NO784039L

NO784039L - Substituerte 1,3-dihydrospiro(benzo(c)thiofener)

Info

Publication number: NO784039L
Application number: NO784039A
Authority: NO
Inventors: Helen Hu Ong; Vernon Brian Anderson; James Arthur Profitt
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-12-02
Filing date: 1978-12-01
Publication date: 1979-06-06
Also published as: IL56094A0; EP0002283A1; FI783664A7; AT371468B; GR74052B; NZ189057A; ATA860978A; AU4207378A; CA1122985A; PT68855A; JPS5498775A; EG13536A; AU522997B2; DK547278A; HU179984B; EP0002283B1; DE2862307D1

Description

Substituert 1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen]er og fremgangsmåter for deres fremstilling.^

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte 1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen]er som kan brukes som midler mot depresjoner, og som beroligende midler, og videre angår oppfinnelsen mellomprodukter for de ovennevnte forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt fremgangsmåter for behandling med farmasøytisk effektive mengder av samme forbindelse foruten farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser som de vesentlige aktive ingredienser.

Så vidt vi vet er ikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse tidligere blitt beskrevet. Substituerte 1,3-dihydro-spiro-[isobenzofuran]er med følgende formel:

hvor R er hydrogen, alkyl, alkoksy-, trifluormetyl, halogen, hydroksy eller metylendioksy; R er hydrogen, alkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, fenylalkyl, difenylalkyl, difenylmetoksyalkyl, alkanoyl, fenylalkanoy1, benzoyl, benzoylalkyl, fenylhydroksyalky1, alkoksykarbony1, fenyloksykarboriy1 eller

.cykloalkylkarbony1; R 2 er alkyl eller fenyl; Y er hydrogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, m, n og n' er tall fra 1 til 3 så vel som deres optiske isomerer og farmasøytisk akseptable syre-

addisjonssalter av ovennevnte forbindelser, er beskrevet av Victor J. Bauer et al. i US-patent nr. 3.959.475 utstedt

25. mai 1976. På lignende måte beskriver Marxer et al. i "Spiro Piperidines I. Synthesis of Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidines] and Spiro [ isobenzof uran-1 ( 3H)., 3 1 -piperidines ], "

i J. Org. Chem. Vol. 40, nr. 10 (1975) forskjellige isobenzofuraner med følgende formel:

hvor X er hydrogen, halogen eller metoksy, R er metyl eller benzyl,' R' er fenyl, substituert fenyl, alkyl, fenylalkyl, difenylalkyl eller thienyl.ogR" er alkyl, fenyl, benzyl, 3-mety1-5-isoxazoly1 eller pyridyl. Det ble imidlertid i nevnte arbeid ikke beskrevet noen farmasøytisk.aktivitet for de be-skrevne isobenzofuranene.

Videre er det i ingen av de to ovennevnte arbeider an-tydet eller beskrevet de foreliggende forbindelser. Hver av nevnte arbeider beskriver isobenzofuraner og ikke benzothio-fener. Videre kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ikke fremstilles ved de synteser som tidligere er beskrevet.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye substituerte 1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen]er med følgende formel:

og deres optiske isomerer samt farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser, hvor R er hydrogen, hydroksy, benzoyloksy, laverealkyl, cykloalkyllaverealky1 eller cykloalkyllaverealkanoy1 hvor cykloalkyIdelen kan inneholde fra 3 til 6 karbonatomer, laverealkeny1, fenylalkyl, difenylalkyl, dife-nylmetoksyalky1, fenoksyalky1, laverealkanoy1, fenylalkanoyl, bezoyl, benzoylalkyl, fenylhydroksyalky1, alkyloksykarbonyl med fra 2 til 6 karbonatomer, fenyloksykarbony1, cykloalkylkarbonyl med 4 til 8 karbonatomer eller gruppen

~^^2^m—^—R hvor Ph er fenyl; og hvor R og R kan være de samme eller forskjellige og hver kan være hydrogen, laverealkyl, laveréalkoksy, trifluormetyl, halogen, hydroksy, metylendioksy eller laverealkylthio; m, n og n' er tall fra 1 til 3;

og hvor summen av n og n' er 3 eller 4. I ovennevnte beskri-velse betyr begrepet "lavere" grupper med opp til 6 karbonatomer.

Syrer som kan brukes for fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og perklorsyre, så vel som organiske syrer som tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.

Visse forbindelser innenfor den. foreliggende, oppfinnelse har- større farmasøytisk aktivitet enn andre. De sist-nevnte forbindelser er ikke desto mindre ønskelige og brukbare som mellomprodukter for fremstilling av de mer aktive forbindelser. Foretrukne forbindelser er de hvor R er hydrogen, alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, spesielt metyl, eller substituert benzoylpropyl, og i de mest'foretrukne forbindelser er både n og n' begge 2.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en av de mange fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor. I disse beskrivelser har R, R 1 , R 2, n, n<1>og m den samme betydning som angitt ovenfor hvis intet annet er angitt.

Fremgangsmåte A

Et 2-bromfluorbenzen (1) hvor R<1>ikke er hydroksy, om-dannes .til sitt litiumderivat (II) på enhver hensiktsmessig måte, f.eks. ved en reaksjon med et laverealkyllitium med en temperatur mellom -100 og -50°C i et oppløsningsmiddel så som eter, heksan eller tetrahydrofuran. En foretrukken fremgangsmåte innbefatter reaksjon med butyllitium i tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -70 og -60°C.

Det resulterende 2-litiumderivat omsettes med et cykloazalkanon med følgende formel: under de reaksjonsbetingelser som vanligvis brukes for denne type reaksjoner, f.eks. temperaturer fra -80 til -20, fortrinns-vis -80 til -40°C, i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran eller heksan, hvorved man får et fenylcykloazalkanol

Denne forbindelse behandles med et benzylmerkaptan med følgende formel:

og en Lewis-syre så som titantetraklorid eller bortr.ifluorid-

eterat ved temperaturer fra romtemperatur til 100°C, hvorved man får det tilsvarende benzylthiofenyIcykloazalkan (IV).

Denne forbindelse cykliserés til det tilsvarende 1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-cykloazalkan] (V), en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. - En foretrukken fremgangsmåte innbefatter bruken av natriumhydrid som et kondenserende/cykliserende middel med et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid ved temperaturer fra 25 til 100°C.

Fremgangsmåte B

Et 1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-cykloazalkan] (V)

. fremstilt som beskrevet ovenfor, behandles med et klorformat, f.eks. et alkyl- eller fenylklorformat, ved temperaturer fra 15 til 125°C i et oppløsningsmiddel som toluen, benzen eller

metylenkior med eller uten et syreabsorberende middel så som natriumbikarbonat, hvorved man får fremstilt det tilsvarende N-alkoksykarbonyl- eller N-fenoksykarbonyl-1,3-dihydro-[benzo-(c)thiofen-cykloazalkan] (VI)/en forbindelse ifølge forelig-

3

gende oppfinnelse, hvor R er laverealkyl eller fenyl.

Fremgangsmåte C

En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte B, behandles med.en base så som natrium eller kaliumhydroksyd i et oppløsnings-middel så som vann, etanol eller^etylenglykol.ved temperaturer fra 15°C til koketemperatur for reaksjonsblandingen, eller med en syre så som hydrogenbromid ieddiksyre ved temperaturer fra 15 til 125°C, hvorved man får tilveiebrakt det tilsvarende

. N-usubstituerte-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-cykloazalkan]

(VII), en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Fremgangsmåte D

En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt under fremgangsmåte C kan behandles med en forbindelse med følgende formel:

hvor R 1er som definert tidligere, under normale reaksjonsbe-, tingelser, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbin--deise ifølge foreliggende oppfinnelse (VIII). En foretrukken fremgangsmåte innbefatter bruken av kaliumjodid som en star.tforbindelse for reaksjonen, natriumbikarbonat som syreabsorberende middel og dimetylformamid som et oppløsnings-middel ved en reaksjonstemperatur på ca. 75°C. Fremgangsmåte E Forbindelsen fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte D underkastes en hydrolyse, hvorved man får den tilsvarende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse

som definert tidligere. En foretrukken fremgangsmåte innbefatter bruken av en sterk syre som 3N HC1 i et oppløsningsmiddel som vann eller etanol.

Fremgangsmåte F

Et N-usubstituert-1,3-dihydrospiro-[benzo(c) thiofen-cykloazalkan ] (VII) fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte C, kan på kjeht måte reageres med et alkanoylklorid eller syre- anhydrid, benzoylklorid eller anhydrid, aralkanoylklorid, alkylhalogenid, alkenylhalogenid, cykloalkanoylhalogenid eller aralkylhalogenid, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R er alkanoyl, benzoyl, fenylalkanoyl, alkyl, alkenyl, cykloalkylkarbonyl, fenylalkyl eller cykloalkylalkyl.

Fremgangsmåte G

En forbindelse fremstilt som beskrevet ovenfor under fremgangsmåte B, E eller F hvor R er alkoksykarbony1, fenoksy-karbonyl, alkanoyl, benzoyl, fenylalkanoy1, cykloalkylkarbonyl eller benzoylalkyl kan reduseres på kjent måte med et reak-sjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller diboran til

den tilsvarende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor R er alkyl, cykloalkyl,'fenylalkyl eller fenylhydroksyalkyl.

Fremgangsmåte H

En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte C kan behandles med et peroksyd med følgende formel: hvor R er som definert tidligere,, under normale reaksjonsbetingelser hvorved man får den tilsvarende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

En foretrukken .fremgangsmåte innbefatter bruken av natrium-karbonat, benzen og en temperatur på mellom 65 og 70°C.

Fremgangsmåte I

En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte H kan behandles med en base så som NaOH under normale hydrolyserende betingelser, hvorved man får den tilsvarende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (X).

Fremgangsmåte J

En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A, B, C, E, F, G, H eller I som inneholder en alkoksygruppe eller en fenylring kan oppvarmes med en syre som som hydrobromsyre eller aluminium-tribromid, under normale betingelser for hydrolyserende reaksjoner, hvorved man får den tilsvarende hydroksy (fenoliske) forbindelse, dvs. en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes ved behandling av depresjoner hos pattedyr, noe som kan demon-streres ved deres evne til å hemme tetrabenazin-indusert depresjon hos mus (International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969)), en standardprøve for bedømmelse av antidepressive egenskaper.' Således vil en intraperitonal dose på 1,1 og 2,5 mg/kg kroppsvekt, henholdsvis av 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] og 1,3-dihydro-l<1->metyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] gi en 50% hemning av ptosen i tetrabenazin-indusert depresjon hos mus. Disse data viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes som antidepressive midler hos pattedyr når de tilføres i mengder varierende fra 0,1. til 50 mg/kg kroppsvekt pr. døgn.

Videre kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse brukes som beroligende midler på grunn av deres depressive virk-ning på det sentrale nervesystem hos pattedyr. Denne evne kan vises i den såkalte Sidman Avoidance Paradigim (Science, 118, 157-8 (1953)), en standardprøve for beroligende midler, ifølge hvilken forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viste seg brukbare som beroligende midler når de ble tilført mengder varierende fra 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. døgn.

Andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter: 1,3-dihydro-l<1->etoksykarbonyl-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-l'-[(3-hydroksy-3-fenyl)-propyl]-3-feny1-spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1'-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksybuty1]-l,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1'-cykloheksylmetyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4<1->piperidin],

1,3-dihydro-l'-di fenylmetoksyety1-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1<1->allyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-l<1->metyl-3-(4-metoksyfenyl)-spiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin],

6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-3-(4-metoksyfenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-l,3-dihydro-3-(4-metoksy-fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

6-fluor-1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1,3-dihydro-3-fenylspiro[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

4,6-difluor-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

6-fluor-1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-spiro-[benzo(c)thiofén-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-l'-(4,4-difenylbutyl)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-spiro-[benzo (c) thiofen-1, 4'-piperidin],. 3-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-l'-(3-fenoksypropy1)-spiro-

[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1<1->benzoy1-1,3-dihydro-3-(4-hydroksyfenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-3-feny1-1'-fenylacetylspiro-[benzo(c) - thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-1'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-l'-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)spiro-.

[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

3- (3,4-diklorfenyl)-1,3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo- " (c)thiofen-1,3'-pyrrolidin],

1,3-dihydro-l'-mety1-3-(2-metylthiofenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin],

1,3-dihydro-l<1->metyl-6-metylthio-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,3<1->pyrrolidin],

1<1->cyklopropylacetyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin],

6- metyl-l,3-dihydro-l'-mety1-3-fenylspiro-[benzo(c)-thiofen-1,4'-piperidin],

7- metoksy-l,3-dihydro-l1-metyl-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4<1->piperidin],

5-trifluormetyl-1,3-dihydro-l'-metyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,41-piperidin] ,

4- hydroksy-l,3-dihydro-l1-metyl-3-fenylspiro-[benzo-(c) thiof en-1 ,.4 '-piperidin ] ,

5,6-metylendioksy-1,3-dihydro-l<1->metyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1,3-dihydro-l<1->metyl-3-(2-metoksyfenyl)spiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin],

1'-benzoylpropyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c) - thiofen-1,4'-piperidin],

1<1->benzoylpropyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)-thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketal,

1'-(4-fluorfenetyl)-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)-thiofen-1,4'-piperidin] og

1,3-dihydro-l'-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl-3-fenylspiro-tbenzo ( c) thiof en-1 , 4 1 -piperidin ] .

