NO784119L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater

Info

Publication number
NO784119L
NO784119L NO784119A NO784119A NO784119L NO 784119 L NO784119 L NO 784119L NO 784119 A NO784119 A NO 784119A NO 784119 A NO784119 A NO 784119A NO 784119 L NO784119 L NO 784119L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
mixture
ether
compound
chloride
Prior art date
Application number
NO784119A
Other languages
English (en)
Inventor
Allan Wissner
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/858,579 external-priority patent/US4212969A/en
Priority claimed from US05/858,588 external-priority patent/US4170597A/en
Priority claimed from US05/858,504 external-priority patent/US4172839A/en
Priority claimed from US05/858,589 external-priority patent/US4202822A/en
Priority claimed from US05/858,580 external-priority patent/US4197245A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO784119L publication Critical patent/NO784119L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av den optisk aktive forbindelse med formelen:
hvor Z er -(CH2) g - eller -CH2-CH c= isCH-(CH ) -, hvor
g er et helt tall fra 5 til 7, og f er et helt tall fra 2 til 4;
C1_ 2~ CI4 er etYlen eller trans-viny len; W er valgt fra :
hvor X er og R_ er hydrogen eller hydroksyl; R-^ er valgt fra hvor R er C^-C^ alkyl; og R15er C^-C^alkyl, di-(C^-C^ )-alky 1-amino eller fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^-C^ alkyl, -OR, -SR, F eller Cl hvor R er som angitt ovenfor; og R ? er valgt fra hvor R. er hydrogen eller metyl; R<- er C^- C^ alkyl; R^ er C3-Cg alkyl; R? er C2~C4alkyl; Rg er C1~C2 alkyl; Rg er C3~C6alkyl; R1 er C1~C"4alkyl; R-^er C3-C7alkyl; R12er C-^-C^ alkyl p er et helt tall fra 0 til 3, q er 1 eller 2; X er et toverdig radikal valgt fra hvor R, ., er c1-c7alkyl, hydrogen eller en fenoksygruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, trifluormetyl og G^-C4alkyloksy; Y er et toverdig radikal valgt fra:
G er et toverdig radikal valgt fra -0- og -CH2~; m er 0 eller
et helt tall fra 1 til 4; n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4;
med det forbehold at summen av m og n har betydningen 1 til 4;
s er 0 eller tallet 1; og t er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, fluor, diklor, trifluormetyl, metoksy;
de racemiske blandinger derav og speilbildet derav.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av de nye. forbindelser anvendes i henhold til oppfinnelsen nye mellomprodukter som er særlig egnet for fremstilling av prostaglandinforbindelsene. Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives under henvisning
til skjemaene og eksemplene.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, administreres på forskjellige måter for forskjellige formål, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, oralt, intravaginalt, rektalt, bukalt, sublingualt, topisk og i form av sterile implantater for langvarig virkning.
For intravenøs injeksjon eller infusjon foretrekkes sterile, vandige, isotone suspensjoner. For subkutan eller intramuskulær injeksjon anvendes sterile suspensjoner av forbindelsene i vandige eller ikke-vandige medier. Tabletter., ka<p>sler og flytende preparater så som siruper, eliksirer og enkle oppløsninger, med de vanlige farmasøytiske bæremidler, anvendes for oral eller sublingual administrering. For rektal eller vaginal administrering anvendes stikkpiller fremstilt på kjent måte. For vev-implantater anvendes en steril tablett eller en silikongummi-kapsel eller en annen gjenstand som inneholder eller er impregnert med den aktive forbindelse. Under visse forhold kan det være hensiktsmessig å administrere de nye forbindelser som clatrat-f orbindelser med slike stoffer som a-cyklodeks trin .-Prostaglandinene er en familie av nært beslektede forbindelser som er erholdt fra forskjellige typer dyrevev og som stimulerer glatte muskler, senker arterieblodtrykket, motvirker epinefrin-fremkalt mobilisering av frie fettsyrer og har andre farmakologiske og autofarmakologiske virkninger i pattedyr.
Se Bergstrom et al, J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) og Horton, Experientia, 21, 113 (1965) og de der angitte litteratursteder.
Alle de såkalt naturlige prostaglandiner er derivater av prostansyre:
Hydrogenatomene bundet til C-8 og C-12 er.i trans-konfigurasjon.
De naturlige prostaglandiner representerer bare én av de mulige optiske isomerer. Ifølge oppfinnelsen kan mari fremstille alle mulige optiske isomerer og racemater.
Konfigurasjonen av substituentene på prostaglandin-molekylet er angitt å være i a-konfigurasjon hvis de ligger under molekylets plan som tegnet ovenfor, og er betegnet med en binding. De substituenter som ligger over molekylets plan som tegnet ovenfor, er angitt som (3 og betegnet med en ■ binding.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som har den struktur som er angitt i formel (A) hvor , Z, R^, Y, m,. n, s og X er som her angitt, sies å være i samme konfigurasjon som
de naturlige prostaglandiner med hensyn til konfigurasjonene ved<C>8'<C>ll°9C12'°g er ^^tt me<^ forstavelsen nat. Enantiomeren, betegnet med formel (B), er angitt å være speilbildet eller ent-konfigurasjonen. En substituent ved C, , betegnet med en prikket linje (C^-j^ R^) har en a-konf iguras jon; mens en hel linje
(C^— R^) betegner en 8-konf iguras jon. Konfigurasjonen ved
Y og X vil uttrykkes ved hjelp av R og S som vanlig anvendt på dette felt. Forbindelsen representert ved formel (C) er f.eks. betegnet som nat-15S,16S-lla,15-uihydroksy-l-(hydroksymetyl)-1,9-diokso-15,16-trimetylen-l3-trans-prosten; dens enantiomer (formel D) er betegnet ent-15R,16R-lla,15-dihydroksy-l-(hydroksymetyl) -1,9-diokso-15,16-trimetylen-13-trans-prosten. Råcematet [1:1 blanding av (C) og (D)] er betegnet nat-15S,16S-(og ent-15R, 16=) lia,15-dihydroksy-l-(hydroksymetyl)-1,9-diokso-15,16-trimetylen-13-trans-prosten. På tilsvarende måte har forbindelsene som representeres ved formlene (E) til (J), de nedenfor angitte konfigurasjoner.
I hver av de ovenstående formler (C til J) er hydroksygruppen ved betegnet "-lla-hydroksy".
De nye forbindelser kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved en. ny 1,4-konjugat-addisjonsmetode som om-
fatter behandling av det eter-blokkerte cyklopentenon så som
(129) eller (111) med et litium-kuprat-reagens så som (117),
(118) eller (119) fremstilt som illustrert i skjemaene A til N.
1,4-konjugat-addisjonsmetoden er beskrevet i det
følgende i skjema N. Fremstilling av de forskjellige nødvendige 1-jod-trans-l-alkenyl- eller 1-tribu.tylstannyl-trans-l-alkenyl-derivater er illustrert i skjemaene A-H, og de nye og viktige metoder for fremstilling av 4-hydroksycyklopentenonene som omfatter 1-(hydroksymetyl)-1-okso-kjeden er beskrevet i forbindelse med skjemaene I-M.
hvor f er 1 eller 2. I henhold til det ovenfor angitte skjema A omdannes karbetoksycyklobutan eller karbetoksycyklopentan til sitt enolat-anion (2) ved behandling med en sterk base så som litium-cykloheksylisopropylamid, fremstilt fra det tilsvarende amin og n-butyllitium (heksan-oppløsning) i et oppløsningsmiddel, så som vannfri tetrahydrofuran, ved meget lave temperaturer, så som -78°C. Det resulterende enolat-anion (2) alkyleres derefter med Rg~X (3) for å danne (4), hvis estergruppe reduseres for å danne en alkohol (5) ved omsetning med to ekvivalenter diisobutylaluminiumhydrid, litiumaluminiumhydrid e.l. Oksydasjon av alkoholen (5) med dipyridin-kromoksydkompleks ["Reagents for Organic Synthesis", L.F. Fieser og M. Fieser, John Wiley and Sons, Inc., New York, A, 215 (1974)], fremstilt in situ i metylenkloridoppløsning, tilveiebringer det tilsvarende aldehyd (6) som også kan erholdes direkte fra esteren (4) ved delvis reduksjon med en ekvivalent diisobutylaluminiumhydrid ved -78°C, men førstnevnte totrinnsmetode foretrekkes. Omsetning av aldehydet (6) med litiumacetylid-etylendiaminkompleks tilveiebringer 3-hydroksy-l-alkynet (7) som omdannes til sin trimetylsilyleter på vanlig måte. Det silylerte derivat behandles derefter med diisoamylboran (fremstilt in situ i tetrahydrofuran-oppløsning ved isbadtemperatur fra 2-metyl-2-buten, natrium-borhydrid og bortrifluorid-eterat) og derefter vannfritt trimetylaminoksyd. Den resulterende oppløsning og en jodo<p>pløsning i tetrahydrofuran settes derefter samtidig til den vandige opp-løsning av natriumhydroksyd for å gi 1-jod-3-trimetylsilyloksy-4,4-metylen-l-alken . (8) . De ovenstående reaksjoner kan også foretas som vist på skjema A under anvendelse av RgCP^X hvor Rg er en' fenylgruppe.
I henhold til det ovenfor anqitte skjema B behandles l-trimetylsilyl-3-tetrahydropyranyloksy-l-propyn (9) med n-butyllitium ved -78°C og derefter med en nyfremstilt oppløsning av sinkjodid i vannfri tetrahydrofuran, også ved -78°C. Omsetning.'av aldehydet (10) med det resulterende reagens gir så 4-hydroksy-3-tetrahydropyranyloksy-l-alkyn (11). Denne reaksjon skjer med stor stereoselektivitet, og produktet (11) er i erythro-konfigurasjon. [For ytterligere informasjon vedrørende denne omsetning, se de følgende eksempler og F. Mercier, R. Epstein og S. Holland, Bull. Soc. Chim. France, 690 (1972)].
Tetrahydropyranylgruppen i (11) fjernes ved behandling med svak syre, og den resulterende erythro-diol (12) kan re-blokkeres ved behandling med et passende aldehyd eller keton
0
(Ra-(H<->Ra) i nærvær av en sterk syrekatalysator på vanlig måte for å danne ketalet eller acetalet'(13). Aceton er et nyttig keton for dette formål, og produktet (13) er da et 3,4-isopropylidendioksy-l-alkyn. Det er også mulig å anvende silyl-blokkerende grupper (innført efter fjernelse av 1-trimetylsilylgruppen) for til slutt å danne vinyljodidene (16) eller (17). Behandling av (13) med svak base, f.eks. oppvarmning i ca. 1 time
i metanol under tilbakeløpskjøling med kaliumkarbonat, resulterer i desilylering for å gi (14). 1-alkenet (14) omdannes til det tilsvarende 1-jod-trans—1-alken (15) ved behandling med diisoamylboran (fremstilt in situ i tetrahydrofuranoppløsning
ved isbadtemperatur fra 2-metyl-2-buten, natriumborhydrid og bortrifluorid-eterat) og derefter vannfritt trimetylaminoksyd.
Den resulterende oppløsning og en jodoppløsning i tetrahydrofuran settes derefter samtidig til en vandig oppløsning av natriumhydroksyd for å gi (15).
For fremstilling avthrecrderivatene acetyleres 4-hydroksy-3- tetrahydropyranyloksy-l-alkyn (11) for å danne det tilsvarende 4- acetoksyderivat (18). Tetrahydropyranylgruppen hydrolyseres selektivt med svak syre til (19), som derefter tosyleres på
vanlig måte for å danne erythro-3-tosyloksy-4-acetoksy-l-alkyn (20). Solvolyse av (20) under tilnærmet nøytrale betingelser'
ved oppvarmning i vandig tetrahydrofuran i nærvær av en uo<p>pløselig syreakseptor, så som kalsiumkarbonat, resulterer i inversjon av C^, hvilket gir threo-3-hydroksy-4-acetoksy-l-alkyn (21), som derefter avblokkeres med vandig base for å gi threo-3,4-diolen (22). Diol (22) omdannes til et acetal eller ketal (23) [eller .silylderivater som i (16) eller (17)] og derefter til l-jod-trans-l-alken (16) som beskrevet ovenfor når Ra er lavere alkyl (C1til C3).
For fremstilling av de nye 16-alkoksyprostansyrer. desilyleres erythro-4-hydroksy-3-tetrahydropyranyloksy-l-alkyn (11) ved metanol-kaliumkarbonat-behandling, og det resulterende
. produkt (25) alkyleres for å danne 4-alkoksy-3-tetrahydropyranyl.oksy-1-alkyn (26). En nyttig metode for dette siste trinn omfatter behandling av (25) med en molar ekvivalent natriumhydrid for å danne 4-alkoksydet.som derefter alkyleres med det passende alkyleringsmiddel, f.eks. metyljodid. 4-alkoksy-l-alkyn (26) omdannes derefter til det tilsvarende 1-jod-trans-1-alken (27) som beskrevet ovenfor for fremstilling av (15). Eventuelt kan den blokkerende tetrahydropyranylgruppe i (27) hydrolyseres (svak syre), og den resulterende frie 3-ol svarende til (27) omdannes til 3-trimetylsilyloksyderivatet (28), alt på vanlig måte når Ra er lavere alkyl (c1til C^)
For threo-serien avspaltes tetrahydropyranylgruppen i erythro-4-alkoksy-l-alkyn (26) og det resulterende 3-hydroksy-4-alkoksy-l-alkyn (29) tosyleres for å gi erythro-3-tosyloksy-4-alkoksy-l-alkyn (30). Sn2~fortrengningsreaksjon med (30) med reagenser så som tetrahydroammoniumformiat resulterer i inversjon til threo-derivatet (31), og forsepning av dette gir threo-3-hydroksy-4-alkoksy-l-alkyn (32). Trimetylsilylering fulgt av vinyljodid-omdannelsesmetoden beskrevet ovenfor gir threo-l-jod-1-alken (33) hvor Rd er hydrogen eller.lavere alkyl (C1til C3).
De nye 15-alkyl- og/eller 16-alkyl-derivater kan fremstilles ved å anvende (CH-,) _,Si-C=C-CH-R' istedenfor (9) og/eller
■i.ii b
0 OTHP
RllC-Rl5 istedenfor (10) (R'5= lavere alkyl med 1 til 3 karbon-atomer) i skjema B.
Ved fremgangsmåten beskrevet i skjema C behandles et aldehyd (34) med propargyl-magnesiumhalogenid for å danne homo-propargylalkoholen (35), som omdannes til sin trimetylsilyleter på vanlig måte. Det silylerte derivat behandles derefter med diisoamylboran (fremstilt in situ i tetrahydrofuran-oppløsning ved isbadtemperatur fra 2-metyl-2-buten, natriumborhydrid og bortrifluorid-eterat) og derefter vannfritt trimetylaminoksyd. Den resulterende o<p>pløsning og en jodoppløsning i tetrahydrofuran settes samtidig til en natriumhydroksydoppløsning for å gi 1-jod- 4-trimetylsilyloksy-trans-l-alken (36), forløpere for 16-hydroksy-prostaglandin.
Den beskyttende trimetylsilylgruppe fjernes med en
mild syre, og den resulterende vinyljodid-alkohol oksyderes med pyridiniumklorkromat for å gi 1-jod-4-okso-trans-l-alken (37), som ved behandling med et Grignard-reagens (R^MgX), gir 1-jod-4-hydroksy-trans-l-alken, som silyleres på vanlig måte for å gi silyleteren (38) hvor R'1]L er en lavere alkyl (C3til C?) eller lavere alkenylgruppe (C3til C5), og R'13er vinyl, cyklopropyl eller etyl.
En mer foretrukket metode for fremstilling av. en vinyl-litiumforløper er også beskrevet i skjema C. Behandling av den passende karboksylsyre (39a eller 39) med det passende organo-litiumreagens (henholdsvis R^^Li eller R'^Li), hvor R'-^0<? R'^3er som ovenfor angitt, gir det tilsvarende keton (40) som ved behandling med propargyl-magnesiumhalogenid gir homo-propargylalkoholen (41) som omdannes til trans-vinylstannyl-derivatet ved suksessiv behandling med klortrimetylsilan og tri-n-butyltinnhydrid. Behandling av vinylstannyl-reagenset (42) med n-butyllitium ved en temperatur på -10 til -78°C fører til dannelse av det tilsvarende vinyllitiumreagens.
I henhold til skjema D fremstilles forløperene for de andre 16-hydroksyprostaglandiner ved behandling av et passende aldehyd eller keton (43) med et propargyl-magnesiumhalogenid for å danne den passende homopropargylalkohol (44) Alkoholen beskyttes som en trityleter (45) (for sekundære alkoholer) eller som en trimetylsilyleter (45) (for tertiære alkoholer). Disse etere omdannes derefter til det passende trans^vinyljodid (46) ved behandling med diisoamylboran dannet in situ fra 2-metyl-2-buteh, natriumborhydrid og bortrifluorid, fulgt av behandling med trimetylaminoksyd og derefter jod og natriumhydroksyd, hvor R<l->j_5er hydrogen, metyl eller etyl; Z' er O- C( C^ E^) ^ når er hydrogen, og Z' er O-Si (CH^)3når R 1,, er metyl eller etyl;
R'-,, er valgt fra gruppen omfattende lavere alkyl (C, til CV) ,
hvor R7er som beskrevet ovenfor, med det forbehold at når da må R<1>-^være hydrogen.
Fremstilling av forløperene for syntese av de-beslektede 16-aryloksy-forbindelser er beskrevet i skjema E ovenfor. Aryl-estrene (49) fremstilles ved forestring av kommersielt tilgjengelige syrer eller ved behandling av etylbromacetat med den passende fenoi: Esteren (49) reduseres forsiktig til aldehydet (50), som ved behandling med litiumacetylid gir propargyl-alkoholen (51). Behandling av alkoholen (51) med klbrtrimetyl-silan fulgt av tri-n-butyltinnhydrid gir det tilsvarende vinylstannylderivat (53). Tilsvarende behandling hvor man starter med det substituerte hydrocinnamaldehyd (50a) gir det respektive vinylstannylderivat (53a).
Fremstilling av forløperene for syntese av de beslektede sekundære 15-hydroksy-forbindelser er beskrevet i litteraturen. Fremstilling av forløperen for 15-metyl-15-hydroksy-forbindelsen er beskrevet i skjema F nedenfor. I henhold til skjema F behandles et syreklorid, hvor R,- er som ovenfor angitt, med acetylen og aluminiumtriklorid for å gi vinylkloridet (55) som ved behandling med natriumjodid gir vinyljodidet (56). Behandling av (56) med metylmagnesiumhalogenid fulgt av klortrimetylsilan gir det ønskede beskyttede vinyljodid (57).
Forløperene for de nye forbindelser som har en (3-kjede representert ved formelen K hvor s, y, m, n og X er som ovenfor angitt, er vist i skjema G og skjema H.
I henhold til den oversikt som er gitt i skjema G omsettes et keton (58) med et Grignard-reagens (59) så som acetylen-magnesiumklorid (59, s = eller propargyl-magnesium-bromid (59, s 5 1) for å gi acetylen-alkoholene (60). I de tilfeller hvor X ikke er -CI^-, dannes to isomere acetylen-alkoholer. Disse isomerer kan separeres ved velkjente metoder, innbefattet fraksjonert krystallisasjon, fraksjonert destillasjon og forskjellige kromatografiske metoder. De enkelte isomerer kan derefter føres gjennom de gjenværende omsetninger illustrert i skjema G.
Acetylen-alkoholen (60) omdannes til trimetylsilyleteren på vanlig måte. Det silylerte derivat (61) behandles
derefter med diisoamylboran (fremstilt in situ i tetrahydrofuran-oppløsning ved isbadtemperatur fra 2-metyl-2-buten, natrium-borhydrid og bortrifluorid-eterat) og derefter vannfritt trimetylaminoksyd. Den resulterende oppløsning og en jod-oppløsning i tetrahydrofuran settes derefter samtidig til en vandig oppløsning av natriumhydroksyd for å gi 1-jod-3-trimetylsilyloksy-trans-l-alken (62)' .
(6 3) fremstilles lett ved å sette tri-n-butyl-tinnhydrid til acetylenderivatet (61) i nærvær av bisazoisobutyronitril fulgt av vakuumdestillasjon ved tilstrekkelig høy temperatur (ca. 170°C) til å isomerisere cis-vinyl-tinnforbindelsen til trans-vinyl-tinnforbindelsen.
Visse av ketonene (67) fremstilles som angitt i skjema H nedenfor: hvor n og m er som ovenfor angitt, og gruppen
betyr en fenoksygruppe som eventuelt er substituert med én eller flere halogen-, trifluormetyl- og lavere alkoksygrupper (C^til C^).
Som angitt i skjema H vil omsetning av et epoksyd (64) med en substituert eller usubstituert fenol (65) i nærvær av en katalytisk mengde vandig natriumhydroksyd og en faseoverførings-katalysator så som mety1-trikapryl-ammoniumklorid og lignende ved 70-80°C, gi den fenoksysubstituerte alkohol (66) som derefter oksyderes med et oksydasjonsmiddel så som pyridinium-klorkromat
i metylenklorid for å gi det fenoksysubstituerte keton (67).'
Dette keton (6 7) føres derefter gjennom omsetningene vist i
skjema G ovenfor.
De andre ketoner (58) som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er velkjente fra litteraturen [G. Lardelli,
U. Lamberti, W.T. Walles og A. P. de Jonge, Ree. Trav. Chem. Pays-Bas 86 481 (1967); Ng. Ph. Buu-Hoi, T.B. Loe og Ng. Dat Xuong,
Bull. Soc. Chem. France, 174 (1958), og G.H. Posner, Organic Reactions, 19, 1 (1972)].
Fremstilling av de nye cyklopentenoner som inneholder hydroksyketon-trekket (68) hvor Z er som ovenfor angitt og R^er hydrogen eller en hydroksygruppe, kan oppnås på flere måter, hvorav én omfatter omdannelse av det tilsvarende cyklopentenon inneholdende en karboksylatfunksjon (69) til den tilsvarende hydroksyketon-analog ('68) .
De fleste cyklopentenon-karboksylsyrer (69) som anvendes for dette formål, har vært beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er helt analoge med de som tidligere er beskrevet. Passende referanser er gitt i de følgende eksempler. Syntesen
av visse anvendte cyklopentenon-karboksylsyrer (69) som ikke er omtalt i referansene, er også beskrevet her.
Fremstilling av de nødvendige 4-hydroksy-tiacyklo-pentenoner (75) er beskrevet i skjema I. I henhold til skjema I som er angitt nedenfor, behandles 2-furyllitium (70) med et u-kloraldehyd (71) for å gi kloralkoholen (72). Behandling av kloralkoholen (72) med etylmerkaptoacetat gir hydroksyesteren (73) som ved hydrolyse med natriumformiat/maursyre gir 3-hydroksy-cyklopentenonet (74). Behandling av cyklopentenonet (74) med svovelsyre gir det ønskede 4-hydroksy-cyklopente'non (75) .
Omdannelse av cyklopentenon-karboksylsyren (69) til de respektive hydroksyketonanaloger.(68) og beskyttelse av disse forbindelser for en konjugat-addisjonsreaksjon er beskrevet i det følgende i skjema J og K.
For fremstilling av cyklopentenoner av typen (79) hvor Z er som ovenfor angitt, omdannes karboksylsyren (76) til syrekloridet (77) ved først å danne natriumsaltet med natriumhydrid i tetrahydrofuran (THF) og derefter omsette den resulterende suspensjon med oksalylklorid i nærvær av en katalytisk mengde dimetylformamid (DMF). Det resulterende syreklorid (77), oppløst 1 eter, settes derefter dråpevis til en eteroppløsning inneholdende 2 til 3 ekvivalenter diazometan for å danne diazoketonet (78). Diazoketonet kan hydrolyseres til hydroksyketonet (79) ved tilbakeløpsbehandling av en eteroppløsning i nærvær av en fortynnet, vandig oppløsning av svovelsyre.
Alternativt kan syrekloridet (77) oppvarmes med to ekvivalenter 1,1,2-tris-trimetylsilyloksyetylen ved 90-100°C i 2 til 4 timer for å danne forbindelse (81). Forbindelse (81) kan lett hydrolyseres og dekarboksyleres for å danne hydroksyketonet (79) ved behandling med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran (THF).
Beskyttelse av hydroksyketon-funksjonen i (79), egnet for en konjugat-addisjonsreaksjon, kan oppnås på to måter. Ketalisering av (79) med etylenglykol oppnås ved tilbakeløps-behandling av en benzen- eller toluen-oppløsning av (79) og etylenglykol i en Dean-Stark-felle. Det resulterende ketal (82) behandles derefter med trimetylsilylklorid (TMSC1) og imidazol i dimetylformamid (DMF) for å gi (83) som er passende beskyttet for en konjugat-addisjons-reaksjon.
