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd o.l. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er alkoholer, f.eks. metanol, etanol, eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l. i kombinasjon med vann. Fortrinnsvis utføres hydrolysen ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur.

Omestringen ifølge fremgangsmåtevariant f) skjer likeledes på

i og for seg kjent måte ved'omsetning med en alkohol ved oppvarming til en temperatur mellom ca. 25° og 150°C. Fortrinnsvis utføres omestringen i nærvær av en syre som hydrogenkloridsyre, svovelsyre o.l. Omestringen utføres i et inert organisk løsningsmiddel som et hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, dimetylformamid I o.l. Hvis den anvendte alkoholen er flytende ved reaksjons-

I temperaturen, kan også overskudd alkohol tjene som reaksjons-medium.

Ammonolysen henholdsvis aminolysen ifølge fremgangsmåtevariant

g) utføres etter kjente metoder i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er hydrokarboner som •heksan, benzen, toluen, eter som tetrahydrofuran,, alkoholer som metanol, etanol, dimetylformamid o.l. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 20° og 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og 100°C ved atmosfæretrykk eller et trykk over atmosfæretrykk.

Oksydasjonen ifølge fremgangsmåtevariant h) utføres med kaliumpersulfat i konsentrert svovelsyre ved en temperatur mellom ca. -10° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Reaksjonen er sterkt eksoterm, om nødvendig må det derfor kjøles, for at reak-sjonstemperaturen ikke overstiger den øvre grense på 50°C.

Ketalspaltningen ifølge fremgangsmåtevariant i) utføres etter kjente metoder ved behandling med en syre. Egnede syrer for dette formål er svovelsyre, hydrogenhalogenidsyrer som hydrogenkloridsyre, en organisk syre som maursyre o.l. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Egnede løsnings-midler er alkoholer, f.eks. metanol eller etanol eller eter f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, vann o.l. eller blandinger av de nevnte løsningsmidler med vann. Ketalspaltningen utføres ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur .

Forbindelsene med ovennevnte formel I kan overføres i farma-søytisk anvendelige syreaddisjonssalter, eksempelvis ved behandling med en uorganisk syre som en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogenklorid-eller hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre o.l., eller med en organisk syre som oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre o.l. Et farmasøytisk ikke anvendelig syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I kan på kjent måte, f.eks. ved behandling med alkali over-føres i den fri base og denne om ønsket omvandles i et farma-I søytisk anvendelig syreaddisjonssalt. '

I Forbindelsene som anvendes som utgangsmaterialer med ovennevnte formel II og III er tildels kjente og til dels nye. De nye forbindelsene kan fremstilles på i og for seg kjent måte, d.v.s. på analog måte med fremstillingen av kjente forbindelser..

Forbindelsene som anvendes som utgangsmateriale med ovennevnte formel IV er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan eksempelvis fremstilles ved at man omsetter et O-aryl- henholdsvis benzylhydroksylamin med formel

4 " '

hvor R betyr aryl eller benzyl

med en forbindelse med den generelle formel

hvor Z betyr en ftalimido- eller succinimidogruppe og X har ovennevnte betydning,

eller med etylenimin.

Omsetningen med en forbindelse med ovennevnte formel IX skjer etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. 50° og 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 80° og 90°C og gir en forbindelse med den generelle formel

hvor R og Z har ovennevnte betydning.

Egnede løsningsmidler for denne omsetningen er acetonitril, tetrahydrofuran o.l.

4 » i

En erholdt forbindelse med formel Xa hvor R betyr benzyl, kan om ønsket overføres gjennom avspaltning av benzylgruppen og eventuell O-substitusjon i en tilsvarende forbindelse hvor R har betydningen av R<4>, dog er forskjellig fra benzyl og aryl. Avspaltningen av benzylgruppen samt den eventuelle 0-I substitusjonen kan utføres under reaksjonsbetingelsene som er j ' angitt for den reduktive avspaltning av benzylgruppen fra en forbindelse med formel Ia - eller i en foretrukket utførelses-form med bortribromid eller bortriklorid i et inert organisk løsningsmiddel som metylenklorid o.l. - henholdsvis under de for O-substitusjonen egnede forbindelse med formel Ic angitte reakj sonsbetingelser.

De således erholdte forbindelser med den generelle formel

hvor R 4 og Z har ovennevnte betydning,

kan etter kjente metoder omvandles i de tilsvarende forbindelser med formel IV, f.eks. ved hydrazinolyse eller aminolyse. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et løsnings-middel ved en temperatur mellom ca. 0° og 40°C, fortrinnsvis mellom ca. romtemperatur og 35°C.

I en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsen med formel VIII på i og for seg kjent måte også omsettes med etylenimin til forbindelse med formel IV hvor R<4>. betyr aryl eller benzyl. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et under reakjsonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen o.l. i nærvær av en svak aprotisk Lewis-syre som bortrifluorid eller en syre med et svakt nukleo-filt anion som tetrafluorborsyre, perklorsyre o.l. ved en temperatur mellom ca. -20° og 50°C, fortrinnsvis mellom 0°C

og romtemperatur. En erholdt forbindelse med formel IV hvor R 4 betyr benzyl kan så om ønsket - etter forutgående overfør-ing i den tilsvarende forbindelse med formel Xa - som oven-for beskrevet omvandles i de øvrige forbindelser med formel IV hvor R 4 er forskjellig fra aryl.

Forbindelsene med ovennevnte formel V som anvendes som utgangsmateriale er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan eksempelvis fremstilles ved at man omsetter et isotiocyanat med den generelle formel

12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel 4 1 hvor R og Z har ovennevnte betydning, til en forbindelse med den generelle formel

1 2 3 4'

hvor R , R , R , R og Z har ovennevnte betydning. Omsetningen skjer etter i og for seg kjente metoder i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel som aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen eller toluen, etere, f.eks. tetrahydrofuran, alkanoler, f.eks. etanol, klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid o.l. Omsetningen skjer ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingen tilbakeløps-temperatur.

Forbindelsene med formel XIII kan etter likeledes kjente metoder overføres i forbindelsene med den generelle formel

1 2 3 4 1

hvor R , R , R , R og Z har ovennevnte betydning, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel XIII med et trialkyloksoniumtetrafluorborat som trietyloksoniumtetrafluorborat i et organisk løsningsmiddel som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen ol. ved en temperatur mellom ca. 0° og 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Forbindelsene med formel XIII og XIV kan omvandles i de for overføringen av en forbindelse med formel X i en forbindelse med formel IV, hvor R 4betyr aryl eller benzyl, angitte beting-elser i de tilsvarende forbindelser med formel V, hvorunder i mange tilfeller ringslutning straks inntrer.

Forbindelsene med formel VI, VII, IX og XI er kjente og kan fremstilles i analogi med fremstillingen av kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel XII er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles fra forbindelsene med formel IV hvori R 4 er forskjellig fra hydrogen idet man omsetter disse på i og for seg kjent måte i et inert organisk løsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, acetonitril, dimetylformamid ol. ved en temperatur mellom ca. 80° og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur med ftalsyrean-hydrid hhv. ravsyreanhydrid. Denne omsetningen kan katalyser-es med en base som trietylamin ol. Forbindelsene med formel XII hvor R 4 ' betyr hydrogen kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel XII hvor R 4 betyr benzyl ved avspaltning av benzylgruppen. Avspaltningen av benzylgruppen kan ut-føres under de reaksjonsbetingelser som er angitt for den reduktive avspaltning av benzylgruppen fra en forbindelse med formel Ia, fortrinnsvis dog med bortribromid eller bortriklorid i et inert organisk løsningsmiddel som metylenklorid ol.

Forbindelsene med formel I samt deres farmasøytisk anvendelige

syreaddisjonssalter har en verdifull kardiovaskulær virkning, spesielt en verdifull blodtrykksenkende virkning med eller

uten sentrale s<y>m<p>hatico-inhibitor iske egenskaper, og kan følgelig finne anvendelse ved behandling av hypertoni.

Den blodtrykksenkende virkning kan bestemmes etter de to følgende metoder: A) Det systoliske blodtrykk og hjertefrekvensen måles før substansen gis flere ganger på våkne, spontant hypertone hunnrotter. Pr. dosering anvendes 5 forsøksdyr med en kroppsvekt på ca. 300 g. Substansavgivelsen skjer ved hjelp av magesonde. Begge parametere måles 1, 3, 6 og 16 timer etter applikasjonen og den prosentuale endring i forhold til kontrollverdier beregnes. ■ Det systoliske blodtrykket måles in-direkte på halearterien hos rotte ifølge metoden til Gerold et al. (Heiv. Physiol. Acta 2_4, 58-69, 1966; Arzneimittel-forschung 18 1285-1287, 1968). B) Det systoliske blodtrykket og hj ertefrekvensen måles før substansen gis hos våkne hunnhunder med en kroppsvekt på 10-15 kg. Man benytter en modifisert Carotis-slyngeteknikk

ifølge van Leersum (Pfliiger'sArch. ges. Physiol. 142, 377-381, 1911). Substansen gis til dyr som ikke er blitt foret natten over. Begge parametere måles 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4,

6 og 16 timer etter applikasjonen og den prosentuale endring

i forhold til kontrollverdier beregnes. Den samtidige ut-førte observasjon av forsøksdyrene strekker seg 24 timer ut-over det tidspunkt hvor begge parametere nådde kontrollverdiene.

Den sentrale symphatico-inhibitoriske virkning kan bestemmes etter den følgende metode: Virkningen av forsøksforbindelsene på aktiviteten i det sym-patiske nervesystem undersøkes på katter i uretannarkose.

Den preganglionære Sympathicusaktiviteten avledes ved hjelp av bipolare platinaelektroder fra Nervus splanchnicus, den postganglionære fra en nervegren til nyren ifølge metoden til

G. Hausler (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 286, 97-111, 1974). Dertil måles det arterielle blodtrykket fra arteria femoralis samt hjertefrekvensen. Forsøkssubstansen injiseres intravenøst. Når en forsøkssubstans i blodtrykks-senkende doser hemmer Sympathicusaktiviteten .i mer enn 30 min. med mer enn 30%, betegnes den som "med sentral symphatico-in-hibitorisk virkning".