Effektive mengder av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilføres en pasient på mange forskjellige måter, f.eks. oralt i form av kapsel eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i visse tilfeller intravenøst i form av. sterile oppløsninger. De endelige pro-dukter i form av frie baser som er effektive i seg selv, kan opparbeides og tilføres i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for derved å gi bedre stabilitet, bedre utkrystallisering, øket oppløselighet og lignende.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan til-føres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med et inert bærestoff og de kan innkapsles i gelatin eller pres-ses sammen til tabletter. For orale terapeutiske behandlings-måter kan de aktive forbindelser ifølge foreliggende.oppfinnelse tilsettes fortynningsmidler og brukes i form av tabletter, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, tyggegummi og lignende. Slike preparater bør inneholde minst 0,5% av den aktive forbindelse, men dette kan variere alt etter hvilken form man ønsker, og variasjonen kan være fra 4. til 70 vekt-% . aktiv ingrediens pr. enhet. Den mengde aktive forbindelse man bruker i slike preparater bør være slik at man oppnår en egnet dosering. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen i form av en oral doseringsenhet bør inneholde fra 1,0 til 300 mg'aktiv forbindelse.

Tabletter, piller, kapsler og lignende kan også inne-holdes i følgende ingredienser: Et bindemiddel så som mikro-krystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin, samt fortynningsmidler som stivelse eller laktose, et nedbrytende middel så som algeninsyre, primogel, maisstivelse og lignende, et smøremiddel som magnesiumstearat eller Sterotex, et glide-middel så som kollodial silisiumdioksyd samt et søtningsmiddel så som sucrose eller saccarin og man kan tilsette smaksmidler så som peppermynte, metylsalicylat eller forskjellige fargestoffer. Når doseringsenheten er i form av en kapsel, så kan den i tillegg til det som er nevnt ovenfor inneholde et fly-tende fortynningsmiddel.så som en fettolje. Andre doserings-enheter kan inneholde andre forskjellige forbindelser som kan modifisere deres fysiske form, f.eks. forskjellige typer be-legg. Således kan tabletter eller piller belegges.med sukker, sjellakk eller andre midler. En sirup kan i tillegg til de. aktive forbindelser også inneholde succrose som et søtnings-middel og visse konserveringsmidler, fargestoffer etc. De forbindelser som brukes ved fremstillingen av de forskjellige preparater må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengder som brukes.

For parenteral tilførsel kan aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen tilsettes en oppløsning eller suspensjon. Disse preparater bør også inneholde en farmasøytisk effektiv mengde, dvs. minst 0,1% aktiv forbindelse, men denne mengde kan variere fra 0,5 til 30 vekt-% av preparatet. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater bør være slik at man oppnår en egnet dose.' ForetrAkne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen•bør fremstilles slik at en parenteral dose-enhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsninger eller suspensjoner kan også inneholde de følgende komponenter: Et sterilt fortynningsmiddel som vann for injeksjon, saltoppløsning, oljer, polyetylenglykoler, gly-serin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler som benzylalkohol eller metylparabener, antioksydasjonsmidler som ascorbinsyre eller liatriumbisulfitt, gelaterende midler som etylendiami.ntetraeddiksyre, buffere som acetater, sitrater eller fosfater samt midler for justering av tonisiteten som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan innelukkes i ampuller, engangssprøyter eller fler-dosesprøyter fremstilt av glass eller plast.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

a. 46 ml 2,4 molar n-butyllitium ble i løpet av et kvar-ter tilsatt en blanding avkjølt til -70°C og bestående av 17,5 gram 2-bromfluorbenzen og 50 ml tetrahydrofuran. Etter total tilsetning ble blandingen rørt mellom -60 og -70°C i 15 min. slik at man fikk en fullstendig reaksjon, noe som resulterte i en svakt brun oppløsning. En blanding av 11,3 g l-metyl-4-piperidon i' 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt oppløsningen slik. at man holdt temperaturen-under -60°C. Deretter ble blandingen rørt ved samme lave temperatur i 1 time før den langsomt ble oppvarmet til romtemperatur. Vann ble tilsatt og man fikk en bifaseblanding, dvs. en organisk og en vandig fase. Den orga-

niske fasen ble oppsamlet mens den vandige fasen ble ekstra-

hert tre ganger med eter, og eterekstraktene ble slått sammen med nevnte organiske fase. Den samlede organiske oppløsningen ble så ekstrahert, med et overskudd av 2N saltsyre og kastet. Syreoppløsningen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd, noe

som ga en tung olje som løste seg i en 1:1 etylacetat-eterblanding. Denne oppløsning ble tørket og så konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk en viskøs olje som utkrystalliserte seg ved avkjøling. Det faste produktet ble omkrystallisert fra en benzen-heksanblanding, hvorved man fikk prismer,-smeltepunkt 120-129°C av 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin.

b. En reaksjonsblanding av 4,5 g av 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin, 8 ml benzylmerkaptan, 10 ml bortrifluorideterat og 10 ml iseddik ble rørt ved 65°C i 16 timer. Overskuddet av reagensene ble fjernet ved 70°C i vakuum, og. residumet ble oppløst i en 1:1 blanding av eter og 2N saltsyre og så hensatt ved en lav temperatur i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble filtrert og man oppsamlet det krystallinske produktet. Dette ble omkrystallisert fra aceton-eter og man

fikke fargeløse prismer, smeltepunkt 182-184°C av 4-benzylthio-4-(2-fluorfenyl)-1-metylpiperidinhydroklorid. c. En blanding av 0,9 g 50% natriumhydrid i 20 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet til 85°C under en nitrogenatmos-fære i 30 min., hvorved man fikk en oppløsning av natrium-metyl-sulfinyl.metid. Denne oppløsning ble avkjølt til romtemperatur. Deretter tilsatte man en oppløsning av . 4,9 g 4-benzylthio-4-(2-fluorfenyl)-1-metylpiperidin fri base, i 10 ml dimetylsulfoksyd i løpet av 5 minutter. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 1 time og så helt over' i isvann. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, omkrystallisert fra en eter-heksanblanding, hvorved man fikk fargeløse prismer, smeltepunkt 120-121°C, av 1,3-dihydro-l'-metyl-3-fenylspiro-[ benzo, (c) thiofen-1,4'-pipe ri din].

Analyse: Beregnet for CigH21NS: 77,24%C, 7,17%H, 4,74%N, 10,85%S.

Funnet: 77,31%C, 7,20%H, 4,59%N, 10,71%S. d. Ved å bruke l-metyl-3-pyrrolidon isteden for 1-metyl-4-piperidon i fremgangsmåte A, kan man få fremstilt 3-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-metylpyrrolidin.

v ■

e. Ved å gå ut fra 3-(2-fluorfenyl(-3-hydroksy-l-metylpyrrolidin og bruke fremgangsmåten A, kan man få fremstilt 1,3-dihydro-l1-metyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,3' - pyrrolidin].

f. Ved å bruke 1-benzy1-3-pyrrolidon i stedet for l-metyl-3-pyrrolidon i fremgangsmåten fra eksempel ld, kan man få fremstilt 1'-benzyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)-thiofen-1,3'-pyrrododin].

g. Ved å bruké l-metyl-3-piperidon i stedet for 1-mety 1-4-piperido.n i fremgangsmåten fra eksempel la, så kan man få fremstilt 3-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-metylpiperidin.

h. Hvis man går ut fra 3-(2-fluorfeny1)-3-hydroksy-. 1-mety lpiperidin, i fremgangsmåten fra eksempel lb og lc, s.å kan man få fremstilt 1,3-dihydro-l'-metyl-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,31-piperidin] .

Eksempel 2

a. 9,9 ml (11,9 g) 4-klorbenzylmerkaptan og 11,1 ml bortrifluorideterat ble tilsatt 5,0 g 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin fra eksempel la, i 11,1 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 55-60°C i 48 timer. Overskuddet av reagenset ble fjernet ved 80°C i vakuum, og residumet ble oppløst i en 1:1 eter-2N samtsyreblanding. Man fikk en bifaseblanding som ble rørt i 2\ time og så i ytterligere 10 minutter etter at 50 ml is var tilsatt. Eterlaget ble så

helt av. Det. vandige lag ble deretter vasket først med eter og så filtrert for oppsamling av et råprodukt. Dette ble vasket med en liten mengde vann og så en større mengde eter hvorved man fikk et hvitt pulver. Dette pulveret ble omkrystallisért fra aceton, hvorved man fikk hvite krystaller, smeltepunkt 164-166<Q>C av 4-(4-klorbenzylthio)-4-(2-fluorfenyl)-1-metyl-piperidinhydroklorid.

Analyse:

Beregnet for<C>i<g>H21NClFS•HC1: 59,08%C, 5,74%H, 3,63%N, 4,92%F Funnet: 59,04%C, 5,56%H, 3,68%N, 4,78%F

b. En oppløsning av natrium-metylsulfinylmetid ble fremstilt av 0,7 g 50% natriumhydrid og 15 ml dimetylsulfoksyd som i eksempel lc- En oppløsning av 4,2 g av 4-(4-klorbenzy1-thio)-4-(2-fluorfeny1)-1-metylpiperidin fri base av a,•i 15 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt denne oppløsning i løpet av 3 min.

Blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 1 time og så helt over i 70 ml isvann. Blandingen ble fortynnet med vann til 120 ml totalt før filtrering for oppsamling av råproduktet. Produktet ble vasket med vann og så oppløst i eter. Eter-oppløsningen ble deretter vasket tre ganger med vann og en gang med en mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket, noe som ga gulhvite krystaller. Disse ble kromatografert med eter gjennom en aluminiumoksydkolonne og dette ga hvite krystaller, smp. 121-123°C av 3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,41-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C19H20C1NS: 69,19%C, 6,11%H, 4,25%N, 10,75%C1.

Funnet: 69,24%C, 6,21%H, 3,96%N, 10,74%C1.

Eksempel 3

En blanding av. 2,3 g 1,3-dihydro-l<1->metyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] eksempel 1, 1,4 g fenylklorformat og 0,5 g natriumbikarbonat i 40 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter filtrert. Filtratet ble så vasket med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning. og vann og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga et fast residum som ble omkrystallisert fra en benzen-heksanblanding, noe som ga rosetter, smp. 171-173°C av 1,3-dihydro-l'-fenoksykarbony1-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4' -piperidin].

Beregnet for C25H23<N>02S:74,78%C, 5,77% H, 3,49%N.

Funnet: 75,04%C,'5,48%H, 3,43%N.

Eksempel 4

a. En blanding av 3,0 g 1,3-dihydro-l1 - fenoksykarbo-nyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 3, 8,0 g kaliumhydroksyd i pellets i 50 ml etylenglykol ble rørt ved 155°C inntil man fikk en klar oppløsning. Denne ble avkjølt, fortynnet med vann og den bi faseblanding man da fikk ble så ekstrahert tre ganger med kloroform. De samlede kloro-formekstrakter ble vasket forsiktig med vann og tørket hvoretter kloroformen ble fjernet, hvorved man fikk et fast residum. Dette ble omkrystallisert fra en aceton-heksanblanding og man fikk prismer, smp. 142-144°C av 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin].

Analyse:

Beregnet' for<C>l8H19<NS>: 76,83%C, 6,80%H, 4,98%N, 11,39%S.

Funnet: 77,05%C, 6,84%H, 4,68%N, 11,26%S.

Eksempel 5

En blanding av 2,8 g 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen] fra eksempel 4a, 1,4 g benzylklorid og 3,5 g natriumbikarbonat i 50 ml'dimetylformamid ble rørt ved 70°C i 2 timer. Vann ble tilsatt den avkjølte blandingen, og man fikk en tofaseblanding som ble ekstrahert fire ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig' residum som utkrystalliserte seg ved henstand. Produktet ble omkrystallisert fra en

eter-heksanblanding og ga fine nåler, smp. 144-145°C av 1'-benzyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C25<H>25NS: 80>,82%C, 6-,78%H, 3,78%N, 8,63%S.

Funnet: 60,81%C, 6,68%H, 3,66%N, 8,76%S.

Eksempel 6

En blanding av 3,9 g 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 4, 3,4 g dibenzoyl-peroksyd, 4,0 g kaliumkarbonat i 60 ml benzen ble rørt ved

65-70°C i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble vasket

og tørket, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga

et urent oljeaktig produkt. Dette ble kromatografert gjennom en silisiumdioksyd gelkolonne med metylenklorid som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1<1->benzoyloksy-1,3-dihydro-3-fenyl-spiro- [benzo ( c) thiof en- 1 , 4 ' -piperidin ] .

Analyse:

Beregnet for C25H23N02S: 74,78%C, 5,77%H, 3,48%N.

Funnet: 74,67%C, 5,82%H, 3,33%N.

Eksempel 7

En blanding av 0,6 g 1, 3'-dihydro-3-fenylspiro- [benzo (c) - thiofen-1,4<1->piperidin], eksempel 4, 0,7 g y-klor-4-fluorbutyro-fenonetylenketal, 0,5 g kaliumjodid og 0,5 g natriumbikarbonat i 15 ml dimetylformamid ble rørt ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid.

Den fortynnedé blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje som utkrystalliserte seg ved avkjøling. Det faste produkt ble omkrystallisert fra en eter-pentanblanding og man fikk svakt brune krystaller, smp. 121-122°C av 1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-l,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketal. Analyse:

Beregnet for C3QH32<F>N02S:73,59%C, 6,59%H, 2,86%N.