Alternativt kan (79) beskyttes ved omsetning med en blanding av 2-metoksy-l-propen (84) og 2,2-dimetoksypropan (85) i benzen i nærvær av en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre for å gi ketalet (86) som er hensiktsmessig beskyttet for en konjugat-addis jonsreaksjon.
i
Fremstilling av de nye 4-hydroksycyklopentenoner (92) hvor Z er som ovenfor angitt, er illustrert i det følgende skjema K. Omsetning av hydroksysyren (87) med minst to ekvivalenter dimetyl-t-butyl-silylklorid i nærvær av imidazol i dimetylformamid ved 30-40°C gir den bis-dimetyl-t-butylsilerte forbindelse (88). Karboksylat-dimetyl-t-butylsilylgruppen kan fjernes selektivt ved behandling med eddiksyre, tetrahydrofuran og vann (4:2:1) for å gi karboksylsyren (89). Syrekloridet (90) fremstilles ved først å behandle syren (89) med natriumhydrid i tetrahydrofuran for å danne natriumsaltet. Den resulterende suspensjon av natriumsaltet behandles derefter med oksalylklorid i nærvær av en katalytisk mengde dimetylformamid. Alternativt kan syrekloridet (90) fremstilles direkte ved omsetning av syren (89) eller dimetyl-t-butyl-silylesteren (88) med oksalylklorid i tetrahydrofuran i nærvær av en katalytisk mengde dimetylformamid ved.0°C. Langsom tilsetning av en eteroppløsning av syrekloridet (90) til en eteroppløsning av to til tre ekvivalenter diazometan gir diazoketonet (91), som ved syrehydrolyse gir 4-hydroksy-cyklopentenonet (92). som inneholder hydroksyketonfunksjonen.
Alternativt kan syrekloridet (90) oppvarmes med minst
to ekvivalenter 1,1,2-tris-trimetylsilyletylen ved 90-i20°C i fravær av et oppløsningsmiddel for å danne en forbindelse (9 3) som lett . hydrolyseres og dekarboksyleres for å danne 4-hydroksycyklopentenon;' (92) inneholdende hydroksyketon-trekket. Beskyttelse av (9 2) kan oppnås ved.behandling med et overskudd av en blanding av 2-metoksy-l-propen (84) og 2,2-dimetoksypropari (85) i benzen med en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre for å danne bis-ketalet (94) som er passende beskyttet for en konjugat-addisjons-reaks jon.
Alternativt kan de to hydroksylgrupper beskyttet under anvendelse av 2 ekvivalenter 2-metoksypropen pr. ekvivalent (92) i nærvær av en katalysator så som kloreddiksyre for å danne forbindelser så som (94A). Andre egnede beskyttende forbindelser er dihydro-2H-pyran, etylvinyleter o.l.
Andre syrefølsomme beskyttende grupper for de to hydroksylgrupper er tri-lavere-alkyl-silylgrupper (fra silylklorider). , • trifenylmetan (fra tritylklorid eller -bromid), mono-p-metoksy-trifenylmetan (fra mono-p-metoksytrifenylmetylklorid eller -bromid)., metoksymetyl (fra klormetylmetyleter) o.l.
Behandling av (88) med et oksalylhalogenid så som oksalylklorid eller oksalylbromid fører til dannelse av syrekloridet (90).
En annen fremstillingsmåte for 4-hydroksycyklopentenonene som inneholder en cis-dobbeltbinding i den potensielle a-kjede
(109) er vist nedenfor i skjema L hvor g er som ovenfor angitt.
Som illustrert i skjema L er det tre metoder.som er tilgjengelig for fremstilling av det viktige mellomprodukt 98. Omsetning av w-brom-karboksylsyren (95) med oksalylklorid i ét inert opp-løsningsmiddel så som benzen gir syrekloridet (96). Tilsetning av syrekloridet (96) i eter til en eteroppløsning av diazometan (2 til 3 ekvivalenter) gir diazoketonet (97) som kan hydrolyseres i et tofasesystem bestående av eter og fortynnet svovelsyre, til hydroksyketonet (98). Alternativt kan syrekloridet (96) behandles med et overskudd av 1,1,2-tris-trimetylsilyloksyetylen i nærvær av en katalytisk mengde tinn(IV)klorid i fravær av oppløsningsmiddel for å gi forbindelsen (99) som lett kan hydrolyseres og dekarboksyleres til det ønskede hydroksyketon (98) under anvendelse av fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av (98) omfatter omsetning av■bromolefinet (100) med vandig N-bromsuccinimid (NBS) i nærvær av en katalytisk mengde eddiksyre, for å danne en blanding av bromhydriner (101 og 102). Oksydasjon av blandingen av bromhydriner med et oksydasjonsmiddel så som pyridiniumklorkromat i metylenklorid, gir en blanding av bromketon (103) og bromaldehyd (104). Tilbakeløpsbehandling av denne blanding med natriumformiat i metanol gir derefter det ønskede mellomprodukt (98). Beskytttelse av keton-funksjonen i (98) oppnås under anvendelse av etylenglykol i toluen under tilbakeløps-kjøling, under anvendelse av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Ketalet (103) omsettes derefter med dimetyl-t-butylsilylklorid og imidazol i dimetylformamid for å danne den fullstendig beskyttede forbindelse 104. Fosfoniumsaltet (105) erholdes ved tilbakeløpsbehandling av en oppløsning av 104 og trifenylfosfin i acetonitril. Behandling av fosfoniumsaltet (105) med natrium-metylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd gir et fosfoniumutbytte som ved omsetning med aldehyd 106 gir 107. Tilbakeløpsbehandling av en vann-dioksan-oppløsning av 107 i nærvær av en fosfatbuffer (pH 5-6) gir cyklopentenonet (10P). Behandling av 108 med kloral og trietylamin i eter gir (109) som ved hydrolyse i en blanding av tetrahydrofuran og fortynnet saltsyre ved 50-70°C derefter gir det ønskede 4-hydroksycyklopentenon (110) som kan beskyttes som beskrevet ovenfor i skjema K.
Behandling av 109 med trimetylsilylklorid og imidazol i DMF gir 111 som også er passende beskyttet for en konjugat-addisjons-reaksjon.
Reagenset 1,1, 2-tris-trimetylsilyloksyetylen .(80) og anvendelse av dette for omdannelse av syreklorider til hydroksy-keton (f.eks. 96 til 98 og 90 til 92) omfattes av foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av reagenset er beskrevet nedenfor i skjema M. Omsetningen av glykolsyre med 1,1,1,3,3,3-heksametyl-disilazan og trimetylsilylklorid i pyridin gir bis-trimetylsilert glykolsyre (113). Tilsetning av (113) til en tetrahydrofuran-oppløsning av en ekvivalent litium-1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan-amid ved -78°C fører til dannelse av et litiumenolat som med trimetylsilylklorid gir det ønskede reagens (80).
Fremstilling av de nye beslektede prostaglandinforbindelser er beskrevet i det følgende skjema N hvor Z er som ovenfor angitt; R"3er hydrogen,.2-metoksypropyl-2-oksy (-0C(CH3)2OCH3) eller trimetylsilyloksy; R3"1 er hydrogen eller hydroksy; og T<1>er radikalet hvor R er som ovenfor angitt. R' er valgt fra gruppen bestående av:
hvor R5, Rg, R7, Rg, Rg, R1Q, R , R , G, p, q, t, s, m, n, y og X er som ovenfor angitt.
I henhold til skjema N behandles vinyljodidet (114) med enten en ekvivalent n-butyllitium eller to ekvivalenter t-butyllitium ved lav temperatur, fortrinnsvis -30 til -70°C i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. heksan, eter eller toluen for å danne trans-alkenyl-litiumreagenset (116) .
Alternativt kan vinyllitiumreagenset (116) fremstilles
ved behandling av et vinylstannylderivat så som (115) med n-butyllitium ved -10 til -78°C i eter eller THF.
For fremstilling av det asymmetriske litiumkuprat (117) eller lignende, settes en oppløsning av minst 1 molekvivalent kobber (I)-1-alkyn, fortrinnsvis kobber(I)-1-pentyn i vannf ritt heksametylfosfortriamid, fortrinnsvis 1 til 5 molekvivalenter, og vannfri eter til 1 molekvivalent av den ovennevnte vinyllitium-oppløsning avkjølt til ca. -78°C. Efter ca. 1 time ved denne temperatur tilsettes 1 molekvivalent av det ønskede cyklopentenon
(120). Efter flere timer ved -78 til -20°C bråkjøles reaksjonsblandingen med vandig ammoniumkloridoppløsning, og det blokkerte produkt (121) isoleres på vanlig måte.
Det er også mulig å oppnå konjugat-1,4-addisjon med asymmetrisk litiumkuprat (119) avledet fra vinyllitium (116)
og kobber (I)tiofenoksyd. En oppløsning av vinyllitium (116) i eter ved -78°C omsettes med en ekvimolar mengde av et reagens fremstilt ved sammenblanding i eter ved en temperatur på 0 til -78°C, av ekvimolare mengder av kobber(I)tiofenoksyd og kobber (I)-jodid-tributylfosfoniumkompleks. Efter ca. 30 minutter ved denne temperatur behandles litiumkupratet (119) med det passende cyklopentenon (120) som beskrevet ovenfor for konjugert addisjon med 1-alkynyl-litiumkuprat (117) .
For fremstilling av det symmetriske litiumkuprat (118) settes en molekvivalent kobber(I)jodid-tributylfosfin-kompleks, oppløst i vannfri eter, ved ca. -78°C til to molekvivalenter av den ovennevnte vinyllitium (116) oppløsning i heksan, avkjølt til
-78°C. Efter ca. 1 time ved denne temperatur behandles litium-
kupratet (118) med det passende cyklopentenon (120) som beskrevet ovenfor for den konjugerte addisjon med 1-alkynyl-litiumkupratet
(117) .
Fremgangsmåtene for konjugert addisjon med organokobber-reagenser er velkjent, se f.eks. C. J. Sih. et al, J..A.C.S. 9_7 (65 (1975) .
Alt tilgjengelig bevis .leder oss til å anta at -CH=CH-R'2-funksjonen innført ved kupratprosessen, opptar en trans-stilling til 11-oksy-funksjonen. Tilsvarende er vi kommet til den slutning at i produktet (121) er.de to sidekjeder bundet til Cg og C^ trans til hverandre. Vi er imidlertid ikke sikre på
. dette konfigurasjonsforhold i produktet, eftersom det oppnås direkte ved kupratprosessen. Disse produkter kan ha sidekjeden i et trans- eller cis-forhold, eller de kan være en blanding som inneholder både trans- og cis-isomerene. Dette er angitt i nomenklaturen av forbindelsene ved betegnelsen 8e. For å sikre et trans-forhold i (121) kan disse produkter underkastes betingelser som er kjent fra litteraturen for å bringe cis-8-PGE^over til en blanding som i likevekt inneholder ca. 90% av trans-produktet. Disse betingelser omfatter behandling med kalium-acetat i vandig metanol i 96 timer ved romtemperatur.
oppnås fjernelse av de blokkerende grupper fra (121) for å danne den beslektede prostaglandinforbindelse (122), ved behandling av (121) med en blanding av eddiksyre, tetrahydrofuran og vann (4:2:1) ved 25 til 55°C.
kan (121) avblokkeres delvis for å danne ketalen (123) ved behandling av (121) med 0,6N saltsyre i tetrahydrofuran ved romtemperatur i 4 til 7 timer. I visse tilfeller er det mulig å omdanne karboksylsyrefunksjonen i en beslektet prostaglandinforbindelse til en hydroksymetyl-keton-endefunksjon som vist i skjema 0 i det følgende hvor Z, C^2~C^4og R«er som ovenfor angitt. Behandling av en beslektet prostaglandinforbindelse (124) hvor 11-hydroksygruppen og hydroksygruppene i 3-kjeden er beskyttet med en egnet gruppe så som acetat eller dimetyl-t-butylsilyleter, med oksalylklorid i benzen i 2 til 5 timer gir syrekloridet (125), hvor R"3er hydrogen eller en beskyttet oksygengruppe. Den beskyttede 11-hydroksyl-syreklorid-forbindelse kan fremstilles som beskrevet ovenfor i skjema K. De beslektede prostaglandinforbindelser (124) kan fremstilles ved 1,4-konjugat-addisjon av de passende beskyttede cyklopentenoner (76) eller (87), så som cyklopentenon (88) og litiumkuprat (117), (118) eller (119) ved de her beskrevne eksempler og i skjema N. Tilsetning av syrekloridet (125), oppløst i eter, til en eteroppløsning av minst tre ekvivalenter diazometan gir diazoketonet (126). Hydrolyse av diazoketonet under anvendelse av vandig svovelsyre og tetrahydrofuran ved ca. 0-55°C gir hydroksymetyl-keton-analogen (127) . Den beskyttende acetatgruppe kan fjernes ved tilbakeløpsbehandling med surgjort metanol. Den beskyttende dimetyl-t-butylsilyleter-gruppe kan fjernes ved behandling med vandig saltsyre i tetrahydrofuran ved 25 til 60°C.
Når de nye forbindelser fremstilles fra racemiske utgangsforbindelser, får man to racemater. I visse tilfeller kan disse racemater skilles fra hverandre ved omhyggelig anvendelse av vanlige kromatografiske metoder. I vanskeligere tilfeller kan det være nødvendig å anvende høytrykk-væskekromatografi innbefattet resirkuleringsteknikk. [Se G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (august, 1973) foruten de der angitte referanser. Ytterligere opplysninger vedrørende hurtig væskekromatografi og de nødvendige instrumenter er tilgjengelig fra Waters Associate, Inc. Maple Street, Milford, Mass.].
Det er også mulig å fremstille de nye forbindelser
i sine optisk aktive former ved omdannelse av de optisk aktive 4-hydroksycyklopent-2-en-l-on-karboksylsy'rer (12 () til den optisk aktive, beskyttede hydroksy-keton-analog (129) under anvendelse av de metoder som er illustrert ovenfor i skjema K.
I henhold til det følgende reaksjonsskjerna fremstilles prostanoider som beskrevet av Stork i J.A.C.S. 9_7, 4745 (1975) og J.A.C.S. 97 6260 (1975) .
Behandling av det beskyttede 4-oksycyklopentenon (A), med et kuprat så som (117), (118) eller (119) som definert ovenfor, fulgt av bråkjøling med formaldehyd fører til dannelse av hydroksymetylanalogen (B) som dehydratiseres med slike reagenser som overskudd av metansulfonylklorid i pyridin fulgt av behandling av det rå mesylat med diisopropyletylamin i eter natten over. R^", R3"'°g R er som tidligere angitt. Tilsetning av metylen-cyklopentanonet (C) til en oppløsning av Grignard-reagenset MgtCf^fR-^ hvor f er som tidligere angitt og R-^V er en substituent valgt fra gruppen R^ hvor hydroksylgruppen i substituenten er beskyttet med en passende blokkerende gruppe så som 2-metoksy-propyl-2-oksy, og en katalytisk mengde av Bu^P.CuI (Bu er tertiær butyl) fulgt av mild hydrolyse av adduktet, fører til produktet prostanoid (E), hvor f, R^ og R0er som tidligere angitt.
Bromid-forløperen til Grignard-reagenset beskrevet ovenfor fremstilles ved fremgangsmåten illustrert i skjema L.
Konjugat-addisjon av vinylkupratene•til (129) fulgt av avblokkering som beskrevet ovenfor i skjema N gir derefter de nye forbindelser i deres optisk aktive former. Selv om det i noen tilfeller dannes to diastereoisomerer, som hver er optisk aktiv, kan de adskilles ved kromatografiske metoder som beskrevet ovenfor.
Fremstilling av optisk aktive 4-hydroksy-cyklopent-2-en-1-oner så som (128), beskrives nedenfor.
4-hydroksycyklopentenon-racematene kan spaltes i sine komponent-enantiomerer (130) og (131) ved å danne et derivat med keto-funksjonen med et reagens som har et optisk aktivt senter. Den resulterende diastereomere blanding kan derefter separeres ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi eller ved hurtig-væskekromatografi som eventuelt omfatter resirkulering. Blant de nyttige optisk aktive midler som danner derivater med keton-funksjbnen, er 1-a-aminoksy-y-metylpentansyre-hydroklorid [for å danne (132)], (R)-2-aminoksy-3,3-dimetylsmørsyre-hydroklorid og 4-a-metylbenzyl-semikarbazid. Efter adskillelse av de diastereomere derivater gir rekonstituering av keto-funksjonen de individuelle 4-hydroksycyklopentenon-enantiomerer
(130) og (131) . En nyttig metode for spaltning av et 4-hydroksycyklopentenon-racémat via et oksim så som (132), er beskrevet i litteraturen [R. Pappo, P.. Collins og C. Jung, Tetrahedron Letters, 943 (1973)].
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 4(R)-hydroksycyklopentenon-enantiomerene så som (130), omfatter som et nøkkeltrinn den selektive mikrobiologiske eller kjemiske reduksjon av trion (133) til 4(R)-hydroksycyklopentandionet (134). En rekke forskjellige mikroorganismer er i stand til å frembringe denne asymmetriske reduksjon, og en av de. mest egnede er Dipodascus unincleatus. Dette trinn kan også foretas kjemisk ved katalytisk hydrogenering på vanlig måte (f.eks. under ca. 1 atmosfære hydrogen i metanol) under anvendelse av en oppløselig rhodiumkatalysator med chirale fosfinligander, så som (1,5-cyklooktadien)-bis-(o-anisylcykloheksylmetylfosfin)-rhodium(I)tetrafluorborat i nærvær av en ekvivalent organisk base, så som trietylamin.
Omdannelse av hydroksycyklopentandion (134) til en enol-eter eller enolester (135, ,E = alkyl, fortrinnsvis isppropyl;
aroyl så som benzoyl; eller arylsulfonyl så som 2-mesitylensulfonyl), oppnås f.eks. ved behandling med isopropyljodid og en base så
som kaliumkarbonat i aceton under tilbakeløpskjøling i 15 til
20 timer, eller med en base så som trietylamin og 0,95 ekvivalenter
benzoylklorid eller et lite overskudd 2-mesitylensulfonylklorid,
i et ikke-prototropisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på
ca. -10 til -15 C. Reduksj on av (135) med overskudd av natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i. et oppløsningsmiddel så
som tetrahydrofuran eller toluen ved lave temperaturer, så som
-60 til -78°C, fulgt av mild syrehydrolyse (representative betingelser: vandig, fortynnet saltsyre, pH 2,5; eller oksalsyre, natriumoksalat i kloroform) ved omgivelsestemperatur fra 1 til 3 timer, gir 4(R)-hydroksycyklopentenon-esteren (136). Esteren (136) kan derefter hydrolyseres til syre (130).
For en beskrivelse av disse metoder i litteraturen,
se: C. J. Sin.' et al, J.A.C.S., 95, 1676 (1973); J. B. Heather
et al., Tetrahedron Letters, 2213 (1973); R. Pappo og P.W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972); og R. Pappo, P. Collins og
C. Jung, Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971).
Fremgangsmåter for fremstilling av de nødvendige cyklopentantrioner (133) er velkjente innen teknikken og omfatter generelt behandling av en w-l-okso-langkjedet ester (137) med metyl- eller etyloksalat og en base så som natriummetoksyd i metanol, fulgt av behandling med fortynnet saltsyre i vandig metanol for å frembringe dealkoksalylering av mellomproduktet (138).
Se J. Kutsube og M. Matsui, Agr. Biol. Chem.33 1078 (1969);
P. Collins, C.J. Jung og R Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6_, 839 (1968); R. Pappo, P. Collins og C. Jung, Ann.N.Y. Acad. Sei, 180, 64 (1971); C. J. Sih. et al, J.A.C.S. 9_5 , 1676 (1973)
(se referanse 7); og J.B. Heather, et al., Tetrahedron Letters,
2313 (1973) for aktuell bakgrunnslitteratur.
Ketoester-mellomproduktene (137) kan fremstilles ved en rekke metoder som er kjent innen teknikken. En egnet metode er beskrevet nedenfor, og omfatter alkylering av etylacetoacetat-natriumsalt (139) på vanlig måte med den passende sidekjede-forløper (140, X=C1, Br, I, fortrinnsvis Br eller I) fulgt av dekarbetoksylering og ny forestring, alt på vanlig måte.
Sidekjedeforløperne . (140) er kommersielt tilgjengelige når Z er -(CH2) -, og. kan fremstilles som beskrevet i belgisk patent 786-215.
De forløpere hvor Z er - (CH2)t-0-CH2- kan fremstilles ved den omdannelse som er illustrert direkte nedenfor, ved å starte med mono-tetrahydropyranyl-derivatet (143). Således omdannes (143) til litiumalkoholatet ved behandling med butyllitium, og alkoholatet O-alkyleres derefter med etylbromacetat for å gi
(144), som ved de-O-tetråhydropyranylering, mesylering og omsetning med litiumbromid gir det ønskede (145). (Disse og alle de ovenfor beskrevne omdannelser kan foretas på vanlig måte som er beskrevet i litteraturen, og aktuelle eksempler for dé fleste av reaksjonene kan finnes i det ovennevnte- belgiske patent 786.215).
Det er også mulig å spalte 4-hydroksycyklopentenon-racematet (146) på mikrobiologisk måte. Behandling av 4-0-alkanoyl- eller -aroyl-derivatene (147, R^g'= aryl eller alkyl) av racemat (146) (fortrinnsvis 4-0-acetyl- og 4-0-propionyl-derivatene) med en passende mikroorganisme, fortrinnsvis en Saccharomyces-art, f.eks. 1375-143, fører således selektivt til de-O-acylering av 4(R)-enantiomeren for å gi (148), som derefter separeres fra uomsatt 4(S)-O-acyl-enantiomer (149) ved kromatografiske metoder. Efter separering gir mild hydrolyse av 4(S)-derivatet (149) 4(S)-hydroksycyklopentenon (150). [Se N.J. Marsheck og M. Miyano, Biochima et Biphysica Acta, 316, 36 3
(1973) for beslektede eksempler].
Det er også mulig å fremstille de enkelte 4-hydroksycyklopentenoner (148) og (150) direkte ved selektiv mikrobiologisk hydroksylering av det tilsvarende 4-usubstituerte cyklopentenon
(151). Med .f.eks. Aspergillus niger ATCC 9142, er en selektiv 4(R)-hydroksylering av [151, Z = (CH2)g] rapportert, se S. Kurozumi, T. Tora og S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959
(1973). Andre mikroorganismer kan også frembringe denne hydroksylering.
Ringsystemet i de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, gjør at de kan karakteriseres som følger: i
9a-hydroksy-PGF-forbindelsene (154) fremstilles ved en kon jugat-addis jonsreaks jon som beskrevet ovenfor i skjema N.. Det første, kon jugat-addis jonsprodukt (121) (hvor Z, T" , R"3 og R' er som ovenfor angitt) avblokkeres ikke, men oppløses i tetrahydrofuran.. Et overskudd av litium-perhydro-9b-borfenaly-hydrid (PBPH) i tetrahydrofuran tilsettes ved -78°C. Efter oppvarmning til G°C bråkjøles reaksjonsblandingen med mettet ammoniumkloridoppløsning. Produktet (153) isoleres og avblokkeres med eddiksyre-tetrahydrofuran-vann, 4:2:1, ved 40°C i de tilfeller hvor T.<1>er
og med fortynnet saltsyre i de tilfeller hvor T1 er i
for å danne de nye 9a-hydroksyforbindelser (154). Se skjema P nedenfor hvor Z, T" , R"3/1*2' R'°9R" ' 3 er som ovenf°r angitt. De nye 9|3-hydroksy-PGF-f orbindelser (156) fremstilles ved å foreta en konjugat-addisjon som beskrevet ovenfor i skjema N. Det første konjugat-addisjonsprodukt (121) (hvor Z, T', R"^ og R<1>er som ovenfor angitt, avblokkeres ikke, men oppløses i etanol, og et overskudd av natriumborhydrid tilsettes. Blandingen omrøres i 8 timer, helles i vann, og de reduserte produkter (153) og (155) oppnås. Disse avblokkeres med eddiksyre-tetrahydrofuran-vann, 4:2:1, ved 40°C i de tilfeller hvor T" er
og med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran i de tilfeller hvor T" er i.
for å danne 9cx-hydroksy (154) og 93-hydroksy (156) forbindelsene som kan adskilles ved silikagelkromatografi. Se skjema Q nedenfor hvor Z, T1, R, R<1>, R"3, R2 og R3"' er som.ovenfor angitt.
1-hydroksymetylgruppen i PGF-forbindelsene kan forestres • selektivt ved å oppløse forbindelsen (154 eller 156) i pyridin og tilsette .en ekvivalent av et anhydrid (R -CO)„0 eller syrekloridet
og la blandingen stå natten over for å gi de ønskede estere (157 og 158).