I den følgende tabell er de erholdte resultater sammenstilt, hvorved de maksimale prosentuelle avvik fra kontrollverdiene er angitt, hhv. om forbindelsene har en sentral symphatico-inhibitorisk virkning eller ikke.

I A 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydro-bromid

B 2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidinhydro-bromid

C l-hydroksy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidin-hydrobromid

DEtyl 4/"/2-t (2 , 6-diklorf enyl) imino]-l-imidazolidin/-oksy7-butyrat-hydroklorid

E 4-/"/2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidin/6ksyJ7-smør-syre

F Etyl 2-/"/2-[ (2, 6-diklorf enyl) imino]-l-imidazolidin/oksyj-butyrat-hydroklorid

G 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(2-propinyloksy)-imidazolidin-hydroklorid

H Z72- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidin/oksy_7-eddiksyre I Etyl 4- f/ 2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imidazolidin/oksyJT-krotonat-hydroklorid

K 2- [ (2,6-diklorfenyl)imino]-l-etoksyimidazolidin-hydroklorid L 1-(2-butinyloksy)- 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin-hydroklorid

M 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(furfuryloksy)-imidazolidin-hydroklorid

Produktene som fremstilles ifølge fremgangsmåten og deres farmasøytisk anvendelige salter kan finne anvendelse som lege-midler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnede farmasøytiske, organisk eller uorganisk inerte bæremateriale som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv. De farmasøy-tiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tab-letter, drageer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-,• stabiliserings-, fornettings- eller emulger-ingsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller

puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. "

Den daglige dosering ved oral administrering ligger mellom ca.I 1 og 200 mg, ved intravenøs administrering mellom ca. 0,1 og 20 mg. De angitte doseringer er dog bare å forstå som eksempler og kan avhengig av graden av tilfellet som skal behandles og behandlende legers vurdering varieres.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temp-eraturer er angitt i grader-Celsius. Smeltepunktene er ikke korrigert.

EKSEMPEL 1 I

Til en løsning av 24,93 g (150 mmol) N-(benzyloksy)etylen-di-amin, 75 ml N-etyl-N,N-diisopropylamin og 300 ml absolutt eddikester dryppes under røring en løsning av 36,44 g (150 mmol) 2,6-diklorfenylimidokarbonylklorid, slik at temperaturen ikke overstiger 30°C. Etter ferdig tilsetning røres videre natten over ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres 5 ganger med vann og eddikesterfasen tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning av løsningsmidlet omkrystalliseres resten fra isopropyleter, hvorved man får l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin, smp. 115-117°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

A) En blanding av 12,30 g (48,4 mmol) 2-brometylftalimid og 12,31 g (lOOmmol) O-benzylhydroksylamin oppvarmes i 48 timer ved 80°. Deretter tilsettes eddikester og det dannete bunnfall frafiltreres. Moderluten inndampes i vakuum. Den oljeaktige rest blandes med 35 ml metanol og får stå natten over ved romtemperatur. Det krystallinske bunnfall frafiltreres og tørkes. Det erholdte råprodukt smelter ved 90-91°C. Ved omkrystallisasjon fra metanol får man analyserent N-/2-[(benzyloksy)amino]etyl/-ftali-mid, smp. 92-94°.

B) En blanding av 50,0 g (197 mmol) 2-brometylftalimid, 100

g (812 mmol) O-benzylhydroksylamin og 500 ml acetonitril oppvarmes i 24 timer ved tilbakeløp. Deretter tilsettes igjen 100

g (812 mmol) O-benzylhydroksylamin og oppvarmes igjen 24 timer ved tilbakeløp. Løsningsmidlet avdampes deretter i vakuum og overskytende O-benzylhydroksylamin i høyvakuum (0,02 mmHg) destilleres av . Resten krystalliseres fra metanol, hvorved man får N-/2-[(ben-yloksy)amino]etyl/ftalimid, smp. 89-91°. Omkrystallisering fra metanol høyner smeltepunktet til 92-9 4°.

C) 26,96 g (91 mmol) N-/2-[ (benzyloksy) amino] etyl/f talimid suspenderes i 300 ml absolutt alkohol og tilsettes 40,5 ml hydrazinhydrat. Etter 3 timers røring ved romtemperatur frafiltreres det dannete bunnfallet og moderluten inndampes fullstendig. Resten og bunnfallet slåes sammen og blandes med 600 ml 1 N salt:-

I

syre, og blandingen røres kraftig i 3 timer. Den dannete felling frafiltreres og tørkes. Moderluten innstilles på pH 9 med 1 N natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres flere ganger med dietyleter. Etter tørking over natriumsulfat inndampes løs-ningsmidlet i vakuum. Den oljeaktige rest destilleres i høyva-kumm, hvorved man får N-(benzyloksy)etyldiamin, kp. 110-115°/0,02 mm Hg. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 157-159° (fra metanol/acetonitril). D) 29,6 g (100 mmol) N-/2-[(benzyloksy)amino]etyl/ftalimid blandes med 200 ml 40%<1>ig metylamin og røres i 4 8 timer ved romtemperatur. Den erholdte løsning ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter inndampes i vakuum og resten tas opp i eter. Eterløsningen ekstraheres med IM vinsyre.

De sure ekstrakter blandes med is og innstilles så med natronlut på pH 11. Etter 5 gangers ekstraksjon med eter tørkes de organiske ekstraktene over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får N-(benzyloksy)etylendiamin. E) 2,15 g (50 mmol) aziridin oppløses i 30 ml metylenklorid, og blandes ved 5° med 5,8 ml av en 9,4 7 N løsning (55 mmol) tetrafluorborsyre i eter. Til denne blanding tilsetter man 6,18 g O-benzylhydroksylamin i 40 ml metylenklorid. Etter 24- timer helles løsningen på en 5%'ig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Resten renses ved destillasjon i høyvakuum, hvorved man får N-(benzyloksy)etylendiamin. F) 500 g (3,0 mol) 2,6-dikloranilin oppløses i 1000 ml maursyre og oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling til 5° frafiltreres de dannete krystaller og vaskes med ca. 1000 ml iskald isopropanol. Man får 2,6-diklorformanilid, smp. 180-182°. Fra moderluten kan ytterligere materiale med samme smeltepunkt erholdes. G) Til en blanding av 910 ml tionylklorid og 220 ml sulfonyl-klorid (2,72 mol) tilsettes i løpet av 45 minutter 485 g (2,55 mol) 2,6-dikloranilid ved en temperatur på ca. 10°. Løsningen oppvarmes så i 9 timer ved tilbakeløp og får deretter stå j natten over ved romtemperatur. Etter inndampning av løsnings-midlet under redusert trykk destilleres den oljeaktige rest i vakuum, hvorved man får (2,6-diklorfenyl)imidokarbonylklorid, smp. 135-1380/13,5 mm Hg).

EKSEMPEL 2

En suspensjon av 45,3 g (134,7 mmol) l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin i 450 ml 48 % 1ig hydrogenbromidsyre oppvarmes 4 timer til 80°. en erholdte løsning helles på is og ekstraheres med eter. Den vandige fase inndampes i vakuum. Resten destilleres 5 ganger azeotropisk med en blanding av etanol/eddikester. Ved krystallisasjon fra en blanding av etanol/eddikester/ eter får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrobromid. En anlyseren prøve fåes ved omkrystallisering fra metanol/acetonitril, smp. 233-234°.

EKSEMPEL 3

0,6 g (1,8 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din-hydrobromid oppløses i litt vann og innstilles på pH 10 med 1 N natronlut. Den dannete felling ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din, smp. 215° (spaltning).

EKSEMPEL 4

12,5 g (150 mmol) O-metylhydroksylamin-hydroklorid suspenderes i 50 ml acetonitril. Ved 25° tildryppes 12,92 g (300 mmol) aziridin. Etter 1 time tilsetter man 75 ml N-etyl-N7N-diisopropyl-amin og kjøler blandingen til 10°. Under videre kjøling tildryp-per man 36 g (14 8 mmol) 2,6-diklorfenyl)imidokarbonylklorid, hvorved temperaturen ikke skal overstige 15°. Blandingen røres deretter ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Deretter heller man på vann og ekstraherer fire ganger med eter. De organiske ekstrakter tørkes over jiatriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på 400 g kiselgel (elueringsmiddel kloroform/eter 9:1), hvorved man får 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-metoksyimidazolidin, som etter omkrystallisasjon fra isopropyleter smelter ved 123-124°. ' i

Basen oppløses i acetonitril og innstilles på pH 1 med hydrogenkloridsyre i dioksan. Det erholdte hydrogenklorid smelter ved 228-229°.

EKSEMPEL 5

370 mg (1 mmol) 1-(2-aminoetyl)-l-benzyloksy-3-(2,6-diklorfenyl)-2-tiourea oppvarmes til 120°. Etter avkjøling til romtemperatur krystalliseres resten fra.isopropyleter, hvorved man får 1-ben-yloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin, smp. 115-117®.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

6,12 g (30 mmol) 2,6-diklorfenylisotiocyanat oppløses i 150 ml absolutt benzen og tilsettes 8,89 g (30 mmol) N-/2-[(benzyloksy)-amino] etyl/iftalimid. Etter 24 timer ved romtemperatur frafiltreres det krystallinske bunnfall, hvorved man får l-benzyloksy-3-.

(2,6-diklorfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea, smp. 180-182°.

4 g (8 mmol) l-benzyloksy-3-(2,6-diklorfenyl)-1-(2-ftalimido-etyl) -2-tiourea suspenderes i 30 ml etanol og 4 ml hydrazinhydrat. Etter ca. 1 time oppstår en klar oppløsning. Det røres ytterligere 3 timer, hvorved et bunnfall danner seg som frafiltreres. Moderluten inndampes i vakuum og resten såvel som det fra-filtrerte bunnfall suspenderes i 60 ml 1 N saltsyre. Etter 16 timers røring ved romtemperatur frafiltreres bunnfallet, og den sure oppløsning nøytraliseres med 60 ml 1 N natronlut. Det der-ved oppstående bunnfall frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra metanol/isopropyleter, hvorved man får 1-(2-aminoetyl)-1-benzyloksy-3-(2,6-diklorfenyl)-2-tiourea, smp. 108-109°.