Funnet: 73,81%C,' 6,33%H, 2,74%N.

Eksempel 8

En prøve av oljen 1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketal fra eksempel 7 ble rørt med et overskudd av 3N saltsyre i etanol i 16 timer. Overskuddet av syre og etanol ble fjernet i vakuum, ogresidumet oppløst i en blanding av 20% natriumhydroksyd og metylenklorid. Man fikk en tofaset blanding som ble hensatt for separasjon, og den organiske fase ble oppsamlet og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet. ble. fjernet i vakuum, noe som ga en rødaktig olje som utkrystalliserte seg ved avkjøling. Det faste produktet ble omkrystallisert fra en eter-pentanblanding og man fikk krystaller som smeltet ved 118-120°C av l'-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-l,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C28<H>2<g>FNOS: 75,47%C, 6,33%H, 3,14%N, 7,20%S. Funnet: 75, 74%C-, 6,45%H, 2,93%N, 7,21%S.

Eksempel 9

En prøve av 3-(4-klorfeny1)-1,3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 2 ble behandlet som beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 3-(4-klorfeny1)-1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] som et glassakti.g fast stoff. Dette ble kromatografert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne med metylenklorid som elueringsmiddel, hvorved man fikk et rent, hvitt fast produkt, smp. 211-212°C.

Analyse:

Beregnet for C25H22C1N02S: 68,81%C, 5,08%H, 3,21%N.

Funnet: 69,04%C, 5,03%H, 2,97%N.

Eksempel 10

En kald rørt oppløsning av 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 4, og trietyl-amin i 50 ml kloroform ble dråpevis behandlet med en oppløsning av acetylklorid i kloroform, hvorved man fikk 1'-acetyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin].

Eksempel 11

En oppløsning av 1'-acetyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 10 i tetrahydrofuran ble forsiktig behandlet med en rørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, hvorved man fikk l'-etyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]. Eksempel 12

a. 13,3 ml bortrifluorideterat ble tilsatt en godt rørt oppløsning av 6,0 g 4-(2-fluorfeny1)-4-hydroksy-l-metylpiperidin, eksempel la, og 9 ml 4-metylbenzylmerkaptan i 13,3 ml iseddik. Etter tilsetning ble blandingen oppvarmet til 60-65°C i 2 timer. Overskudd av reagenser ble fjernet i vakuum ved 70°C, og man fikk et residum som ble rørt med 50 ml 2N saltsyre og 50 ml eter, hvorved man fikk et semifast produkt i'et resulterende intermediært lag. Dette stoff ble oppsamlet og omdannet til sin frie base med-20% natriumhydroksydoppløs-ning. Den frie basen ble omdannet til et hydrobromid som ble utkrystallisert fra en metanol-eterblanding, hvorved man fikk et hvitt fast stoff, smp. 182-184°C av 4-(2-fluorfeny1-1-metyl-4-(4-metylbenzylthio)-piperidinhydrobromid.

b. En-oppløsning av 0,7 g natriumhydrid i 50% mineralolje i 20 ml dimetylsulfoksyd ble i løpet av 5 min. tilsatt en blanding av 4,1 g 4-(2-fluorfeny1)-1-mety1-4-(4-metylbenzy1-thio)-piperidin, fri base av produktet fremstilt som beskrevet under avsnitt a ovenfor, i 15 ml dimetylsulfoksyd. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i 30 minutter og så helt over i 100 ml isvann. Man fikk en tofaset blanding som ble filtrert og man oppsamlet et svakt brunt fast stoff som ble oppløst i diklormetan og så kolonnekromatografert på en aluminiumoksyd-kolon-ne med eter som elueringsmiddel. Det kromatograf erte produkt ble omkrystallisert fra en eter-heksanblanding, hvorved man fikk produktet, smp. 121-122°C av 1,3-dihydro-l'-mety1-3-(4-mety1fenyl)-spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]. Analyse:

Beregnet for C20<H>23NS: 77,62%C, 7,49%H, 4,53%N.

Funnet: 77,63%C, 7,67%H, 4,35%N.

Eksempel 13

En oppløsning av 1,0 g 1,3-dihydro-l'-mety1-3-(4-metylfenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 12 i 10 ml diklormetan ble tilsatt en rørt suspensjon av 0,6 g fenylklorformat og 0,2 g natriumbikarbonat i 20 ml diklormetan. Etter tilsetning ble blandingen rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter filtrert, fortynnet med 50 ml metylenklorid, ekstrahert med en 10% natriumhydroksyd-oppløsning og så ekstrahert med vann og så tørket og deretter filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet og man fikk en olje. Denne ble kolonnekromatografert på en silisiumdioksydgel/ metylenkloridkolonne med metylenklorid som elueringsmiddel, hvorved man fikk et hvitt voluminøst fast stoff som ble omkrystallisert fra en benzen-heksanblanding, hvorved man fikk produktet, smp. 179-180°C av 1,3-dihydro-3-(4-metylenfeny1)-1'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C26H25N02S:75,15%C, 6,06%H, 3,37%N.

Funnet: 75,24%C, 6,10%H, 3,16%N.

Eksempel 14

En blanding av 0,5 g 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 4, 0,4 g cyklopropyl-karbonylklorid og 1,0 g natriumbikarbonat i 20 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Residumet ble ført gjennom en silisiumdioksydgel/eterkolonne med eter som elueringsmiddel, og man fikk rent 1'-cyklopropylkarbonyl-1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin].

Analyse:

Beregnet for C22H23NOS: 75,60%C, 6,63%H, 4,01%N.'

Funnet: 75,56%C, 6,69%H, 3,71%N.

Eksempel 15

En blanding av 14,4 g 3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin], eksempel 9, 220 ml etylenglykol og 35,3 g kaliumhydroksydpellets ble behandlet som beskrevet i eksempel 4, hvorved man fikk et gulaktig hvitt krystallinsk fast stoff. Dette ble utrørt i pentan og hensatt ved 0°C i .16 timer før blandingen ble filtrert, hvorved man fikk et hvitt pulver som ble omkrystallisert fra aceton og heksan hvorved man fikk produktet, smp. 138-140°C av 3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]. Analyse: Beregnet for C18H18<C>1NS: 68,46%C, 5,75%H, 4,44%N, 11,23%C1. Funnet: 68,48%C, 5,81%H, 4,34%N, 11,27%C1. Eksempel 16

1,4 g natriumbikarbonat og 1,4 g kaliumjodid ble tilsatt en blanding av 2,0 g 3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] , eksempel 15, og 2,0 g y-klor-4-fluorbutyrofenonetylenketal i 20 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet under røring ved 80-85°C .i 17 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 50 ml kloroform. Den fortynnede oppløsning ble konsentrert til tørr-het, og residumet delt mellom 100 ml metylenklorid og 50 ml vann. De to lagene ble ristet og så hensatt for separasjon. Det organiske laget ble vasket først med vann og så med en mettet natriumkloridoppløsning og så tørket, hvorved man fikk en olje. Denne ble kolonnekromatografert på en aluminiumoksyd-• ' .kolonne med eter, hvorved man fikk en klar olje av 3-(4-klor-fenyl)-1<1->[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketal.

Analyse:

Beregnet for C3QH31C1FN02S: 68,76%C, 5,96%H, 2,6%N. Funnet: 68,63%C, 5,89%H, 2,71%N.

Eksempel 17

En blanding av 2,0 g 3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] eksempel 15, 0,7 g klormetyl-, cyklopropan, 1,4 g kaliumjodid og 1,4 g natriumbikarbonat i 20 ml dimetylformamid ble oppvarmet under røring til 80-85°C i 17 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og så fortynnet med 75 ml vann og 30 ml metylenklorid. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og alle mety-lenkloridoppløsninger ble slått sammen. Den samlede oppløsning ble så vasket først med'vann og så med mettet natriumklorid-oppløsning og så tørket, hvorved man fikk en klar olje. Denne ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne med eter, hvorved man fikk en olje med forbedret renhet. Denne oljen ble omdannet til sitt maleinsyresalt som ble omkrystallisert fra aceton og. eter hvorved man fikk saltet, smp. 217,5-218°C av. 3-(4-klorfenyl)-1<1->cyklopropylmety1-1,3-dihydrospiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin]-rnaleat.

Analyse:

Beregnet for C22H24C1NS ■ C H404 :'■ 64, 25%C, 5,81%H, 2,88%N, 7,30%C1. Funnet: . 64,13%C, 5,82%H, 2,77%N, 7,36%C1.

Eksempel 18

En reaksjonsblanding av 4,2 g 3-(4-klorfenyl)-1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-.1,4'-piperidinj-etylenketal, uren olje fra eksempel 16, og 22 ml 3N saltsyre i 60 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og så avkjølt til 0°C i ytterligere 20 timer. Et gummiaktig bunnfall ble fjernet ved filtrering, .og filtratet ble under-kastet roterende fordampning ved 50°C, hvorved man fikk et orange residum. Dette ble delt mellom 50 ml .20% natriumhydroksyd og 100 ml av en 1:1 blanding av eter og metylenklorid. Lagene ble skilt, og det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere 40 ml av forannevnte eter. De organiske deler ble slått sammen/og disse ble fortynnet med 50 ml eter og så vasket med vann og en mettet natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet, hvorved man fikk en klar orange olje. Denne ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne med et elueringsmiddel av 5% metanol i metylenklorid, hvorved man fikk en ren olje. Denne ble så oppløs.t i eter og omdannet til sitt hydrobromidsalt som var et hvitt pulver. Dette ble omkrystallisert to ganger fra en metanol-eterblanding, og man fikk saltet, smp. 240-241°C av 3- (4-klorfenyl)-11-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for C18H22C1FN0S•HBr: 59,96%C, 5,03%H, 2,05%N.

Funnet: 60,03%C, 4,85%H, 2,36%N. Eksempel 19

a. En reaksjonsblanding av 10,0 g 4-(2-fluorfenyl)-4- hydroksy-l-metylpiperidin, eksempel la, 17,5 ml 3,4-diklor-benzylmerkaptan og 22 ml bortrifluoridetérat i 22 ml iseddik ble rørt ved 60-65°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residumet behandlet med en blanding av eter og IN saltsyre. Blandingen ble rørt ved 0°C

i 2 timer og det resulterende hvite krystallinske bunnfall ble

oppsamlet ved filtrering. Det ble så omkrystallisert fra en aceton-eterblanding og man fikk fargeløse nåler, smp. 188-190°C av 4-(3,4-diklorbenzylthio)-4^(2-fluorfenyl)-1-metylpiperidin-hydroklorid.

b. 8,2 g av 4-(3,4-diklorbenzylthio)-4-(2-fluorfeny1) - 1-metylpiperidin, fri base av produktet fra avsnitt a, i 20 ml dimetylsulfoksyd ble forsiktig tilsatt i løpet av 20 minutter til en avkjølt oppløsning av natrium-metylsulfinylmetid fremstilt ved å oppvarme 1,2 g natriumhydrid (50%) i 50 ml dimetylsulfoksyd ved 80°C.i en halv time. Etter tilsetningen ble blandingen rørt.ved romtemperatur i 30 minutter og så tilsatt vann. Man fikk en tofaset blanding som ble ekstrahert med metylenklorid, og metylerikloridekstraktet ble tørket og konsentrert

hvorved man fikk en brun olje som utkrystalliserte seg ved henstand. Produktet ble omdannet i eter til sitt maleinsyresalt

som ble omkrystallisert fra en aceton-eterblanding og man fikk saltet, smp. 212-213°C av 3-(3,4-diklorfeny1)-1,3-dihydro-l•-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,41-piperidin]-rnaleat.

Analyse:

Beregnet for CigHigCl2NS • C4H40'4: 57, 50%C, 4,83%H, 2,95%N, 14,76%0 Funnet: 57,75%C, 4,81%H, 2,72%N, 14,49%0 Eksempel 20

a. En prøve av 2-brom-1,4-difluorbenzen ble ifølge fremgangsmåten fra eksempel la behandlet slik at man fikk fremstilt 4-(2,5-difluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin, som ble omdannet til sitt maleinsyresalt som igjen ble omkrystallisert fra en aceton-eterblanding og man fikk det rene saltet, smp. 163-165°C.

b. En blanding av 4-(2,5-difluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-piperidin, fri base av produktet under avsnitt a, 4 ml bortrifluorideterat, 5 ml benzylmerkaptan og-5 ml iseddik ble rørt ved 65°C i 16 timer. Overskudd av syre ble fjernet under redusert trykk og residumet utlignet med 0,5N saltsyre og eter og den resulterende oppløsning■ble'rørt ved 10-20°C i 4 timer. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, gjort basisk og'ekstrahert med eter hvorved man fikk det forønskede produkt som en olje. Denne ble omdannet til

■ sitt maleinsyresalt som ble omkrystallisert fra en aceton-eterblanding og man fikk prismer, smp. 164-166°C av 4-benzylthio-

4-(2,5-diflyorfenyl)-1-metylpiperidinmaleat.

c. En oppløsning av natriummetylsulfinylmetid som var fremstilt ved å oppvarme 250 mg natriumhydrid (50% dispersjon vasket med bentan) i 10 ml dimetylsulfoksyd ved 80°C i 30 minutter, ble i løpet av 5 minutter ved romtemperatur tilsatt en blanding av 4-benzylthio-4-(2,5-difluorfenyl)-1-metylpiperidin fri base av produktet fra avsnitt b, i 5 ml dimetylsulfoksyd. Etter tilsetning ble blandingen rørt ved ' romtemperatur i 30 minutter og så helt over i 50 g isvann. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med metylenklorid og de samlede ekstraktér vasket med vann og tørket. Metylenkloriden ble så fjernet under vakuum og man fikk et fast residum. Dette ble omkrystallisert fra en eter-pentanblanding'og man fikk granulære krystaller, smp. 136-137°C av 6-fluor-1,3-dihydro-l'-metyl-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C19H20FNS: 72,81.%C, 6,42%H, 4,47%N, 6,06%F, 10,23%S Funnet: 72,52%C, 6,46%H, 4,27%N, 5/88%F, 10,49%S Eksempel 21

En blanding av 0,3 g 6-fluor-1,3-dihydro-l<1->mety1-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] og 0,3 g fenylklorformat i 10 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og så tilsatt vann, og deretter vasket med 10% natrium-hydroksydoppløsning og tørket.Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum hvorved man fikk en viskøs olje som utkrystalliserte seg ved henstand. Det faste produktet ble. omkrystallisert fra en eter-pentanblanding og man fikk prismer, smp. 156-158°C- av 6-fluor-1,3-dihydro-3-feny1-1<1->fenoksykarbo-nylspiro- [benzo(c)thiofen-1,41-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C25H22FN02S: 71,57%C, 5,29%H, 3,'34%N.