R^,. er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere grupper så som alkyl (C^-C^), OR, SR, F, Cl; dialkylamino eller
. C1-C4 alkyl, hvor R er C^-C^alkyl. Forbindelser av E-serien
(122) kan også forestres ved denne metode. De nye PGA-forbindelser (160) fremstilles fra"de tilsvarende 11-hydroksy-analoger (159) ved behandling av (159) med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran i 2 til 4 dager ved romtemperatur som vist ovenfor i skjema R, hvor ^ i^^ lA' R2°^^ er som ovenfor angitt, og T" er en gruppe valgt fra
hvor R-^j. er som ovenfor angitt.
Som vist i det nedenstående skjema S kan de nye for-
bindelser hvor T" er
(162) også fremstilles
ved selektiv forestring av den endestilte hydroksylgruppe i forbindelse (161) .
Forestringen kan oppnås ved behandling av en pyridin-oppløsning av (161) med en ekvivalent av et anhydrid (163a) eller syreklorid (163b) ved romtemperatur i 24 timer. De nye PGA2~forbindelser (165) fremstilles fra den tilsvarende 11-hydroksyanalog (164) ved behandling av (164) med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran i 2 til 4 dager ved romtemperatur som vist ovenfor i skjema T hvor ci2~ C14' R2 °99er som ovenfor angitt, og T" er valgt fra
hvor R^j- er som ovenfor angitt.
Som vist i skjema U nedenfor, kan de nye forbindelser
hvor T" er
også fremstilles ved
selektiv forestring av den endestilte hydroksylgruppe i forbindelse (166) .
Forestringen kan oppnås ved behandling av en pyridin-oppløsning av (166) med en ekvivalent av et anhydrid (168a) eller syreklorid (168b) ved romtemperatur i 24 timer.
I henhold til fremgangsmåten ifølge Bundy et al., J.A.C.S. 9_4, 2123 (1972) eller E. J. Corey, J.O.C. 38, 3187
(1973) som det skal henvises til, kan de nye forbindelser av
PGA^, PGAq eller PGA^-serien omdannes til den tilsvarende PGEq, PGE-j^eller PGE2-forbindelse.
Denne omdannelse oppnås ved behandling av enten de beskyttede eller ubeskyttede PGA-forbindelser (dvs. 160 eller 165) med alkalisk hydrogenperoksyd for å gi en blanding av isomere 10,11-epoksyder som uten separering reduseres med krom(II)acetat i eddiksyre eller med aluminiumamalgam for å danne efter hydrolyse (eventuelt) og silikagelkromatografi, lla-hydroksy-PGE-forbindelsene og mindre mengder av den tilsvarende ll(3-epimer.
De nye forbindelser som. fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes som hypotensive midler, antisårmidler, midler for behandling av gastrisk hypersekresjon og gastrisk erosjon, midler for å oppnå beskyttelse mot ulcerogene og andre gastriske problemer knyttet til anvendelse av forskjellige ikke-steroide anti-inflammatiorisk<e>midler (f.eks. indometacin, aspirin og fenylbutazon), bronkodilatorer, anti-inflammatoriske midler, abortfremkallende midler, midler for igangsettelse av veer, midler for fremkalling av menstruasjon, fruktbarhetsregulerende midler, østral-regulerende midler for anvendelse ved dyrehold på kveg og andre husdyr, og sentralnervesystem-regulerende midler. Visse av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er også nyttige som mellomprodukter for fremstilling av de andre nye forbindelser.
De nye forbindelser er i besittelse av den farmakologiske virkning som er beskrevet nedenfor i tilknytning til de aktuelle, ovenfor beskrevne prostaglandintyper. De kjente PGE , PGF^, PGF^, PGA og PGD.-forbindelser er alle aktive til å frembringe flere biologiske reaksjoner selv i lave doser. F.eks. er PGE^, PGE2 , PGA^ og PGA2meget aktive til å frembringe vasodepresjon og stimulering av glatte muskler, og er også aktive som anti-lipolytiske midler. For mange anvendelser har disse kjente prostaglandiner en uhensiktsmessig kort varighet når det gjelder den biologiske aktivitet. I slående motsetning til dette er
de nye prostaglandinanaloger som fremstilles ifølge oppfinnelsen, vesentlig mer spesifikke med hensyn til aktivitet til å frembringe prostaglandinlignende biologiske reaksjoner, og/éller har en
vesentlig lengere varighet av den biologiske aktivitets De nye 11-deoksy-PGE-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen
er selektive ved at de er i det. meste forholdsvis svake stimulerende midler for glatte muskler. En ytterligere fordel ved disse nye forbindelser ligger i deres økede stabilitet og forlengede lagringsvarighet.
Hver av disse nye prostaglandinanaloger er derfor over-raskende og uventet mer nyttige enn et av de tilsvarende ovennevnte kjente prostaglandiner for minst ett av de farmakologiske formål angitt nedenfor for sistnevnte, enten fordi de nye analoger har et annet og snevrere spektrum for biologisk aktivitet enn de kjente prostaglandiner og derfor er mer spesifikke med hensyn til virkning og forårsaker mindre og færre uønskede bivirkninger enn de kjente prostaglandiner, eller fordi de nye forbindelser har lengere virkning, kan færre og mindre doser av de nye prostaglandinanaloger ofte anvendes for å oppnå det ønskede resultat.
En annen fordel ved de nye forbindelser sammenlignet med de kjente prostaglandiner, er at disse nye forbindelser administreres effektivt oralt, sublingualt, intravaginalt, bukalt eller rektalt, i tillegg til vanlig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon eller infusjon som er angitt ovenfor for anvendelse med de kjente prostaglandiner. Disse egenskaper er fordelaktige fordi de letter opprettholdelse av jevne blodspeil av disse forbindelser i kroppen med færre, kortvarigere eller mindre doser, og muliggjør selv-administrering av pasienten.
PGE^ PGE2, PGE3, dihydro-PGE^ PGF&, PGF^og PGA forbindelsene, deres estere og farmakologisk godtagbare salter er meget aktive når det gjelder å forårsake forskjellige biologiske reaksjoner. Av denne grunn er disse forbindelser nyttige for farmakologiske formål. Se f.eks. Bertstrom et al, Pharmacol. Rev.' 20, 1 (1968) og de der angitte referanser.
Noen få av disse biologiske reaksjoner er systemisk nedsettelse
av arterie.lt blodtrykk når det gjelder PGA og PGE forbindelser som målt f.eks. i bedøvede (fenobarbital-natrium) pentolinium-behandlede rotter med innopererte kanyler i aorta og høyre hjerte-kammer; pressoraktivitet, målt på tilsvarende måte for PGF-forbindelsene; stimulering av glatte muskler som vist f.eks. ved prøver på strimler av marsvin-ileum, kanin-tolvfingertarm eller ørkenrotte-tykktarm; forsterkning av andre stimulerende midler for
glatte muskler; antilipolytisk aktivitet som vist . ved-motvirkning av epinefrin-fremkalt mobilisering av frie fettsyrer eller hemning av den spontane frigjøring av glycerol fra isolerte rotte-fettputer; hemning av gastrisk sekresjon når det gjelder PGE-forbindelser, som vist i hunder med sekresjon stimulert med mat eller histamin-infusjon; aktivitet på sentralnervesystemet; reduksjon av blodplate-adhesivitet når det gjelder PGE, som vist ved blodplate-til-glass adhesivitet, og hemning av blodplate-sammenklumpning og trombe-dannelse fremkalt av forskjellige fysikalske impulser, f.eks. arterieskade, og forskjellige biokjemiske påvirkninger, f.eks. ADP, ATP, serotonin, trombin og collagen, og når det gjelder PGE- og PGA-forbindelser, stimulering av epidermal. utbredelse og keratinering, som vist når de påføres i kultur på kyllingfostre og deler av rottehud.
På grunn av disse biologiske reaksjoner er disse prostaglandiner nyttige til å undersøke, hindre, regulere eller lindre en rekke forskjellige sykdommer og uønskede fysiologiske tilstander hos' fugler og pattedyr, innbefattet mennesker, nyttige husdyr, kjæledyr og zoologiske arter, og i laboratoriedyr, f.eks. mus, rotter, kaniner og apekatter.
Disse forbindelser er f.eks. nyttige for pattedyr, innbefattet mennesker, for å fjerne tetthet i nesen. For dette formål anvendes forbindelsene i et doseområde fra ca. 10 yg til ca. 10 mg pr. ml farmakologisk egnet flytende bæremiddel eller som en aerosoldusj, begge for lokal anvendelse.
PGA-, PGFp- og PGE-forbindelsene er nyttige som hypotensive midelr for å redusere blodtrykket i pattedyr, innbefattet mennesker. For dette formål administreres PGF^-forbindelsene ved intravenøs infusjon i en mengde på ca. 0,01 mg til ca. 40 mg pr. kg kroppsvekt pr. minutteller i en enkelt dose eller i flere doser på ca. 25 mg til 2500 mg pr. kg kroppsvekt totalt pr. dag. PGE- og PGA-forbindelsene administreres ved intravenøs infusjon i en mengde på ca. 0,01 til ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. minutt, eller i en enkelt dose eller flere doser på ca.
25 til 2500 mg pr. kg kroppsvekt totalt pr. dag.
PGE-, PGF^- og PGFp-forbindelsene er nyttige istedenfor oksytocin for å frembringe veer hos gravide hunndyr, innbefattet mennesker, kuer, sauer, og griser, ved eller nær terminen eller i gravide dyr med intrauterin død av fosteret fra ca. 20 uker til terminen. For dette formål infuser.es PGF-forbindelsen intravenøst i en dose på 0,01 til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. minutt inntil eller nær avslutning av.annet trinn av veene,
dvs. utstøtning av fosteret. Tilsvarende infuseres PGE-forbindelsen intravenøst i en dose 0,01 til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. minutt inntil eller nær utstøtning av fosteret. Disse forbindelser er særlig nyttige når kvinnen/hunndyret er 1 eller 2 uker over tiden og naturlige veer ikke har startet, eller 12 til 60 timer efter at fosterhinnene har sprukket og naturlige veer ennu ikke har startet.
PGE-, PGFa~ og PGFp-forbindelsene er nyttige for regulering av reproduksjons-cyklusen hos hunndyr med eggløsning, innbefattet mennesker og andre dyr. For dette formål administreres f.eks. PGF^ g, systemisk i en dose i området fra 0,01 mg til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt, hensiktsmessig over et tidsrom som starter omtrentlig med tiden for eggløsning og slutter omtrentlig ved tiden for eller umiddelbart før menstruasjon. Likeledes administreres en PGE-forbindelse på samme måte i en dose på 0,01 mg til ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt. Dessuten oppnås utstøtning av et embryo eller foster ved tilsvarende administrering av forbindelsen under første tredjedel eller annen tredjedel av den normale svangerskapsperiode for pattedyr. Slike forbindelser er således nyttige som abortfremkallende midler. De er også nyttige til å frembringe menstruasjon i løpet av omtrentlig de to første uker av en uteblitt menstruasjonsperiode og er således, nyttige som befruktningshindrende anti-fruktbarhetsmidler.
lla-hydroksy-PGE-forbindelser er meget aktive til å forårsake stimulering av glatte muskler og er også meget aktive til å forsterke andre kjente stimulatorer for glatte muskler, f.eks. oksytociske midler, f.eks. oksytocin, og forskjellige ergot-alkaloider innbefattet derivater og analoger derav.
PGE2er derfor f.eks. nyttig istedenfor eller i kombinasjon med mindre enn vanlige mengder av disse kjente stimulatorer for glatte muskler, f.eks. for å lindre symptomene på paralytisk tarmslyng, for å regulere eller hindre livmorblødning. efter abort eller fødsel, for å fremme utstøtning av morkaken og under puerperium. For sistnevnte formål administreres PGE-forbindelsen ved intravenøs infusjon umiddelbart efter abort eller fødsel i en dose i området fra ca. 0,01 til ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. minutt inntil den ønskede virkning er oppnådd. Påfølgende doser gies ved intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon
eller infusjon under puerperium i området fra 0,01 til-2 mg pr.
kg kroppsvekt pr. dag,, idet den nøyaktige dose er avhengig av pasienten eller dyrets alder, vekt og tilstand.
De nye PGA-, PGE- og PGF^-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige som bronkodilatorer for behandling av astma og kronisk bronkitt. For slik anvendelse kan de hensiktsmessig administreres ved inhalering av aerosoldusjer fremstilt med et doseområde fra ca. 10 yg til ca. 10 mg/ml av en farmakologisk egnet, flytende bærer. I forhold til de naturlige prostaglandiner har særlig PGA- og PGE-forbindelsene den betydelige fordel at de frembringer langvarige virkninger.
PGE- og PGA-forbindelsene er også nyttige i pattedyr, innbefattet mennesker og visse nyttige dyr, f.eks. hunder og griser, for å redusere og bekjempe for kraftig mavesyresekresjon for derved å redusere eller unngå gastrisk erosjon eller gastro-intestinal sårdannelse, og fremskynde helbredelsen av slike sår som allerede er til stede i mave-tarm-kanalen. For dette formål injiseres eller infuseres forbindelsene intravenøst, subkutant eller intramuskulært med et infusjonsdoseområde på
ca. 0,1 til ca. 500 mg pr. kg kroppsvekt pr. minutt, eller i en • total daglig dose ved injeksjon eller infusjon i området fra ca. 0,1 til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, idet den nøyaktige dose er avhengig av pasientens eller dyrets alder,
vekt og tilstand, og på hyppigheten av og formen for administrering. Disse forbindelser kan også være nyttige sammen med forskjellige ikke-steroide anti-inflammatoriske midler så som aspirin, fenylbutazon, indometacin og lignende, for å minimalisere de velkjente ulcerogene virkninger av sistnevnte..
PGE- og PGA-forbindelsene stimulerer også epidermal utbredning og keratinisering, og på grunn av denne egenskap er de egnet til å fremme og fremskynde legning av hud som er skadet, f.eks. av forbrenninger, sår, skrubbsår eller kirurgiske inngrep. Nasopressor-virkningen av PGA-forbindelsene gjør dem særlig
egnet til å fremskynde festingen og veksten av hud-autoplastikk, særlig liten, dyp (Davies) plastikk som skal dekke over hudløse områder ved påfølgende utoverrettet vekst istedenfor innover-' rettet, og til å forsinke avvisning av homoplastikk.
For disse formål administreres disse forbindelser fortrinnsvis lokalt ved eller nær det sted hvor cellevekst og keratindannelse ønskes, hensiktsmessig som en aerosol-væske eller mikronisert pulverspray, som en isotonisk vandig oppløsning når det gjelder våte bandasjer, eller som en væske, krem eller salve sammen med de vanlige farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler.
I noen tilfeller, når det skjer et vesentlig væsketap som følge
av omfattende forbrenninger eller hudtap av andre grunner,
er systemisk administrering av PGE hensiktsmessig, f.eks. ved intravenøs injeksjon eller infusjon, separat eller i kombinasjon med de vanlige infusjoner av blod, plasma eller erstatninger for disse. Alternative administreringsveier er subkutan eller intramuskulær nær stedet, oral, sublingual, bukal, rektal eller vaginal. Den nøyaktige dose er avhengig av slike faktorer som administreringsveien og pasientens alder, vekt og tilstand. Illustrerende for en våt bandasje for lokal anvendelse på hud-forbrenninger av annen og/eller tredje grad pa 5 til 25 cm 2,
er anvendelse av en isotonisk, vandig oppløsning inneholdende 1 til 500 mg/ml av PGA-forbindelsen eller flere ganger denne konsentrasjon av PGE-forbindelsen. Særlig for lokal anvendelse er disse prostaglandiner nyttige sammen med slike antibiotika som gentamycin, neomycin, polymyxin B, bacitracin, spectinomycin og oksytetracyklin; med andre antibakterielle midler så som mafenid-hydroklorid, sulfadiazin, furazoliuuklorid og nitrofurazon, og med corticoid-steroider, så som hydrocortison, prednisolon, metylprednisolon og fluorprednisolon, idet hver av disse anvendes i preparatet i den vanlige konsentrasjon som er passende for dens anvendelse alene.
PGA-forbindelsene og derivater og salter derav øker blod-strømmen i pattedyr-nyrer og øker derved volumet av og elektrolytt-innholdet i urinen. Av denne grunn er PGA-forbindelser nyttige til bekjempelse av tilfeller med dårlig nyrefunksjon, særlig tilfeller med alvorlig skadet nyreblodstrøm, f.eks. hepatorenalt syndrom og tidlig avstøtning efter nyretransplantasjon. Når det gjelder, overdreven eller utilfredsstillende, antidiuretisk hormon ADH vasopressin-sekresjon, er den diuretiske virkning av disse forbindelser enda større. I anefritiske tilfeller er vasopressin-virkningen av disse forbindelser særlig nyttig.
PGE-forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen,
er også nyttige som lokale vasodilatorer.
PGE^-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige når det ønskes å hemme blodplate-aggregatdannelse, for å redusere blodplatenes adhesive karakter og for å fjerne eller hindre dannelse av tromber i pattedyr, innbefattet mennesker, kaniner og rotter.. Disse forbindelser er f.eks. nyttige til å behandle og forhindre myokardiale infarkter og post-operativ trombose. For disse formål administreres forbindelsene systemisk, f.eks. intravenøst, subkutant, intramuskulært og i form av sterile implantater for langvarig virkning. For hurtig reaksjon, særlig i nødssituasjoner, foretrekkes intravenøs administrering. Doser i området fra ca. 0,005 til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag anvendes, idet den nøyaktige dose er avhengig av pasientens eller dyrets alder, vekt og tilstand, og hyppigheten av<p>g formen for administrering.
Det er velkjent at blodplate-aggregasjonsinhibitorer kan være nyttige som anti-trombotiske midler. Hemning av blodplate-aggregasjon kan hensiktsmessig måles in vitro ved å overvåke forskjeller i optisk tetthet og/eller lystransmisjon i blodplate-rikt plasma ved tilsetning av passende aggregasjonsfremkallende midler så som adenosin-difosfat, epinefrin, trombin eller collagen. Alternativt kan blodplateaggregasjonen måles in virtro.under anvendelse av blodplaterik plasma erholdt på forskjellige tids-punkter fra dyr som er gitt inhibitorer ved oral eller parenteral administrering.
PGE-forbindelsene fremstilt ifølge forbindelsen oppviser den evne at de hemmer blodplate-aggregasjon in virtro når de undersøkes ved den følgende metode.
Proteinrik menneskeplasma inkuberes med modifisert Tyrodes oppløsning i en mengde på 40-50% proteinrik menneskeplasma. Prøveforbindelsene tilsettes i varierende konsentrasjoner, og efter 5 minutters inkubering tilsettes et aggregasjons-. fremkallende middel så som adenosindifosfat eller collagen. Forandringen i optisk tetthet (lys-transmisjon) overvåkes med øyet, og hemning nedtegnes som et (-) eller mangel på hemning nedtegnes som et Prøveforbindelsene ansees som aktive hvis de hemmer adenosindifosfat- eller . collagen-fremkalt aggregasjon i en konsentrasjon på 0,025 mg/ml eller mindre i'løpet av 5-10 minutter. En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, 1,9-diokso-15-hydroksy-l-hydroksymety1-13-trans-prosten, viser f.eks. hemning av blodplate-aggregasjon fremkalt av både adenosin-difos fat og collagen i en konsentrasjon på 0,025 mg/ml.
PGE-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også bronkodilatorvirkning som bestemt ved en undersøkelse som omfatter anvendelse av bedøvede hunder som ventileres kunstig og underkastes en kontinuerlig respiratorisk krampe fremkalt med pilokarpin.
Bastardhunder av begge kjønn med en vekt mellom 5 og 10 kg anvendes. De forhåndsbehandles med morfin-HCl ved subkutan injeksjon i en mengde på 1,5 mg/kg. En intravenøs perfusjon av 5% (vekt/volum) kloralose startes 1/2 time efter morfininjeksjonen slik at 60 mg/kg administreres i løpet av 15 minutter. Efter fullførelse opprettholdes en kontinuerlig perfusjon på 10 mg/kg pr. time under forsøket. Hundene ventileres kunstig ved hjelp av en Starling pumpe i en utstrekning på 20 pust/minutt.
Volumet reguleres i henhold til dyrets vekt [Kleinman og Radford, J. Appl. Physiol., 19_, 360 (1964)]. Alle målinger foretas med hundene anbragt på ryggen i et oppvarmet, V-formet bord. Curarisering oppnås med succinylcholinklorid under anvendelse
av en utgangsinjeksjon på 3 mg/kg som varer i 3 minutter, fulgt
av en kontinuerlig perfusjon på 0,1 mg/kg/minutt.
Den respiratoriske krampe frembringes ved hjelp av en start-injeksjon på 400 ug/kg pilokarpin-HCl som varer i 5 minutter. En økning eller reduksjon av dosen av pilokarpin-HCl kan fore-komme som en funksjon av den iakttatte virkning på luftveismotstanden. En 15 minutters forsinkelse iakttas før starten av en kontinuerlig perfusjon av pilokarpin-HCl i en dose på 4 yg/kg/minutt for å opprettholde en konstant krampe under for-søket.
En metall-kanyle Innføres og fikseres, efter trakeotomi,
i den øvre del av luftrøret. De to kefale vener og de to femorale vener kateteriseres for innføring av de forskjellige midler. Den femorale arterie kateteriseres for å måle det systemiske blodtrykk. En spiserør-ballong (11 cm x 2,5 cm) innføres i den nedre tredjedel av spiserøret for å måle det endo-torakale trykk. Måling av luftstrømmen foretas med en Fleish pneumotakograf forbundet med det trakeale rør.
Det transpulmonare trykk måles som følger: Luf.trør-kanylen utstyres med et aksialt rør av rustfritt stål (1,5 mm)
som er lukket ved sin fjerneste ende og stikker ut 2,5 cm utover kanylens ende. Tre hull. med en diameter på 1 mm er boret på dette sistnevnte segment. Dette rør som anvendes for å måle luftrør-trykket, forbindes med et av de to kammere i en Sanborn 26 7 B/C differensial-transduser. Det annet kammer er forbundet med spiserør-ballongen ved hjelp av et polyetylen-kate.ter med samme
lengde og egenskaper som ballongens.
Luftstrømmen måles fra FleIsn pneumotakografen ved hjelp av en Sanborn 270 differensial-transducer.
Volumet pr. tidsenhet måles ved elektronisk integrering av strøm-signalet under anvendelse av en R.C.integrator.
De systemiske og pulmonare blodtrykk måles ved hjelp
av en Sanborn 267 B/C eller 1280B trykk-transducer.
Et elektrokardiogram taes i ledning 2. Det anvendes for å overvåke en hjertetakt-måler.
Alle disse parametre nedtegnes på en Sanborn polygraf. Det transpulmonare trykk og volumet pr. tidsenhet, vises også
som rektangulære koordinater på et oscilloskop.
Luftveismotstanden, uttrykt i cm vann/liter/sekund, måles ved at det fra den elektriske ekvivalent til det transpulmonare trykk subtraheres en spenning som er proporsjonal med strømmen for å synkronisere trykk- og volumsignålene på oscilloskopet. [Mead og Whittenberger;J. Appl. Physiol., 5<_>,,
779 (1953)].
Verdien av den pulmonare elastans, uttrykt i cm vann/liter, erholdes ved hjelp av det samme prinsipp, dvs. et elektrisk signal som står i forhold til volumet, subtraheres, fra det transpulmonare trykksignal for å optimalisere trykk-strøm-utslaget på oscilloskopet.
Detaljer vedrørende denne metode er beskrevet av
Lulling et al. [Med. Pharmacol. Exp. 16, 481 (1967)].
Utregningsoperasjonene foretas med en analogi-regnemaskin som tillater direkte avlésning, cyklus til cyklus, av verdiene for motstand og elastans.
Prøveforbindelsene administreres som en aerosol. Mikroforstøveren i en Bird Mark 7 respirator anordnes på metall-kanylen umiddelbart efter pneumotakografen. Støtet'av prøve-forbindelsen i aerosol drives av. et 2 kg/cm 2 trykk, og får slippe inn i mikroforstøveren akkurat under en inåndningcyklus. Mikroforstøveren er anordnet på respiratorrøret bare under støtet. Den veies umiddelbart før og umiddelbart efter administrering for å bestemme mengden av administrert prøveforbindelse.
Den prosentvise hemning av kramper frembragt av pilokarpin for noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor i tabell A. Ca. 50 mg av oppløsningen administreres til hver. hund.
Bronkodilatoraktiviteten for noen av PGE-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes på marsvin mot bronkospasme fremkalt ved intravenøse injeksjoner av 5-hydroksytryptamin, histamin eller acetylcholin ved Konzett-metoden. [Se J. Lulling,
P. Lievens, F. El Sayed og J. Prignot, Arzneimittel-Forschung,
18, 995 (1968)] .