2,0 g base løses i 10 ml eddikester og innstilles på pH 3 med hydroge kloridsyre i dioksan. Den oljeaktige suspensjon inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra acetonitril. Det erholdte hydrogenklorid smelter ved 170-171°.

• EKSEMPEL 6

200 mg (0,5 mmol) 3-(2-aminoetyl)-3-benzyloksy-l-(2 ,6-diklorfenyl)-2-etyl-2-isotiourea røres med 20 ml metanol og 250 mg ammoniumacetat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes

I

deretter til tørrhet i vakuum. Resten løses i eddikester og den organisk løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra isopropyleter, hvorved man får l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin, smp. 117-118°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

10,0 g (20 mmol) l-benzyloksy-3-(2,6-diklorfenyl)-1-(2-ftalimido-etyl)-2-tiourea oppløses i 100 ml metylenklorid og tilsettes

4,18 g (22 mmol) trietyloksoniumtetrafluorborat. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur helles løsningen på en 5%'ig natrium-karbonatoppløsning. Den organiske fase vaskes med vann', tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten oppløses i 200 ml varm isopropyleter, og o<p>pløsningen konsentreres til 100 ml. Man får 3-benzyloksy-l-(2,6-diklorfenyl)-2-etyl-3-(2-ftalimido-etyl)-2-isotiourea med smeltepunkt 102° (spaltning).

1,06 g (2 mmol) 3-benzyloksy-l-(2,6-diklorfenyl)-2-etyl-3-(2-ftalimidoetyl)-2-isotiourea røres ved romtemperatur og over natten med 6 ml 40%'ig metylamin. Den oljeaktige suspensjon ekstraheres med eter. De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten oppløses i eter og tilsettes hydrogenkloridsyre i dioksan. Det utfelte bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 3-(2-aminoetyl)-3-benzyloksy-l-(2,6-diklorfenyl)-2-etyl-2-isotiourea-dihydroklorid, smp. 148° (spaltning).

EKSEMPEL ' 7

0,34 g (1 mmol) l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin hydrogeneres i 5ml etanol og 2 ml 1 N saltsyre i nærvær av 0,05 g palladium/kull (5 %) under normaltrykk. Etter avslut-tet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren, og oppløsningen inndampes. Resten oppløses i vann, oppløsningen innstilles på

pH 10 med natronlut og ekstraheres først med metylenklorid og derpå med eddikester. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin, smp. 196°. Omkrystallisasjon fra metanol/

acetonitril høyner smeltepunktet til 215°.

EKSEMPEL 8

1,0 g (3 mmol) l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]imidazolidin oppløses i 10 ml metylenklorid og tilsettes ved romtemperatur forsiktig bortribromid (1 ml). Etter 1 time inndampes oppløsningen i vakuum. Resten oppløses i vann, oppløsningen innstilles på pH 10 med natronlut og ekstraheres først med metylenklorid og deretter med eddikester. De organiske ekstrakter tør-kes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin, smp. 211° (spaltning).

EKSEMPEL 9

8,4 g (25 mmol) l-benzyJoksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin i 30 ml iseddik og 2,5 ml konsentrert svovelsyre hydrogeneres under^normaltrykk i nærvær av 300 mg platinaoksyd. Etter avslut-tet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren, og filtratet inn-,dampes. Resten oppløses i vann, og oppløsningen innstilles alkalisk med natriumkarbonat. Det oppståtte bunnfall frafiltreres, vaskes med noe vann og tørkes i vakuum, hvorved man får 2-[(2,6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazolidin, smp. 215-216°.

EKSEMPEL 10

31,0 g (63,0 mmol) l-benzyloksy-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea suspenderes i 600 ml etanol og tilsettes 34 ml hydrazinhydrat. Etter 8-12 timers omrøring ved romtemperatur ansyres blandingen med konsentrert saltsyre og røres over natten ved romtemperatur. Fellingen frafiltreres. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med natriumkarbonat, og ekstraheres med eddikester. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på 450 g kiselgel (elueringsmiddel kloroform/eddikester 3:2). Den erholdte olje oppløses i eter og tilsettes med et overskudd av L-vinsyre i eter, hvorved man får l-benzyloksy-2-[(3,4-dimetoksyfenyl)imino]imidazolidin-L-tartrat, smp. 90-95°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En oppløsning av 12,44 g (42 mmol) N-[ 2-(benzyloksy)-aminoetylj] - ftalimid i 50 ml benzen tilsettes ved romtemperatur 8,20 g (42 mmol) 3,4-dimetoksyfenylisotiocyanat. Etter 36 timer frafiltreres det oppståtte bunnfall, hvorved man får l-benzyloksy-3-[(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea, smp. 120-122°.

EKSEMPEL 11

14 3,5 g (0,6 mol) N-(benzyloksy)etylendiamin-dihydrogenklorid

tilsettes 400 ml vann. Til denne suspensjon tilsettes litt etter litt forsiktig 207,0 g (1,5 mol) kaliumkarbonat. Deretter tildryppes under sterk omrøring 200 ml toluen og deretter langsomt 145,7 g (0,6.mol) 2,6-diklorfenylimidokarbonylklorid i 100 ml toluen i løpet av 45 minutter. Etter 15 minutter begynner et produkt å skille seg ut. Blandingen røres videre over natten og heller derpå på 1 liter n-heksan. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med vann og n-heksan, hvorved man får l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin, smp. 114-117°.

EKSEMPEL 12

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2,6-dimetylfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2,6-dimetylfenyl)imino]imidazolidin-hydrogenbromid med smeltepunkt 188-189° (fra acetonitril/dietyleter). - Fra fenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-(fenylimino)-imidazolidin med smeltepunkt 78-79° (fra isopropyleter). - Fra 2-isopropylfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2-isopropylfenyl)-imino]-imidazolidin som en olje, - Fra 3,4-diklorfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(3,4-diklorfenyl)imino]imidazolidin-hydrogenklorid med smeltepunkt 178-180° (fra metanol/ acetonitril); -Ekra 2-klor-6-metylf enylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2,6-klor-2-metylfenyl) imino] imidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 188-191° (fra ace-j tonitril), - Fra 2,6-dibromfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2,6-dibromfenyl)-imino]-imidazolidin med smeltepunkt 89-90° (fra diisopropyleter/cykloheksan). - Fra 4-klor-2,6-dietylfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksyh etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(4-klor-2,6-dietylfenyl)-imino]imidazolid som en olje. - Fra 2-jodfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2-jodfenyl)-imino]imidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 192-194° (fra metanol/acetonitril). - Fra 2-klorfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2-klorfenyl-imino]imidazolidin-hydrogenklorid med smeltepunkt 198-201° (fra metanol/acetonitril/ aceton). - Fra 2-trifluormetylfenylimidokarbonylklorid og N-benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2-trifluormetylfenyl)-imino]imidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 191-19 3° (fra acetontril); -Fra 2-bromfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin får man l-benzyloksy-2-[(2-bromfenyl)imino]imidazolidin-hydrogenklorid med smeltepunkt 199-200° (fra acetonitril).

EKSEMPEL 13

På analog måte slik som beskrevet i eksempel 11 ble de følgende forbindelser fremstilt: -Fra 2-trifluormetylfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin-dihydroklorid får man l-benzyloksy-2-[(2-trifluor-metylf enyl) imino] imidazolidin-hydrogenklorid med smeltepunkt 191-193° (fra acetontril); - fra 2-bromfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin-dihydroklorid får man l-benzyloksy-2-[(2-bromfenyl)imino]-imidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 199-200° (fra acetonitril) .

EKSEMPEL 14

På analog måte som beskrevet i eksempel 5, 2. avsnitt, henh. eksempel 10/ 3. avsnitt ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 3,4-dimetylfenylisotiocyanat og N-/2-[(benzyloksy)amino]-etyl/ftalimid får man l-benzyloksy-3-(3,4-dimetylfenyl)-1-(2-j

I

ftalimidoetyl)-2-tiourea, smp. 90-91° (fra dietyleter); - fra 3-trifluormetylfenylisotiocyanat og N-/2-[(benzyloksy)-amino]etyl/ftalimid får man 1-benzyloksy-l-(2-ftalimidoetyl)-3-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-2-tiourea, smp. 123-124° (fra benzen)f- fra 4-metyltiofenylisotiocyanat og N-/2-[(benzyloksy)amino]-etyl/ftalimid får man l-benzyloksy-3-[4-(metyltio)fenyl]-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea.

EKSEMPEL 15

På analog måte som beskrevet i eksempel 10 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 1-benzyloksy-l-(2-ftalimidoetyl)-3-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) -2-tiourea og hydrazinhydrat får man l-benzyloksy-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)imino]imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 154-155° (fra etanol/eddikester); - fra l-benzyloksy-3-[4-(metyltio)fenyl]-1-(2-ftalimidoetyl)- 2— tiourea og hydrazinhydrat får man l-benzyloksy-2-/[4-(metyl-tio) fenyl] imino/-imidazolidin, smp. 96-97° (fra metylenklorid/ diisopropyleter); - fra l-benzyloksy-3-(3,4-dimetylfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea og hydrazinhydrat får man l-benzyloksy-2-[(3,4-dimetylfenyl)-imino]imidazolidin.

EKSEMPEL 16

På analog måte som beskrevet i eksempel 2 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra l-benzyloksy-2-[(2,6-dimetylfenyl)imino]imidazolidin-hydrogenbromid og hydrogenbromidsyre får man l-hydroksy-2-[(2,6-di-metylf enyl) imino] imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 177-179° (fra aceton); - fra l-benzyloksy-2-(fenylimino) imidazolidin og hydrogenbromidsyre får man l-hydroksy-2-(fenylimino)imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 152-154° (fra acetontril); - fra l-benzyloksy-2-[(2-isopropylfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre fårman l-hydroksy-2-[ (2-isopropylfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 142-144° (fra aceton); - fra l-benzyloksy-2-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre .får man l-hydroksy-2- [ (a, a, a-trif luor-m-tolyl) - imino]imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 217° under spaltning

(fra acetonitril/dietyleter).