Funnet: 71,65%C, 5,38%H, 3,15%N.

Eksempel 2 2

En oppløsning av 2,5 g 3-(3,4-diklorfenyl)-1,3-dihydro-1<1->metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin], fri base av produktet fra eksempel. 19, og 1,3 g f eny lklorf orma t i 30 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløs-ningen ble vasket suksessivt med fortynnet natriumhydroksyd og vann og deretter tørket, hvorved man fikk et krystallinsk produkt. Dette ble omkrystallisert fra en aceton-pentanblanding og man fikk fine nåler, smp. 200-202°C, av 3-(3,4-diklorfeny1)-1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C25H21C12N02S: 63,83%C, 4,50%H, 2,98%N.

Funnet: 63,71%C, 4,56%H, 2,93%N. Eksempel 23

a. 82 ml bortrifluorideterat ble tilsatt en blanding av 30,0 g 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-piperidin fra eksempel la og 82 ml 2-metylbenzylmerkaptan. Oppløsningen ble rørt og oppvarmet ved 75°C i 6 timer og overskuddet av reagenset ble så avdéstillert mellom 80-100°C. Den gjenværende ■ oljen i kolben ble utrørt med 250 ml 2N saltsyre og 500 ml eter i en time, hvoretter man tilsatte 1500 ml is slik at det dannes en suspensjon. Denne ble rørt i ytterligere 1 time og filtrert, hvorved man fikk- et hvitt fast stoff som' ble vasket med eter og lufttørket. Produktet, ble omkrystallisert fra metanol-aceton-eter, og man fikk produktet 4-(2-fluorfenyl)-1-mety1-4-(2-metylbenzylthio)piperidinhydroklorid. En elemen-tæranalyseprøve ble ytterligere' omkrystallisert fra aceton-eter og man fikk en prøve med konstant smeltepunkt på 206-208°C. Analyse:

Beregnet, for C2QH24FNS•HC1: 65,64%C, 6,89%H, 3,83%N.

Funnet: 65, 46%C, 6,82%'H, 3,55%N.

b. 0,73 g natriumhydrid,. 50% i mineralolje ble renset ved behandling med heksan. Det rensede natriumhydrid ble tilsatt 20 ml dimetylsulfoksyd, og oppløsningen oppvarmet' på et oljebad ved 80-90°C i 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og man tilsatte i løpet av '5 minutter 4,05 g 4-(2-fluorfenyl)-1-mety1-4-(2-metylbenzylthio)piperidin fra eksempel 23a i 15 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min., og så helt over i 100 ml isvann og filtrert. Det resulterende lysebrune faste stoff ble oppløst i diklormetan og kr<p>matografert på en Al-jO^/eter kolonne (eluering med eter), smp. 132-143°C. Prøven ble omkrystallisert fra eter til heksan og man fikk fremstilt 1,3-dihydro-l<1->metyl-3-(2-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin], smeltepunkt 132-134°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NS: •77, 62%C, 7,49%H, 4,53%N.

Funnet: 77,63%C, 7,67%H, 4,35%N.

Eksemepl 24

En suspensjon av 3-(3 . 4-diklorfenyl)-1,3-dihydro-l1-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] (2,35 g) , 7,0 g kaliumhydroksyd (85%) i 30 ml etylenglykol ble rørt ved 160°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med 300 ml porsjoner av diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fordamping i vakuum, ble det urene aminet omdannet til et krystallinsk maleat i eter. Omkrystallisering fra metanol og eter ga rombiske krystaller av 3-(3,4-diklorfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,41 - piperidin]-maleat, smp. 192-193°C.

Analyse:

Beregnet for C18H17Cl2NS'C4H404:56,65%C, 4,'54%H, 3,00%N, 15,20%C1. Funnet: 56,75%C, 4,51%H, 2,88_%N, 14,91%C1.

Eksempel 25

En blanding av 1,5 g av den frie basen 3-(3,4-diklor-fenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 24, 1,3 g yklorbutyrofenonetylenketal, 0,9 g kaliumjodid, 0,9 g natriumbikarbonat i 15 ml vannfri dimetylformamid ble rørt ved 80°C i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert tre ganger med CH2C12. Oppløsningen ble tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum til et olje- . aktig residum. Rensing ble utført ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd med eter som elueringsmiddel, og ved behandling med- eter-HBr fikk man et krystallinsk hydrobromid ved samtidig. spalting av ketalringen. Omkrystallisering av det granulære hydrobromid fra metanol/eter ga fargeløse krystaller av 3-(3,4-diklorfényl)-1<1->[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for C2gH26Cl2FNOS•HBr: 56,47%C, 4,57%H, 2,23%N.

Funnet: 56, 43%C,- 4,59%H, 2,31%N.

Eksempel 26

En blanding av den frie basen 3-( 3,4-diklorfenyl)-1, 3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 24 (2,Og) av y-klor-4-fluorbutyrofenonetylenketal, 0,9 g natrium bikarbonat og 0,9 g kaliumjodid i 15 ml vannfri DMF ble rørt ved.80°C i 16 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og eter og lagene ble skilt. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et oljeaktig residum i vakuum. Rensing av råproduktet ble utført ved gjennomføring av en kort aluminium/eter-kolonne. Eluering med eter ga en blekt gul olje som ble omdannet til

'et krystallinsk maleat i eter. Omkrystallisering fra aceton-eter ga granulære krystaller, smp.. 116-119°C av 3-(3,4-diklorfenyl)-1<1->[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketalmaleat.

Analyse: Beregnet for C30H30Cl2FNO2S•C4H404: 60,52%C, 5,08%H, 2,08%N. Funnet:. 60,53%C, 5,05%H, 1,86%N. Eksempel 2 7

a. En blanding av 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin fra eksempel la (10,5 g), 10 g p-fluorbenzyl-merkaptan, 18 ml bortrifluorideterat og 10 ml iseddik ble rørt ved 60-65°C i 16 timer. Overskuddet av reagenser ble' fjernet under redusert trykk ved 100°C, og et oljeaktig residum ble -behandlet med et overskudd av 0, 5N saltsyre og 200 ml eter. Et "'• hvitt bunnfall ble fra.filtrert etter 2 timer ved 5-10°C og gjort basisk, hvorved, man fikk det forønskede produkt. Det oljeaktige aminet ble omdannet til et krystallinsk maleat i eter, omkrystallisert fra metanol-eter, noe som ga fargeløse prismer, smp. 123-125°C av 4-(4-fluorbenzylthio)-4-(2-fluorfeny1)-1-metylpiperidinmaleat.

Analyse:

Beregnet for CigH21F2NS • C4H40'4 : 61,45%C, 5,61%H, 3,12%N. Funnet: 61,71.%C, 5,75%H, 3,15%N.

b. En oppløsning av natrium-metylsulfinylmetid ble fremstilt ved å oppvarme 0,87 g natriumhydrid i 80 ml dimety1-sulfoksyd ved 80°C i. 30 minutter.. Oppløsningen ble så behandlet med 8,9 g av den frie basen 4-(4-fluorbenzylthio)-4-(2-fluorfeny1)-1-metylpiperidin fra eksempel 27a i 20 ml DMSO' i løpet av 2 minutter og røringen ble så fortsatt i 15 minutter ved 80°C før reaksjonen ble stanset med isvann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2C12, og de samlede organiske opp-løsninger ble vasket med vann og tørket og konsentrert til et

oljeaktig residum. Rensing av råproduktet ble utført ved kolonnekromatografi (aluminiumoksyd og eter) og en konsentrasjon av de samlede eluater ga en tung olje.som utkrystalliserte seg ved avkjøling. Omkrystallisering fra eter-pentan ga lange nåler, smp. 109-110°C av 3-(4-fluorfeny1)-1,3-dihydro-l<1->metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse: Beregnet'for C19H2Q<F>NS: 72,81%C, 6,43%H, 4,47%N, 6,38%F.

Funnet: 73, 05%C, 6 , 31%H, 4,58%'N, 6,23%F.

Eksempel 28

En blanding av 3-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l'-mety1-spiro-[benzo (c) thiofen-1, 4 '-piperidin] fra eksempel 27 (3,6 g) .., 2,1 g fenylklorformat i 100 ml CH2C12ble rørt ved romtemperatur i 64 timer.. Oppløsningen ble vasket med 10% vandig NaOH, vann og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping under redusert trykk ga et krystallinsk residum, smp. 198-200°C. Omkrystallisering av råproduktet fra aceton-pentan ga granulære krystal-

ler, smp. 200-201°C av 3-( 4-f luorf enyl)-1, 3-dihydro-l.'-f enoksy-" karbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C^H^FNO^S: 71,57%C, 5,28%H, 3,34%N.

Funnet:'71,73%C, 5,25%H, 3,20%N.

Eksempel 29

En blanding av 3-(4-flurofenyl)-1,3-dihydro-l<1->fenoksy-. karbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 28 (4,3 g), 1,4 g kaliumhydroksyd i 50 ml etylenglykol ble rørt ved 160°C i 30 minutter. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med 150 ml porsjoner av eter. Det samlede eterekstraktet ble vasket med vann tre til fire ganger, tørket og konsentrert til et oljeaktig residum av et sekundært amin. Dette ble'omdannet til sitt hydroklorid på van-lig måte ved røring uten oppvarming med saltsyre i flere timer. Omkrystallisering fra metanol-aceton-eter ga krystaller, smp. 259-260°C av 3-(4-fluorfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)-thiofen-1,4'-piperidin]-hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C. 0H-, 0FNS • HC1: 64 , 36%C, 5,70%H, 4,'17%N, 5,65%F.

lo lo

Funnet: 64 , 09%C, 5,55%H, 4,28%N, 5,78%F.'

Eksempel 30

En blanding av 3-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] (2,2 g av den frie base fra eksempel 29), 2,2 g y-klor-4-fluorbutyrofenonetylenketal,

1,5 g natriumbikarbonat og 1,5 g kaliumjodid i 25 ml DMF ble rørt ved 80°C i 16 timer. Den avkjølte blandingen ble tilsatt vann, ekstrahert tre ganger med eter og så tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum i 80°C ga en rødaktig olje som ble renset ved gjennomgang i en kort kolonne av aluminiumoksyd pakket i eter. Eluering med eter ga et rent tertiært amin som ble omdannet til et krystallinsk maleat. Omkrystallisering fra aceton-eter gir fargeløse prismer, smp. 175-177°C av l'-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-3-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo-(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketalmaleat.

Analyse:.

Beregnet for C3QH31F2N02S•C4H404: 65,46%C, 5,64%H, 2,24%N. Funnet: 65,28%C, 5,71%H, 2,21%N.

Eksempel 3- 1

En' oppløsning av 1<1->[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-3-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] etylenketal fra eksempel 30 (2,3 g av den fire base) i 200 ml eter og 10 ml metanol ble mettet med vannfritt hydrogenbromid. Etter henstand ved romtemperatur i 2 timer, ble blandingen, forsiktig nøytralisert med IN ammoniak, og eteroppløsningén ble vasket tre ganger med vann, tørket og konsentrert til et oljeaktig residum. Den frie basen ble omdannet til et krystallinsk maleat i eter og omkrystalliseringen fra aceton-eter gir hvite prismer, smp. 149-150°C av 1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-(4-.fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-maleat.