I den følgende tabell B er bronkodilatoraktiviteten
for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen mot ett eller flere av de tre spasmogene midler uttrykt som en ED<-0 som er bestemt på grunnlag av de resultater som er oppnådd med tre logaritmiske kumulative intravenøse doser.
Vurdering av gastriske anti- sekretoriske midler
A. Modell:
Ubedøvede bastardhunder med en vekt på 10-15 kg anvendes.
Dyrene har en kirurgisk klargjort, nerveløs (Heidenhain) mavesekk som tømmes av tyngdekraften gjennom en titankanyle. Disse syr er trenet til å stå rolig i en Pavlov.støtteanordning. Mave-sekresjon stimuleres ved den laveste mengde som gir stabil sekresjon (25-40% av maksimal) med histaminsyrefosfat,
30-50 ug/kg/time. Under slik stimulering kan en stabil mavesyresekresjon generelt opprettholdes i en periode på minst 3 timer.
Mavesaft oppsamles kontinuerlig under de sekretoriske undersøkelser og samles i 15 minutters porsjoner. Bestemmelse av oppsamlet volum, pH og titrerbar surhet foretas. Syre bestemmes ved titrering av en viss mengde av mavesaftprøven med 0,1N NaOH til pH 7,0 under anvendelse av en automatisk titreringsanordning.
De aktive midler administreres på grunnlag av submaksimal mavesaftsekretorisk stimulering, og resultatene sammenlignes med kontrollsekretoriske undersøkelser uten anvendelse av lege-middel. Avhengig av varigheten av virkningen av et spesielt middel, kan det være mulig for en enkelt legemiddelsekretorisk undersøkelse å tjene som sin egen kontroll. Administrerings-formen for legemidlet er oral administrering i hovedmaven. Denne administreringsform er lett å foreta og innvirker ikke på oppsamling av mavesaft fra mavesekken.
For eksempel gir en av PGE-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-5-trans-prostadien, ved administrering i maven til en av disse hunder i en dose på 100 mg/kg, de resultater som er vist nedenfor i. tabell D. De i tabell .D angitte data er gjennom-snittet av 4 undersøkelser i én hund.
Tabell D
Volum og titrerbar aktivitet for mavesaft efter administrering av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l- hydroksymetyl- 5- cis-13- trans- prostadieri ( 100 mg/ kg)
Mavesyresekresjon i hundefistel
Tre bastardhunder (20-32 kg) ble klargjort kirurgisk med rustfrie stålkanyler. Disse ble innført i den laveste del av ventralmaven og ført ute gjennom bukveggen for oppsamling av mavesekresjoner. Hundene ble trenet til å stå rolig i en Pavlov-støtteanordning og var ved bevissthet under de påfølgende sekretoriske undersøkelser.
Tabell E
Effekt av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l- hydroksymetyl-13- trans- prosten og 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l-hydroksymetyl- 5- cis- 13- trans- prostadien på mavesyresekresjon ved hundefistel- undersøkelse a Efter 26 timers faste, ble mavesyresekresjonen stimulert submaksimalt, begynnende 45 minutter efter behandling, under anvendelse av en konstant intravenøs infusjon av histaminsyrefosfat (40 g/kg/time).
fø Hver av de tre hunder ble behandlet 6-7 ganger med bæremiddel (kontroll) og 1-3 ganger med hver forbindelse; n er antall forsøk foretatt med hver behandling.
c Total sekresjon fra 45-120 minutter efter intragastrisk (I.G.).
administrering av midler eller bæremiddel. Gjennomsnittlig virkning ved behandlingen ble sammenlignet med kontroll-gjennomsnitt ved Students t test.
Forbindelse A er 1, 9-diokso-la , 16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksy-r-metyl-13-trans-prosten, og Forbindelse B er 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-5-cis-13-trans-prostadien.
Stress- sår hos rotter ( Wilson) fremkalt ved tvangs- neddykning
A. Fremkalling av sår
"Sprague-Dawley Derived" hannrotter (Locke - Erickson Laboratories, Maywood, Illinois) med en vekt på 150-200 g fastes og får drikkevann i 16 til 19 timer før undersøkelsens begynnelse. Ved tid 0 doseres rottene oralt med forbindelse eller bæremiddel (ca. 0,5 ml) og festes derefter i et tvangsbur av Bollman-typen. 5 minutter efter dosering nedsenkes dyrene (halen nedover) til skulderhøyde i et vannbad på 22°C i 100 minutter. Ved slutten av denne periode halshugges dyrene, og deres maver tas raskt ut med ca. 5 mm av hver av spiserøret' og tolvfingertarmen.
Med en saks med avrundet spiss åpnes mavesekken langs den store kurvatur idet man starter med tuppen av rumen gjennom kjertelslimhinnén inn i pylorus og åpner stykket av tolvfingertarmen langs dens amesenteriske grense.'Avfall fjernes fra maven ved skylling i saltvann ved romtemperatur, og den tørkes forsiktig med gas eller filtrerpapir. Maven spres derefter ut med slimhinneoverflaten oppover, på et 3 x 5 arkivkort eller lignende materiale.
B. Vurdering av skader
Med et belyst forstørrelsesglass telles skadene (for totalt antall skader) og bedømmes (for gradert bedømning) efter metoden beskrevet av G. Osterloh et al., Arzneimittel-Forschung, 16 (8a):901910, august 1966. Bedømningen for hver skade er gitt i den følgende tabell, modifisert fra artikkelen.
Meget store (område) ikke-perforerende skader sees ofte. Disse måles som antall 3 mm diameter sår og bedømmes som multiplum av nr. 7. F.eks. hår et sår med 3 mm diameter et areal på 7,1 mm 2, slik at en skade som måler 9x4 mm, vil ha et areal på 36 mm 2og svarer således til fem skader med en bedømning nr. 7
A 3fe er: 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-5-cis-13-trans-prostadien
B er: 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-13-trans-prosten.
Rottene ble dosert med halssonde med forbindelse eller bæremiddel og nedsenket i. et 22°C vannbad i 100 minutter. Ved slutten av denne periode, ble dyrene avlivet og deres maver ble tatt ut og bedømt med hensyn til sår.
Indometacin- fremkalte sår hos rotter
Wistar hannrotter (Royal Har, New Hapton, N.Y.) med
en vekt på 190-210 g fordeles mellom kontroll- og behandlings-grupper (5 rotter pr. gruppe) og anbringes én rotte pr. bur.
Under prøveperioden på 52 timer får rottene fri adgang til mat
og drikkevann i de første 33 timer, men fastes natten over før avlivning. Indometacin suspenderes (4 mg/ml) i en 1,5% stivelse-fosfatbuffer-oppløsning (SPBS). 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-13-trans-pr'osten oppløses i en mengde på 10 mg/ml i etanol og fortynnes derefter i SPBS til 0,1 mg/ml eller til en lavere konsentrasjon når dette ønskes. Indometacin-, suspensjonen injiseres subkutant (10 mg/kg), og prostaglandin-suspensjonen gis ved halssonde (0,5 mg/kg eller mindre) b.i.d på dag 0 og 1. Rottene får bare én dose prostaglanding og indometacin på dag 2, og avlives 6 timer senere med kloroform. Mavene tas ut, åpnes langs den store kurvatur og skylles kort i vann fra springen. De spres derefter ut med slimhinneoverflaten oppover og stiftes fast på korker av jevn størrelse (6,3 cm diameter)
som er nummerert individuelt på baksiden. Identifikasjonsnummeret for hver mave er ukjent for bedømmeren, og mavene graderes viåkårlig i henhold til følgende skjema (10).
0 - Normal
1 - Små blødninger eller knappenålssår
2 - Én eller to små sår eller blødende erosjoner
3 - Mange områder med blødende erosjoner eller sår,
noen få store
4 - Massive områder med blødende erosjon eller mange
sår, hovedsakelig store.
Innvollene tas også ut og undersøkes for tilstedeværelse av sår, som graderes i henhold til det følgende skjema:
0 - Normal
1 - Tynn slimhinne, små blødninger
2 - Bruddsteder når tarmen pumpes opp med luft
3 - Få sår. Tarmen mer skjør enn normalt, rives opp langs linjen for mesenterium-festet når den tas ut 4 - Mange store gjennomtrengende skader. Adhesjoner.
Tarmen blødende og meget skjør. Rives lett opp og kan ikke tas ut intakt. Bedømt in situ.
Tabell G
Virkning av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l- hydroksymetyl-13- trans- prosten ( Forbindelse B) på indometacin- fremkalte sår hos rotter
Behandling3
Indo- For- Mavesår- Tarmsår
metacin bindelse B bedømning bedømning Hematokrit
(mg/kg (mg/kg (Middelverdi (Middelverdi (Middelverdi subkut.) P.O.) N ± S.E.M.) S.E.M.) S.E.M.)
10 - 10 2,9 ± 0,2 3,7 ± 0,2 33,1 ± 2,1 10 0,5 10 2,1 ± 0,4 2,0 ± 0,4b 40,0 ± lf4<b>10 0,1 10 1,7 ± 0,3b 2,7 ± 0,2b 41,1 ± 2,4b 10 0,02 8 1,9 ± 0,4b 3,5 ± 0,2 35,6 ± 1,9
- - 10 0,3 ± 0,2b 0b 48,0 ± 0,6b
a Behandling er B.I.D. på dagene 0 og 1, og en gang på dag 2,
6 timer før avlivning for bedømmelse.
b Signifikant^forskjellig fra behandling med bare indometacin
ved p. c 0,05.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen fremkaller de biologiske virkninger som er beskrevet ovenfor, slik som de er knyttet til deres spesielle prostaglandintyper. Disse nye forbindelser anvendes således for de ovenfor beskrevne tilsvarende formål.
Disse derivater beskrevet ovenfor er også mer selektive
i sin biologiske virkning og fremkaller vanligvis en mer langvarig
virkning enn de tilsvarende naturlige prostaglandiner."Forbindelsene er nye og medfører fordeler som er helt uventede og betydningsfulle.
Dessuten kan noen av de nye forbindelser anvendes for fremstilling av andre av de nye forbindelser.
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives i større detalj i forbindelse med de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av etyl- 2, 2- trimetylenheksanoat
Til en omrørt oppløsning av 2 7,6 g nydestillert N-isopropylcykloheksylamin i 200 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til -78°C settes hurtig 96 ml 2,04M n-butyllitium i heksan. Til den resulterende oppløsning settes dråpevis 25 g etyl-cyklobutånkarboksylat. Efter.30 minutter får den resulterende oppløsning oppvarmes til omgivelsestemperatur, overføres til en
i
dryppetrakt under nitrogen og settes dråpevis over en periode på 1 1/4 time til en oppløsning av 54 g n-butyljodid i 100 ml tørt dimetylsulfoksyd mens temperaturen holdes ved 16-20°C. Omrøring fortsettes i ytterligere 30 minutter. De utskilte salter fjernes ved filtrering, moderluten inndampes til et lite volum, og den resulterende olje fortynnes med héksaner. Denne oppløsning vaskes med 2%ig saltsyre, mettet natriumkloridoppløsning og tørres med vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og den gjenværende olje destilleres for å gi 14,6 g (41%) produkt,
k.p. 84-87°C (10 mm).
Eksempel 2
Fremstilling av etyl- 2, 2- tetrametylehheksahoat
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte gir behandling av litiumsaltet av etyl-cyklopentan-karboksylat med n-butyljodid tittelproduktet.
Eksempel 3
Fremstilling av 2, 2- trimetylenheksari- l- ol
Til en omrørt oppløsning av 20 g etyl-2,2-trimetylenheksanoat (eksempel 1) i 100 ml tørr toluen, i en argonatmosfære og avkjølt i et isbad, settes dråpevis 250 ml (2 molekvivalenter) 0,89M diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Den resulterende opp-løsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer og helles derefter i overskudd av isavkjølt 5%ig saltsyre. Den organiske fase fraskilles og vaskes med 5%ig saltsyre og mettet natrium-kloridoppløsning og tørres med vannfritt magnesiumsulfat og bringes til tørrhet for å gi 14,8 g (96%) olje, k.p. 92-93°C (10 mm).
Eksempel 4
Fremstilling av 2, 2- tetrametylenheksan- l- ol
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 gir behandling av etyl-2,2-tetrametylenheksanoat (eksempel 2) med 0,89M diisobutylaluminiumhydrid tittelforbindelsen.
Eksempel 5
Fremstilling av 2, 2- trimetylenheksaldehyd
Kromtrioksyd (61,5 g) tørres i en vakuumeksikator over fosforpentoksyd, settes til en iskald oppløsning av 97 g tørr pyridin i 1 liter tørr metylenklorid. Den dyprøde suspensjon omrøres i 15 minutter ved 0°C og derefter i 45 minutter ved omgivelsestemperatur. En oppløsning av 14,5 g 2,2-trimetylenheksanol-1 (eksempel 3) i 55 ml metylenklorid settes alt på en gang til suspensjonen.. Et sort, tjæreaktig bunnfall dannes umiddelbart. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 15 minutter dekanteres oppløsningen fra det tjæreaktige bunnfall som derefter utgnis 4 ganger med små mengder metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes to ganger med iskald 5%ig natriumhydroksyd, iskald 5%ig saltsyre og til slutt med mettet natriumkloridoppløsning, tørres méd magnesiumsulfat og bringes til tørrhet. Destillasjon gir 12,9 g produkt, k.p. 69°C (11 mm).
Eksempel 6
Fremstilling av 2, 2- tetrametylenheksaldehyd
Oksydasjon av 2,2-tetrametylenheksan-l-ol (eksempel 4) med kromtrioksyd-pyridin-kompleks ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 gir tittelproduktet.
Eksempel 7
Fremstilling av 4, 4- trimetylen- l- oktyn- 3- ol
Til en oppløsning av litiumacetylid-etyleridiamin-
kompleks (9,4 g) i 90 ml tørt dimetylsulfoksyd, avkjølt i et isbad, settes 12-, 9 4 g 2,2-trimetylenheksåldehyd (eksempel 5) i 10 ml dimetylsulfoksyd dråpevis, med en slik hastighet at temperaturen holdes på 20-25°C. Oppløsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer og helles derefter i en blanding av iskald 2%ig saltsyre og eter. Eterlaget fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med eter. De samlede eterekstrakter vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørres med vannfritt magnesiumsulfat og bringes til tørrhet. Destillasjon gir 13,53 g produkt,
k.p. 108-109°C (13 mm).
Eksempel 8
F remstilling av 4, 4- tetrametylen- l- oktyn- 3- ol
Behandling av 2,2-tetrametylenheksaldehyd (eksempel 6)
med litiumacetylid-etylendiamin-kompleks i dimetylsulfoksyd slik som beskrevet i eksempel 4, fører til dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 9
Fremstilling av 4, 4- trimetylen- 3- trimetylsilyloksy- l- oktyn
Til en omrørt oppløsning av 5,3 g 4,4-trimetylen-1-oktyn-3-ol (eksempel 7) og 5,42 g imidazol i 32 ml tørr dimetylformamid, avkjølt i et isbad under argon-atmosfære, settes 4,35 g klortrimetylsilan. Efter omrøring ved 0°C i 15 minutter omrøres oppløsningen ved omgivelsestemperatur i 18 timer og helles derefter i 200 ml heksaner.. Oppløsningen veskes to ganger med iskaldt vann, mettet natriumkloridoppløsning, tørres med vannfritt magnesiumsulfat og bringes til tørrhet. Destillasjon gir 6,02 g (80%) farveløs olje, k.p. 110-112°C (14 mm).
Eksempel 10
Fremstilling av 4, 4- tetrametylen- 3- trimetylsilyloksy- 1- oktyn
Behandling -av 4 , 4-tetramety len-l-oktyn-3-ol (eksempel.. 8) med klortrimetylsilan i dimetylformamid inneholdende imidazol som beskrevet i eksempel 5, fører, til dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
Fremstilling av 1- jod- 4, 4- trimetylen- 3- trimetylsilyloksy- l- oktyn
Til en oppløsning av 25 g 4,4-trimetylen-3-trimetylsilyloksy-l-oktyn (eksempel 9), omrørt under argonatmosfære ved -78°C, settes dråpevis 93 ml 2,3M n-butyllitium i heksan med en slik hastighet at temperaturen holdes under -40°C. Efter om-røring i 40 minutter, får en oppløsning av jod oppvarmes, til omgivelsestemperatur, og 10%ig vandig natriumtiosulfatoppløsning tilsettes inntil purpurfarven er fjernet. Den organiske fase vaskes med fortynnet vandig natriumtiosulfatoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning, tørres med vannfritt natriumsulfat og bringes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen som en olje.
E ksempel 12
Fremstilling av 1- jod- 4, 4- trimetylen- 3- trimetyTsiryloksy- l- cis- okten
Til en oppløsning av 30 g 1-jod-4,4-trimetylen-3-trimetylsilyloksy-l-oktyn -(eksempel 10) i 100 ml metanol under argonatmosfære settes 54 g kalium-azodikarboksylat [J. Thiele, Annalen der Chemie, 271, 127 (1892)], og til denne oppløsning settes dråpevis 45 ml eddiksyre over en periode på 2 timer.
De faste stoffer fjernes ved filtrering, og moderluten reduseres til et lite volum, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Eteren avdampes, og den gjenværende olje omrøres med 250 ml
IM natriumbikarbonatoppløsning. Oppløsningen ekstraheres flere ganger med.eter, og de samlede ekstrakter vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørres med vannfritt natriumsulfat og bringes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 13
Fremstilling av 1- jod- 4, 4- trimetyleri- 3- trimetylsilyloksy- l-trans- okten
Til en blanding av 4,76 g natriumborhydrid og 23,6 g 2-metyl-2-buten i 220 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C settes dråpevis 23,8 g nydestillert bortrifluorid-eterat. Den resulterende blanding omrøres ved -5 til 0°C i 2 timer, og til denne settes dråpevis en oppløsning av 20 g 4,4-trimetylen-3-trimetylsilyloksy-l-oktyn (eksempel 12) i 20 ml tørr tetrahydrofuran.
Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i
2 1/2 time. Blandingen avkjøles derefter til -5°C, og det tilsettes 44 g trimetylenoksyd porsjonsvis over en periode på 20. minutter mens temperaturen holdes ved 15-20°C. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer og helles derefter samtidig med en oppløsning av 119 g jod i 290 ml tetrahydrofuran, i 1490 ml 15%ig vandig natriumhydroksydoppløsning. Efter omrøring i 30 minutter fraskilles den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres med eter. Den samlede organiske fase vaskes med 5%ig vandig natriumtiosulfatoppløsning, mettet natriumklorid-oppløsning, tørres med vannfritt magnesiumsulfat og bringes til tørrhet for å gi 27 g oljeaktig materiale. Kromatografi på
135 g "Florisil". og eluering med 500 ml-heksaner gir 24 g oljeaktig produkt som vises å være forurenset med utgangsmateriale og jodoform ved infrarød analyse og tynnskiktkromatografi. Materialet renses ved å fjerne trimetylsilylgruppen på følgende måte. Råproduktet oppløses i 350 ml eddiksyre-tetrahydrofuran-vann (4:2:1) ved omrøring ved omgivelsestemperatur'i 5 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes under reduser trykk, og den gjenværende, olje som inneholder hovedsakelig 1-jod-3-hydroksy-4,4-trimetylen-1-trans-okten tilføres til en 5 cm (flat) tørr kolonne inneholdende 1200 g Woelm silikagel.- Kolonnen utvikles med benzen, skjæres i 2,5 cm segmenter, og hvert segment elueres med kloroform. Kombinasjon av de passende fraksjoner gir 300 mg jodmetan, 2,8 g 4,4-trimetylei<r->l-oktyn-3-ol og 11,6 g 1-jod-3-hydroksy-4,4-trimetylen-l-trans-okten. Silylering av dette materiale på den ovenfor beskrevne måte fulgt av destillering av den gjenværende olje gir 13 g rent produkt, k.p. 83-84°C (0,2 mm).
Eksempel 14
Fremstilling av 1- jod- 4, 4- tetrametylen- 3- trimetylsilyloksy- 1-trans- okten
Behandling av 4,4-tetrametylen-3-trimetylsilyloksy-l-okten (eksempel 10) slik som beskrevet i eksempel 13, gir tittelforbindelsen.
Eksempler 15- 20
Behandling av litiumsaltet av ety1-cyklobutan-karboksylat med alkylhalogenidene angitt i tabell 1 nedenfor ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, gir 2,2-trimetylenestrene i tabellen.
Eksempler 21- 27
Reduksjon av de forskjellige estere angitt i tabell 2 nedenfor med diisobutylaluminiumhydrid slik som beskrevet i eksempel 3 ovenfor, fører til dannelse av alkoholene i tabellen.
Eksempler 2. 8- 34
Oksydasjon av alkoholene angitt i tabell 3 nedenfor med kromtrioksyd-pyridin-kompleks ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ovenfor, gir de tilsvarende aldehyder i tabellen.
Eksempler 35- 41.
Behandling av de forskjellige aldehyder angitt nedenfor i tabell 4 med litiumacetylid-etylendiamin-kompleks ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, gir hydroksyacetylenene i
tabellen.
Eksempler 42- 4:8
Behandling av de forskjellige alkoholer angitt nedenfor i tabell 5 med klortrimetylsilan slik som beskrevet i eksempel 9, gir de tilsvarende trimetylsilyloksy-acetylener i tabellen.
Eksempler 49- 54
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 behandles de forskjellige acetylener i tabell 6 nedenfor med diisoamylboran, fremstilt in situ fra natriumborhydrid og 2-metyl-2-buten, fulgt av oksydasjon av det således dannede organoboran med trimetylamin-oksyd fulgt av behandling av dette produkt med jod og natriumhydroksyd, for å gi trimetylsilyljod-vinylkarbinolene i
tabellen.
Eksempel 5 5
Fremstilling av etyl- 2, 2- trimetylen- 4- cis- heksenoat
En oppløsning av 5 g etyl-2,2-trimetylen-4-heksynoat (eksempel 20) i 40 ml tørr pyridin hydrogeneres i et Parr-apparat under anvendelse av 600 mg 5% palladium-på-bariumsulfat. Efter 1 time når hydrogenopptagelsen er fullstendig, filtreres opp-løsningen gjennom "Celite", og moderlutén bringes til tørrhet for å gi 4 g produkt som en olje.
Eksempel 56
Fremstilling av ' 3- tetrahydropyranyloksy- l- propyn
Til en omrørt oppløsning av 112 g (2,0 mol) 3-hydroksy-1-propyn og 260 g (3,0 mol) dihydropyran i 1,20 liter metylenklorid avkjølt til 0°C i et isbad, settes en oppløsning av 20 mg para-toluensulfonsyre i 100 ml metylenklorid dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1/2 time og ved omgivelsestemperatur i 1 time. Den helles derefter i 200 ml av en 5%ig oppløsning av natriumbikarbonat, den organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres med 100 ml metylenklorid, de samlede organiske faser vaskes med 100 ml saltoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes under vakuum (12 mm) ved 45°C for å
gi 300 g råprodukt, som renses ved fraksjonert krystallisasjon, k.p. 71-73°C (14 mm) for å gi 250 g (89%) av en væske.
Eksempel 5 7
Fremstilling av 3- tetrahydropyranyloksy- l- trimetylsilyl- l- propyn
Til en omrørt -20°C oppløsning av 125 g (0,89 mol)'
av 3-tetrahydropyranyloksy-l-propyn (eksempel 56) i 450 ml eter under en nitrogen atmosfære, settes, dråpevis i løpet av 1 time en oppløsning av 45 ml (0,89 mol) 2,ON n-butyllitium i heksan. Efter tilsetning av 150 ml tørr eter og omrøring av blandingen ved -20°C i 30 minutter, tilsettes dråpevis en oppløsning av 98 g (0,89 mol) trimetylklorsilan i 73 ml eter. Omrøring fortsettes i 30 minutter ved -20°C og ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles igjen til -20°C, og en oppløsning av 90 ml eddiksyre i 300 ml eter tilsettes dråpevis, fulgt av 90 ml
vann. Den fortynnes derefter med 500 ml vann og ekstraheres
3 ganger med 300 ml 5%ig natriumbikarbonatoppløsning. Den
organiske fase fraskilles, vaskes, med 500 ml mettet saltoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes ved 40°C under.vakuum (12 mm). Råproduktet destilleres fraksjoner, k.p. 120-125°C
(18 mm), for å gi 120 g av en olje.