- fra l-benzyloksy-2-[(3,4-diklorfenyl)imino]imidazolidin-hydrogenklorid og hydrogenbromidsyrefår ma n 2- [(3 , 4-diklorf enyl) imino] - 1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid, smp. 204-206° under spaltning (fra metanol/acetonitril); - fra l-benzyloksy-2-[(3,4-dimetylfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre får man l-hydroksy-2-[(3,4-dimetylfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 19 8-200° (fra acetonitril/dietyleter) ; - fra l-benzyloksy-2-[(6-klor-2-metylfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyrefår man 2-[(6-klor-2-metylfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid, smp. 206-207° (fra acetonitril) ; - fra l-benzyloksy-2-[(2,6-dibromfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre fårman 2- £ (2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 260° (fra metanol/acetonitril); - fra l-benzyloksy-2-[(4-klor-2,6-dietylfenyl)imino]-imidazolidin og hydrogenbromidsyre fårman 2- [ (4-klor-2 ,6-dietylf enyl) - imino]-1-hydroksyimidazolidin, smp. 170-171° (fra diisopropyleter); - fra l-benzyloksy-2-[(2-jodfenyl)imino]-imidazolidin og hydrogenbromidsyre fårman l-hydroksy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 189-190° (fra acetonitril); - fra l-benzyloksy-2-[(2-klorfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre, får man 2-[(2-klorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din-hydrogenbromid, smp. 198-200° (fra metanol/acetonitril); - fra l-benzyloksy-2-[(2-bromfenyl)imino]imidazoldin og hydro-genbroiidsyre får man 2-[(2-bromf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-din-hydrogenbromid, smp. 194-196° (fra acetonitril).

EKSEMPEL 17

På analog måte som.beskrevet i eksempel 7 ble den følgende forbindelse fremstilt: - Fra l-benzyloksy-2-[(2-trifluormetylfenyl)imino]imidazolidin og hydrogen i nærvær av palladium/karbon i etanolisk hydrogenbromidsyre får man l-hydroksy-2-[(2-trifluormetylfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenbromid, smp. 182-183° (fra acetonitril).

EKSEMPEL 18 I

327 mg (1 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin-hydrogenbromid oppløses i 5 ml absolutt dimetylformamid og blandes ved 5° med 90 mg (2,06 mmol) natriumhydrid. Man rører

ved romtemperatur inntil løsningen blir klar, kjøler igjen inntil 5° og tilsetter 1,2 ml (1,2 mmol) av en 1,0 molar metyljodid-oppløsning i dimetylformamid. Etter 30 minutter helles reaksjonsproduktet på vann og den vandige fase ekstraheres to ganger med eter. De organiske ekstrakter tørkes og inndampes i vakuum. Resten oppløses i 1 ml acetonitril og blandes med hydrogenkloridsyre i diol san. Det utfelte 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-metoksyimidazoli-din-hydroklorid smelter ved 228°.

EKSEMPEL 19

På analog måte til eksempel 18 fremstilles 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-[2-(dimetylamino)etoksy]imidazolidinet fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid og di-etylaminoetylklorid. Det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 213-215° (fra acetonitril/eddikester).

EKSEMPEL 20

Til en oppløsning av 6,15 g (30 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin i 45 ml absolutt dimetylformamid tilsettes ved en temperatur på 2 5° 1,31 g (30 mmol) natriumhydrid (55 %'ig suspensjon). Etter 30 minutter tildryppes 4,16 g (35 mmol; 2,37 ml, d = 1,5 79) propargylbromid. Etter 30 minutter helles på 500 ml av en mettet koksaltoppløsning og den vandige fase ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vandig saltsyre. De vandige ekstrakter innstilles derpå basisk med 3 N natronlut og ekstraheres med eter. Etter inndampning av oppløs-ningsmidlet oppløses resten i eter og tilsettes hydrogenkloridsyre i dioksan. Resten omkrystalliseres fra metanol/acetonitril, hvorved man får 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(2-propinyloksy)-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 198-199° (fra metanol/acetonitril) .

EKSEMPEL 21

På analog måte som beskrevet i eksempel 20 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin og 3- fenetylbromid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(fenetyl-oksy)imidazolidin, smp. 111-112° (fra diisopropyleter/heksan).

Det tilsvarende hydrogenklorid ble omkrystallisert fra aceton/ eddikester, smp. 167-169°: - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3-(di-etylamino)-2,2-dimetylpropylklorid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-[3-(dretylamino)-2,2-dimetylpropoksy]imidazolidin. Det tilsvarende (R,R)-tartrat (1:1), som krystalliserer med 1,1 mol syre, ble krystallisert fra aceton/eter og smelter ved 156-157°.

EKSEMPEL 22

6,15 g (25 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazo-lidin røres i 25 ml dimetylformamid og 4 5 ml toluen ved romtemperatur med 1,2 g (30,7 mmol) natriumamid. Etter en time oppvarmes blandingen ved 50° inntil oppnåelse av en klar oppløs-ning. Deretter kjøles blandingen til romtemperatur og blandes med 3,4 ml 2-kloretylmetylsulfid. Derpå oppvarmer man blandingen til 60° og lar reagere 16 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter på vann-og ekstraheres med eter. De eteriske ekstrakter ekstraheres derpå med vandig saltsyre. De vandige ekstrakter innstilles igjen basisk med 3 N natrolut og ekstraheres med eter. Etter tørking og inndampning av oppløsningsmidlet kromatograferes den oljeaktige rest på kiselgel (elueringsmiddel kloroform/eddikester 9:1). Den erholdte gule olje oppløses derpå i aceton og blandes med hydrogenkloridsyre i dioksan. Det dannete bunnfall omkrystalliseres fra aceton, hvorved man får 2-f(2,6-diklorfenyl)imino]-1-[2-(metyltio)etoksy]imidazolidin-hydroklorid, smp. 156° (spaltning).

På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt:

- Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidn og 4- bromsmørsyreetylester får man etyl 4-/ /2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7butyrat. Det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 113-115° (fra isopropanol/aceton).

I

EKSEMPEL 23 4,80 g (13,32 mmol) etyl 4-/7>- [(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl/oksyybutyrat oppløses i 100 ml etanol, blandes ved romtemperatur med 26,6, ml 1 N natronlut og får henstå over natten. Oppløsningen nøytraliseres deretter med 26,6 ml 1 N saltsyre og inndampes i vakuum. Den tørkete rest utløses med en varm 1:1:1-blanding av acetonitril/eddikester/kloroform. Oppløs-ningen frafiltreres deretter fra saltet og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra varm acetonitril, hvorved man får 4-/~/2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-smør-syre, smp. 115-116° (fra acetonitril).

EKSEMPEL 24

38,80 g (107,7 mmol) etyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1- • imidazolidinyl/oksy7butyrat og 50 ml 25%<1>ig saltsyre oppvarmes i 45 minutter til 125°. Den avkjølte oppløsning innstilles på pH 5 med natriumacetat og ekstraheres med kloroform. De organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra kloroform/eter, hvorved man får 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7smørsyre, smp. 115°.

EKSEMPEL 2 5

På analog måte som beskrevet i eksempel 2 2 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-[2-(tetrahydropyranyl)oksy]-brompropan får man 3-/72-[(2,6-diklorf enyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-l-propanol, smp. 115-117° (fra metylenklorid/diisopropyleter). Det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 150-152° (fra isopropanol/eddikester).

EKSEMPEL 2 6

På analog måte som beskrevet i eksempel 20 ble t-butyl //2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy/fenylacetat fremstilt fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og a-bromfenyleddiksyre-t.-butylester, smp. 88-90° (fra cykloheksan). EKSEMPEL 27 | På til eksempel 24 analog måte, men under anvendelse av 1 N etanolisk saltsyre får man fra t-butyl //2-[(%,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl/oksy/fenylacetat //2-[(2,6-diklorfenyl) imino]-l-imidazolidinyl/oksy/-fenyleddiksyre-hydrogenklorid, smp. 184-186° (fra kloroform/acetonitril).

EKSEMPEL 28

På analog måte som beskrevet i eksempel 22 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorefenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og allylbromid får man 1-(allyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 169-171° (fra acetonitril); - fra 2-[ (2,6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazolidiri og ben-zylbromid får man l-benzyloksy-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imda-zolidin, smp. 115-117° (fra diisopropyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og bromeddikester får man etyl//2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidin/oksy/acetat-hydrogenklorid, smp. 171-173° (fra acetonitril/dietyleter); - fra 2-t(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og pro-pylbromid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-propoksyimidazo-lidin-hydrogenklorid, smp. 217-218° (fra metylenklorid/eddikester); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 5-bromvaleronitril får man 5-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl/oksy7valeronitril-hydrogenklorid, smp. 183-185° (fra aceton/dietereter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3~metoksyetyl-3-kloretyleter får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-imidazolidin-metansulfonat (1:1), smp. 103-104° (fra aceton/dietyleter); •— fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-brom-l-buten får man 1-(3-butenyl)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin-metansulfonat, smp. 155-157° (fra aceton/dietyleter) ; - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-hydroksyimidazolidin og 5-brom-l-penten får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(4-pentenyl)-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 203-207° (fra "aceton); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og brom-smørsyreisopropyleter får man isopropyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl/oksyybutyrat-hydrogenklorid, smp. 134-135° (fra eddikester); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og homo-veratryjklorid får man 2-[ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-[ (3 , 4-dimet-oksyf enetyl) oksy] imidazolidin-oksalat (1:1), smp. 167-1680(fra acetonitril); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-klorbutyronitril får man 4-/72-(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imda-zolidinyl/oksy7butyronitril som en olje, det tilsvatende hydrogenklorid smelter ved 183-184° (fra acetonitril/eddikester); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 5-bromvaleriansyreetylester får man etyl 5-/72-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy/valerat-oksalat (1:1), smp. 96°

(fra eddikester),

- fra l-hydroksy-2-(fenylimino)imidazolidin og bromsmørsyre-etylester får man etyl 4-/[2-(fenylimino)-1-imidazolidinyl]oksy/ butyrat som en olje; - fra 2-[(6-klor-2-metylfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-bromsmørsyreetylester får man etyl 4-/ /2-[(6-klor-2-me-tylfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksY7~butyrat som en olje; - fra l-hydroksy-2-[(2,6-dimetylfenyl)imino]imidazolidin og 4-bromsmørsyreetylester får man etyl 4-/72-[(2,6-dimetylfenyl)imino] -l-imidazolidinyl/oksy7t,utyrat som en olje; - fra 2- [ (2 , 6-diklorfenyl) imino]-1-hydroksyimidazolidin og 8-klorbutyl-(2-tetrahydropyranyl)eter og etterfølgende behandling med 3 N saltsyre får man 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl/oksy7-l-butanol-hydrogenklorid, smp. 175-176° (fra metanol/acetonitril).