Analyse:

Beregnet for C2gH27F2NOS • C4H404: 66 , 31%C, 5,40%H, 2,42%N,' 6,55%F. Funnet: 66,41%C, 5,22%H, 2,36%N, 6,64%F. Eksempel 32

a. 59,7 g 2-klorbenzylmerkaptan fulgt av 55 ml bortrifluorideterat ble tilsatt 25 g 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin fra eksempel la i 55 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 55-65°C i 20 timer. Overskudd av syre ble fjernet under redusert trykk ved 80-100°C, og- det oljeaktige

residumet ble så fordelt mellom 200 ml 2N saltsyre og 200 ml eter. Eteren og to ytterligere 125 ml porsjoner av eter ble avhelt. Oljen og vannblandingen ble fortynnet til 650 ml med vann og lagret ved 0°C over 3 døgn, hvorved man fikk krystaller. Blandingen ble fortynnet og filtrert. Bunnfallet ble

.vasket med vann og eter og så tørket. Det faste stoff ble omkrystallisert fra aceton og eter og man fikk et hvittsmeltende fast stoff, dvs. 122-129°C'i smeltepunkt. En del av dette stoff ble. plassert i vann, gjort basisk med 10% vandig NaOH, ekstrahert over i eter, vasket, tørket og behandlet med hydro-genkloridholdig eter, hvorved man fikk et hvitt pulver. Pulve-

ret ble omkrystallisert ved aceton-eter og man fikk et hvitt krystallinsk stoff, smp. 173-175°C av 4-(2-klorbenzylthio)-4-(2-fluorfeny1)-1-metylpiperidinhydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C<19>H21C1FNS: 59,08%C, 5,74%H,' 3,63%N, 4,92%F.

Funnet: 58,81%C, 5,63%H, 3,37%N, 5,03%F.

b. En 0,2 g prøve av natriumhydrid (fremstilt ved å

vaske en 50% oljedispersjon) ble oppvarmet til 80°C under røring i 15 ml dimetylsulfoksyd i 30 minutter. Deretter til-

satte man 2,1 g av den frie basen 4-(2-klorbenzylthio)-4-(2-fluorfeny1)-1-metylpiperidin fra eksempel 32a i 10 ml tørr DMSO,

og oljebadet ble så fjernet. Reaksjonen ble hensatt under røring og uten oppvarming i 40 minutter og så helt over i 250 c. m3. is

og 250 ml eter. Lagene ble-ristet og skilt, og den vandige

delen ekstrahert igjen med 150 ml eter. De samlede eteroppløs-ninger ble vasket med 200 ml porsjoner av vann■og en 10 ml porsjon av en mettet natriumkloridoppløsning, og det hele ble tørket over magnesiumsulfat hvorved man fikk en olje. Oljen ble kromatografert på en kolonne av aluminiumoksyd med eter og man fikk den frie basen som viste ett punkt (Rf 0-, 54, 25% MeOH,

CH2C12, silisiumdioksyd) ved hjelp av tynnskiktkromatografi. ' Produktet i eter ble behandlet med et overskudd av maleinsyreholdig eter, vasket med eter og tørket, hvorved man fikk et hvitt pulver,- smp. 17-3-176°C av 3-(2-klorf eny 1) -1, 3-dihydro-l'-■ metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-maleat.

En liten del av saltet ble omkrystallisert to ganger

fra aceton og man fikk krystaller som smelter ved 178-178,5°C.

Analyse:

Beregnet for C19H20C1NS•C4H404: 61,95%C, 5,43%H, 3,14%N, 7,95%C1. Funnet: 62,03%C, 5,46%H, 3,10%N, 7,94%C1. Eksempel 33

a. En blanding av 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin fra eksempel la (15,8 g), 12 ml 2-fluorbenzyl-merkaptan og 20 ml bortrifluorideterat i 15 ml iseddik ble rørt ved 65-70°C i 16 timer. Overskuddet av reagenser ble fjernet under redusert trykk, og residumet behandlet med 300 ml 0,5N HC1 og 100 ml eter. Etter henstand ved 5-10<Q>C i 30 minutter, frafiltrerte man det krystallinske bunnfallet, dette ble luft-.tørket og gjort basisk med 10%- vandig NH4OH. Det frigjorte amin ble tatt opp i eter, tørket og konsentrert til en gulaktig olje som så ble omdannet til sitt maleat i eter, og en omkrystallisering av dette saltet fra metanol og. eter gir fargeløse prismer, smp. 153-154°C av 4-(2-fluorbenzylthio)-4-(2-fluor-fenyl) -1-metylpiperidinmaleat.

Analyse:

Beregnet for c1gH2iF2NS" C4H4°4: 61,45%C, 5,61.%H, 3,12%N.

Funnet: 61,28.%C, 5,57%H, 2,98%N.

b. En oppløsning av natrium-metylsulfinylmethid ble fremstilt ved å oppvarme 1,2 g natriumhydrid i 100 ml DMSO ved 80°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 12 g av den frie basen 4-(2-fluorbenzylthio)- 4-(2-f luorf enyl.)-1-me.ty lpiperidin ■ i 40 ml DMSO i løpet av 5 minutter. Blandingen ble så rørt ved 70-80°C i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eteroppløsninger ble vasket fire ganger med vann, tørket og konsentrert.til en tykk olje. Kromatografi på aluminiumoksyd og eter som elueringsmiddel fjerner en mindre mengde urenheter, og det rensede amin ble omdannet til et krystallinsk hydrobromid i eter. Omkrystallisering fra metanol-eter gir fargeløse krystaller, smp. 263-265°C (dekomponering) av 3-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for C19H2QFNS-HBr: 57,86%C, 5,37%H, 3,55%N, 4,82%F. Funnet: 57,67%C, 5,47%H, 3,58%N, 4,80%F.

Eksempel 34

En blanding av de frie aminer 3-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 33 (5,3 g), 3,9 g fenylklorformat i 100 ml vannfri CH2Cl2ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så vasket med 10% vandig natriumhydrid og tørket over magnesiumsulfat i 2 timer.

Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk fører til en tykk olje som ble renset ved gjennomgang i en kort silisiumdioksyd gelkolonne pakket i CE^C^. Eluering med stort overskudd av.Cf^C^ ga etter konsentrasjon en fargeløs olje som stivnet ved henstand, hvorved man fikk 3-(2-fluor-fenyl) -1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-i, 4<1->piperidin], smp. 122-123°C.

Analyse:

Beregnet for C25H22FN02S: 71'57%C'5,28%H, 3,34%N.

Funnet:' 71,49%C, 5,23%H, 3,27%N.

Eksempel 35

En blanding av 3-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l<1->fenoksy-karbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 34 (5,6 g), 18 g kaliumhydroksyd i 100 ml etylenglykol ble rørt ved 170°C i 30 minutter. Blandingen ble helt over i vann, og ekstrahert tre ganger med eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum hvorved man fikk en viskøs olje av det frie aminet. Et krystallinsk maleat ble fremstilt og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter, hvorved man fikk et hvitt pulver av 3-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-maleat.

Analyse:

Beregnet for C gH gFNS'C^O^: 63, 59%C, 5,34%H, 3,37%N, 4,57%F. Funnet: 63,55%C, 5,33%H, 3,10%N, 4,52%F.

Eksempel 36

En blanding av 3-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 35 (2,2 g), 2,2 g y-klor-4-fluorbutyrofenonetylenketalforbindelsen, 1,5 g kaliumjodid og 1,5 g natriumbikarbonat i 25 ml DMF ble rørt ved 70-75 °C i 16 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og blandingen ekstrahert tre ganger med eter. Eteroppløsningen ble etter vasking med vann og tørking, konsentrert i vakuum til et oljeaktig residum som ble renset gjennom en kort kolonne av aluminiumoksyd. Eluering med eter gir en fargeløs olje som ble omdannet til'et krystallinsk maleat, smp. 150-151°C av l'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketalmaleat.

Analyse:

Beregnet for<c>30<H>30F2NO2S'C4H4°4: 65'46%C'5 , 64%H, 2,24%N. Funnet: 65,46%C, 5,37%H, 2,12%N.

Eksempel 37

En oppløsning av 1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-(2-fluorfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketal fra eksempel 36 (2,0 g) i 20 ml etanol og 20 ml 3N saltsyre ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Den av-kjølte oppløsning ble gjort basisk med 40% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med- eter. Den samlede eteropp-løsning ble vasket med vann, tørket og,behandlet med et overskudd av maleinsyreholdig eter. Man fikk et krystallinsk maleat som ble omkrystallisert fra aceton-eter, og man fikk hvite prismer, smp. 137-138, 5°C av 11-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]- - 3-(2-fluorfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin ]-maleat.

Analyse:

Beregnet for C2gH27F2NO•C4H404: 66, 31%C, 5,40%H, 2,42%N, 6,55%F. Funnet: 66,18%C, 5,34%H, 2,42%N, 6,49%F.

Eksempel 38

En 4,5 g prøve av fenylklorformat i 150 ml diklormetan ble. rørt ved 25°C mens man raskt tilsatte 7,5- g 1, 3-di-hydro-1'-mety1-3-(2-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 23 i 75 ml diklormetan. Blandingen ble rørt 24 timer ved 25°C og så tilsatt 225 ml 10% vandig NaOH-oppløsning. Det organiske laget ble utskilt og vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en olje. Denne ble kolonnekromatografert på silisiumdioksydgel/CH2Cl2-kolonne hvor man brukte CH2C12som elueringsmiddel. Det isolerte produktet er en blekt gul olje av 1,3-dihydro-3-(2-metylfeny1)-1<1->fenoksy-karbonylspiro- [benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin].

Analyse:

Beregnet for C26<H>25N02S: 75,15%C, 6,06%H.

Funnet: 74,90%C, 6,05%H.

Eksempel 39

En oppløsning av 16 g kaliumhydroksyd oppløst i 100 ml etylenglykol ble tilsatt 6,0 g 1,3-dihydro-3-(2-metylfenyl)-1<1->fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 38. Den resulterende oppløsning ble rørt og holdt ved 16'0°C i. en time. Den ble så helt over i 300 ml isvann og ekstrahert med eter. Eterfraksjonene ble samlet, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til et residum som ble omdannet til et hvitt, granulært maleatsalt, 1,3-dihydro-3-(2-metylfenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] -maleat , som ble omkrystallisert fra metanol-eter og har da et smeltepunkt på 178-179°C.

Analyse:

Beregnet for CigH21NS•C4H404: 67,13%C, 6,12%H, 3,40%N. Funnet: 67,10%C, 5,96%H., 3,14%N.

Eksempel 40

En blanding av 6,0 g 1,3-dihydro-3-(4-metylfenyl)-1'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 13, 16,0 g kaliumhydroksyd og 100 ml etylenglykol ble rørt og holdt på 160°C i en-time. Blandingen ble. så tilsatt isvann og 'ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket, over magnesiumsulfat og fordampet til én olje. Denne oljen ble omdannet til 1,3-dihydro-3-(4-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-maleat, smp. 214-215°C.

Analyse: Beregnet for C19H21NS ' C4H4°4 : 67,13%C, 6,12%'H, 3,40%N. Funnet: 67,05%C, 6,20%H, 3,21%N. Eksempel 41

a. 25 g 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksyl-l-metylpiperidin fra eksempel la ble tilsatt 50 g m-metylbenzylmerkaptan. Blandingen ble så tilsatt 68. ml bortrif luorid-eterat. Blandingen ble så rørt ved 65-70°C i 3 døgn. Overskuddet av reagens ble så fjernet under vakuum ved • 60-100°C. Blandingen ble så helt over i 360 ml 0,5N saltsyre og 300 ml eter. Man fikkutfelt en olje som ble avhelt eter og vann. Oljen ble tilsatt 250 ml 0,5N saltsyre og 200 ml eter. Oljen ble igjen utskilt fra disse oppløsninger og tilsatt 150 ml vann og 20 ml av en 10% vandig ■ natriumhydroksydoppløsning. Suspensjonen ble ytterligere for-

tynnet med 200 ml vann og ekstrahert med to 200 ml porsjoner og en 100 ml porsjon med eter. De samlede eterekstrakter ble tilsatt en oppløsning av 12,5 ml 48% vandig hydrogenbromid i 300 ml vann, og man fikk et hvitt salt. Blandingen ble hensatt i 16 timer og eteren ble så avhelt. Den vandige blandingen ble igjen vasket ved tilsetning og avhelling av 200 ml eter. Saltet ble så frafiltrert, vasket med vann og eter og så tørket til et hvitt"pulver, smp. 143-145°C av 4-(2-fluor-fenyl)-4-(3-metylbenzylthio)-1-metylpiperidinhydrobromid. En tre ganger omkrystallisert prøve (aceton-eter) smelter ved 145-146°C.

Analyse:

Beregnet for C H24FNS-HBr: 58, 54%C, -6,14%H, 3,4%N. • Funnet: 58,45%C, 6,16%H, 3,16%N.

b. En 3,43 g porsjon av en 50% natriumhydriddispersjon ble vasket med heksan under tørr nitrogen og så oppvarmet med 100 ml av siltørket dimetylsulfoksyd ved 80-85°C i 40 minutter. I løpet av ett minutt tilsatte man så 18,48 g av den frie basen av 4-(2-fluorfenyl)-4-(3-metylbenzylthio)-1-metylpiperidin fra eksempel 41a i 70 ml tørr DMSO. Den røde blandingen ble rørt, avkjølt til romtemperatur i løpet av en time og så helt over i 500 cm 3 isvann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med tre 200 ml porsjoner av diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble vasket med fire 200 ml porsjoner av vann • og en 100 ml porsjon av mettet vandig natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat hvorved man fikk en olje. Denne ble oppløst i eter, filtrert, fordampet og kromatografert på 400 ml aluminiumoksyd med eter, hvorved man fikk en olje som ble oppløst i eter og behandlet med eterholdig hydrogenbromid og dette ga et salt. Saltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter til et hvitt, krystallinsk pulver, smp. 258-260°C av 1,3-dihydro-l'-metyl-3-(3-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NS «HBr:61,54%C, 6,20%H, 3,59%N.