Eksempel 58
Fremstilling av d, l- erythro- 3- tetrahydropyranyloksy- 4- hydroksy-1- trimetylsilyl- l- oktyn
Til en omrørt -78°C oppløsning av 62 ml (124 mmol) av
en 2,OM oppløsning av n-butyllitium i heksan og 50 ml tørr tetra-
hydrofuran, under en nitrogenatmosfære settes dråpevis "en opp-løsning av 24 g .(113 rnmol) 3-tetrahydropyranyloksy-l-trimetylsilyl-l-propyn (eksempel 5 7) i 35 ml tetrahydrofuran. Denne røde oppløsning omrøres i 1 time ved -78°C, og derefter tilsettes en nyfremstilt oppløsning av sinkjodid (135 rnmol) i 125 ml tetrahydrofuran [F. Mercier, R. Epstein og S. Holand, Bull. Soc. Chim., France 2, 690 (1972)] dråpevis ved -78°C inntil blandingen, blir gul. Efter omrøring i ytterligere 1 time ved -78°C, tilsettes en oppløsning av 21 g (250 rnmol) n-valeraldehyd i 35 ml tetrahydrofuran dråpevis, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -78°C og 18 timer ved omgivelsestemperatur. Den avkjøles derefter til 0°C, og en oppløsning av 12 ml eddiksyre i 65 ml eter tilsettes dråpevis, fulgt av 75 ml isvann. Fasene adskilles, og den vandige fase ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser vaskes 3 ganger med mettet natriumbikarbonat-oppløsning inntil den siste vaskevæske er basisk, derefter med en mettet saltoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes for å gi 40 g gul olje. Råproduktet kan renses på en 10 cm x 100 cm tørr kolonne av aluminiumoksyd og elueres med
■ kloroform.
IR: ren; 3550 (0H) , 2200 (C=C) , 840, 750 [ (CH3) Si] cm"<1.>
Eksempel 5 9
Fremstilling av d, l- erythro- 3 ,' 4- dihydroksy- l- trimetylsiIyl- l- oktyn
En oppløsning av 19,6 g (0,066 mol) d, l_-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-trimetylsilyl-1-oktyn (eksempel 58) i 55,5 ml etanol, 22,2 ml eddiksyre og 22,2 ml vann oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den avkjølte blanding bringes til tørrhet og inndampes to ganger med benzen. Residuet opptas i heksan, vaskes 3 ganger med mettet kalium-bikarbonatoppløsning, tørres med magnesiumsulfat og inndampes for å gi 17,0 g råprodukt.
IR: ren, 3500-3400, bred (to 0H).
Eksempel 60
Fremstilling av d, l- erythro- 3, 4- isopropylideridioksy- l- trimetylsilyl- l- oktyn
Til en omrørt oppløsning av 17,0 g (79,5 rnmol) av urenset d,_l-erythro-15 ,16-dihydroksy-l-trimetylsilyl-l-oktyn (eksempel 59 ) i 33,6 ml 2,2-dimetoksypropan ved 0°C settes 0,05 ml 60%ig
perklorsyre. Efter 30 minutter ved omgivelsestemperatur ristes blandingen med 50 ml heksan og 25 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Heksanfasen fraskilles, tørres med magnesiumsulfat og inndampes for å gi 19,0 g urenset produkt.
Eksempel 61
Fremstilling av d, l- erythro- 3, 4- isopropylidendioksy- l- oktyn
En blanding av 19,0 g (75,0 rnmol) urenset d, ].-erythro-3,4-isopropylidendioksy-l-trimetylsilyl-l-oktyn (eksempel 60) med 95 ml metanol og 3,0 g kaliumkarbonat tilbakeløpsbehandles i 1 time. Blandingen avkjøles og inndampes ved 50°C (13 mm), opptas i 250 ml benzen og vaskes med 100 ml vann. Vannet mettes med salt, den organiske fase fraskilles, tørres med magnesiumsulfat og inndampes for å gi 12 g råprodukt. Fraksjonert destillasjon, gir 7,0 g av tittelforbindelsen som en farveløs olje, k.p. 103-106°C (13 mm).
IR: ren, 3300 skarp (H-C<=>C), 2100 (C<=>C), 780 (erythro-konf iguras jon)1 cm ^<.>
NMR: 6 CDC13, TMS 4,75 (dd, 1, CEC-CH-CH, J=2Hz, J=5Hz),
4,10 (m, 1, CSC-CH-CH-CH2, 2,5 (d, 1, H-C5C-CH), 1,9-1,2 (m, 14, alkyl), 0,90 (m, 3H, CH2CH_3) .
Eksempel 6 2
Fremstilling av d, 1- erythro- l- jod- 3, 4- isopropylidendioksy- trans-1- okten
Til en omrørt 0°C oppslemning av 0,852 g (0,023 mol) natriumborhydrid og 4,21 g (0,060 mol) 2-metyl-2-buten i 40 ml tørr tetrahydrofuran, under en argonatmosfære, settes dråpevis 4,26 g (0,030 mol) bortrifluorid-eterat-kompleks. En oppløsning av 2,73 g (0,015 mol) d,^-erythro-3,4-isopropylidendioksy-l-oktyn (eksempel 61) i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis, isbadet
fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den avkjøles derefter igjen til 0°C, og 2,88 g (0,105 mol) tørt trimetylaminoksyd tilsettes porsjonsvis over 30 minutter. Efter omrøring i 3 timer ved romtemperatur helles denne blanding samtidig med en 0°C oppløsning av 2,13 g jod i 53 ml tetrahydrofuran opp i 766 ml av en 0°C 15%ig oppløsning av natriumhydroksyd i vann, og det hele omrøres kraftig ved 0°C i 45 minutter. Den organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres to ganger med eter, de samlede organiske faser vaskes med en 5%ig oppløsning
av natriumtiosulfat, tørres med magnesiumsulfat'og inndampes. Råproduktet kromatograferes på en 5 cm x 100 cm tørr kolonne av silikagel som elueres med kloroform for å gi 1,2 g (25%) av en gul olje. H •
IR: ren, 1599 skarp, 945 (C=C) cm"1.
H
Eksempel 6 3
Fremstilling av d, l- erythro- 3- tetrahydropyranyloksy- 4- acetyloksy-1- trimetylsilyl- l- oktyn
En oppløsning av 3,0 g (13,2 rnmol) d,l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-trimetylsilyl-l-oktyn oppvarmes ved 100°C i 15 timer med 3 ml eddiksyreanhydrid og 10 ml pyridin. Blandingen inndampes til.tørrhet, oppløses i eter og vaskes med natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 2,5 g av tittelforbindelsen som en olje.
IR: ren, 2200 , (C=C) , 1730 (C=0) , 830, 760 [(CH3)3Si] cm"<1.>
Eksempel 6 4
Fremstilling av d, l- erythro- 3- hydroksy- 4^ acetyloksy- i- trimetylsilyl- l- oktyn
På samme måte som i eksempel 59 oppvarmes 2,5 g (7,4 rnmol) d, JL-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-acetyloksy-l-trimetylsilyl-1-oktyn (eksempel 63) i en oppløsning av etanol, eddiksyre og vann ved 100°C i 3 timer. Efter opparbeidelse kromatograferes råproduktet på en 2,2 cm x 56 cm tørr kolonne av silikagel og elueres med kloroform for å gi 1,0. g av en gul olje.
IR: ren, 3500 (0H), 1730 (C=0) cm"<1>.
Eksempel 6 5
Fremstilling av d, l- erythro- 3- para- toluensulfonyIoksy- 4- acetyloksy-1- trimetylsilyl- l- oktyn
Til en oppløsning av 7,5 g (41,0 rnmol) d, ].-erythro-3-hydroksy-4-acetyloksy-l-trimetylsilyl-l-oktyn (eksempel 64) i 41 ml tørr pyridin settes 11,0 g (58 rnmol) para-toluensulfonyl-klorid, og den resulterende oppløsning omrøres ved 25°C i 15 timer. Blandingen oppvarmes derefter ved 40°C i 1 time og efter avkjøling fordeles den mellom 500 ml dietyleter og 100 ml 1,0N saltsyre.
Den organiske fase vaskes tre ganger med 100 ml 1,0N saltsyre,
en gang med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk for å gi en olje. Råproduktet renses på en 5 cm x 60 cm tørr kolonne av silikagel
og elueres med kloroform for å gi en gul olje.
IR: ren, 1730 (C=0), 1595 (aromatisk) cm"<1>.
Eksempel 6 6
Fremstilling av d, l- threo- 3- hydroksy- 4- acety, loksy- l- trimetylsilyl-1- oktyn
En blanding av 15,5 g (39,0 rnmol) d,l-erythro-3-para-toluensulfonyloksy-4-åcetyloksy-l-trimetylsilyl-l-oktyn (eksempel 65), 5,0 g kalsiumkarbonat, 25 ml vann og 250 ml tetrahydrofuran tilbakeløpsbehandles under omrøring i 4 dager. Blandingen avkjøles, 100 ml vann tilsettes, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase ekstraheres med eter, de samlede organiske faser tørres med magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på en 7,5 cm x 75 cm tørr kolonne, av silikagel og elueres med kloroform for å gi 7,0 g av en olje.
IR: ren, 3500 (0H) cm"<1>.
Eksempel 6 7
Fremstilling av d, l- threo- 3, 4- dihydroksy- l- oktyn
En oppløsning av 7,0 g (28 rnmol) d,_l-threo-3-hydroksy-4-acetyloksy-l-trimetylsilyl-l-^oktyn (eksempel 66) i 50 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 24 timer med en oppløsning av 6,3 g (112 rnmol) kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen ekstraheres to ganger med heksan, vaskes med 0,5M saltsyre, saltoppløsning og tørres med magnesiumsulfat. Efter inndampning får man tittelforbindelsen som en gul olje.
IR: ren, 2500' bred (2-0H) cm"<1>.
Eksempel 6 8
Fremstilling av d, l- threo- 3, 4- isopropylidendioksy- l- oktyn
På samme måte som i eksempel 60 behandles en oppløsning
av d,]_-threo-3 ,4-dihydroksy-l-oktyn (eksempel 67) i dimetoksypropan med 60%ig perklorsyre, og fraksjonert destillasjon (12 mm) gir derefter tittelf orbindelsen som en farve.løs olje som inneholder 15% d,l-erythro-3,4-isopropylidendioksy-l-oktyn (eksempel 60) som e'n forurensning.
IR: ren, 810 (threo-konfigurasjon)
enn NMR:TMS4,2 (dd'-1'~CEC-CH~'J 2Hz'6Hz), 4,1-3,9
m, 1, -CEC-CH-CH-CH2-), 2,5 (d, 1, H-CEC-, J = 2Hz),l,9-l,2
(m, 14, alkyl), 0,90 (m, 3H, CH2-CH3).
Fremstilling 69
Fremstilling av d, 1- threo- l- jod- 3, 4- isbpropylideridioksy- trans- l- okten
På samme måte som i eksempel 6 2 behandles d,l-threo-3,4-isopropylidendioksy-trans-l-oktyn (eksempel 68) suksessivt med diisoamylboran, trimetylaminoksyd, jod og natriumhydroksyd for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 70
Fremstilling av d, l- erythro- 3- tetrahydropyranyloksy- 4- hydroksy-1-oktyn
Alkalisk hydrolyse av d,l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-tximetylsilyl-l-oktyn (eksempel 58) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 61 fører til tittelforbindelsen.
Eksempel 71
Fremstilling av d, l- erythro- 3- tetrahydropyranyloksy- 4- metoksy-1- oktyn
Til en omrørt oppslemning av 6,0 g (150 rnmol) av en
60%ig oljedispersjon av natriumhydrid og 96 g jodmetan, under en argonatmosfære, settes 700 ml tørr tetrahydrofuran. Den omrørte blanding avkjøles til -20°C, og en oppløsning av 30 g (133 mmol) d, .l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-oktyn (eksempel 70) tilsettes dråpevis, fulgt av 0,1 ml metanol. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, 10 ml metanol tilsettes og blandingen inndampes. Residuet opptas i eter, vaskes 3 ganger med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet renses ved fraksjonert destillasjon for å gi 16,3 g av en farveløs olje, k.p. 137-140°C (12 mm).
Eksempel 7 2
Fremstilling av d, l- erythro- 3- tetrahydropyranyloksy- 4- metoksy-1- jod- trans- 1- okten
På samme måte som i eksempel 62 behandles 1,20 g (5,0 mmol) d,l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-metoksy-l-oktyn (eksempel 71) suksessivt med diisoamylboran, trimetylaminoksyd, jod og natriumhydroksyd. Kromatografi på en 5 cm x 90 cm tørr kolonne av silikagel og eluering med kloroform gir 0,80 g (40%) av tittelforbindelsen som en olje.
mn
NMR: 6 K- U^" L3 , 7,9-6,1 (m, 2, HC=CH) , 4,9-4,6 (2m, 2, c=C-CH,
TMS
0- CH-O), 4,3-4,0 (m, 1, c=c-CH-CH-CH2), 3,9-3,0 (m, 6, CH2-0-CH, 0CH'3) , 1,8-1,2 (m, 12H, alkyl), 0,9 (m, 3, -CH3) .
Eksempel 7 3
Fremstilling av d, l- erythro- 3- hydroksy- 4- metoksy- l- jod- trans-1- okten
En oppløsning av 3,10 g (8,24 mmol) d,l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-metoksy-l-jod-trans-l-okten (eksempel 72) i 60 ml eddiksyre, .30 ml tetrahydrofuran og 15 ml vann omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Den inndampes derefter ved 70°C under høyvakuum (1,0 mm) og tre ganger med 40 ml toluen for å gi råproduktet som en olje.
Eksempel 74
Fremstilling av d, l- erythro- 3- trimetylsilyloksy- 4- metoksy- l- jod-trans- l- okten
Til en omrørt oppløsning av 3,0 g (10,2 mmol) d,_l-erythro-3-hydroksy-4-metoksy-l-jod-trans-l-okten (eksempel 73)
i 11,0 ml tørr dimetylformamid og 1,90 g (28,0 mmol) imidazol avkjølt til 0°C settes dråpevis 1,35 g (12,5 mmol). trimetylsilylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Den helles derefter i en blanding av 100 ml heksan og 25 ml varin, den organiske fase fraskilles, vaskes to ganger med vann og en gang med en oppløsning av mettet natriumklorid, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet renses ved fraksjonert destillasjon for å gi 2,0 g av en farveløs olje, k.p. 82-83°C (0,3 mm).
H -1
IR: ren, 1602 skarp (C=C) , 840, 750 bred [ (CH.J .,Si] cm .
H J
Eksempel 7 5
Fremstilling av d, 1- erythro- l- jod- 3, 4- dihydroksy- trans- l- okten
En oppløsning av 1,40 g (4,50 mmol) d,1-erythro-l-jod- 3,4-isopropylidendioksy-trans-l-okten (eksempel 62) i 30 ml eddiksyre, 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann omrøres og oppvarmes ved 50°C i 5 timer. Den inndampes derefter ved 40°C
under høyvakuum (1,0 mm) og ytterligere to ganger med 50 ml benzen. Krystallisering fra 10 ml kloroform ved 0°C gir 700 mg av den hvite, krystallinske tittelforbindelse.
Eksempel ' 76
Fremstilling av d, 1- erythro- l- jod- 3, 4- bis- trimetylsilyloksy-trans- l- okten.
Til en omrørt oppløsning av 700 mg (2,40 mmol) d,l-érythro-1-jod-3,4-dihydroksy-trans-l-okten (eksempel 75) og
800 mg (12,0 mmol) imidazol i 10 ml tørr dimetylformamid ved 0°C, settes dråpevis 1,20 g (11,0 mmol) trimetylklorsilan. Isbadet fjernes, og blandingen omrøres og oppvarmes ved 50°C i 5 timer. Derefter avkjøles den, ristes med 50 ml heksan og 50 ml vann,
det organiske lag fraskilles og vaskes med 15 ml 0,5M saltsyre,
i
15 ml av en mettet oppløsning av natriumbikarbonat, tørres med magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet destilleres fraksjonert, k.p. 90-92°C (0,40 mm) for å gi 250 mg av en farveløs olje.
Eksempel 7 7
Fremstilling av :d, l- erythro- 3- trimetylsilyloksy- 4- etoksy- l- jod-trans- l- okten
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 71 etyleres d,_l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-okten med jod-etan i en periode på 22 .timer for å gi det tilsvarende d,^-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-etoksy-l-oktyn. Dette mellomprodukt omdannes til d, .l-erythro-3-tetrahydropyranyloksy-4-etoksy-1-jod-trans-l-oktén når det behandles suksessivt med diisoamylboran, trimetylaminoksyd, jod og natriumhydroksydoppløsning ved fremgangsmåten ifølge eksempel 72. Syrehydrolyse ved fremgangsmåten ifølge eksempel 18 til d,l-erythro-3-hydroksy-4-etoksy-l-jod-trans-l-okten , fulgt av behandling med klortrimetylsilan og imidazol i dimetylformamid ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 74, og påfølgende destillasjon gir tittelforbindelsen.
Eksempler 78- 82
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 58 behandles 1-trimetylsilyl-3-tetrahydropyranyloksy-l-propyn med n-butyllitium, og derefter behandles med aldehydene angitt i tabell 7, for å gi d,l-erythro-l-trimetylsilyl-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-alkynene i tabellen.
Eksempler 83- 87
Hydrolyse av 3-tetrahydropyranyloksygruppen i d,_l-erythro-l-trimetylsilyl-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-alkynene angitt i tabell 8 nedenfor ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel. 59, fulgt av omdannelse av det resulterende d,^-erythro-l-trimetylsilyl-3,4-dihydroksy-l-alkyn til det tilsvarende d, JL-erytrho-l-trimetylsIlyl-3,4-isopropylidendioksy-l-alkyn ved behandling med dimetoksypropan i nærvær av perklorsyre ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 60 fulgt av desilylering til det tilsvarende d,l-erythro-3,4-isopropylidendioksy-l-alkyn ved fremgangsmåten ifølge eksempel 61 fulgt av behandling med diisoamylboran, trimetylaminoksyd, jod og natriumhydroksyd-oppløsning ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 62, gir produktet d,1-erythro-l-jod-3,4-isopropylidendioksy-trans-l-alkener ifølge tabell 8 nedenfor.
Eksempler 88- 92
Acetylering av 4-hydroksygruppen i d, 1-erythro-1-trimetylsilyl-3-tetrahydropyranyloksy-4-hydroksy-l-alkynene angitt i tabell 9 nedenfor ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 63, fulgt av hydrolyse av de resulterende d,l-erythro-l-trimetylsilyl-3-tetrahydropyranyloksy-4-acetyloksy-l-alkyner til de tilsvarende d,1-erythro-1-trimetylsilyl-3-hydroksy-4-acetyloksy-l-alkyner ved fremgangsmåten ifølge eksempel 65, fulgt av epimerisering til d,l-threo-l-trimetylsilyl-3-hydroksy-4-acetyloksy-l-alkyner ved fremgangsmåten ifølge eksempel 66, fulgt av hydrolyse ved fremgangsmåten ifølge eksempel 67 for å danne d,_l-threo-3 ,4-dihydroksy-l-alkyner som omdannes til de tilsvarende d,l-threo-3,4-isopropylidendioksy-l-alkyner ved behandling med dimetoksypropan i nærvær av perklorsyre ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 68, fulgt av behandling med diisoamylboran, trimetylaminoksyd, jod og natriumhydroksyd-oppløsning ved .fremgangsmåten beskrevet i eksempel 62, gir som produkt d,l-threo-3,4-isopropylidendioksy-trans-l-alkenene i den følgende tabell 9.
Eksempel 9 3
Fremstilling av l- okty. n- 4- ol
En suspensjon av 24,3 g (1,0 mol) magnesium i 90 ml
tørr eter omrøres ved romtemperatur under nitrogen med 100 mg kvikksølv(II)klorid. Omsetningen igangsettes ved tilsetning av 2 ml propargylbromid og opprettholdes ved dråpevis tilsetning av en oppløsning av 119,5 g (1,0 mol) propargylbromid og 107,7 g (1,2 5 mol) valeraldehyd i 300 ml tørr eter. Selv om den første reaksjon er ganske voldsom og holdes ved 30°C bare ved hjelp av avkjøling i et isbad, kan det bli nødvendig å oppvarme blandingen til tilbakeløpstemperatur efter at ca. 1/3 av eteroppløsningen er tilsatt, for å opprettholde omsetningen. Efter at tilsetningen er fullstendig, tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen inntil mesteparten av magnesiumen er oppløst (flere timer), og reaksjonsblandingen dekanteres fra overskudd av magnesium inn i 1500 ml omrørt, iskald ammoniumkloridoppløsning. Eterlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres tre ganger med 300 ml porsjoner eter. De samlede eterekstrakter vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Inndampning av eteren under vakuum efterlater ca. 115 g gul olje som destilleres gjennom en 15 cm Vigreaux-kolonne ved 18 mm. Den fraksjon som koker ved 81-82°C, oppsamles (36 g), og de høyere-kokende og lavere-kokende destillater kan destilleres påny for å gi ytterligere produkt. Det infrarøde absorpsjonsspektrum viser ikke mer enn spor av allen (5,1 y) , og gass-væske-fordelings-kromatografi viser en renhet på ca. 98% for hovedfraksjonen.
Eksempler 94- 97
l-alkyl-4-ol-produktene i tabell 10 nedenfor fremstilles ved behandling av aldehydene angitt i tabell 10 med propargylmagnesiumbromid ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 93.
Eksempel 9 8
Fremstilling av 4- trifenylmetoksy- l- oktyn
En blanding av 10 g (0,08 mol) 4-hydroksy-l-oktyn
[1. Crombie og A. G. Jacklin, J. Chem. Soc. 1632 (1957), også eksempel 93] og 30,75 g (0,09 mol) trifenylmetylbromid i 85 ml tørr pyridin oppvarmes på dampbad i 2 timer. Den avkjølte blanding behandles med vann og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes suksessivt med iskald 2%ig saltsyre, mettet natriumklorid-oppløsning, tørres med magnesiumsulfat og bringes til tørrhet. Kolonnekromatografi av residuet på "Florisil" gir en olje;
X maks. 3,01, 4,72 (acetylenisk hydrogen), 6,28, 9,65 og 14,25 y (trifenylmetoksygruppe).
Eksempel 99
Fremstilling av 4- trifenylmetoksy- l- heksyn
En omrørt oppløsning av 9,81 g (0,10 mol) 4-hydroksy-1-heksyn og 33,5 g (0,12 mol) trifenylmetylklorid i 100 ml tørr pyridin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte blanding behandles med vann og ekstraheres med en heksan-eter-.blanding. Ekstrakten vaskes suksessivt med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres. Kolonnekromatografi av residuet på "Florisil" gir en olje,
v maks. 3290 (acetylenisk hydrogen), 1600, 1030 og 705 cm
(trifenylmetoksygruppe) .
Eksempler 100- 106
Trifenylmetoksy-substituerte 1-alkyner angitt i tabell 11 nedenfor fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 98 fra trifenylmetylbromid og de tilsvarende hydroksysubstituerte 1-alkyner, Idet passende litteraturreferanser er gitt i tabellen.
Eksempel 107
Fremstilling av 1- jod- 4- tri fenylmetoksy- trans- 1- okten
Til en omrørt suspensjon av 1,78 g (0,074 mol) natrium-borhydrid i 200 ml tørr glyme ved -5°C under nitrogen settes 15,8 g (0,22 mol) 2-mety1-2-buten og 16,2 g (0,11 mol) bortrifluorideterat, og blandingen omrøres i 2 timer ved -5 til 0°C. En oppløsning av 37,5 g (0,10 mol) 4-trityloksy-l-oktyn (eksempel 98) i 50 ml glyme settes til den kalde oppløsning i løpet av 5-10 minutter, og opp-løsningen oppvarmes til 20°C i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, og 30 g (0,4 mol) tørt trimetylamin-N-oksyd tilsettes i løpet av 5 minutter. Når kjølebadet fjernes, stiger temperaturen til 40°C, og blandingen holdes mellom 30 og 40°C i 1,5 timer. Suspensjonen helles raskt i 1 liter iskald 15%ig natriumhydroksydoppløsning under god omrøring, og en oppløsning av 80 g jod i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes umiddelbart. Omrøring fortsettes i 30 minutter uten ytterligere avkjøling, og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med tre 200 ml porsjoner eter, og de samlede organiske lag vaskes sukessivt med vann, 5%ig natriumtiosulfat-oppløsning og mettet natriumklorid, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes for å gi 50 g gul olje. Hovedmengden av oljen oppløses i heksan, og efter dekantering fra et gummiaktig fast stoff, perkoleres heksanoppløsningen gjennom en 5,lem diameter kolonne med 1500 g aluminiumoksyd med ytterligere heksan. Fraksjoner inneholdende detønskede produkt konsentreres til en blekgul olje (33 g) som har NMR- og infrarøde spektral-karakteristika som det ønskede produkt.