' EKSEMPEL 29

På analog måte som i eksempel 2 3 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra etyl 5-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7~valerat og natronlut får man 5-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7valeriansyre, smp. 148-150° (fra acetonitril/eddikester) ;

i

- fra etyl 1/ 2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-l-imidazolidinyl/oksy7;-acetat og natronlut får man /72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy/eddiksyre, smp. 175-176° (fra acetonitril): fra etyl 4-/[2-(fenylimino)-1-imidazolidinyl]oksy/-butyrat og natronlut får man 4-[(2,(fenylimino)-1-imidazolidinyl/smørsyre som et glassaktig materiale; - fra etyl 4-//2-[(6-klor-2-metylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/- oksy7butyrat og natronlut får man 4-/72-[(6-klor-2-metylfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/-oksy7smørsyre, smp. 101-103° (spaltning) (fra acetonitril); - fra etyl-4-/72-[(2,6-dimetylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/- oksy7butyrat og natronlut får man 4-/[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-imi-dazolidinyl]oksy/smørsyre, smp. 130-132° (fra acetonitril).

EKSEMPEL 30

5,51 g (15 mmol) etyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazo-lidinyl/oksy7butyrat, 200 mg natriummetylat og metanolisk ammoniakk ble oppvarmet under trykk i 24 timer. Oppløsningen inndampes derpå i vakuum. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/- dietyleter og deretter fra benzen/cykloheksan (1:1), hvorved man får 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7~smørsyreamid, smp. 140-141°.

EKSEMPEL 31

1,0 g etyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/- oksy7butyrat får henstå over natten ved romtemperatur i 20 ml metanolisk saltsyre. Reaksjonsblandingen inndampes deretter med toluen til tørrhet. Resten blandes med natriumkarbonat og eter. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Omkrystallisasjon av resten fra cykloheksan gir metyl-4-//2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7butyrat, smp. 95-96°.

EKSEMPEL 32

På analog måte som beskrevet i eksempel 22 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-bromkrotonsyreetylester får man etyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)-(mino]-l-imidazolidinyl/oksy7krotonat, smp. 137-138° (fra aceto nitril); det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 139-140°

(fra aceton/dietyleter);

- fra 2-[(2-klorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og propargylbromid får man 2-[(2-klorfenyl)imino]-1-(2-propynyloksy)-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 174-175° (fra metanol/acetonitril) ; - fra 2-[(2-klorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4- brom-smørsyreetylester får man etyl 4-/72-[(2-klorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7butyrat som en olje; - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-brom2-metylsmørsyreetylester får man etyl 4-/ /2-[(2,6-diklorfenyl) imino] -l-imidazolidinyl/oksY7~2-metylbutyrat som en olje; - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og isopropyljodid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-isopropoksy-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 204-205° (fra acetonitril); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og tetrahydrofurfurylbromid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-[(tetrahydrofurfuryl)oksy]imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 172-173° (fra aceton/eddikester); - fra 2-t(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-bromsmørsyreetylester får man etyl 2-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino] -l-imidazolidinyl/oksy7_butyrat-hydrogenklorid, smp. 176-177° (fra acetonitril); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino-l-hydroksyimidazolidin og 4-brombutylftalimid får man N-/4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7butyl/ftalimid, smp. 125-126° (fra metylenklorid/diisopropyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og N-klormetylftalimid får man N-///2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7metyl/ftalimid, smp. 151° (fra metylenklorid/diisopropyleter); - fra l-hydroksy-2[(2-jodfenyl)imino]imidazolidin og 4-brom-smørsyreetylester får man etyl 4-/72-[(2-jodfenyl)imino]-1-imi-dazolidinyl/oksy7butyrat som en olje; - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og a-bromisosmørsyreetylester får man etyl 2-/72-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-2-metylpropionat-hydrogenklorid, smp. 171-172° (fra eddikester/hydrogenkloridsyre i dioksan/di-_etyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imi»no]-1-h<y>droks<y>imidazolidi<n>og 2-brometylftalimid får man N-/2-/7[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imi-dazolidinyl/oksy7etyl/ftalimid, smp. 162-164° (fra isopropyleter) ; -fra 2-[ (2,6-diklorfenyl) imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3-met-oksypropylklorid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(3-met-oksypropoksy)imidazolidin, smp. 95-96° (fra isopropyleter); - fra 2-[ (2 ,6-diklorfenyl.) imino]-1-hydroksyimidazolidin og etyljodid får man 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-etoksyimidazo-lidin-hydrogenklorid, smp. 219-221° (fra aceton); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og trans-cinnamylbromid får man 1-(cinnamyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl) imino] imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 123-125° (fra acetonitril/hydrogenkloridsyre i dioksan/dietyleter).

' EKSEMPEL 33

På analog måte som beskrevet i eksempel 2 3 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra etyl 4-//2-[(2-jodfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7butyrat og natronlut får man 4-/~/2-[(2-jodfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl/oksy7smørsyre som et skum; - fra etyl 2-/ J2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-butyrat og natronlut får man 2-/ J2-[(2 , 6-diklof-f enyl) imino] -1-imidazolidinyl/oksy7smørsyre som et skum; - fra etyl 2-/ J2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-2-metylpropionat og natronlut får man 2-/ 72-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-2-metylpropionsyre, smp. 194-195° ( fra kloroform); - fra etyl 4-/72-[(2-klorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-butyrat og natronlut får man A-/ J2-[(2-klorfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl/oksy/smørsyre som et skum; - fra etyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-" 2-metylbutyrat og natronlut får man 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7~2-metylsmørsyre; hydrogenkloridets smeltepunkt 202-203° (fra acetonitril); - fra etyl 2-// J2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7-metyl/-3-furoat og natriumlaut får man 2-// J2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7metyl/-3-furansyre, smp; 175° I (spaltning) (fra acetonitril).

EKSEMPEL 34 ' 1,2 g (0,5 mmol) N-(benzyloksy)etylendiamin-dihydrogenklorid oppvarmes med 20 ml 48 %<1>ig hydrogenbromidsyre i 3 timer til 80°. Den vandige varme oppløsning vaskes derpå fort med cykloheksan. Fra denne sure oppløsning krystalliserer N-hydroksyetylendiamin-dihydrogenbromidet, smp. 17 2° (spaltning).

2,38 g (10 mmol) N-hydroksyetylendiamin-dihydrogenbromid, 15 ml iseddik og 5,6 g CL 40 mmol) kaliumkarbonat oppvarmes på damp-bad inntil opphør av C^-utvikling. Blandingen avkjøles derpå, blandes med 2,66 g (11 mmol) 2,6-diklorfenylimidokarbonylklorid, oppvarmes derpå kraftig i 3 minutter på dampbadet og får deretter henstå i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet helles på 100 ml vann og 40 ml 3 N svovelsyre. Det overskytende 2,6-diklorfenylimidokarbonylklorid ekstraheres med metylenklorid. Den vandige oppløsning' innstilles på pH 6 med konsentrert natronlut og blandes deretter med 50 ml mettet natriumkarbonatoppløsning, hvorved 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin med smeltepunkt 219-220° faller ut som krystallinsk bunnfall. Det erholdte produkt er identisk med det i eksempel 3 erholdte produkt .

EKSEMPEL 35

På analog måte til eksempel 11 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2,5-diklorfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)etylendiamin får man 1-(benzyloksy)-2-[2,5-diklorfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 206-207° (fra acetontril); - fra 2,3-diklorfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)etylendiamin får man 1-(benzyloksy)-2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 200-201° (fra acetonitril/ hydrogenkloridsyre i dioksan). - fra 2,4-diklorfenylimidokarbonylklorid og N-(benzyloksy)etylendiamin får man 1-(benzyloksy)-2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 178-180° (fra aceton/hydrogenkloridsyre i dioksan).

EKSEMPEL 36

.» i _På til eksempel 2 analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 1-(benzyloksy)-2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-imidazolidin får man 2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid, smp. 214-215° (fra metanol/acetonitril); - fra 1-(benzyloksy)-2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-imidazolidin får man 2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid, smp. 190-191° (fra metanol/acetonitril); - fra 1-(benzyloksy)-2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-imidazolidin får man 2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid, smp. 21]_-213° (fra metanol/acetonitril) .

EKSEMPEL 37

På en til eksempel 1, avsnitt D, analog måte får man

- fra N-/2-//2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7_ etyl/ftalimid 1-(2-aminoetoksy )-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin, smp. 129-130° (fra acetonitril); det tilsvarende dihydroklorid smelter ved 238-240° (spaltning) (fra acetonitril/ dietyleter); - fra N-/4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-butyl/ftalimid 1-(4-aminobutoksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidin; det tilsvarende dihydroklorid smelter ved 234-237° (fra acetonitril/metanol).

EKSEMPEL 38

På analog måte som beskrevet i eksempel 20 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 1-brom-2-butin får man under anvendelse av benzen som oppløsnings-middel 1-(2-butinyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin-hydroklorid, smp. 19 8° (spaltning) (fra acetonitril/hydrogenkloridsyre i dioksan); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylfuran får man under anvendelse av toluen som oppløs-• ningsmiddel 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(furfuryloksy)-imidazolidin, smp. 123-124° (fra isopropyleter); det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 162-164° (fra acetonitril/dioksan/dietyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og etyl 2-klormetyl-3-furoat får man under anvendelse av toluen som oppløsningsmiddel etyl 2-// /2- [(2 , 6-diklorf enyl) imino] -l-imi-| dazolidinyl/oksy/metyl/-3-furoat, smp. 99 (fra isopropyleter) |; det tilsvarende fumarat smelter ved 154-156° (fra metanol/acetonitril) ;

- fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetyltiofen får man under anvendélse av toluen som oppløs-ningsmiddel 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(2-tienylmetoksy)-imidazolidin, smp. 101-102° (fra metylenklorid/cykloheksan); det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 211° (spaltning) (fra aceton/ hydrogenkloridsyre i dioksan).