Funnet: 61,27%C, 6,24%H, 3,45%N.

Eksempel 4 2

En oppløsning av 0,70 g av aminet 1,3-dihydro-3-(2-metylfenyl)spiro[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 39, 0,76 g y~klor-p-fluorbutyrofenonetylenketal, 0,38 g natriumbikarbonat, 0,38 g Kl og 10 ml vannfri DMF ble rørt og holdt på 70-80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opp-arbeidet ved overhelling i vann og ekstraksjon'med eter. Eterfraksjonene ble slått sammen, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert, fordampet og den resulterende oljen kolonnekromatografert på en aluminiumoksyd/eter-kolonne (eluering med eter). Det isolerte produktet ble omdannet til maleatsalt av 11-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-l,3-dihydro-3-(2-metylfenylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidinj-etylenketalmaleat, smp. 157-159°C.

Analyse:

Beregnet for C31H34FN02S•C4H404: 67,83%C, .6,81%H, 2,26%N. Funnet: 67,78%C, 6,02%H, 2,24%N. Eksempel 43

3,83 g. f eny lklorf ormat i 850 ml diklormetan ble tilsatt en oppløsning av 6,73 g av den frie basen 3-(2-klorfeny1)-1,3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 32 i 75 ml diklormetan i løpet av 2 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 64 timer, så fortynnet med 200 ml diklormetan og vasket med to 300 ml porsjoner av 5% vandig natriumhydroksydoppløsning, to 200 ml porsjoner vann og en 75 ml porsjon av natriumkloridoppløsning. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til en olje. Denne ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne med diklormetan, og man fikk en olje av 3-(2-klorfeny1)-1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]. Analyse:

Beregnet for C25H22C1N02S: 68,88%C, 5,09%H, '3,21%N.

Funnet: 69,36%C, 4,94%H, 3,33%N. Eksempel 44.

1,81 g fenylklorformat i 40. ml diklormetan ble tilsatt en oppløsning av 2,98 g av den frie basen 1,3-dihydro-1<1->metyl-3-(3-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 41 i 35 ml diklormetan i løpet av 5 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer. Den ble så

fortynnet med 100 ml diklormetan, vasket med to 150 ml porsjoner av en 5% vandig natriumhydroksydoppløsning, to 100 ml porsjoner med vann og en 50 ml. porsjon med natriumkloridoppløs-ning. Den ble så tørket over magnesiumsulfat og man fikk en olje. Denne ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne med diklormetan som elueringsmiddel, noe som ga 1,3-dihydro-3-(3-metylfenyl)-11-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,41 - piperidin], smp. 154-157°C. En del ble omkrystallisert fra toluen-heksan, og smeltepunktet var da 157-160°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NC^S: 75,16%C, 6,07%H, 3,37%N.

Funnet: 75,28%C, 6,12%H, 3,17%N.

Eksempel 45

6,19 g 3-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonyl-spiro- [benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 43 i 95 ml etylenglykol ved 150°C ble tilsatt 15,1 g 85% kaliumhydroksydpellets. Blandingen ble rørt ved 160-165°C k 40 minutter, så

avkjølt'til romtemperatur og helt over i 250 ml vann. Blandingen ble fortynnet til 500 ml med vann og ekstrahert med tre 150 ml porsjoner av vann og en 40 ml porsjon av en mettet natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat, hvorved man fikk en olje. Denne ble oppløst i eter, filtrert og behandlet med maleinsyreholdig eter. Råsaltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter,• hvorved man fikk et hvitt salt av 3-(2-klorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-maleat, smp. 172-173°C. Analyse: Beregnet for C18H18C1NS: 61,18%C, 5,14%H,'3,24%N, 8,21%C1. Funnet: 61,47%C, 5,22%H, 3,18%N, 7,85%C1. Eksempel 46

2,48 g av den frie basen 3-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-spiro- [benzo ( c) thiof en-1 , 4 1 -piperidin ] fra eksempel 45 i 28 ml siltørket dimetylformamid og 2,78 g y-klor-p-fluorfenylbutyro-fenonetylenketal ble tilsatt 2,02 g natriumbikarbonat og 2,02 g kaliumjodid..Blandingen ble så holdt på 85-90°C i 17 timer.

Blandingen ble fortynnet med 90 ml kloroform og filtrert gjennom papir. Oppløsningen ble fordampet, og oljen delt mellom 140 ml diklormetan og 75 ml vann. Diklormétanen ble vasket med 75 ml vann og en 25 ml porsjon av mettet natriumkloridoppløs-- ning og så tørket over magnesiumsulfat. Oljen ble kromatografert på aluminiumoksyd med eter og så behandletmed eterholdig oksalsyre til et salt. Dette ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter (smp. 200-201°C), hvorved man fikk et hvitt fast stoff av 3-(2-klorfeny1)-1'-[3-(4-fluor-benzoyl) propyl]-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin ] -etylenketaloksalat , smp. 200-201°C.

• Analyse:

Beregnet for C30<H>31ClFNO2S-C2H2O4:. 62, 59%C, 5,42%H, 2,28%N. Funnet: 62,53%C, 5,44%H, 2,26%N. Eksempel 47

a. 14,45 g 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperidin fra eksempel la' ble tilsatt 39, 45 g 2,4-diklorbenzylmerkap-tan etterfulgt av 40 ml bortrifluorideterat. Blandingen ble rørt ved 80-85°C i 4 døgn. Overskuddet av reagens ble fjernet under vakuum ved 110°C, og den gjenværende oljen helt over i 200 ml 0,5N saltsyre og.200 ml eter. Blandingen ble hensatt i 18 timer, eteren avhelt og to ytterligere 200 ml porsjoner eter ble tilsatt og avhelt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 75 ml vann og tre 125 ml porsjoner av eter og så tørket til et tilsynelatende blandet salt. En del av saltet ble gjort basisk i vandig ammoniumhydroksyd, ekstrahert med eter, vasket med vann og natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Eteroppløsningen ble behandlet med eterholdig hydrogenbromid til et salt. Dette ble vasket med eter og tørket til. et hvitt pulver av 4-( 2 , 4-diklprbenzy lthio)-4- ( 2-f luorf enyl) 1-metylpiperidin-hydrobromid, smp. 208,5-210°C. Analyse:' Beregnet for Cig<H>20Cl2FNS-HBr: 49,05%C, 4,55%H, 3,01%N. Funnet: 48,87%C, 4,52%H, 2,96%N.

b. 0,3 g natriumhydrid (50%) ble vasket med heksan under nitrogen og oppvarmet ved 80°C med 11 ml tørr dimetylsulfoksyd i 30 minutter. Deretter tilsatte man på en gang

1,68 g av den frie basen 4-(2,4-diklorbenzylthio)-4-(2-fluor-fenyl) -1-metylpiperidin fra eksempel 47a i 7,3 ml tørr DMSO,

og varmekilden ble fjernet. Blandingen ble rørt under nitrogen og langsom avkjøling ti 1 - romtemperatur i løpet av 45 minutter, deretter helt over .i is og ekstrahert med 50 ml eter og 150 ml diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med to 100 ml

porsjoner av vann og en 25 ml porsjon av natriumkloridoppløs-ning og deretter tørket over magnesiumsulfat til en olje. Denne

. ble kromatografert på aluminiumoksyd med eter og man fikk på

ny en olje. Oljen i eter ble behandlet med eterholdig hydrogenbromid til et salt. Dette ble vasket med eter og omkrystallisert fra ceton-eter til et,gulaktig-hvitt salt av 3-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dihydro-l'-mety1-spiro(benzo(c)thiofen-1,41 - piperidin)-hydrobromid, smp. 259,5-261°C. En del av dette råsaltet ble omkrystallisert tre ganger fra-metanol-aceton-eter,

og smeltepunktet var da 260-261°C-

Analyse:

Beregnet for ClgHigCl2NS•HBr: 51,26%C, 4,53%H, 3,15%N, 15,93%C1. Funnet: . 51,43%C, 4,56%H, 3,15%N, 15,65%C1. Eksempel 48

1,34 g 1,3-dihydro-3-(3-metylfenyl)-1<1->fenoksykarbonyl-spiro- [benzo (c) thiof en-1 , 4 ' -piperidin ] fra eksempel 44 i 22 ml etylenglykol ble under nitrogen ved 150°C tilsatt 3,44 g 85% vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble rørt ved 160°C i 40.min. og så helt over i 50 ml isvann, fortynnet til 120 ml og ekstrahert med to 50 ml porsjoner av diklormetan. Det samlede diklor-metanekstrakt ble vasket med to 50 ml porsjoner av vann og en

20 ml porsjon av mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket over magnseiumsulfat til en olje. Denne ble renset ved utrøring og avhelling av en 50 ml porsjon og to 25 ml porsjo-

ner av kokende heksan. Den fordampede'heksanen gir en olje

(fri base) som ble oppløst i eter, behandlet med eterholdig maleinsyre og omkrystallisert fra aceton til et hvitt pulver av 1,3-dihydro-3-(3-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-maleat, smp. 175-176°C.

Analyse:

Beregnet for CigH21SN-C4H404: 67,14%C, 6,12%H, 3,41%N.

Funnet: 67,29%C, 6,13%H, 3,30%N.

Eksempel 49

4,02 g av den frie basen 3-(2-klorfenyl)-1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4-piperidin]-etylenketal fra eksempel 46 i 250 ml eter med 15 ml metanol ble tilsatt 120 ml eterholdig.hydrogenbromidoppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt i- 2 timer, hvoretter man tilsatte

120 ml av en 1:4 blanding av 58% ammoniumhydroksyd og vann.

Dette løste alt det faste stoffet. Lagene ble'skilt, og eterlaget vasket med tre 100 ml porsjoner av vann og en 25 ml porsjon av mettet vandig natriumkloridoppløsning, og det hele ble tørket over magnesiumsulfat til.et fast stoff. Dette.ble utrørt i en blanding av 125 ml eter og 64 ml av en 15:1 blanding av vann og 58% ammoniumhydroksyd i løpet av 1 time. Lagene ble . skilt, og det vandige lag vasket med to 50 ml porsjoner av eter og så filtrert til. et fast stoff. De samlede eteroppløsninger ble vasket med vann og natriumkloridoppløsning, tørket, fordampet og det faste stoff omkrystallisert fra etylacetat og slått sammen, hvorved man fikk et fast stoff av 3-(2-klorfenyl)-1'-[3-(4-fluorbenzoylpropyl]-dihydrospiro-[benzo (c)thiofen-1,4'-piperidin], smp. 144-148°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH.27ClFNOS: 70,07%C, 5,67%H, 2,92%N, 7,39%C1. Funnet: .69,8140, 5 , 54%H, 2,79%N, 7,29%C1. Eksempel 50

5,25 .g av den frie basen 1,3-dihydro-3-(3-metylfenyl)-spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 48 i 65 ml siltørket dimetylformamid ble tilsatt 5,4 3 g yklor-p-fluor-butyrofenonetylenketal og deretter 3,6 g natriumbikarbonat og 3,6. g. kaliumjodid. Blandingen ble rørt ved 85°C i 24 timer,

så fortynnet med 130 ml kloroform og filtrert. Oppløsningsmid-let ble fjernet, og den gjenværende oljen ble delt mellom 250 ml diklormetan og 150 ml vann og en 35 ml porsjon av mettet natriumkloridoppløsning. Den ble så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Denne ble kromatografert på aluminiumoksyd med eter og så omdannet til et maleatsalt ved behandling med maleinsyreholdig eter. Omkrystallisering fra aceton-eter gir 1'-[3-(4-fluorbenzoy1)propyl]-1,3-dihydro-3-(3-mety1fenyl)spiro-[benzo (c) thiofen-1, 4 ' -piperidin ] -etylenketalmaleat, smp . 15 5-15 7°C. Analyse': Beregnet for C31H34<F>N02S•C4H404: 67, 84%C, 6,18%H, 2,26%N.. Funnet: 67,76%C, 6,19%H, 2,15%N. Eksempel 51

8,5 g fenylklorformat i 130 ml tørr diklormetan under nitrogen ble tilsatt en oppløsning av 15,56 g av den frie ba-

sen 3-(2,4-diklorbenzylthio)-1,3-dihydro-1'-metylspiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 47 i 100 ml tørr diklor-

metan i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer, så fortynnet med 450 ml diklormetan, vasket med to 300 ml porsjoner av .10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning, to 300 ml porsjoner av vann og en 100 ml porsjon av natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat, hvorved man fikk en olje. Denne ble kromatografert på silisiumdioksydgel med diklormetan som elueringsmiddel, og man fikk en klar olje av 3-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]. Analyse: Beregnet for C25H21C12N02S: 63,84%C, 4,50%H, ' 2,98%N. Funnet: 63,71%C, 4,52%H, 2,79%N.

Eksempel 52

En oppløsning av 2,85 g av den frie basen l'-[3-(4-fluorbenzoy1)propyl]-l,3-dihydro-3-(2-metylfeny1)spiro-[benzo-(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketal fra eksempel 42, 30 ml absolutt etanol og 30 ml 3N HCl-oppløsning ble kokt under til-bakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, gjort basisk med 40% vandig NaOH-oppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfraksjonene ble slått sammen, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble så filtrert og fordampet til et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat og man fikk det .rene produktet av 1'-[3-( 4-f luorbenzoyl) propyl ]-l, 3-dihydro- 3- (2-mety.lf eny 1) spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin], smp. 143-145°C. .Analyse: Beregnet for C29H3QFNOS: 75, 78%C, 6,58%H, 3,05%N-..