Eksempler 108- 114
Behandling av de trifenylmetoksy-substituerte 1-alkyner angitt i tabell 12 nedenfor med diisoamylboran, fremstilt in situ fra 2-mety1-2-buten, bortrifluorid og natriumborhydrid, fulgt av trimetylamin-N-oksyd og derefter natriumhydroksyd og jod, alt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 107 ovenfor, gir de trifenylmetoksy-substituerte 1-jod-l-trans-alken-produkter i tabellen.
Eksempler 115- 124a
Utgangs-aldehydene eller -ketonene i tabell 13 nedenfor omdannes til l-alkyn-4-ol-produktene i tabellen ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 93.
Eksempel 12 5
Fremstilling av 4- mety1- 4- trimetylsilyloksy-l- oktyn
Til en omrørt oppløsning av 75,4 g (0,537 mol) 4-hydroksy-4-metyl-l-oktyn (eksempel 122), 104,9 g (1,54 mol) imidazol og 325 ml dimetylformamid settes 65,2 g (0,60 mol) klortrimetylsilan. Efter henstand natten over helles blandingen i 800 ml heksan. Blandingen vaskes omhyggelig med vann fulgt av natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfa.t, filtreres og inndampes for å gi en væske, PMR-spektrum 6 1,26 (singlett, 3, CH3), 1,92 (triplett, 1, HC) , 2,30 (dublett, 2, CH_2).
Eksempler 126- 129a
l-alkyn-4-olene i tabell 14 omdannes til trimetylsilyleter-produktene i tabellen ved behandling med klortrimetylsilan ved fremgangsmåten.beskrevet i eksempel 125.
Eksempel 130
Fremstilling av 1- jod-4-hydr oksy- 4- metyl- trans-l- okten
Til en omrørt oppløsning av 400 ml 0,5M bis-(3-mety1-2-butyl)boran i glyme, fremstilt fra natriumborhydrid, 2-mety1-2-buten og bortrifluorid-eterat som i eksempel 107, settes 63,7 g (0,30 mol) 4-mety1-4-trimetylsilyloksy-1-oktyn (eksempel 125) ved -10°C. Oppløsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer, avkjøles til -10°C og behandles i 30 minutter méd 158 g (2,1 mol) fast trimetylaminoksyd under avkjøling. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i
2 timer og helles derefter i en omrørt, iskald oppløsning av 15%ig vandig natriumhydroksyd; den omrørte blanding behandles umiddelbart med en oppløsning av 426 g (1,68 mol) jod i 3 100 ml tetrahydrofuran. Efter 4 timer ekstraheres blandingen med eter. Ekstrakten vaskes suksessivt med vann, vandig natriumtiosulfat og saltoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ekstrakten konsentreres, og residuet underkastes kromatografi på silikagel med heksan for å gi en olje, PMR (CDC13): 6 1,18 (singlett, 4-CH_3gruppe) . Eksempler 131- 134a 4-trimetylsilyloksy-1-alkynene i tabell 15 omdannes til 4-hydroksy-l-jod-trans-l-oktenene i tabellen ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 130.
Eksempel 135
Fremstilling av 1- jod- 4- mety1- 4- trimetylsilyloksy- trans- 1- okten
Til en omrørt blanding av 24,5 g (55,6 mmol) 1-jod-4-hydroksy-4-mety1-trans-l-okten (eksempel 130), 13,6 g (200 mmol) imidazol og 75 ml dimetylformamid settes 10,9 g (100 mmol) klortrimetylsilan. Efter henstand natten over helles blandingen i 2 50 ml heksan. Blandingen vaskes omhyggelig med vann, fulgt av saltoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet destilleres produktet for å gi en farveløs væske, k.p. 67,5-68°C (0,07 mm).
Eksempler 136- 139b
1-jod-4-hydroksy-trans-l-alkenene i tabell 16 omdannes til trimetylsilyleter-produktene i tabellen ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 135.
Eksempel 140
Fremstilling av 4- benzoyloksy- l- oktyn
Til en omrørt oppløsning av 63 g (0,50 mol) l-oktyn-4-ol (eksempel 93) i 500 ml pyridin settes 77 g (0,55 mol) benzoylklorid. Efter omrøring i 1,5 timer behandles blandingen med 10 ml vann, får stå i 15 minutter- og konsentreres. En oppløsning av residuet i eter vaskes suksessivt med iskold saltsyre, vann, natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning. Oppløsningen føres over magnesiumsulfat, filtreres gjennom "Celite" og konsentreres for å gi en olje, A maks 3240 (endestilt acetylen) og 1730' cm 1 (benzyloksygruppe).
Eksempel 141
Stereoselektiv hydrolyse av racemisk 4- benzoylpksy- 1- oktyn ved hjelp av Rhizopus arrhizus
En agar-skråkultur. av R. arrhizus (MUMF 1638) anvendes for podning av 7 rystekolber (250 ml Erlenmeyer). Hver kolbe inneholder 50 ml av et medium bestående av 2% "Edamine",
2% glukose og 0,72% maisstøpevæske i vann med pH regulert til 7,0.
Totalt 14 slike kolber inkuberes på en roterende ryster- ved
28°C. Efter 72 timers inkubering settes 50 mg racemisk 4-benzoyloksy-l-oktyn (eksempel 135) i 0,1 ml aceton til hver kolbe.
Efter 28 timer oppsamles kolbeinnholdet og opparbeides ved ekstraksjon av hele blandingen med et likt volum kloroform. De samlede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og konsentreres.
Den resulterende olje kromatograferes på en kolonne av silikagel
med heksan som er progressivt anriket på etylacetat.
Fra fraksjonene 3-6 får man 150 mg farveløs olje,
identisk med 4-benzoyloksy-l-oktyn, [a]<25>= 5 i 1,0° (C = 0,91, etylacetat). Denne forbindelse har (S)-konfigurasjon.
Fra fraksjonene 13-20 får man 75 mg farveløs olje,
identisk med 4-hydroksy-l-oktyn, [a]<25>= -17 i 1,0° (C = 0,77, etylacetat). Denne forbindelse har (R)-konfigurasjon.
Den stamme av R. arrhizus som anvendes ved dette forsøk,
er en høyere soppart som vokser jevnt på en rekke forskjellige kunstige medier ved 20-25°C. Ved denne undersøkelse av de taksonomiske trekk ved kulturen, ble Petriskåler av potet-dekstrose, maltekstrakt og maismelagar podet og inkubert ved omgivelsestemperatur i 10 dager. Observasjoner av kulturmessige og morfologiske karakteristika er angitt i den følgende beskrivelse: Kolonier på Petri-skåler av potet-dekstrose-agar vokser raskt og dekker agaroverflaten i løpet av 3-5 dager pg danner en tykk, løs matte av gråaktig mycelium. Kolonioverflaten karakteriseres ved rikelig med sorte sporangier. Koloniens bak-side er gråaktig hvit. Kolonier på maltekstraktagar vokser raskt og dekker agaroverflaten i løpet av 3-5 dager. Mycelium-matten er tykk, gråaktig-gul. Kolonioverflaten blir brunaktig-sort fra masser av sporangier. Kolonibaksiden er gulaktig. Kolonier på maismelagar er meget tynne, hvite og sprer seg over agaroverflaten. Kulturene er gjennomsiktige med forholdsvis få dannede sporangier. Synligheten av mikromorfologien er god på dette meium. Rhizoider dannes i begrenset utstrekning langs uløper-hyfer. Generelt kommer to til tre sprangioforer fra rhizoidene. Veggene hos sporangioforene er olivenbrune, 14,0-20,0 ym brede nederst og smalner noe sammen mot spissen; 0,5-1,5 mm lange. Sporangioforene avsluttes med kule-formede sporangier, 130-225 ym i diameter. Columeller er hemisfæriske, 3-50 ym høye og 50-70 ym brede. Sporer er brunaktige når de er modne, 6,0-8,5 ym x 4,5- 6,0 ym. Sporeveggene er synlig merket med langsgående striper.
Eksempel 142
Fremstilling av ( S)- 4- hydro- ksy- l- oktyn
En oppløsning av 1,15 g (5,0 mmol) (S)-4-benzoyloksy-l-oktyn (eksempel 141) og 1,40 g (25 mmol) kaliumhydroksyd i 50 ml 10:1 metanol-vann får stå ved romtemperatur i 24 timer. Hovedmengden av metanolen avdampes ved romtemperatur, og blandingen ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes for å gi en farveløs olje, identisk med 4-hydroksy-l-oktyn, [a]25 = +17 t 1,0° (C = 0,77, etylacetat). Denne forbindelse har (S)-konfigurasjon.
Eksempler 143- 148a
l-alkyn-4-ol-utgangsmaterialene i tabell 17 nedenfor omdannes til de trifenylmetoksy-substituerte 1-alkyner ved fremgangsmåten ifølge eksempel 98.
Eksempler 149- 154A
De trifenylmetoksy-substituerte 1-jod-l-trans-alken-produkter i tabell 18 nedenfor fremstilles fra de trifenylmetoksy-substituerte 1-alkyn-utgangsmaterialer i tabellen ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 107.
Eksempel 1543
Fremstilling av 4- trimetylsilyloksy- 1- oktyn
Til en kald oppløsning av 166 g 4-hydroksy-l-oktyn [Prostaglandins, 10, 289 (1975)] og 240 g imidazol i 1 liter dimetylformamid settes dråpevis 202 g klortrimetylsilan. Blandingen får stå ved romtemperatur i 2 til 3 dager. Blandingen fordeles mellom vann og heksan. Heksanlaget vaskes med salt-oppløsning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres. Destillasjon av' residuet gir en farveløs væske, k.p. 38°C (0,2 mm).
Eksempel 154C
Fremstilling av 1- jod- 4- trimetylsiloksy- trans- l- okten
Til en omrørt oppløsning av 0,20 mol nyfremstilt bis-(3-metyl-2-butyl-boran i 300 ml tetrahydrofuran ved 0 til 5°C settes dråpevis en oppløsning av 19,8 g 4-trimetylsiloksy-1-oktyn i 30 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i flere timer, avkjøles i et isbad og behandles med 53 g trimetylamin-oksyd. Blandingen omrøres flere timer ved 2 5 til 40°C og helles derefter i 2 liter 15%ig natriumhydroksyd. Den resulterende blanding behandles umiddelbart med en oppløsning av 140 g jod i 300 ml tetrahydrofuran. Efter 0,5 time fraskilles den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres med eter. De samlede organiske lag vaskes med vann, natriumtiosulfatoppløsning og saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres for å gi en olje,
PMR-spektrum (CDC13): 6,2 (d, ICH=) og 6,7 (kvintuplett, =CH-).
Eksempel 154D- E
Fremstilling av 4- hydroksy- l- jod- trans- l- okten
En mengde på 23 g 1-jod-4-trimetylsiloksy-trans-l-okten oppløses i en blanding av 200 ml iseddik, 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann. Efter at dét hele er oppløst, tilsettes toluen, og blandingen inndampes. Den resulterende olje kromatograferes på silikagel med heksan som er progressivt anriket på benzen, fulgt av aceton for å gi 16 g av en olje, PMR-spektrum (CDC1): 3,69 (m, CH0H) og 2,3 (s, 0H).
Eksempel 154F
Fremstilling av 4- okso- l- jod- trans- l- okten
Til en omrørt suspensjon av 6,15 g pyridiniumklorkromat (Tetrahedron Letters, 1975, 2647) i 20 ml metylenklorid settes 450 mg natriumacetat. Efter 5 minutter tilsettes en oppløsning av 3,64 g 4-hydroksy-l-jod-trans-l-okten i 15 ml metylenklorid i én porsjon. Den mørke blanding omrøres ved romtemperatur i 75 minutter, fortynnes med 50 ml eter og dekanteres. Det faste bunnfall vaskes gjentatte ganger med eter og dekanteres. De samlede oppløsninger perkoleres gjennom "Florisil". Oppløsningen konsentreres for å gi en orange væske, PMR-spektrum (CDGl^): 3,20 (d, j = 7 eps, =CHCH2C0).
Eksempel 154G
Fremstilling av 4- hydroksy- 4-( 1- propynyl)- 1- jod- trans- l- okten
Til en omrørt oppløsning av propynyllitium ved -25°C settes en oppløsning av 4-okso-l-jod-trans-l-okten i tetrahydrofuran. Efter tilsetningen omrøres oppløsningen ved -20 til -15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen bråkjøles med en blanding av heksan og is. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med ytterligere heksan. De samlede heksanekstrakter vaskes suksessivt med vann og saltoppløsning. Oppløsningen tørres over magnesiumsulf at og konsentreres. Residuet underkastes kolonnekromatografi på silikagel med toluen for å gi produktet som en olje.
Eksempel 154H
Fremstilling av 4- hydroksy- 4-( 1- propynyl)- 1- jod- trans- 1- decen
Behandling av 4-hydroksy-1-decyn (US-patent 3.950.406) ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 154B, 154C, 154D, 154F og 154G fører til dannelse av jod-decen-forbindelsen.
Eksempel 154I- 154J
Behandling av jodalkenene i tabell 4 med klortrimetylsilan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 210H nedenfor fører til dannelse av trimetylsilyleteren i tabellen.
Eksempel 15 5
Fremstilling av etyl- p- fluorfenoksy- acetat
Til en omrørt oppløsning av 50 g (0,29 mol) p-fluorfenoksy-eddiksyre i 1 liter absolutt etanol settes 10 ml svovelsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer,
avkjøles til romtemperatur og inndampes under vakuum. Den helles derefter på 300 g is, ekstraheres to ganger med 500 ml eter,
vaskes to ganger med 250 ml av en mettet oppløsning av hatrium-bikarbonat, 100 ml mettet natriumkloridoppløsning, tørres med'' magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under vakuum for å gi 58 g av en olje. Denne krystalliseres fra 50 ml heksan ved -25°C for å gi 55 g (90%) av tittelforbindelsen som farveløse krystaller, sm.p. 32-33°C.
Eksempel 156
Fremstilling av p- fluorfenoksy- acetaldehyd
Til en omrørt oppløsning av 1,9 8 g (10 mmol) etyl-p-fluorfenoksyacetat (eksempel 155) i 15 ml tørr toluen, avkjølt til -78°C, under argon, settes dråpevis over 30 minutter 8 ml av en- 1,4M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen
(11 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer ved -78°C, 1 ml metanol tilsettes, fulgt av 5 ml vann dråpevis. Den dannede gel filtreres gjennom "Celite" og vaskes med 100 ml eter porsjorisvis. Den organiske fase fraskilles, vaskes to ganger med 25 ml av en mettet saltoppløsning, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Den erholdte olje destilleres ved 71-73°C (0,1 mm) for å gi 600 mg (45%) av tittelforbindelsen som en farveløs væske.
Eksempel 157
Fremstilling av 3- hydroksy- 4- p- fluorfenoksy- l- butyn
Acetylengass, tørret ved å bli ført gjennom en felle inneholdende, svovelsyre, bobles med moderat hastighet gjennom 5 ml kraftig omrørt tetrahydrofuran i 15 minutter. Til denne acetylenoppløsning settes derefter dråpevis, med fortsatt passasje av acetylen, 3,5 ml av en 2,4M oppløsning av n-butyl-magnesiumklcrid i tetrahydrofuran (8,4 mmol) i 45 minutter. Blandingen omrøres i ytterligere 15 minutter, og en oppløsning av 580 mg (3,9 mmol) 'p-fluorfenoksyacetaldehyd ' (eksempel 156) i 3 ml tetrc.hydrofuran tilsettes dråpevis over 15 minutter. Denne oppløsning omrøres i 2 ytterligere timer, med passasje av acetylen, helles i 50 ml av en mettet oppløsning av ammoniumklorid, ekstraheres to ganger med 50 ml eter, vaskes med 10 ml ammonium-kloridoppløsning, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Det rå tittelprodukt renses ved sublimering ved 75°C
(0,1 mm) i 5 timer for å gi 330 mg (48%) hvite krystaller,
sm.p. 46-47°C.
Eksempel 15 8
Fremstilling av 4- p- fluorfenoksy- 3- trimetylsilyloksy- l- butyn
Til en oppløsning ved 0°C av 10 g (55 mmol) 3-hydroksy-4-p-fluorfenoksy-l-butyn (eksempel 157) i 75 ml tørr dimetylformamid og 88 g (130 mmol) imidazol settes dråpevis under om-røring 7,5 g (68 mmol) klortrimetylsilan-. Blandingen, under en argonatmosfære, omrøres ved romtemperatur i 18 timer og helles derefter i 150 ml heksan og 100 ml is-vann. Den organiske fase fraskilles, vaskes med 50 ml av en saltoppløsning, tørres med magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Dette råprodukt destilleres under vakuum ved 0,1 mm (kp 73-75°C) for å gi 12,2 g (91%) av tittelforbindelsen som en farveløs, oljeaktig væske.
Eksempel 159
Framstilling av l- tri- n- butylstannyl- 4- p- fluorfenoksy- 3-trimetylsilyloksy- trans- l- buten
En blanding av 2,52 g (10 mmol) 3-trimetylsilyloksy-4-p-fluorfenoksy-l-butyn (eksempel 158), 2,91 g (10 mmol) tri-n-butyl-tinnhydrid og 10 mg azobisisobutyronitril oppvarmes under en argonatmosfære med omrøring i 2 timer ved 140°C. Efter av-kjøling til romtemperatur destilleres den rå reaksjonsblanding fraksjonert ved 180-185°C (0,05 mm) for å gi 4,6 g (85%) av tittelforbindelsen som en farveløs væske-.
Eksempler 160- 162
Esterproduktene i tabell 19 nedenfor erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 155.
Eksempel 163.
Fremstilling av ety 1- m- trif luormety lf eno_ ksy acetat
En blanding av 100 g (0,618 mol) a,a,a-trifluor-m-kresol, 106 g (0,632 mol) etylbromacetat, 87,5 g (0,632 mol) kaliumkarbonat og 1500 ml aceton omrøres under tilbakeløpskjøling i 4 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres, inndampes under vakuum.på en rotasjonsinndamper ved 45°C og ved 85°C (0,1 mm) for å fjerne overskudd av'etylbromacetat. Reaksjonsblandingen opptas i 500 ml eter, vaskes tre ganger med 100 ml 0,114 kaliumkarbonat hver gang, en gang med 100 ml vann, 100 ml 0,01M saltsyre og 100 ml vann. Dem tørres derefter med magnesiumsulfat, filtreres og inndampes for å gi 142 g råprodukt. Dette destilleres fraksjonert ved 73 til 75°C (0,1 mm) for å gi 12 4 g renset tittelprodukt som en farveløs væske.
Eksempler 164- 166
Esterproduktene i tabell 20 erholdes ved å behandle utgangsfenolene med etylbromacetat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 162.
Eksempler 167- 173
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel. 156 behandles utgangsestrene i tabell 21 med diisobutylaluminiumhydrid for å danne aldehydproduktene i tabellen.
Eksempler 174- 180d
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 156 gir behandling av utgangsaldehydene i tabell 22 med acetylen-magnesiumklorid alkyn-produktene i tabell 22.
Eksempler 180e- 186e
Bbehandling av utgangsalkynene i tabell 2 3 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 158 fulgt av behandling ifølge eksempel 159 gir (E)-1-tri-n-butyltinn-l-alken-produktene i
tabellen.
Eksempel 187
Fremstilling av l- klor- l-o kten- 3- on
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Price og Pappalardo [CC. Price og J.A. Pappalardo, Org. Syn, 32, 27 (1952) ] fra heksanoylklcrid, acetylen og' aluminiumklorid i 94% utbytte, k.p. 51-52°C (0,1 mm), A maks 168G, 1595, 941 cm"<1>.
Eksempel 188
Fremstilling av 1- jod- l- okten- 3- on
En blanding av 25 g (0,16 mol) l-klor-l-okten-3-on (eksempel 187) og 35 g (0,23 mol) natriumjodid i 200 ml aceton omrøres ved tilbakeløpstemperature i 18 timer. Den avkjølte blanding filtreres, og moderluten bringes til tørrhet. Den gjenværende olje oppløses i benzen, og oppløsningen vaskes med 5%ig natriumtiosulfatoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning,
tørres og bringes til tørrhet. Den gjenværende olje krystalliserés fra heksan for å gi. 26 g hvitt, fast stoff, sm.p. 35-37 C,
X maks 1670, 950 cm"<1>.
Ek sempel 189
Fremstilling av 3- hydro ksy- l- jod- 3- metyl- l- okten
Til en Grignardoppløsning fremstilt av 1,05 g (0,41 mol) magnesium og 6,2 g (0,435 mol) metyljodid i 30 ml tørr eter under
argon settes dråpevis 10 g 1-jod-l-okten-3-on (eksempel 183), i 45 ml
i
eter. Den resulterende oppløsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time. Efter tilsetning av 75 ml mettet ammoniumklorid, fraskilles eterlaget,.og det vandige lag ekstraheres
flere ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes suksessivt med ammoniumklorid og vann, tørres og bringes til tørrhet for å
gi 9,24 g produkt som en olje; X maks 2,89, 3,23, 6,24 og 10,5 ym.
Eksempel 190
Fremstilling av 1- jod- 3- metyl- 3- trimetylsilyloksy- l- okten
Til en omrørt oppløsning av 11,7 g 3-hydroksy-l-jod-3-metyl-l-okten (eksempel 184) og 7,4 g imidazol i 45 ml tørr dimetylfcrmamid settes dråpevis 5,98 g trimetylsilylklorid ved 0°C under argonatmosfære. Efter omrøring ved 0°C i ytterligere 15 minutter omrøres oppløsningen ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles i 600 ml- heksan, og den resulterende oppløsning vaskes m^d vann, mettet natriumklorid-oppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og bringes til tørrhet fer å gi 14,7 g olje. Destillasjon gir 13,4 g klor olje, k.p. 65°C (0,05 mm); X maks 6,21, 8,00, 9,90, 10,51, 11,90, 13,2 y.
Eksempel 190a<->
Fremsti Iling av 1- jod- 3- metyl- 3- trimetylsilylqksy-1- decen
Behandling av oktanoylklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 187 fulgt av behandling av det resulterende 1-klcr-l-decen-3-on ved fremgangsmåten ifølge eksempel 188 fulgt av behandling i henhold til eksempel 189 og 190, fører til dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 191
Fremstilling av 4-t rimetyisi loksy- l-oktyn
Til en kald oppløsning av 166 g 4-hydroksy-l-oktyn [Prostaglandins, 10, 289 (1975)], og 240 g imidazol i 1 liter dimetylformamid settes dråpevis 202 g klortrimetylsilan. Blandingen får stå ved romtemperatur i 2 til 3 dager. Blandingen fordeles mellom vann og heksan. Heksanlaget vaskes med salt-oppløsning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres. Destillasjon av residuet gir en farveløs væske, k.p. 38°C (0,2 mm).
Eksempel 192
Fremstilling a v 1- jod- 4- trimg tylsiloksy- tran s- l- okten
Til en omrørt oppløsning av 0,20 mol nyfremstilt bis-(3-metyl-2-butyl)boran i 300 ml tetrahydrofuran ved 0-5°C settes dråpevis en oppløsning av 19,8 g 4-trimetylsiloksy-l-oktyn i 30 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i flere timer, avkjøles i et isbad og behandles med 53 g trimetylaminoksyd. Blandingen omrøres i flere timer ved 25-40°C og helles derefter i 2 Jiter 15%ig natriumhydrcksyd. Den resulterende blanding behandles umiddelbart med en oppløsning av 140 g jod i 300 ml tetrahydrofuran. Efter 0,5 time fraskilles den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres med eter. De samlede organiske lag vaskes med vann, natriumtiosulfatoppløsning og saltoppløsning; tørres over magnesiumsulf at og konsentreres for' å gi en olje;
PMR-spektrum (CDC13): 6,2 (d, ICH=) og 6,7 (kvintuplett, =CH-).
Eksempel 19 3
Fremstilling av 4-hydroksy-l-jod-trans-l-okten,
23 g-I-jod-4-trimetylsilyloksy-1-okten oppløses i en blanding av 200 ml iseddik, 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann. Konsentrering.gir tittelproduktet.
Eksempel 19 4
Fremstilling av 4- trimetylsiloksy- 4- vinyl- 1- jod- trans- 1- okten
Til en omrørt oppløsning av 456 mg 4-hydroksy-4-vinyl-1-jod-trans-l-okten og 320 mg imidazol i 1,0 ml dimetylformamid settes 0,23 ml klortrimetylsilan i løpet av 3 minutter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 2 timer og fordeles med en blanding av kald heksan og vann. Heksanlaget vaskes gjentatte ganger med vann og derefter saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres for å gi en olje, PMR-spektrum (CDCl^): 0,13
(s, trimetyliloksy-gruppe) og 2,32 (d, =CHCH2).