EKSEMPEL 39

På i eksempel 20 analog måte få.r man

- fra 2-[ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazolidin og (3-metoksyetylklorid 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(2-metoksy-etoksy)imidazolidin-hydroklorid, smp. 125-127° (fra aceton/ hydrogenkloridsyre i dioksan/dietyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-brom-3-metylkrotonsyremetylester (cis-trans-blanding), metyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-imidazolidinyl/oksy7-3-metyl-krotonat som en cis-trans-blanding 1^1, smp. 84-85° (fra isopropyleter) .

EKSEMPEL 40

14,12. g (41,6 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 9,84 g (40 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin, 7,97 g (44 mmol) a-brompropionsyreetylester og 140 ml metylenklorid røres ved romtemperatur. Dertil helles langsomt 42 ml 2,0 N natronlut, hvorved en umiddelbar reaksjon inntreffer. Metylen-kloridet avdestilleres i vakuum og erstattes med eter. Den eteriske oppløsning vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. 15 g av et krystallinsk produkt erholdes og omkrystalliseres fra cykloheksan, hvorved man får etyl 2-Z72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7propionat med smeltepunkt 79-80°. Hydrokloridet smelter ved IB5-186° (fra acetonitril/hydrogenkloridsyre i dioksan/dietyleter).

På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt:

- Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3-brommetyltiofen får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(3-tienyl- metoksy)-imidazolidin-hydroklorid, smp. 204-206° (fra aceton/ ' hydrogenkloridsyre i dioksan/dietyleter);

- fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-brom-2-metyl-2-buten får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]imidazolidin-hydrogenklorid, smp. 153-154°

(fra acetonitril/hydrogenkloridsyre i dioksan/dietyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3-brommetylfuran får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(3-furyl-metoksy)-imidazolidin-hydrogenklorid,. smp. 204-206° (fra acetonitril) .

EKSEMPEL 41

2.30 g (10 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin opplø-ses i 10 ml konsentrert svovelsyre og blandes porsjonsvis ved romtemperatur med 2,97 g (11 mmol) kaliumpersulfat. Temperaturen holdes under 50° med et kjølebad. Den mørke oppløsning fortynnes med vann og innstilles sterkt alkalisk med konsentrert natronlut. Det ikke omsatte utgangsmateriale ekstraheres med eter. Den vandige oppløsning innstilles på pH 7 med iseddik og derpå med natriumbikarbonat. Man filtrerer oppløsningen fra resten og tilsetter en kaliumkarbonatoppløsning inntil pH 10,5. Det utfelte produkt ekstraheres med eddikester og omkrystalliseres to ganger fra acetonitril, hvorved man får 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-hydroksyimidazolidin med smeltepunkt 215°, som er identisk med det i eksempel 3 erholdte produkt.

EKSEMPEL 4 2

6,9 5 g hydroksylamin-hydroklorid (100 mmol) og 13,61 g natrium-acetattrihydrat (100 mmol) oppløses i 50 ml vann og tilsettes 4.31 g aziridin (pH-verdi er 7,61). Etter 10 minutter er temperaturen steget til 42° og pH-verdien falt til 6,74. Den vandige oppløsning inndampes deretter under redusert trykk ved 30°. Resten opptas i iseddik og tilsettes 24,23 g (2,6-diklorfenyl)-imidokarbonylklorid (100 mmol) som i eksempel 34, 2. avsnitt. Man får således 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din, smp. 221-222° (fra acetonitril).

EKSEMPEL 43

_På analog måte som beskrevet i eksempel 30 ble - de følgende<i>j

forbindelser fremstilt:

- Fra etyl 4-//2-P,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy?-butyrat og metylamin får man 4- 1/ 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7-N-metylbutyramidfsmp. 147-149° (fra metylenklorid/isopropyleter); - fra etyl 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-butyrat og dimetylamin får man 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imi-dazolidinyl/oksy7~N,N-dimetylbutyramid, smp. 126-128° (fra metylenklorid/isopropyleter).

EKSEMPEL 44

Til 24,6 g O-benzylhydroksylamin tilsettes 25 ml 50%<1>ig tetrafluorborsyre, hvorved temperaturen stiger til 70°. Denne oppløs-ning blandes derpå ved 50° med en oppløsning av 13 ml åzidirin i 13 ml vann, slik at temperaturen ikke overstiger 60°. Ved slut-ten av den eksoterme reaksjon avkjøles til 5° og tilsettes en oppløsning av 56 g kaliumkarbonat i 100 ml vann. Under kraftig omrøring tilsettes 60 ml toluen og 35 ml (2,6-diklorfenyl)imidokarbonylklorid. Under C02-utvikling stiger temperaturen til 43°. Reaksjonsblandingen røres ytterligere i 90 minutter og blandes deretter med 150 ml heksan og 200 ml vann. Den krystallinske masse vaskes omhyggelig med vann og heksan og tørkes over natten under redusert trykk. Den tørkete substans omkrystalliseres fra isopropyleter, hvorved man får 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl) imino]imidazolidin,smp. 115-117°.

EKSEMPEL 4 5

På analog måte som beskrevet i eksempel 22 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 23_ klormetylfuran får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-[2-(2-furyl)-etoksy]imidazolidin som en fargeløs olje.

EKSEMPEL 4 6

På analog måte som beskrevet i eksempel 40 ble den følgende forbindelse fremstilt, hvorved dog ble anvendt toluen i stedet for metylenklorid som oppløsningsmiddel og 28%'ig natronlut i stedet for 2 N natronlut: J

- Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-//?2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7metyl/-pyridin, smp. 116-110° (fra isopropyleter) ; det tilsvarende dihydrogenklorid smelter ved 175-

176° under spaltning (fra metanol/acetonitril).

EKSEMPEL 4 7

På analog måte som beskrevet i eksempel 20 ble den følgende forbindelse fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og pentin-3-yl-p-toluensulfonat får man 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(3-pentinyloksy)-imidazolidin, smp. 104-105° (fra isopropyleter) .

EKSEMPEL 4 3

På analog måte som beskrevet i eksempel 11 ble den følgende forbindelse fremstilt: - Fra (2,6-diklor-4-fluorfenyl)imidokarbonylklorid og 1-(benzyloksy) -2- [( 2 , 6-diklorf enyl) imino] -imidazolidin får man 1-(benzyloksy) -2- [ (2 , 6-diklor-4-f luorf enyl) imino] imidazolidin, smp. 112-113° (fra cyklohek san) .

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

97,8 g 4-fluoranilin (0,88 mol) oppløses i 600 ml iseddik og tilsettes langsomt noen dråper konsentrert svovelsyre og derpå 90 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen oppvarmes 1 time på dam-bad og avkjøles til 20°. Deretter innføres klorgass i 2 timer, hvorved temperaturen stiger til 40°. Oppløsningen oppvarmes derpå til 80° og klorgass innføres i ytterligere 2 timer. Oppløsningen avkjøles til 20° og tilsettes 150. ml konsentrert saltsyre. Under kjøling tildryppes 90 ml 30%<1>ig hydrogenperoksyd slik at temperaturen ikke crerstiger 25°. Oppløsningen oppvarmes til 80° i 1 time, avkjøles og oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk. Fraksjonert krystallisasjon av resten gir 2,6-diklor-4-fluor-acetanilid, smp. 186-187° (fra etanol).

19,2 g 2,6-diklor-4-fluor-acetanilid oppvarmes i 48%'ig hydrogenbromidsyre i 90 minutter til tilbakeløp. Oppløsningen avkjø-les derpå, og den krystallinske felling frafiltreres, hvorved

man får 2,6-diklor-4-fluoranilinhydrogenbromid, som anvendes direkte i det neste trinn.

1,3 g 2,6-diklor-4-fluoranilin-hydrogenbromid oppløses i-0,5 g trietylamin og 3 ml maursyre og oppvarmes i 4 timer til tilbake-løp. Oppløsningen avkjøles til -10°, og den oppståtte felling frafiltreres, vaskes med vann og tørkes, hvorved man får 2,6-diklor-4-fluorformahilid, smp. 165-168°.

1,0 g 2,6-diklor-4-fluorformanilid tilsettes porsjonsvis til en blanding av 1,82 ml tionylklorid og 0,40 ml sulfurylklorid ved 10°. Oppløsningen oppvarmes 10 timer til tilabekløp, får derpå henstå 6 timer ved romtemperatur, inndampes så under redusert trykk, behandles deretter tre ganger med benzen og inndampes. igjen. Den oljeaktige rest destilleres i høyvakuum, hvorved man får (2,6-diklor-4-fluorfenyl)imidokarbonylklorid, kp. 65°/0,005 mm Hg.

EKSEMPEL 49

På analog måte som beskrevet i eksempel 2 ble den følgende forbindelse fremstilt: - Fra 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklor-4-fluorfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre får man 2-[(2,6-diklor-4-fluor-fenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydrogenbromid, smp. 230° under spaltning (fra 48%'ig hydrogenbromidsyre).