Funnet: 75,51%C, 6,70%H, 2,85%N.

Eksempel 53

15,12 g 3-(2,4-diklorfeny1)-1,3-dihydro-l<1->fenoksy-karbonylspiro- [benzo ( c) thiof en-1 , 4 ' -piperidin ] fra eksempel 51 i 216 ml etylenglykol ved 150°C under nitrogen ble tilsatt 34,2 g 85% kaliumhydroksydpellets. Blandingen ble rørt ved 160°C i 45 minutter, deretter helt over i 1,4 liter vann og ekstrahert med tre 350 ml porsjoner diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble vasket med to 400 ml porsjoner av vann og en 100 ml porsjon av mettet vandig natriumkloridopp-løsning og så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Oljen ble renset ved avhelling med tre 225 ml porsjoner av kokende

heksan, hvorved man fikk et fast stoff. En del av dette ble oppløst i. eter og behandlet med maleinsyreholdig eter til et salt. Saltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter til et hvitt pulver av 3-(2,4-diklorfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-maleat,

smp. 171-172,5°C.

Analyse:

Beregnet for C18H17C12NS•C4H404: 56,66%C, 4,54%H, 3,00%N, 15,20%C1. Funnet: 56, 49%'C, 4,54%H, 2,81%N, 14,99%C1. Eksempel 54 3,0 g av.den frie basen 3-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dihydro-spiro- [benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 53 i 35 ml siltørket dimetylformamid ble tilsatt 2,6 2 g y~klor-p-fluor-butyrofenonetylenketal fulgt av 1,7 g natriumbikarbonat og 1,7 g kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble så rørt.yed 80-90°C i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med 75 ml kloroform, filtrert og fordampet på en roterende fordamper véd 75°C til en'olje. Denne ble så delt mellom 125 ml diklormetan og 85 ml vann. Blandingen ble fortynnet med 10 ml mettet vandig natriumbikar-bonatoppløsning, og det organiske lag ble utskilt og vasket med en 80 ml porsjon av vann og en 30 ml porsjon av mettet natriumkloridoppløsning. Diklormetanoppløsningen ble .tørket og fordampet til en olje. Denne ble kromatografert på aluminiumoksyd med eter, og en del av den resulterende oljen ble plassert i eter og behandlet med eterholdig oksalsyre til et salt. Saltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter til et hvitt pulver av 3-(2,4-diklorfenyl)-1<1->[3-(4-fluorbenzoy1)-propyl]-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketaloksalat, smp. 164-165°C. Analyse: Beregnet for C3Q<H>30Cl2FNO2S•C2H204: 59,26%C, 4,97%H, 2,16%N. Funnet: 59,15%C, 4',81%H, 2,11%N. Eksempel 55

a. 26,33 g 4-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metylpiperi-

din fra eksempel la med 20 ml (ca. 23,3 g) m-fluorbenzylmerkap-

tan i 25 ml iseddik ble tilsatt 33 ml bortrifluoridetan. Blandingen ble rørt' ved 65-68°C i 44 timer hvoretter man tilsatte ytterligere 17 ml bortrifluorideterat og røring ved 65-68°C

ble fortsatt i ytterligere 3 døgn. Overskudd av oppløsningsmiddel

ble fjernet under redusert trykk til 110°C. Residumet ble blandet med 450 ml 0,5N HC1 og 175 ml eter, og man fikk dannet en olje. Oljen og vannlaget ble vasket med avhelling med eter, hvoretter den vandige syren ble forsiktig avhelt fra oljen. Oljen ble plassert under vann, behandlet ved pH 9-10 med ammoniumhydroksyd og ekstrahert méd eter. Eteroppløsningen ble vasket méd vann inntil nøytral reaksjon, så helt over i en oppløsning av 30 ml 4 8% hydrogenbromid fortynnet til 350 ml

og man fikk dannet et salt. Dette bie frafiltrert, vasket med en liten mengde vann og en større mengde eter til et hvitt salt av 4-(3-fluorbenzylthio)-4-(2-fluorfenyl)-1-metylpiperidin-hydrobromid, smp. 176-178,5°C. En tre ganger omkrystallisert prøve (metanbl-aceton-eter) smelter ved 178-179°C. Analyse:

Beregnet for C19H21F2NS•HBr: 55,08%C, 5,35%H, 3,38%N.

Funnet: 55,05%C, 5/38%H, 3,38%N.

b. 1,404 g av natriumhydrid (fra 2,87 g av en 50% dispersjon) ble under nitrogen tilsatt 120 ml siltørket dimetylsulfoksyd. Blandingen ble rørt ved 80-85°C i 35 minutter og så avkjølt til romtemperatur. En oppløsning av 14,0 g av den frie basen 4-(3-fluorbenzylthio)-4-(2-fluorfeny1)-1-metylpiperidin fra eksempel 55a i 47 ml DMSO ble tilsatt i' løpet av 60 sekun-der og oppløsningen rørt i en time. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 700 ml isvann og ekstrahert med tre 200 ml porsjoner av diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble vasket med tre 300 ml porsjoner av. vann og■en 75 ml porsjon med mettet natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Denne ble kromatografert1 på en aluminiumoksydkolonne med eter og man fikk utfelt krystaller. En del av disse ble i eter behandlet med eterholdig maleinsyre. Det resulterende salt ble vasket med eter og tørket til et pulver av 3-(3-fluorfeny1)-1,3-dihydro-1'-metylspiro-[benzo(c)thio fen-1,4'-piperidin]-maleat, smp. 137-140°C. En porsjon som var omkrystallisert to ganger smelter ved 138,5-140,5°C. Ved konti-nuerlig oppvarming får man utviklet en ny krystallinsk form som faller sammen i området ved 175-180°C.

Analyse:

Beregnet for C19H2QFNS•C4H404: .64,32%C, 5,63%H, 3,26%N, 4,42%F. Funnet: 64,26%C, 5,58%H, 2,95%N, 4,58%F.

Eksempel 56

3,26 g av den frie basen 3-(2,4-diklorfeny1)-1'-[3-(4-fluorbenzoy1)propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketal fra eksempel 54 i 30 ml varm eta-

nol ble langsomt tilsatt 30 ml 3N saltsyre. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 45 minutter. 10 ml ytterligere eta-

nol ble tilsatt og oppvarming fortsatt i 45 minutter. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med 40% vandig natr.iumhydroksy dopp løsning. Blandingen ble for-

tynnet med 200 ml vann og ekstrahert med tre 80 ml porsjoner

med diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble vasket med to 100 ml porsjoner av vann, en 50 ml porsjon av mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat

til en olje. Denne ble oppløst i eter, filtrert gjennom celitt

og behandlet med eterholdig maleinsyre til et salt. Saltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra aceton-eter til hvitt pulver av 3-(2,4-diklorfeny1)-1'-[3-(4-fluorbenzoy1)propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-maleat,

smp. 124-127°C. En prøve som var omkrystallisert tre ganger smeltet ved 127-129°C.

Analyse: .

Beregnet for C2gH26<C>l2FNOS-C4H4<0>4<:>

60,96%C, 4,80%H, 2,.22%N, 11,25%C1.

Funnet: 61',13%C, 4,78%H., 2,06%N, 11,02%C1.

Eksempél - 5 7

5,O g fenylklorformat i 80. ml diklormetan ble tilsatt

7,89 g av den frie basen 3-(.3-f luorfenyl)-1, 3-dihydro-l'-metylspiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin] fra eksempel 55 i 10 ml diklormetan i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer og så fortynnet med 200 ml diklormetan. Den resulterende blanding ble vasket med to 175 ml porsjoner av en 10% vandig natriumhydroksydoppløsning, to 150 ml porsjoner av vann og en 70 ml porsjon av mettet vandig-natrium-kloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Denne ble kromatografert på silisiumdioksydgel med diklormetan som elueringsmiddel til en olje som ved utkrystallisering gir 3-(3rfluorfeny1)-1,3-dihydro-11 - fenoksykarbonylspiro-[benzo(c)-thiofen-1,4<1->piperidin], smp. 134-142°C. En,porsjon ble omkrystallisert to ganger fra toluen:heksan og smelter da ved 144-146°C.

Analyse:

Beregnet for C25H22FN02S: 71,58%C, 5,29%H, 3,34%N.

Funnet: 71,60%C, 5,33%H, 3,22%N.

Eksempel 58

6,97 g 3-(3-fluorfenyl)-i,3-dihydro-l'-fenoksykarbo-nylspiro- [benzo ( c) thiof en-1 , 4 ' -piperidin ] fra eksempel 57 i: 100 ml etylenglykol under nitrogen ved 150°C ble tilsatt 16 g 85% kaliumhydroksydpellets. Blandingen ble rørt ved 160°C i 45 minutter. Oppløsningen ble så helt over i 225 ml isvann, fortynnet til 500 ml og ekstrahert med tre 175 ml porsjoner med diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble. vasket med 200 ml porsjoner med vann og en 50 ml porsjon med mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til et fast stoff. Den frie base i eter ble behandlet med eterholdig maleinsyre til et salt. Saltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter til et hvitt pulver av 3-(3-fluorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-l,4'-piperidin]-maleat, smp. 188-188,5°C.

Analyse:

Beregnet for C18H18FNS: 63,51%C, 5,34%H, 3,37%N,'4,57%F. Funnet: 63,53%C, 5,37%H, 3,31%N, 4,45%F. Eksempel 59

2,75 g (9,19 millimol) av den frie basen 3-(3-fluor-fenyl) -1, 3-dihydrospiro- [benzo (c) thiofen-1, 4 1 -piperidin]

fra eksempel 58 i 47 ml siltørket dimetylformamid ble tilsatt 2,81 gY~klor-p-fluorbutyrofenonetylenketal samt 1,82 g kaliumjodid og 1,82 g natriumbikarbonat. Blandingen ble rørt ved 65-90°C i 20 timer, så fortynnet med 75 ml kloroform, filtrert og fordampet i et roterende fordampningsapparat ved 75°C til en olje. Oljen ble delt mellom 125 ml diklormetan og 85 ml vann. En 10 ml porsjon av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning ble tilsatt, og oppløsningene skilt. Det organiske lag ble vasket med en 80 ml porsjon vann og en 30 ml porsjon av en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Oljen ble kromatografert på aluminiumoksyd med eter og ga da 3-(3-fluorfeny1)-1'-[3-(4-fluorbenzoy1)-propyl]-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketal.

Omkrystallisering fra cykloheksan-pentan gir en prøve som smelter ved 121,5-123°C.

Analyse:

Beregnet for<C>3()H31F2N02S: 70,98%C, 6,17%H, 2,76%N.

Funnet: 70,97%C, 6,20%H, 2,43%N.

Eksempel 60

3,75 g 3-(3-fluorfenyl)-1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4<1->piperidin]-etylenketal fra eksempel 59 i 38 ml etanol ble tilsatt 38 ml 3N saltsyre. Blandingen ble kokt under .tilbakeløp i 2 timer og så hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble så fortynnet med 100 ml vann og et par ml 40% vandig natriumhydroksydopp-løsning ble så tilsatt til en pH på 11. Blandingen ble så fortynnet med 175 ml vann og ekstrahert med tre 175 ml porsjoner av en diklormetanoppløsning. De samlede diklormetanekstrakter ble vasket med to 125 ml porsjoner med vann og en 60 ml porsjon av en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Oljen ble så eter-behandlet med eterholdig maleinsyre, og det resulterende salt vasket med eter og omkrystallisert fra aceton-eter til et hvitt krystallinsk pulver av 1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-' 3-(3-fluorfenyl)-l,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,41-piperidin j-maleat, smp. 149-150°C.

Analyse:

Beregnet for C2gH27<F>2NOS•C4H404: 66,31%C, 5,39%H, 2,42%N, 6,56%F. Funnet: 66,35%C, 5,54%H, 2,14%N, 6,61%F.

Eksempel 61

En oppløsning av 3,10 g av den frie basen 1,3-dihydro-3-(4-metylfenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin] fra eksempel 40 i 54 ml dimety lformamid ble tilsatt 3,21 g yklo.r-p-fluorbutyrofenonetylenketal, 2,07 g kaliumjodid og 2,07 g natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet ved 65-90°C i 18 timer. Den ble så fortynnet med 75 ml kloroform, filtrert og fordampet til en olje. Oljen ble så.delt mellom 150 ml diklormetan og 125 ml vann. Det■organiske lag ble vasket med vann og en vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og fordampet til en olje som så ble kolonnekromatografert på aluminiumoksyd med eter som elueringsmi.ddel. En prøve av den re sulterende frie base ble omdannet til oksalatsaltet av l'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-(4-metylfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketaloksalat.

Analyse:

Beregnet for C31H34FN02S"C2H2°4: 66/76%C'6,11%H, 2,36%N. Funnet: 66,85%C, 6,'12%H, 2,32%N.