Eksempel 19 5
Fremstilling av n- butyl- cyklopr opylketon
Til en kraftig omrørt oppløsning av 31,0 g cyklopropan-karboksylsyre i 330 ml eter settes en oppløsning av n-butyllitium (748 mmol) i ca. 75.0 ml av en 2:1 eter-heksan-blanding i løpet av 1 time ved 5-10°C. Den resulterende suspensjon fortynnes med 300 ml eter og omrøres ved romtemperatur i 2 timer og. ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles og helles i flere porsjoner 3:1 is:4N saltsyre. Eterfåsene samles og vaskes med saltoppløsning, natriumkarbonat og saltoppløsning. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet destilleres for å gi en væske, k.p. 102-104°C (80 mm)/PMR-spektrum (CDC13)-: 6 2 ,55 (triplett, -CH_2C0-) . '
Eksempel 19 6
Fremstilling av 4- cyklopr opy1- 4- hydroksy- l-okt yn
Til en omrørt, under tilbakeløpskjøling kokende suspensjon av amalgam fremstilt fra 6,2 g magnesium og 50 mg kvikksølv(II)klorid suspendert i 60 ml eter settes en oppløsning av en blanding av 30,4 g n-butylcyklopropylketon (eksempel 189)
og 29,8 g propargylbromid i 65 ml eter i 60 minutter. Efter omsetning ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 30 minutter
avkjøles blandingen til 0°C og behandles med 35 ml mettet ammoniumklorid. Blandingen fortynnes med eter og filtreres gjennom "Celite". Filtratet vaskes med saltoppløsning, tørres over kaliumkarbonat og konsentreres. Residuet destilleres for å gi en væske, 6 0,43 (cyklopropyl-hydrogener), 2,07 (triplett:, EC<=>C) og 2,44 (dublett, C=CCH_2) .
Eksempel 19 7
Fremstilling av 4- cyklopropyl- 4- trimetylsiloksy- l- oktyn
Til en omrørt oppløsning av 27,8 g 4-cyklopropyl-4-hydroksy-1-oktyn (eksempel 190) og 33,3 g imidazol i 130 ml dimetylformamid ved 5°C settes 24 ml klortrimetylsilan i løpet av 5 minutter. Oppløsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 17 timer og fordeles derefter mellom 600 ml heksan og 250 ml isvann. Heksanfasen fraskilles og vaskes suksessivt med vann og saltoppløsning. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes for å gi en væske, PMR-spektrum (CDCl^): 6 0,12 (singlett, trimetylsilosky-gruppe), 2,02 (triplett, HC=C) og 2,45 (dublett, CECH_2).
Eksempel 198
Fremstilling av 4- cyklopropyl-4-tr imetylsiloksy- 1-(t ri- n- buty1-stannyl)- trans- l- okten
En omrørt blanding av 23,8 g 4-cyklopropy1-4-trimetylsiloksy-l-oktyn (eksempel 191), 28 ml tri-n-butyltinnhydrid og 50 mg azobisisobutyronitril under nitrogen oppvarmes til 85°C. Efter at den resulterende eksoterme reaksjon opphører, oppvarmes blandingen ved I30°C i 1 time. Råproduktet destilleres for å gi en væske, PMR-spektrum (CDCl^): 6 0,1C (trimetylsiloksy-gruppe), 2,33 (dublett, =CHCH_2) og 6,02 (viny 1-hydrogener) .
Eksempler 199- 204a
Behandling av utgangs-karboksylsyrene i tabell 24
med det passende alkyllitium ved fremgangsmåten ifølge eksempel 190 gir keton-produktene i tabellen.
Eks emplér 205- 210E
Behandling av utgangsketonene i tabell 25 med propargylmagnesiumbromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 190 fulgt av. behandling med klortrimetylsilan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 191 fulgt av behandling med tri-n-butyl-tinnhydrid ved. fremgangsmåten ifølge eksempel 192, gir vinylstannyl-derivatene i tabellen.
Eksempel 210F
n- buty1- trimetylsilyletynylketon
Til en omrørt oppløsning av 14,4 g valerylklorid og 20,4 g bis-trimetylsilylacetylen i 300 ml tørr metylenklorid, avkjølt i et isbad, settes pulverisert, vannfritt aluminiumklorid porsjonsvis over en periode på 20 minutter.. Blandingen omrøres i 5 minutter, derefter fjernes kjølebadet, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen helles i 500 ml isvann. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og salt-oppløsning, tørres over vannfritt natriumsulfat og filtreres gjennom diatoméjord. Moderluten inndampes til tørrhet for å gi et brunaktig residuum. Dette residuum Kugelrohr-destilleres for å gi 16,56 g farveløs væske ved 45°C/0,3 mm, som er i alt■ vesentlig identisk med det autentiske produkt.
Eksempel 210G
- 4- trimetylsilyletyny1- 1- oktyn- 4- ol
Til en omrørt suspensjon av 1,29 g magnesium og 10 mg kvikksølv(II)klorid i 12 ml eter settes 0,4 ml propargylbromid.. Omsetningen starter efter omrøring ved romtemperatur i noen få minutter. Den omrørte blanding avkjøles i et is-vann-bad,
og en oppløsning av 9,64 g n-butyl-trimetylsilyletynylketon og 3,51 ml propargylbromid i 13 ml eter tilsettes dråpevis slik at. blandingen koker meget forsiktig i 40 minutter. Efter tilsetningen fjernes kjølebadet, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen avkjøles påny i et isbad,
og 10 ml mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Den resulterende, hvite blanding filtreres gjennom diatoméjord. Den klare moderlut vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes til tørrhet for å gi 10,5 g av en rød væske. Denne væske Kugelrohr-destilleres ved 60°C/0,25-0,3 mm. Det blekgule, flytende destillat som er det ønskede produkt, veier 8,5 g.
Eksempel 210H
4- trimetylsilyletynyl- l- okt yn- 4- ol- trimetylsilyleter
Til en omrørt blanding av 8,5 g 4-trimetylsilyletynyl-l-oktyn-4-ol og 6,2 g imidazol i 24 ml tørr dimetylformamid settes under nitrogen 5,7 ml klortrimetylsilan i en langsom strøm ved hjelp av en injeksjonssprøyte. Blandingen omrøres i et isbad i 1 time og derefter ved romtemperatur natten over. Blandingen helles i heksan, vaskes med mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann og derefter saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Opp]øsningsmidlene Inndampes til tørrhet for å gi 11,1 g av det ønskede produkt.
Eksempel 2101
4- trimetylsjlyle tyny1- 4- trimetylsilcksy- l- okten- 1- tri- n- buty1-stann an
Til en blanding av. 10 mg azobis isobutyr.onitril og
2,94 g 4-trimetylsilyletynyl-l-oktyn--4-ol-trimetylsilyleter settes
2,65 ml tri-n-butyl-stannan ved hjelp av en injeksjonssprøyte. Blandingen omrøres og oppvarmes under nitrogen i et oljebad
ved 130 oC i 3 timer og avkjøles derefter til romtemperatur.
Denne blanding vakuumdestilleres gjennom et kortveis-destillasjons-apparat for å fjerne et forløp ved 40°C/0,4 mm. Den gule olje (kolberest) omfatter det ønskede produkt.
Eksempler 210J- 210M
Behandling av syrekloridene i tabell 1 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 210F med bis-trimetylsilylacetylen fører
til ketonene i tabell 25A.
Eksempler 210N- 210 0
Behandling av ketonene i tabell 2 5B ved fremgangsmåten ifølge eksempel 210G fører til 4-trimetylsilyletyny1-1-alkyn-4-ol-forbindelsene i tabellen.
Eksempler 21CP- 210Q
Behandling av alkyn-4-ol-forbindelsene i tabell 25B med klortrimetylsilan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 210H fulgt av behandling av den resulterende trimetylsilyleter med tri-n-butylstannen ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2101 fører til alkenene i tabell 25C.
Eksempel 211
Fremstilling av trans-l-hydroksy-2-(3-trifluormetyi)fenoksy-cyklopentan
En blanding av 88 g cyklopentenoksyd, 150,7 g 3-trifluormetyifenol, 5,0 g natriumhydroksyd i 30 ml vann og 4,0 g metyltrikapryly1ammoniumklorid omrøres ved 70-80°C i 51 timer og ved 25°C i 96 timer. Blandingen fortynnes derefter
med metylenklorid og helles i vann. Det organiske lag vaskes med fortynnet natriumhydroksydoppløsning og vann. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi 221,5 g av en væske som destilleres (k.p. 110-113°C, 0,8 mm) for å gi trans-l-hydroksy-2-(3-trifluormetyi)fenoksycyklopentan.
Eksempel 212
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 211 omsettes 4-fluorfenol og cyklopentanepoksyd for å gi trans-l-hydroksy-2- (4-fluor)fenoksycyklopentan.
Eksempel 213
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 211 omsettes omsettes 3-klorfenol og cyklopentanepoksyd for å gi trans-l-hydroksy-2-(3-klor)fenoksycyklopentan.
Eksempel 214
Fremstilling av 2- ( 3- trif luormetyi f enoksy) cyklopentanon
Til en suspensjon av 327,43 g pyridiniumklorkromat
i 1 liter metylenklorid settes 220 g trans-l-hydroksy-2-(3-trifluormetylfenoksy)cyklopentan i 500 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 2 timer og 15 minutter. Ytterligere
50 g av oksydasjonsmidlet tilsettes, og blandingen omrøres i
4 1/2 timer. Blandingen fortynnes med eter og dekånteres fra
et sort residuum som vaskes med ytterligere eter. De samlede oppløsninger filtreres gjennom silikagel. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet oppløses i eter og filtreres igjen gjennom silikagel. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres (k.p. 113-116°C, 1,5 mm) for å gi 188 g 2-(3-trifluormety1-fenoksy)cyklopentanon.
Eksempel 215
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for eksempel 214 anvendes produktet fra eksempel 212 fer fremstilling av 2-(4-(fluorfenoksy)cyklopentanon.
Eksempel 216
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for eksempel 214 anvendes produktet fra eksempel 213 for fremstilling av 2-(3-klorfenoksy)cyklopentanon.
Eksempel 217
Fremstilling av lR, 2S.'( og IS , 2R)- 1- etynyl- l- hydroksy-2-buty 1-cyklopentan og IR,2R (og IS, 2S)-l-etynyl-l-hydroksy-2-butyl-cyklopentan
Inn'i 150 ml tørr tetrahydrofuran bobles renset acetylen, mens en oppløsning av 2,4M n-butylmagnesiumklorid (92 ml) tilsettes dråpevis under omrøring over en periode på 2 timer. Til den resulterende oppløsning av acetylen-magnesiumklorid settes 21 g 2-butylcyklopentanon i 50 ml tetrahydrofuran dråpevis over 15 minutter. Oppløsningen omrøres i 30 minutter og helles derefter i en iskald oppløsning av mettet ammoniumklorid. Blandingen sur-gjøres til pH 5 og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med saltoppløsning og tørres over magnesiumklor.id. Eteren fjernes, og residuet destilleres for. å gi 14,8 g av en.farveløs væske. Denne kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel.under eluering med benzen-etylacetat (19:1) for å adskilles isomerer som gir 1R,2S (og IS,2R)-l-etynyl-l-hydroksy-2-butylcyklopentan og 1R,2R (og IS,2S)-1-etynyl-l-hydroksy-2-butyIcyklopentan.
Eksempel 218
Fremstilling av 1- propargy1- 1- hydroksycykloheksan
Én omrørt suspensjon av 121,6 g (5,0 mol) magnesium
i 1 liter vannfri eter behandles med 0,6 g kvikksølv(II)klorid og ca. 100 mg jod. Efter flere minutter tilsettes 3 ml propargylbromid, og hvis ingen eksoterm reaksjon iakttas, tilsettes en liten mengde reagerende propargylbromid og magnesium i eter.
Når reaksjonen begynner, tilsettes dråpevis en blanding av
5,0 mol cykloheksanon og 595 g (5,0 mol), propargylbromid med en slik hastighet at man får et kraftig tilbakeløp i opp-løsningen. (Propargylbromidet må alltid være til stede i et visst overskudd idet reaksjonen ellers vil stoppe. Hvis dette skjer, vil tilsetning av ca. 1 ml propargylbromid starte reaksjonen påny). Efter at ca. halvparten av propargylbromid-cykloheksanon-blandingen er tilsatt, anvendes ytterligere 500-750 ml eter for å fortynne reaksjonsblandingen. Ved slutten av tilsetningen tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i minst 0,5 time, avkjøles og helles i 4 liter mettet ammoniumklorid under god omrøring. Eterlaget fraskilles, og det vandige lag vaskes med eter flere ganger, og den samlede ekstrakt vaskes to ganger med mettet natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Avdampning av eteren gir 583 g (630 g teoretisk) av en mørk olje som destilleres for å gi renset 1-propargyl-1-hydroksycykloheksan.
Eksempler 219- 238
På samme måte som beskrevet i eksemplene 217 og 218 ovenfor fremstilles de følgende acetylen-alkoholer angitt i tabell 26 fra det angitte Grignard-reagens og keton.
Eksempel 2 39
Fremstilling av 1R, 2S ( og 1S/ 2R) 1- etyny1- 1- trimetylsilyloksy-2- butylcyklopentan
Til en oppløsning av 29,4 g 1R,2S (og 1S,2R) 1-etynyl-1- hydroksy-2-butylcyklopentan og 30,2 g imidazol i 180 ml dimetylformamid settes ved 0°C under omrøring' 24,1 g trimetylsilylklorid. Blandingen omrøres i 3 timer. Blandingen helles i 700 ml heksan og vaskes to ganger med vann og en gang med saltoppløsning. Eteroppløsningen tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres (k.p. 64-72°C, 0,6 mm) for å gi 35,8 g 1R,2S (og 1S,2R) 1-etynyl-l-trimetylsilyloksy-2-butylcyklopentan.
Eksempel 240
Fremstilling av 1R, 2R ( og 1 S, 2S) 1- etynyl- l- trimetylsil yloksy-2- butylcyklopentan
Til en blanding av 45,0 g 1R,2R (og 1S,2S) 1-etynyl-1-hydroksy-2-butylcyklopentan og 46,2 g imidazol i 255 ml dimetylformamid ved 0°C under nitrogen settes 36,9 g trimetylsilylklorid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og helles derefter i 700 ml heksan. Vann tilsettes, det organiske lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med heksan. De samlede heksanoppløsninger vaskes to ganger med vann og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres for å gi produktet som 53.g av en farveløs olje.
Eksempel 241
Fremstilling av j- etynyl- l- trimetyIsilyloksycykloheksan
En mengde pa 194 g imidazol og 158,2 g 1-etynyl-cykloheksan-l-ol' blandes med 500 g dimetylformamid under av-kjøling i et isbad. 152 g trimetylklorsilan tilsettes under avkjøling og omrøring i ca. 1 minutt. Blandingen omrøres i 1 time og får stå natten over. 1 liter heksan tilsettes. Det nederste lag fraskilles, fortynnes med vann og ekstraheres med heksan. Heksanlagene vaskes flere ganger med vann og samles derefter og tørres over magnesiumsulfat. Filtrering og derefter avdampning av heksanet gir 19 8,5 g produkt som destilleres for å gi 16 8 g av detønskede produkt.
Eksempel 2 42 ,
Fremstilling av 1- propargyi- l- tri metylsi lylcks ycykloheksan
Til en.omrørt oppløsning av 55,4 g 1-(2-propyn-l-yl)-cykloheksanol [H. Gutmann et al, Heiv. Chim. Acta, 4_2, 719
(19 59)] og 79 g imidazol i 2 40 ml DMF ved 10°C settes først 5 6 ml klordimetyisilan i løpet av 10 minutter. Den uklare, gule oppløsning omrøres ved romtemperatur i 2 6 timer. Den resulterende blanding fordeles mellom 1000 ml heksan og 400 ml vann ved 0-5°C. Heksanfasen vaskes sukessivt med 6 x 200 ml kaldt vann og 200 ml saltoppløsning. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat,
filtreres og inndampes for å gi 85 g farveløs væske,
IR (film): 1240 og 830 cm 1 (trimetylsilyloksy-gruppe).
• Eksempel 2 43
Fremstilling av 1 R, 2S ( og 1S_, 2R) 1- (tra ns- 2- jod vinyI) -1-tri metylsilyloksy- 2- bu tylcyklopentan
Til én blanding av 9,2 g natriumborhydrid og 45,8 g 2-mety1-2-buten i 350 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C'som omrøres under nitrogen, settes i løpet av 20 minutter 41,1 ml bortrifluorid-eterat. Til den resulterende oppløsning av diisoamylbcran settes efter 3 timer 38,8 g 1R,2S (og 1S,2R) 1-etynyl-l-trimetylsilyloksy-2-butylcyklopentan i 40 ml tetrahydrofuran i 20 minutter. Blandingen omrøres i 2 timer og lagres derefter ved -20°C natten over. Blandingen, får oppvarmes til 0°C, og ved 0°C tilsettes porsjonsvis 85 g tørt trimetylaminoksyd over 20 minutter. Efter omrøring ved 25°C i 1 time filtreres blandingen gjennom diatoméjord. Filtratet helles samtidig'med en oppløsning av 230 g jod i 250 ml tetrahydrofuran opp i en omrørt, kald oppløsning av 430 g natriumhydrcksyd i 1900 ml vann. Efter omrøring i 30 minutter fraskilles det organiske lag. Det vandige lag ekstraheres med eter. De samlede organiske oppløsninger vaskes to ganger med en mettet oppløsning av natriumtiosulfat og en gang med saltoppløsning. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet fjernes, og residuet oppløses i heksan. Heksanoppløsningen filtreres gjennom diatoméjord og silikagel. Heksanet fjernes, og residuet renses ved tørr kolonnekromatografi på silikagel med eluering med heksan: 45,35 g 1R,2S (og 1S,2R) 1-(trans-2-jodvinyl)-l-trimetylsilyloksy-2-butyicyklopentan erholdes.
Eksempel 2 44
Fremstilling av 1R, 2R ( og IS, 2S)- 1-( trans- 2-jo dvinyl)- 1-t r i me ty 1 s 11 y lek s y— 2 - b ut y 1 cy k 1 op en t an
Til en blanding av 12,22 g natriumborhydrid og 60,82 g 2-mety1-2-buten i 450 ml tetrahydrofuran under nitrogen ved 0°C settes 54,6 ml bortrifluorid-eterat dråpevis over en periode på 20 minutter. Oppløsningen omrøres ved 0°C i 2 timer og derefter ved romtemperatur i 30 minutter. Denne oppløsning avkjøles til 0°C, og 55,5 g lR,2R-(og IS,2S)-1-etyny1-1-trimetylsilyloksy-2-butylcyklopentan i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes. Blandingen får stå i et kaldt rom natten over. Til denne blanding ved 0°C settes under omrøring 11.2,8 g trimetylaminoksyd over en periode på 20 minutter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 90 minutter og filtreres derefter. Til filtratet settes samtidig en oppløsning av 565 g natriumhydroksyd i 2000 ml vann og en oppløsning av 300 g jod i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen om-røres i 30 minutter, det organiske lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med eter. De samlede organiske oppløsninger vaskes med mettet natriumtiosulfatoppløsning og med mettet natriumkloridoppløsning. Oppløsningen tørres med magnesiumsulfat og filtreres gjennom en pute av silikagel. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi en orange væske som kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel for å gi 59,5 g av produktet som en gul væske.
Ek sempel 245
Fremstilling av 1-( 3- tri- n- butylsta nnyl- 2- trans- propeny l)- 1-t r ime ty ls i ly lok sy cyk l on eiks an
Til en omrørt blanding av 31,5 g 1-propargy1-1-trimety1-silyloksycykloheksan og 150 mg azobisisobutyronitril settes 41 ml tri-n-butyltinnhydrid. Den omrørte blanding oppvarmes til ca. 80°C. Den første eksoterme reaksjon dempes, og temperaturen holdes derefter ved 130-135°C i 1 time. Produktet destilleres for å gi 56 g farveløs væske, k.p. 150-160°C (0,15-0,3 mm), PMR (CDC13):
6,0 (multiplett, vinylprotcner).
Eksempler 2 46- 2 6 5
Under anvendelse av fremgangsmåten angitt ovenfor for eksemplene 239-242, omdannes de acetyleniske alkoholer angitt i tabell 27 til de tilsvarende acety leni.ske trimety lsilyloksy-derivater, som derefter under anvendelse av fremgangsmåten angitt ovenfor i eksemplene 243 og 244, omdannes til de tilsvarende trans-2-jodvinyl-derivater, eller ved anvendelse av fremgangsmåten angitt ovenfor i eksempel 2 45, omdannes til de tilsvarende trans-2-tri-n-butylstannyl-derivater (tabell 27).
Eksempel 266 .
Fremstilling av tr imetylsily1- 2- trimetylsilyloksy-a cetat
Til en oppløsning av 15 g (0,197 mol) glykolsyre
i 50 ml tørr pyridin helles 32,3 g (0,2 mol 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazin. Efter omrøring i 15 minutter tilsettes dråpevis 10,86 g (0,1 mol) trimetylsilylklorid. Blandingen omrøres i 1 time, og derefter frafiltreres et hvitt, fast stoff som vaskes med petroleter. Filtrat og vaskevæsker konsentreres ved redusert trykk ved 30°C. Residuet destilleres (85-86°C,
15 minutter) for å gi 38 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 267
Fremstilling av tris- trimetylsilyloksetylen
Til en oppløsning av 50,98 g (0,316 mol) 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazin i 250 ml tetrahydrofuran settes med omrøring under argon ved 0°C dråpevis 13 3,3 ml (0,32 mol) 2,4M n-butyllitium i heksan. Efter at tilsetningen er fullstendig holdes oppløsningen ved 45°C i 30 minutter. Oppløsningen avkjøles til -78°C, og 58,7 g trimetylsily1-2-trimetylsilyloksyacetat (eksempel 266) tilsettes dråpevis. Efter omrøring i 30 minutter tilsettes 43,2 g (0,4 mol) trimetylsilylklorid over 10 minutter. Oppløsningen forhåndsvarmes til romtemperatur over 30 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes ved redusert trykk. Residuet blandes med et likt volum petroleter og filtreres fra suspendert litium-klorid. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres (70-75°C, 1,4 minutt) for å gi 64,65 g av tittelforbindelsen.
E ksempel 268
Fremstilling av 2-[ 6-( klorformy1) heksy1] cyklcpent- 2- en- l- on
Til en suspensjon av 1,94 g (0,08 mol) natriumhydrid
i 100 ml tetrahydrofuran settes ved omrøring under argon dråpevis en oppløsning av 17 g (0,08 mol) 2-(6-karboksyheksyl)cyklopent-2-en-l-on i 160 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen er fullstendig, omrøres blandingen i 1 time og 15 minutter. Blandingen avkjøles til 0°C, og 13 ml oksalylklorid tilsettes. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningen fortynnes med 500 ml eter og filtreres gjennom "Celite". Oppløsningsmidlet fjernes fra filtratet, og
residuet ekstraheres to ganger med varm heksan. Heksanet fjernes for å gi 16,0 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 269
Fremstilling av 2- ( 8- hyd. roksy- 7-o kso- okty 1) cyklope nt- 2- en- l- on
Én blanding av 6,3 g 2-[6-(klorformyl)heksyl]-cyklopent-2-en-l-on (eksempel 268) og 16 g tris-trimetylsilyloksyetylen (eksempel 267) omrøres ved 90 til 100°C under argon i 1 time.
Til denne blanding settes 25 ml dioksan og 10 ml 0,6N saltsyre. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 30 minutter. Blandingen helles
i saltoppløsning og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet kromatograferes på en
tørr kolonne av silikagel under eluering med eter inneholdende 2% eddiksyre fer å gi 1,7 g av tittelforbindelsen (Rf = 0,45).
Eksempel 270
Fremstilling av 2-( 6- karb odimety1- t- butylsi lyloksyheks- 2- cis- en-yl) - 4- dimetyl- t- bu tyls i ly loksy- cyklop ent- 2- en- l- ori
Til 5,0 g 2-(6-karboksyheks-2-cis-enyl)-4-hydroksy-cyklopent-2-en-l-on og 7,5 g imidazol i 24 ml dimetylformamid settes 10,2 g dimetyl-t-butylsilylklorid. Blandingen holdes ved 37°C i 4 timer. Blandingen helles i isvann og ekstraheres med heksan. Heksanoppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes. Toluen tilsettes og fjernes. Residuet destilleres i et Kugelrohr-apparat (165°C, 0,5-0,1 mm) for å gi 4,56 g av tittelforbindelsen.