EKSEMPEL 50

På analog måte som beskrevet i eksempel 40 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3-klormetylpyridin får man 3-//72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7metyl/-pyridin, smp. 151-152° (fra metylenklorid/isopropyleter); det tilsvarende dihydroklorid smelter ved 222° under spaltning (fra acetonitril/dioksan); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-klormetylpyridin får man 4-//72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7metyl/-pyridin, smp. 160-161° (fra acetonitril/isopropyleter); det tilsvarende dihydroklorid smelter _ved 180 o under spaltning (fra metanol/acetonitril- ); - fra 2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-/ 1/ 2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksY7metyl/-pyridin-dihydrobromid, smp. 154-155° under spaltning (fra metanol/aceton); - fra 2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-// J2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-1-imida-zolidinyl/oksy7nietyl/-pyridin-dihydroklorid, sm<p>. 179-180° under spaltning (fra aceton); - fra 2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-// J2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7itietyl/-pyridin som en olje; - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidaolidin og 2-klormetyl-5-metylpyridin får man 2-// J2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1—imidazolidinyl/oksy7-metyl/-5-metylpyridin, smp. 147-148° (fra metylenklorid/isopropyleter); det tilsvarende dihydrobromid smelter ved 163-164° under spaltning (fra acetonitril); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetyl-6-metylpyridin får man 2-// J2-[(2,6-diklorfenyl)imino]--imidazolidinyl/oksY7~metyl/-6-metylpyridin, smp. 132-133°(fra aceton/isopropyleter); det tilsvarende dihydroklorid smelter ved 190° under spaltning (fra aceton); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetyl-5-etylpyridin får man 2-/// 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksY7metyl/-5-etylpyridin, smp. 103-104° (fra isopropyleter); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-a-kloretylpyridin får man rac.- 2-/ 1-// 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1—'■ imidazolidinyl/oksy7etyl/-pyridin-dihydroklorid, smp. 218-219° (fra acetonitril/aceton); - fra 2-t(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 5-brommetylisoksazol får man 5-// /2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksY7metyl/-isoksazol, smp. 87-03° (fra isopropyleter); det tilsvarende hydrogenklorid smelter ved 171° under spaltning (fra aceton); - fra 2-[(2-klorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klor-metylpyridinfår man 2-/// 2-[(2-klorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/- oksY7metyl/pyridindihydroklorid, smp. 175-176° (fra acetonitril/ dioksan); - fra 2-[(2-bromfenyl)imino-l-hydroksyimidazolidin og 2-klor- I metylpyridin får man 2-/^/2-[(2-bromfenyl)imino]-1-imidazolidi-nyl/oksy/metyl/pyridin-dihydrogenbromid, smp. 186-187 (fra 30% hydrogenbromid i iseddik); - fra 2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-// J2—[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy/metyl/pyridin-dihydroklorid, smp. 187-188° under spaltning (fra metanol/acetonitril); - fra l-hydroksy-2-[(2,6-dimetylfenyl)imino]imidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-// J2-[(2,6-dimetylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7metyl/-pyridin-dihydroklorid, smp. 196-19 7° under spaltning (fra acetonitril); - fra 2-[(6-klor-2-metyl-fenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2- klormetylpyridin fårman 2-// J2-[(6-klor-2-metylfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksyy-metyl/pyridin-dihydroklorid, smp. 187° (fra acetonitril); - fra 2-[ (6-klo.r-2-metylfenyl) imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3- klormetylpyridin får man 3-///2-[(6-klor-2-metyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy/metyl/-pyridin, smp. 110-111° (fra metylenklorid/isopropyleter); det tilsvarende dihydroklorid smelter ved 221-222° under spaltning (fra acetonitril) ; - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetyl-6-klorpyridin får man 2-klor-6-/(//2- [ (2 ,6-diklorf enyl) -imino]-1-imidazolidiny1/oksy/metyl/pyridin-dihydrogenbromid, smp. 179-181° (fra metanol/aceton); - fra 2-[(2,6-diklor-4-fluorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-klormetylpyridin får man 2-// J2-[(2,6-diklor-4-fluorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7metyl/pyridin-dihydrogenbromid, smp. 199-200° under spaltning (fra metanol/acetonitril); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 5-klormetyl-2,2,8-trimetyl-4H-m-dioksino-[4,5-c]-pyridn får man 5-/ 1/ 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7metyl/- 2,2,8-trimetyl-4lI-m-dioksino[4,5-c]pyridin, smp. 190-192° (fra metanol/acetonitril); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 4-a-kloretylpyridin får man 4-/1-/72-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksy7etyl/-pyridin-dihydrogenklorid, smp. > 300 (fra metanol/acetonitril); - fra 2- [ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazolidin og 5,6' -dimetoksy-3-klormetylpyridin får man 5-// J2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl/oksy7metyl/-2,3-dimetoksypyridin-dihydrogenklorid, smp. 172-175° under spaltning (fra acetonitril/- dioksan); - fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 3-a-kloretylpyridin får man 3-/t-/72-[ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-imida-zolidinyl/oksY7etyl/-pyridin-dihydrogenklorid, smp. 262° under spaltning (fra acetonitril/dioksan).

EKSEMPEL 51

9,84 g ( ry 40 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazo-lidin oppløses i 100 ml 40%'ig tetrabutylammoniumhydroksyd og blandes med 10,16 g (55 mmol) y-klorpropyibenzyleter. Oppløs-ningen får henstå over natten, fortynnes derpå med vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene rystes med 1 N svovelsyre.

Den vandige fase gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres

med eter. Eterekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige rest omkrystalliseres fra metylenklorid/isopro-' pyleter, hvorved man får 1-[3-(benzyloksy)propoksy]-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin, smp. 79-30°.

På analog måte ble den følgende forbindelse fremstilt:

- Fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og cy-kloheksylbromid får man 1-(cykloheksyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-imidazolidin-fumarat, smp. 163-164° (fra acton).

EKSEMPEL 5 2

3,7 g 5-/ 1/ 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolidinyl/oksy7-metyl/-2,2,8-trimetyl-4H-m-dioksino[4,5-c]pyridin oppløses i 50 ml etanol, tilsettes 50 ml 3 N saltsyre ved romtemperatur og får henstå 2 dager. Oppløsningen inndampes og resten omkrystalliseres fra metanol/ acetonitril, hvorved man får 5-// J2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/okSY7metyl/-3-hydroksy-2-metyl-4-pyridinmetanol-dihydroklorid, smp. 216-218

EKSEMPEL A

Fremstilling av "lakktabletter" med nedenstående sammensetning:

I

Blandingen av virksomt stoff med det pulveriserte melkesukker

og en del maisstivelse fuktes med et klister bestående av en ytterligere del maisstivelse og vann, knaes, granuleres, tørkes og siles. Dette granulat blandes med den resterende maisstivelse, talkum og magnesiumstearatet og komprimeres til kjerner a 100 mg. Kjernene lakkeres ved hjelp av en av de vanlige metoder med ca. 7,0 mg lakktørrstoff.

EKSEMPEL B

Fremstilling av 'lakktabletter"med nedenstående sammensetning:

Blandingen av virksomt stoff med pulverisert melkesukker og en del av maisstivelsen fuktes med et klister bestående av en ytterligere del av maisstivelsen og vann, knaes, granuleres, tørkes og siles. Dette granult blandes med den resterende maisstivelse, talkum og magnesiumstearatet og komprimeres til kjerner a 350 mg. Kjernes lakkeres ved hjelp av en av de vanlige"metoder med ca. 20 mg lakktørrstoff.

Claims (62)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye 2-imino-imidazoli-dinderivater med den generelle formel

12 3 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R 4 hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cyklo-. alkenyl, alkenyl, alkinyl, dialkylaminoalkyl, karboksyalkyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, monoalkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, aryl, (2,2,8-trimetyl-4H-m-dioksino[4,5-c]-pyridin-5-yl)metyl, [5-hydroksy-4-(hydroksymetyl)-6-metyl-3-pyridyl]metyl, a-karboksybenzyl, a-alkoksykarbonyl-a-alkylfenyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller, eventuelt med alkyl, alkoksy eller gruppen -COOR substituert 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med et eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R^ betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl, samt av farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X og Y betyr halogen, en sulfhydryl-, amino-, metoksy-, eller alkyltiogruppe med 1-3 karbonatomer og R''*, 2 3 R og R har ovennevnte betydning, eller en forbindelse med den generelle formel

12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R 4 har ovennevnte betydning, ellerb) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I hvor R 4betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R^)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk, heterosyklisk rest mei ett eller to heteroatomer,' hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og 5 12 3 R betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R , R og R har ovennevnte betydning, sykliserer en forbindelse med den generelle formel

H S S alkyl I II I hvor A betyr gruppen -N-C- eller -N=C- og R alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl 12 3 eller n-propyl og R , R og R har ovennevnte betydning, eller c) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I 4 12 3 hvor R betyr hydrogen og R , R og R har.ovennevnte betydning avspalter benzylgruppen i en forbindelse med den generelle for- mel

12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, ellerd) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel

4" hvor R betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl, dialkylaminoalkyl, karboksyalkyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, monoalkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R )-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5-eller 6-leddet heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-12 3 propyl og R hydrogen eller alkyl og R , R og R har oven nevnte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel

12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning med en forbindelse med den generelle formel

hvor X betyr en avgangsgruppe og R har ovennevnte be- tydning , I eller j e) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel IjI 4 12 hvor R betyr karboksyalkyl eller karboksyalkenyl og R , R og R 3har ovennevnte betydning, hydrolyserer en tilsvarende for-4 bindelse med ovennevnte formel I hvor R betyr alkoksykarbonyl-12 3 alkyl eller alkoksykarbonylalkenyl og R , R og R har oven nevnte betydning, eller f) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I 4 hvor R betyr alkoksykarbonylalkyl eller alkoksykarbonylalkenyl 12 3 og R , R og R har ovennevnte betydning, omestrer en tilsvarende forbindelse med ovennevnte formel I hvor R 4 betyr alkoksykarbonylalkyl eller alkoksykarbonylalkenyl, hvorved dog al-12 3 koksyresten er forskjellig, og R , R og R har ovennevnte betydning med en alkanol, eller g) ved fremstilling av forbindelser med ovnenevnte formel I 4 12 3 hvor R betyr aminokarbonylalkyl og R , R og R har ovennevnte betydning, omsetter en tilsvarende forbindelse med ovennevnte 4 12 3 formel I hvor R betyr alkoksykarbonylalkyl og R , R og R har ovennevnte betydning med ammoniakk, primært amin eller sekundært amin, eller h) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I, 4 12 3 hvor R betyr hydrogen og R , R og R har ovennevnte betydning, oksyderer en forbindelse med den generelle formel

11 2' 3 1 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen eller trifluormetyl, med kaliumpersulfat i konsentrert svovelsyre, eller I i) ved fremstilling av forbindelser med ovennevnte formel I j 1 hvor R <4> betyr [5-hydroksy-4-(hydroksyraetyl)-6-metyl-3-pyridyl] ;-12 3 metyl, og R , R og R har ovennevnte betydning avspalter ketalgruppen i en forbindelse med den generelle formel

12 3 hvor R , R og R har ovennevnte betydning, og j) om ønsket overfører en erholdt forbindelse eller et farma-søytisk ikke-anvendelig syreaddisjonssalt derav i et farmasøy-tisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R''", R 2 og R 3 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R <4> hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, dialkylaminoalkyl, karboksyalkyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, a-karboksybenzyl, a-alkoksykarbonyl-a-alkylfenyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R <5> betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl, eller farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalter derav, og at man utfører fremgangsmåte-variantene a), b), c), d), e), f), g) og j) fra krav 1.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 3 betyr hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge ett a1 v krav2 ene 1 til 3, k a r a k !'-terisert ved at R og R sitter i 2,6-stilling i fenylringen.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, k a r a k - 1 2 terisert ved at R og R har samme betydning.