Eksempel 62

En oppløsning av 2,57 g 1<1->[3-(4-fluorbenzoy1)propyl]-1.3- dihydro-3-(4-metylfenyl)spiro-[benzo(c)thiofen-l> 4'-piperidin]-etylenketal fra eksempel 61, 27 ml absolutt etanol og 27 ml 3N HC1 ble oppvarmet på et dampbad i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 75 ml vann og justert til pH 11 ved hjelp' av en 40% vandig NaOH-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Den tørkede diklormetanoppløsning ble filtrert og fordampet til en olje som stivner under pentan. Det filtrerte produkt ble omkrystallisert fra etylacetat og ga da 1<1->[3-(4-fluorbenzoyl)propyl3-1,3-dihydro-3-(4-mety1fenyl)-spiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin], smp. 134-135°C. Analyse:

Beregnet for<C>2gH30FNOS: 75,78%C, 6,58%H, 3,05%N.

Funnet: 75,61%C, 6,67%H, 3,07%N.

Eksempel 6 3

6,87 g 3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1 , 4 ' -piperidin ] fra eksempel 15 i en oppløsning av 33 ml 2-butanon med 33 ml dimetylformamid ble tilsatt 6,04 g y-klor-2.4- difluorbutyrofenonetylenketal fulgt av 6,5 g natriumbikarbonat og 4,08 g kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 7-5-80°C i 18 timer og så tilsatt 400 ml isvann og så ekstrahert med tre 125 ml porsjoner med eter. De samlede eterekstrakter ble vasket med to 150 ml porsjoner vann og en 30 ml porsjon med natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til en olje. Denne ble kromatografert på 300 ml aluminiumoksyd med eter og ga en olje som etter hvert utkrystalliserte seg til et produkt. En del av produktet ble fortynnet med eter, behandlet med eterholdig maleinsyre til et salt. Saltet ble omkrystallisert en gang fra metanol-eter og

en gang fra aceton-etylacetat-pentan og ga 3-(4-klorfeny1)-l'-[3-(2,4-difluorbenzoyl)propyl]-1,3-dihydrospiro-[benzo-(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketalmaleat, smp. 148-149°C. Analyse: Beregnet for C30H30ClF2NO2S•C4H404: 62,05%C, 5,21%H, 2,13%N. Funnet: 61,94%C, 5,01%H, 2,16%N. Eksempel 64 8,21 g (15,15 millimol) av den frie base 3-(4-klor-•fenyl) -1- [ 3- ( 2 , 4-di f luorbenzoy 1) propyl ] -1, 3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketal fra eksempel 63

i 62 ml varm 95% etanol ble tilsatt.31 ml 3N saltsyre i langsomt tempo til man fikk en suspensjon. Suspensjonen ble rørt'ved romtemperatur i' 3 timer og på et dampbad i 4 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 400 ml vann og gjort basisk med ammoniumhydroksyd." Den vandige blandingen ble ekstrahert med to 150 ml porsjoner av eter og to 250 ml porsjoner av en 1:1 eter:toluenblanding. De samlede organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat til en brun olje. Denne oljen ble kromatografert på silisiumdioksydgel med eter som elueringsmiddel og ga deretter et fast stoff. En del av produktet ble omkrystallisert tre ganger fra eter-pentan og ga 3-(4-klorfenyl)-1'-[3-(2,4-difluorbenzoy1)propyl]-l,3-dihydro-spiro- [benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin], smp. 98-100°C. Analyse: Beregnet for C2gH26ClF2NOS: 67,52%C, 5,26%H, 2,81%N.

Funnet: 67,25%C, 5,49%H, 2,69%N.

Eksempel 65

En blanding av 1,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)thiofen-1 , 4 1 -piperidin ] fra eksempel 4 (3,75 g), 3,7 g y-klor-2,4-difluorbutyrofenonetylenketal, '2,5 g Kl og 4,0 g natriumbikarbonat i en blanding av 20 ml DMF og 20 ml 2-butanon ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med eter og så vasket, hvoretter den tørkede eteroppløsningen ble konsentrert til et oljeaktig residum. Dette ble. renset ved gjennomgang i en aluminiumoksydkolonne.. Eluering med eter gir et tertiært amin som så ble omdannet til et krystallinsk maleat av 1'-[3-(2,4-difluorbenzoy1)propyl]-!,3-dihydro-3-fenylspiro-

[benzo (c) thiof en-1, 4 1 -piperidin ]-etylenketalmaleat,- smp. 171-172,5°C.

Analyse:

Beregnet for c30H3iF2NO2S'C4H4°4: 65'47%C' 5,66%H, 5,14%S. Funnet: 65,21%C, 5,68%H, 5,36%S.

Eksempel 6 6

En oppløsning av 5,0 g av den frie basen l'-[3-(2,4-difluorbenzoy1)propyl]-l,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)-thiofen-1,4'-piperidin]-etylenketal fra eksempel 65 i 20 ml 3N HC1 og 20 ml vann ble hensatt ved romtemperatur i 3 timer. Overskuddet av syre og oppløsningsmidler'ble fjernet under vakuum ved 60°C, og residumet ble gjort basisk med konsentrert NH^OH. Den.frigjorte oljen ble oppløst i eter, vasket og tør-

ket. Fjerning av oppløsningsmidlet gir en klar olje som ble omdannet, til et krystallinsk maleat i eter av l'-[3-(2,4-difluorbenzoyl)propyl]-l,3-dihydro-3-fenylspiro-[benzo(c)-.thiofen-1,4'-piperidin]-maleat, smp. 134-135°C.

Analyse: Beregnet for<C>2gH27F2NOS•C4H404:66,67%C, 5,39%H, 5,53%S.

Funnet: 66,21%C, 5,36%H, 5,79%S. Eksempel 67

5,60 g av den frie basen 1<1->[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-3-(3-metylfeny1)-1,3-dihydrospiro-[benzo(c)thiofen-1,4'-piperidin ]-etylenketal fra eksempel 50 i 56 ml varm etanol ble langsomt tilsatt 56 ml 3N saltsyre. Blandingen ble så kokt under.tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt til romtemperatur,

gjort basisk med en liten mengde 40% natriumhydroksyd og så fortynnet med 350 ml vann. Oppløsningen ble ekstrahert med tre 150 ml porsjoner av diklormetan. De samlede diklormetanekstrak-

ter ble vasket med to 200 ml porsjoner med vann, en 75 ml por-

sjon av natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesium-

sulfåt til en olje. Denne ble oppløst i eter, filtrert og behandlet med eterholdig hydrogenbromid til et salt. Saltet ble vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-aceton-eter til et pulver av 1'-[3-(4-fluorbenzoy1)propy1-1,3-dihydro-3-(3-mety1fenyl)spiro-[benzo(c)bhiofen-1,4'-piperidin]-hydrobromid som krymper til en gel ved .190-19 5°C og smelter, til en mørk væske ved 217-218°C.

Analyse:

Beregnet for C29H3QFNOS•HBr: 64,44%C, 5,78%H, 2,59%N, 3,52%F. Funnet: 64,30%C, 5,-79%H, 2,48%N, 3,56%F.

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

eller en optisk isomer av en slik forbindelse eller et farma- - søytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen, hydroksy, benzoyloksy, laverealkyl, cykloalkyllaverealkyl eller cykloalkyllaverealkanoy1 og hvor cykloalkyIdelen kan inneholde fra 3-6 karbonatomer, laverealkenyl, fenylalkyl, difenylalkyl, difenylmetoksyalkyl, fenoksyalkyl, alkanoyl med fra.2-6 karbonatomer, fenylalkanoy1, benzoyl, benzoylalkyl, fenylhydroksyalky1, alkoksykarbony1 med fra 2-6 karbonatomer, fenoksykarbony1, cykloalkyIkarbonyl med fra 4-8 karbonatomer

de samme eller forskjellige og hver kan være hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, tri fluormety1, klor, brom, fluor, hydroksy-metylendioksy eller laverealky lthio-, m, n og n' er tall fra 1 til 3, og hvor summen av n og n' er 3 eller 4.

2'. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n og n <1> begge er 2.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved R er hydrogen, alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, cykloalkyllaverealky1 eller cykloalkyllaverealkanoy1 hvor cykloalkyIdelen har fra 3 til 6 karbonatomer, fenyllaverealkyl, benzoyllaverealkyl, laverealkanoy1, fenoksykarbony1 \» / i 2 12 eller CH„) -C-PhR R , og hvor R og R er de samme eller forskjellige og hver kan være hydrogen-, alkyl eller alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, klor, fluor, brom, trifluormetyl eller hydroksy.

4. ' Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert v e d at n og n <1> begge er 2.

5. Forbindelse ifø lgekrav 4, karakterisert ved at R er hydrogen, metyl, cyklopropylmety1, 4-fluor-benzoy lpropyl, eller'4-fluorbenzoylpropyl-etylenketal.

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert v e.d at R er hydrogen, metyl eller fluorbenzoylpropyl og m er 1 eller 2.

7. Farmasøytisk preparat som kan brukes for behandling av depresjoner, karakterisert ved .å inneholde fra 0,5 til ca. 70 vekt-% av en forbindelse ifølge krav 1 samt et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.

8. Farmasøytisk preparat som kan'brukes som beroligende middel, karakterisert ved å inneholde fra 0,5 til ca. 70 vekt-% av en forbindelse ifølge krav 1 samt et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff. 9.. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

eller en optisk isomer forbindelse av en slik forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen, hydroksy, benzoyloksy, laverealkyl, cyklo-alky llaverealkyl eller cykloalkyllaveréalkanoyl hvor cyklo-alkyldelen kan ha fra 3 til 6 karbonatomer, laverealkeny1, fenylalkyl, difenylalkyl, difenylmetoksyalkyl, fenoksyalky1, alkanoyl med fra 2 til 6 karbonatomer, fenylalkanoyl, benzoyl, benzoylalky1, fenylhydroksyalkyl, alkoksykarbony1 med fra 2 til 6 karbonatomer, fenoksykarbony1, cykloalkylkarbonyl med fra 4 til 8 karbonatomer eller hvor Ph er -(CH„) - C-PhR <1> R <2> 12 ' fenyl; R og R er de samme eller forskjellige og hverkan være hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, klor, brom, fluor, hydroksy, metylendioksy eller laverealkylthio, m, n og n' er tall fra 1 til 3 og summen av n og n' er 3 eller 4, karakterisert ved at man:a) omdanner et 2-brom-fluorbenzen med formelen:

til dets 2-litiumderivat med et laverealkyllitium ved temperaturer fra -80 til -20°C i et egnet oppløsningsmiddel så som eter, heksan eller tetrahydrofuran,b) reagerer 2-litiumderivatet med et cykloazalkanon med føl-gende formel:

hvor R er laverealkyl eller fenyllaverealkyl slik at man fremstiller en fenylcykloazalkanol med.formelen:

c) reagerer fenylcykloazalkanol med.en benzylmerkaptan med formelen:

i nærvær av en Lewis-syre ved temperaturer fra romtemperatur til 100°C slik at man fremstiller en 4-benzylthio-4-fenylcyklo- azalkan med formelen

d) cykliserer nevnte 4-benzylthio-4-fenylcykloazalkan, e) eventuelt behandler én forbindelse med formel I hvor R er laverealkyl eller fenyllaverealkyl med et alkylklorformat eller fenylklorformat ved temperaturer fra 15 til 125°C med et egnet oppløsningsmiddel, hvorved man fremstiller en forbindelse med formelen

er som definert ovenfor, f) eventuelt behandler en forbindelse med formel I hvor R 3er

med et basisk medium ved temperaturer fra 15°C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, eller med et surt medium fra- 15 til 125°C slik at man får fremstilt en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen,g) eventuelt behandler en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, med en forbindelse med formelen

hvor R 1, R 2., m, n, n' og summen av n og n' er som definert ovenfor, h) eventuelt underkaster forbindelsen fremstilt som beskrevet under trinn g) ovenfor, en hydrolyse slik at man fremstiller en forbindelse med følgende formel

12' hvor R , R , m, n,■n' og summen av n og n1 er som definert ovenfor, eller i) eventuelt reagerer en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, med et laverealkanoylklorid eller anhydrid, benzoylklorid eller anhydrid, fenyllaverealkanoylklorid, laverealkyl-halogenid, alkenylhalogenid, cyklolaverealkanoylhalogenid eller fenyllaverealkylhalogenid, hvorved man fremstiller en forbin-deise med formel I hvor R 1, R 2 , m, n, n <1> samt summen av n og n^ er som definert ovenfor, og R er laverealkanoy1, benzoyl, fenyllaverealkanoy1, laverealkylalkeny1, cykloalkylalkanoyl og fenyllaverealkyl, k) eventuelt reduserer en forbindelse med formel I hvor R er alkoksykarbony1, fenoksykarbony1, laverealkanoy1, benzoy1-fenyllaverealkanoy1, cykloalkyllaverealkanoy1 eller benzoyl- ■ laverealkyl, slik at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor R er laverealkyl, cykloalkyllaverealkyl, fenyllaverealkyl 1 2 eller fenylhydroksylaverealky1, og hvor R , R , m, n og n' samt summen av n og n <1> er som definert ovenfor, og 1) eventuelt dealkylerer- en forbindelse med formel I som inneholder minst en laverealkoksygruppe eller en fenylring, slik at man fremstiller en forbindelse med formel I som inneholder 2 minst en hydroksygruppe eller en fenylring og hvor R , R , m, n, n <1> og summen av n og n <1> er som definert ovenfor.