6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5, k a r a k - 1 2 terisert ved at R og R betyr halogen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert 1 2 ved at R og R betyr klor.

8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R 4 betyr alkinyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkenyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, 5 nitrogen eller svovel og R betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R 4 betyr alkinyl med 3-5 karbonatomer, karboksymetyl, karboksypropyl, etoksykarbonylalkényl eller en gjennom en -CH(R^)-gruppe bundet pyridyl- eller usubstituert 5-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett oksygen-eller svovelatom og R betyr hydrogen eller metyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at R <4> betyr propargyl, karboksymetyl, uforgrenet etoksykarbonylalkenyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet pyridyl eller furyl.

11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R 3 betyr hydrogen, R <1> 2 4 og R halogen, fortrinnsvis klor i 2,6-stilling, R pro <p> argyl, karboksymetyl, uforgrenet etoksykarbonylalkényl eller gjennom 5 5 en -CH(R )-gruppe bundet pyridyl eller furyl og R betyr hydrq-Lgen eller metyl. ^

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-hydroksyimidazolidin.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 2-[ (2,6-dibromfenyl)-imino]-1-hydroksyimidazolidin.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller l-hydroksy-2-[(2-jodfen-yl) imino] imidazolidin.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 4-/72-[(2,6-diklorfenyl)-imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7butyrat.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller A- f/ 2-[( 2,6-diklorfenyl)-imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7smørsyre.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 2- f/ 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl/oksy/butyrat.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-(2-propinyloksy)imidazolidin.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller f/ 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7eddiksyre.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller A- f/ 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7krotonat.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2,6-diklorfenyl)-j imino]-1-etoksy-imidazolidin. " i

22. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakter- <1> i isert ved at man fremstiller 1-(2-butinyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]imidazolidin.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-(furfuryloksy)imidazolidin.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-/~/<'2- [(2 , 6-diklorf enyl) imino] -1-imidazolidinyl^oksy/metyl/pyridin.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3r/~/<(2-[(2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-imidazolidinyl^ oksyjmetyl/pyridin.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2- f/ <( 2- [(2,6-diklor-4-fluorfenyl)-imino]-l-imidazolidinyl^oksy/metyl/pyridin.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5-/~/( 2- [(2 , 6-diklorf enyl) imino] -1-imidazolinyl^-oksy_7metyl/-3-hydroksy-2-metyl-4-pyridinmetanol.

28. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med blodtrykksenkende egenskaper karakterisert ved at man blander et 2-imino-imidazolidin-derivat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav som virksom bestanddel•med for terapeutisk administrering egnede ikke-toksiske inerte i og for seg slike preparater vanlige faste og flytende bæremidler og/eller eksipi-enter.

29. Preparater med blodtrykksenkende egenskaper karakterisert ved at de inneholder et 2-imino-imidazolidin-derivat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøy-tisk anvendelig syreaddisjonssalt derav og et bæremiddel. j 30. Forbindelser med den generelle formel

karakterisert ved at R 4 betyr hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkinyl, dial-kylaminoalkyi, karboksyalkyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, monoalkylaminokarbonylalkyl, dialkylarainokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substitu-er aminoalkyl, aryl, (2,2,8-trimetyl-4H-m-dioksino[4,5-c]-pyridin-5-yl)metyl, [5-hydroksy-4-(hydroksymetyl)-6-metyl-3-pyridyl]metyl, a-karboksybenzyl, a-alkoksykarbonyl-a-alkylfenyl eller en gjennom en -CH(R^)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller eventuelt med alkyl, alkoksy eller gruppen -COOR substituert 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl.

31. Forbindelser med den generelle formel

karakterisert ved at A betyr gruppen

12 3 R , R og R uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R 4alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, j; alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl j eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl.

32. Forbindelser med den generelle formel

karakterisert ved at R 4 'betyr alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R^)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R^ betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og Z en ftali- .mido- eller succinimidogruppe.

33. Forbindelser med den generelle formel

12 3 karakterisert ved at R,R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R4 ' alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoal kyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl eller en gjennom en -CH(R <5> )-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller { svovel og R^ betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl j I og Z en ftalimido- eller succinimidogruppe.

34 Forbindelser med den generelle formel

12 3 karakterisert ved at R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R4 1 alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R^ hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og Z betyr en ftalimido-. eller succinimidogruppe.

35. 2-imino-imidazolidin-derivater med den generelle formel

12 3 karakterisert ved at R,R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R <4> hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl, alkin- I yl, dialkylaminoalkyl, karboksyalkyl, karboksyalkenyl, | I i hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, i alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksylakyl, aminokarbonylalkyl, monoalkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, aryl, (2,2,8-trimetyl-4H-m-dioks-ino[4,5-c]-pyridin-5-yl)metyl, [5-hydroksy-4-(hydroksymet-yl)-6-metyl-3-pyridyl]metyl, a-karboksybenzyl, a-alkoksykarbonyl-a-alkylfenyl eller en gjennom en -CH(R <5> )-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller eventuelt med alkyl, alkoksy eller gruppen -COOR substituert 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, hvorved aktuelle hetero-5 atomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl, samt farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.

36. Forbindelser ifølge krav 35, karakterisert 12 3 ved at R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl, cyano eller hydroksy og R 4 hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, dialkylaminoalkyl, karboksyalkyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksyalkoksyalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkenyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, substituert aminoalkyl, a-karboksybenzyl, a-alkoksykarbonyl-a-alkylfenyl eller en gjennom en -CH(R 5)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer, idet aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R hydrogen eller alkyl.

37. Forbindelser ifølge krav 35 eller 36, karakter-sert ved at R 3 betyr hydrogen.

38. Forbindelser ifølge ett av kravene 35 til 37, karakterisert ved at R 1 og R 2 sitter i 2,6-stilling i fenylringen. I

39. Forbindelser ifølge ett av kravene 35 til 38, karakterisert ved at R 1 og R 2 har samme be- I tydning.

40. Forbindelser ifølge ett av kravene 35 til 39, karakterisert ved at R 1 og R 2 betyr halogen.

41. Forbindelser ifølge krav 40, karakterisert 1 2 ved at R og R betyr .klor.

42. Forbindelser ifølge ett av kravene 35 til 41, karakterisert ved at R 4betyr alkinyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkenyl eller en gjennom en -CH(R^)-gruppe bundet, eventuelt med alkyl eller gruppen -COOR substituert 5- eller 6-leddet.aromatisk heterosyklisk rest med ett eller to heteroatomer hvorved aktuelle heteroatomer er oksygen, nitrogen eller svovel og R^ betyr hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R betyr hydrogen eller alkyl.

43. Forbindelser ifølge krav 42, karakterisert ved at R 4betyr alkinyl,med 3-5 karbonatomer, karboksymetyl, karboksypropyl, etoksykarbonylalkényl eller en gjennom en -CH(R^)-gruppe bundet pyridyl eller usubstituert 5-leddet aromatisk heterosyklisk rest med et'oksygen- eller svovelatom og R 5 betyr hydrogen eller metyl.

44. Forbindelser ifølge krav 43, karakterisert 4 ved at R betyr propargyl, karboksymetyl, uforgrenet etoksykarbonylalkényl eller en gjennom en -CH(R <5> )-gruppe bundet pyridyl eller furyl.

45. Forbindelser ifølge ett av kravene 3 5 til 44, 3 1 karakterisert ved at R betyr hydrogen, R og 2 4 R, fortrinnsvis klor, i 2,6-stilling, R propargyl, karboksymetyl, uforgrenet etoksykarbonylalkényl eller en gjennom en 5 5 -CH(R )-gruppe bundet pyridyl eller furyl og R hydrogen eller metyl.

46. 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin. i J

47. 2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin.

48. l-hydroksy-2-[(2-jodfenyl)imino]imidazolidin.

49. Etyl 4-/~/2-[ (2, 6-diklorf enyl) imino]-1-imidazolidinyl/- oksyjbutyrat.

50. A- f/ 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oksyJ-smørsyre.

51. Etyl 2- f/ 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/- oksy_7butyrat.

52. 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(2-propinyloksy)imidazolidin.

53 . f/ 2- [ (2 , 6-diklorfenyl) imino] -l-imidazolidinyl/oksy_7-eddiksyre.

54. Etyl A- f/ 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/- oksy_7krotonat.

55. 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-etoksyimidazolidin.

56. 1-(2-butinyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]imidazolidin.

57. 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-(furfuryloksy)imidazolidin.

58. 2- f/( 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolinyl^-oksy7~ metyl/pyridin.

59. 3- f/ <2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-imidazolinyl>-oksy7~ metyl/pyridin.

60 . 2- f/ <( 2- [ (2 , 6-diklor-4-f luorf enyl) imino] -l-imidazolinyl)> - oksy_7mety l/pyr idin.

61. 5-/7^2- [ (2 , 6-diklorfenyl) imino] -l-imidazolinyL>-oksy_7-metyl/-3-hydroksy-2-mety1-4-pyridinmetanol.

62. Salter av forbindelsene ifølge kravene 46-49, 51, 52 og i 54-61.