E ksempel 271
Fremstilling av 1-( 6- karboksyheks-2-c is-e nyl)- 4- dimety1- t-b uty1-sily loksycy kippen t -_2 - en- l- on
En oppløsning av 1-(6-karbodimetyl-t-butylsilyloksyheks-2-cis-eny1)-4-dimety1-t-butylsilyloksycyklopent-2-en-l-on (eksempel 270) i 40 ml eddiksyre-tetrahydrofuran-vann (4:2:1)' omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsnitrgsmidlene fjernes ved redusert trykk ved 40°C. Residuet oppløses i eter. Eter-oppløsningen vaskes med vann, saltoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes. Toluen tilsettes og fjernes for å gi 3,1 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 272
Fremstilling av 1-[ 6-( klorformy1) heks- 2- cjs- en yl]- 4- dimetyl-t- butylsilyloksycyklcpent- 2- en- l- on
Til 59,66 g 1-(6-karboheks-2-cis-enyl)-4-dimety1-t-butylsilylpksycyklopent-2-en-l-on (eksempel 271) i 300 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,5 ml dimetylformamid ved 0°C under argon med omrøring tilsettes over 20 minutter 29,2 ml oksalylklorid i 40 ml tetrahydrofuran. Efter 1,5 timer fjernes oppløsningsmidlet ved redusert trykk ved 35°C. Residuet opp-løses i petroleter og filtreres gjennom "Celite". Oppløsnings-midlet fjernes for å gi 59,3 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 273
Fremstilling av - 1-( 8- hydroksy- 7- okso- okt- 2-c is- enyl)- 4- hydroksy-cyklopent- 2- en- l- on
En blanding av 59,3 g 1-[6-(klorformyl)heks-2-cis-enyl]-4-dimety1-t-butylsilyloksycyklcpent-2-en-l-on (eksempel 272) og 101,5 g tris-trimetylsilylcksyetylen (eksempel 267) oppvarmes under argon ved 90-95°C i 3 timer og 10 minutter. Reaksjonsblandingen helles i en blanding av 300 ml tetrahydrofuran og 140 ml 0,6N saltsyre, og den resulterende blanding omrøres ved 70°C i 2,5 timer. Blandingen helles i saltoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag vaskes med mettet natriumbikarbonat. og tørres med magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel som elueres med etylacetat. Produktet som bindes (R^= 0,4), ekstraheres for å gi 6,45 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 274
Fremstilling av 5- br ompentanoylklorid
Til en oppløsning av 97 g 5-brompentansyre i 240 ml metylenklorid inneholdende 1 ml dimetylformamid settes dråpevis 76,2 g oksalylklorid. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og 30 minutter ved 50°C. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres to ganger (75°C, 0,6 minutt) for å gi 88,2 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 275
Fremstilling av 6- brom- l- hydr oksy- 2- he ksanon
Til 191,4 g tris-trimetylsilyloksyetylen (eksempel 267) inneholdende 15 dråper tinn(IV)tetraklorid under argon med omrøring ved 10°C settes 87 g 5-brompentanoylklorid (eksempel 274) dråpevis. Efter at halvparten av syrekloridet er tilsatt, omrøres blandingen inntil en eksoterm reaksjon finner sted. Det gjenværende syreklorid tilsettes dråpevis mens reaksjonen holdes eksoterm ved 65°C. Blandingen omrøres derefter i 2,5 timer. Blandingen helles langsomt i en omrørt blanding av 100 ml 0,6N saltsyre og 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 30 minutter cg helles i saltoppløsning. Blandingen ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet fjernes. Residuet blandes med petroleter og avkjøles i tørris-aceton for å frembringe krystallisering. Petroleteren dekanteres, og det faste stoff tørres ved redusert trykk for å gi 64,72 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 276
Fremstilling av 6- brom- l- dimetyl- t-b utylsilyloksy- 2- he ksanon-etylen- ketal
En blanding av 84 g 6-brom-l-hydroksy-2-heksanon (eksempel 275), 240 ml etylenglykol og 1,7 g p-toluensulfonsyre tilbakeløpsbehandles i 1800 ml toluen under anvendelse av en Dean-Stark-felle i 1 time og 45 minutter. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vaskes med mettet natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi 75,17 g av en gul olje. Til 27,36 g av dette materiale og 16,2 g imidazol i 57 ml dimetylformamid ved 0°C settes under omrøring 20,55 g dimetyl-t-butylklorsilan. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer og helles derefter i vann. Blandingen ekstraheres med petroleter. Den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres i et Kugelrohr-apparat (0,5-0,2 mm, 1C0-110°C) for å gi 35,25 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 277
Fremstilling av 1- dim ety1- t- butylsilyloksy-2-heksan on- etylenketal- 6- trifenylf osfoniumbromid
En blanding av 35,25 g 6-brom-l-dimetyl-t-butylsilyloksy-2-heksanon-etylenketal (eksempel 276) og 26,2 g trifenylfosfin i 68 ml acetonitril tilbakeløpsbehandles i 90 timer. Acetonitrilet fjernes ved redusert trykk. Residuet vaskes tre ganger med eter og tørres ved redusert trykk for å gi 53,8 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 278
Fremstilling av 2, 5- di hydro- 2, 5- dimetoksy- 2-( 9- dime tyl- t- butyl- .
s ilyloksy- 8- oksonon- 3-ci s- enyl) furan
En suspensjon av 2,3 g (0,096 mol) av oljefritt natriumhydrid omrøres under argon ved 65°C i 75 ml dimetylsulfoksyd. Efter at gassutviklingen opphører (1 time), tilsettes ved 0°C 53,8 g (0,086' mol) 1-dimety1-t-butylsilyloksy-2-heksanon-etylenketal-6-trifenylfosfoniumbromid (eksempel 277) i 160 ml dimetylsulfoksyd. Efter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur tilsettes 16,3 g (0,087 mol) 2,5-dihydro-2,5-dimetcksy-2-(3'-oksopropyl)furan [US-patent 3.952.033] i 40 ml dimetylsulfoksyd. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet ved redusert trykk ved 55°C. Det faste residuum ekstraheres med en eter-petroleter-blanding. Oppløsningen vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og petroleter tilsettes. Efter henstand 30 minutter fjernes trifenylfosfinoksydet ved filtrering. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet kromatograferes på en tørr kolonne av "Florisil" under eluering først med heksan og derefter med heksan-eter 5:1 for å gi 13,2 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 279
Fremstilling av 2-( 8- dimetyl- t- butylsilyloksy- 7- okso- okt- 2- cis-eny1)- 4- hydroksycyklopent- 2- en- l- on- 7- etylenketal
En blanding av 66,08 g 2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-2-(9-dimety1-t-butyls ilyloksy-8-cksonon-3-cis-enyl)furan (eksempel 228), 26,4 g natriumdihydrogenfosfat, 5,2 g natriumacetat og 0,5 g hydrokinon i 1320 ml dioksan og 660 ml vann omrøres under tilbakeløpskjøling under argon i 22 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, mettes med natriumklorid, og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med eter. De samlede organiske oppløsninger vaskes med salt-oppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi 57,5 g av en olje. Til denne settes 300 ml eter, 300 ral petroleter og 22 g vannf ri kloral. Oppløsningen omrøres under argon, og 23 g trietylamin tilsettes. Efter 1 time og 40 minutter vaskes oppløsningen med vann, fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat, saltoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under elu^ring med etylacetat-heksan 1:1 for å gi 14,55 g av tittelforbindelsen (Rf = 0,4).
Eksempel 2 80
Fremstilling av 2 -( 8- dime tyl- t- butylsil yloksy-7- okso- ok t- 2- cis-enyl)- 4- trimetylsi lyloksycykippen t- 2- en- l- on- 7- etyienketal
En blanding av 14,5 g (0,0367 mol) .2-(8-dimetyl-t-butylsilyloksy-7-okso-okt-2-cis-enyl)-4-hydroksycyklcpent-2-en-1-on-7-etylenketal (eksempel 279) cg 3,34 g (0,04 mol) imidazol i 30 ml dimetylformamid omrøres mens 4,98 g (0,046 mol) trimetylsilylklorid tilsettes. Efter 1 time helles blandingen i vann og ekstraheres med heksan. Heksanoppløsningen vaskes med vann, mettet natriumbikarbonat cg tørres over magnesiumsulfat. Opp-løsningen filtreres gjennom en pute av silikagel. Oppløsnings-midlet fjernes, og residuet tørres ved redusert trykk for å gi 12,5 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 2 81
Fremstil ling av 2- [ 6- ( 4- metoksy- 2, 2- dimety1- 1,3- dioksolan- 4- yl)-heks- 2- cis- enyl]- 4-( 2- metoksy propy1- 2- oksy) cyklope nt- 2- en- l- on Til en blanding av 2-(8-hydroksy-7-okso-okt-2-cis-enyl)-4-hydroksycyklopent-2-en-l-on (eksempel 273) 14 ml 2-metoksy-prcpen og 0,23 g ammoniumnitrat i 35 ml benzen settes 7 ml " dimetoksypropan. p-toluensulfonsyre tilsettes i meget små porsjoner inntil TLC viser at omsetningen er begynt. Blandingen omrøres i 1,5 timer.ved romtemperatur, 40°C i 15 minutter og ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Til den omrørte oppløsning settes 50 g knust 4A molekylsikt. Efter 15 minutter, filtreres oppløsningen, vaskes med mettet natriumbikarbonat
og tørres over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med eter-heksan 1:1. Produktet som bindes (R^ = 0,5) ekstraheres for å gi 3,44 g av tittelforbindelsen-.
Eksempel 2 82
Fremstilling av 2-( 8-h ydroksy- 7- okso- oktyl)cyklop ent- 2- en- l- on-7- etylenketal
En oppløsning av 5,5 g 2-(8-hydroksy-7-okso-oktyl)-cyklopent-2-en-l-on (eksempel 269), 25 ml etylenglykol og 0,1 g p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen tilbakeløpsbehandles i 40 minutter under anvendelse av en Dean-Stark felle. Oppløsningen helles i mettet natriumbikarbonat.Blandingen ekstraheres med benzen. Den organiske oppløsning vaskes tre ganger med vann og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi 6,0 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 2 83
F remstilling av 2-( 8-t rimetylsi lyloksy- 7- okso- oktyl) cyklopent-2-e n- l- on- 7- etylenke tal
Til en. oppløsning av 2,2 g 2-(8-hydroksy-7-okso-okty1)-cyklopent-2-en-l-on-7-etylenketal (eksempel 232) i 20 ml pyridin settes 4,6 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazin og dråpevis 2,3 ml trimetylsilylklorid. Efter 15 minutter fjernes.overskudd av reagenser og oppløsningsmiddel ved redusert trykk. Residuet opptas i eter og ^filtreres gjennom en kort pute av silikagel. Opp-løsningsmidlet fjernes. Toluen tilsettes og fjernes. Residuet tørres ved redusert trykk for å gi 2,77 g av tittelforbindelsen.
Eksempler 284-2 96
Ved den rekkefølge av omsetninger som er beskrevet ovenfor i eksemplene 268 og 269 eller 270 til 273, og den beskyttelsesreaksjon som er beskrevet ovenfor i eksempel 281, fremstilles de beskyttede cyklopent-2-en-l-oner angitt i tabell 28 fra de angitte karboksylsyrer.
Ek sempel 29 6A
Fremstilling av 1- ( 1- metoksy- l- metyletcksy) - 8- [ 3- ( 1^- metoksy- l-metyletok sy)- 5- okso- l- cyklopent-l-y l- 2- oktanon
Til en omrørt oppløsning av 31,2 g (130 mmol) 1-hydroksy-8-(3-hydroksy-5-okso-l-cyklopent-l-yl)-2-oktanon (eksempel 269)
i 190 ml sikt-tørret CH2C12 settes 47 ml 2-metoksypropen (Eastman) fulgt av 0,1 ml dikloreddiksyre. Den resulterende svakt eksoterme reaksjon holdes ved 25°C ved vannbad-avkjøling. Efter 30 minutter viser TLC (etylacetat, 2,4-DNP) intet utgangsmateriale, mindre flekker vedR^= 0,5 og 0,6, og en hovedflekk ved Rf = 0,78. Efter totalt I time tilsettes ytterligere. 0,1 ml dikloreddiksyre. Efter en total reaksjonstid på 2 timer fortynnes oppløsningen med 650 ml heksan. Oppløsningen vaskes med 50 ml mettet NaHCO^og saltoppløsning, oppløsningen tørres (K2C03, MgS04) og 0,05 ml pyridin tilsettes. Oppløsnings-midlene fjernes for å gi 48,4 g (97%).
Analyse: Beregnet for<Co>,H,.,<0>,<:>C 65,60, H 9,44.
z 1 j fa b
Funnet:. C 65, 35, H 9,45.
PMR: 6'(CDC13), 7,06 (m, 1H, enon), 4,92 (m, 1H, CHO), 4,00
(s, 2H, CH20), 3,22 (s, 3K, 0CH3), 3,18 (s, 3H, 0CH„), 2,62, 2,40, 2,16 (m, 6H, CH2), 1,36 (m, 20H, CH2, CH3).
IR: (ren) 5830 nm.
Eksempler 296B- 296N
I henhold til reaksjonsforløpet ifølge eksemplene 269-273 og beskyttelsesreaksjonen ifølge eksempel 296A fxem-stilles de nedenfor angitte beskyttede cyklopent-2-en-l-oner i tabell 28A fra de angitte karboksylsyrer.
Eksempler 297- 298
Ved hjelp av det reaksjonsforløp som er beskrevet ovenfor i eksemplene 274 til 280, fremstilles de beskyttede cyklopent-2-en-l-oner i tabell 29 fra den angitte brom-karb oksy lsyre'.
Eksempler 299- 308
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 268 og 269 og ketaliseringsreaksjonen beskrevet i eksempel 282 fremstilles cyklopent-2-en-l-onene i tabell 30 fra den angitte karboksylsyre. Ved metodene beskreivet ovenfor i de reaksjons-forløp som er vist i eksemplene 270-273 og ketaliseringsreaksjonen beskrevet i eksempel 282, fremstilles 4-hydroksy-cyklopent-2-en- . 1-onene i tabell 30 fra den angitte karboksylsyre.
Eksemp el 309
Fremstilling av 2-( 8- trimetylsily loksy- 7- oksooktyl)- 4- trimetylsily lo- ksyc yklope nt- 2- en- l- on- 7- ety lenke tal
Til en oppløsning av 2,2 g 2-(8-hydroksy-7-oksooktyl)-4-hydroksycyklopent-2-en-l-cn-7-etylenketal (eksempel 301). i 40 ml pyridin settes 9,2 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazin og dråpevis 4,6 ml trimetylsilylklorid. Efter 30 minutter fjernes overskudd av.reagenser og pyridin ved redusert trykk. Residuet opptas i eter og filtreres gjennom en kort pyte av silikagel. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet tørres ved redusert trykk fer å gi tittelforbindelsen.
Eksempler 310- 318
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 283 og 309 omdannes hydroksycyklopent-2-en-l-onene angitt i tabell 31 til de viste trimetylsilyletere.
Eksempel 319
F remstilli ng av 1,9-dio kso- lla, 15-dihyd roksy-l-hydro ksymety1- 16, 16-trimetylen- 13- trans- 5- cis- pros tadien og 1, 9- diokso- lla, 15- epi- di-^ hydroksy- l- hydroksymetyl- 16, 16- trimetylen- 13- trans-5- cis- prostadien
Til en oppløsning av 1,95 g (0,00533 mol) 1-jod-4,4-trimetylen-3-trimetylsilyloksy-l-trans-okt.en (eksempel 13) i 6,5 ml eter settes ved -78°C med omrøring under argon 6,66 ml
(0,0107 mol) 1,6M t-butyllitium i pentan. Efter 15 minutter ved -78°C omrøres blandingen ved -10 til -5°C i 90 minutter. Oppløsningen avkjøles ti] -78°C, og en oppløsning av 0,704 g (0,00533 mol) kobber-pentyn og 1,75 g (0,0106 mol) héksametyl-fcrfcrtriamid i 20 ml eter■tilsettes. Efter omrøring i 1 time tilsettes 1,7 g (0,0044 mol) 2-[6-(4-metoksy-2,2-dimetyl-l,3-dioksolon-4-yl)-heks-2-cis-enyl]-4-(2-metoksypropyl-2-oksy)-cyklopent-2-en-l-on (eksempel 281) i 13 ml eter. Oppløsningen holdes ved -40 til -50°C i 1 time og -30°C i 30 minutter. En oppløsning av' lml eddiksyre i 5 ml eter tilsettes, fulgt av en. mettet oppløsning av ammoniumklorid og fortynnet saltsyre. Oppløsningen filtreres, og faste stoffer vaskes med eter. Det samlede filtrat ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Eteren fjernes for å gi en gul olje som oppløses i 60 ml eddiksyre-tetrahydrcfuran-vann 4:2:] og oppvarmes til 40-50°C i 70 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes ved redusert trykk ved 50°C. Residuet oppløses i etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat, saltoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med etylacetat-benzen 3:2 inneholdende 1% eddiksyre, for å gi 0,35 g 1,9-diokso-lla,15-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16,16-trimetylen-13-trans-5-cis-prostadien og 0,39 g 1,9-diokso-lla,15-epi-dihydroksy-l-hydroksy-mety1-16,16-trimetylen-13-trans-5-cis-prostadien.
Eksempel 320
Fremstilling av 1, 9-d iokso- lla, 16- dihyd roksy- l- hydroksymety1- 16-vi ny 1- 5- cis- 13- trans- prostadien
Til en oppløsning av 2,9g (5,6 mmol) (E)-4-trimety1-silyloksy-4-viny1-1-tri-n-butylstannylokten (eksempel 210a) i 4 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argon med omrøring settes 2,4 ml 2,4M n-butyllitium i heksan. Oppløsningen omrøres ved -30 til -20°C i 2 timer. En oppløsning av 0,74 g (5,6 mmol) kobber-pentyn og 2,3 ml heksametylfosfortriamid i 18 ml eter tilsettes ved -78°C. Oppløsningen omrøres ved -78°C i 1,5 timer. En oppløsning av 2,0 g (5,2 mmol) 2-[6-(4-metoksy-2,2-dimety1-1,3-dioksolan-4-yl)héks-2-cis-enyl]-4-(2-metoksypropy1-2-oksy)-cyklopent-2-en-l-cn (eksempel 281) i 20 ml eter tilsettes. Oppløsningen omrøres ved -30 til -20°C i 1,5 timer. Til opp-løsningen settes 100 ml mettet ammoniumklorid. Blandingen eks traileres med eter, og eteroppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet oppløses i 90 ml eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlene fjernes ved redusert trykk ved 50°C. Toluen tilsettes cg fjernes. Residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med etylacetat for å gi 0,5 g av tittelforbindelsen.
Eksempler 321-4 22E
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene
319 og 320, fremstilles 1,9-diokso-l-hydrcksymetylprosten-derivater vist i tabell 32 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte: cyklopent-2-en-l-on. I de tilfeller hvor isomerer erholdes ved C^- eller C-^-s tillingene, er bare C-^- eller C-^-normal-isor.ierene angitt i tabell 32. Det skal imidlertid forstås at c.e tilsvarende C-^s" eller C-^g-epiisomerer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe, . foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 ved 50°C i 5 timer.
Eksempler 423- 445 -
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksemplene
319 og 320 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprosten-derivatet vist i tabell 33 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to dias<t>ereoraerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 33. Det skal imidlertid forstås at det også dannes den annen diastereoisomer som i sine nat-'og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på (3-kjeden (kjeden inneholdende C^ - • - C^ osv.) i forhold til de respektive nat- og ent-former for den angitte diastereoisomer, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent-enantiomerer.
Eksempler 446- 530E
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene
319 og 320 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetyl-prosten-derivatet vist i tabell 34 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor man får isomerer ved C-j_5~eller. C^g-stillingene, er bare C^,-- eller C^-normalisomerene angitt
i tabell 34, men det skal forstås at de tilsvarende C^- eller C-^-epi-isomérer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe,
foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1
ved 50°C i 5 timer.
Eksempler 531- 553
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 319 og 320 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetyl-prosten-derivatet vist i tabell 35 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse<p>g det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to diastereoisomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 35. Det skal forstås at det også dannes den annen diastereoisomer som i sine nat- og ent-former har- en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på
(3-kjeden (kjeden inneholdende C.^ • • • • c^4) i forhold til de respektive nat- og ent-fermer for den angitte diastereoisomer, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles i henhold til oppfinnelsen, såvel som deres komponent-enantiomerer.
T
Ek sempler 554- 637G
Ved. fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 319 og 320 fremstilles 1,9-dloksc—1-hydroksymetylprosten-derivatet vist i tabell 36 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor man får isomerer ved C^-eller C-^-stillingene, er bare C15~eller C^g-normalisomerene angitt i tabell 36, men det skal forstås at den tilsvarende C^cj- eller C-^g-epi-isomer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe, foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 ved 50°C i 5 timer.
Eksempler 6 3 8- 660
Ved fremgangsmåten beskrevet cvenfor i eksemplene
319 og 320 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprosten-derivatet vist i tabell 37 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to diastereomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoispmerene angitt
i tabell 37. Det skal imidlertid forstås at det også dannes
den annen diastereoiscmer som i sine nat- og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon véd asymmetri-karbonatomene på (3-kjeden (kjeden inneholdende C,3...C14osv.) i forhold til de respektive nat- og ent-former for den angitte diastereo-isoiuer, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent-enan.tiomerer.
Eksem pler 661- 746E -
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene
319 og 320 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetyl-prosten-derivatet vist i tabell 38 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfe] ler hvor mein får isomerer ved C-^- eller C,,-stillingene, er bare C,r- eller C-,-normalisomerene angitt
16 ^ 15 ±6
i tabell 38, men det skal forstås at de tilsvarende C-^- eller C^g-epiisomerer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe, foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 ved 50°C i 5 timer.
Eksempler 747- 769
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene
319 og 320 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprosten-derivatet vist i tabell 39 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to diastereomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 39. Det skal imidlertid forstås at det også dannes den annen diastereoisomér som i sine nat- og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på (3-kjeden (kjeden inneholdende ^ • ■ • • ci4 osv-) i forhold til de respektive nat- og ent-former for den angitte diastereoisomér, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent-enantiomerer.
Eksempler 769A- 769H
Konjugat-addisjon av vinylstannan-forbindelsen ifølge eksempel 210(a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 320 eller 772A fører til dannelse av det optisk aktive eller racemiske prostanoid i tabell 39A.
De angitte forbindelser kan separeres ved silikagel-tørr kolonné-kromatografi eller HPLC-teknikkk for å oppnå de individuelle 16a- eller 163-isomerer.
Eksempel 770
Fremstilling av l- 9- okso- 15( S)- acetoksy- prostanoylklorid
Til en oppløsning av 0,5 g 1.-9 ,okso-15 (S) -acetoksy-prostansyre i 10 ml benzen ved 0°C under omrøring settes 0,5 ml oksalylklorid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet og overskudd av oksalylklorid fjernes ved redusert trykk. Residuet oppløses i heksan og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 771
Fremstilling av 1- 1, 9- diokso- 15( S)- acetoksy- l- hydroksymetyl- prosten
Til en oppløsning av 11,9 mmol diazometan i eter ved 0°C settes dråpevis under omrøring en oppløsning av 2,99 mmol l.-9-okso-15 (S)-acetoksy-prostanoylklorid (eksempel 770) i 10 ml eter. Efter 10 minutter oppvarmes oppløsningen til romtemperatur, og oppløsningsmidlet og overskudd av diazometan fjernes i en strøm av nitrogen. Residuet omrøres ved 55°C i 15 ml tetrahydrofuran Inneholdende 5,75 ml 2M svovelsyre i '30 minutter. Blandingen helles i vann og ekstraheres med eter.. Eteroppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat, salt-oppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Eteren fjernes, og .residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med heksan-etylacetat 3:2 for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 772
Fremstilling av 1- 1, 9- diokso- 15( S)- hydroksy- l- hydroksymety1- prostan
En oppløsning av 0,41 g 1-1,9-diokso-15(S)-acetoksy-1-hydroksymety1-prostan (eksempel 771) i 8 ml metanol inneholdende 1 ml vann og 0,19 ml konsentrert svovelsyre tilbakeløpsbehandles i 5 timer. Metanolen fjernes under redusert trykk, og vann og tetrahydrofuran tilsettes. Blandingen tilbakeløpsbehandles derefter i 1 time. Blandingen helles i fortynnet natriumbikarbonat og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes for å gi 0,34 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 772A
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla- 16- dihydroksy- 16- trimetylsilyl-etyny1- 1- hydroksyrnety1- 13- trans- pros ten
Til en oppløsning av 9,2 g E-l-tri-n-butylstanny1-4-trimetylsilyletynyl-4-trimetylsilyloksy-okten (eksempel 2101)
i 8,2 ml destillert tetrahydrofuran (fra LiAlH^) ved -78°C
settes dråpevis 5,2 ml 2,0 M n-butyllitium (i heksan). Efter 15 minutter ved -78°C heves bad-temperaturen til -40 til -30°C i 1,5 timer. Oppløsningen avkjøles til -78°C, og en oppløsning av 1,5 g pentynyl-kobber i 4,2 ml destillert heksametyl-fosforamid og 3 ml tørr eter tilsettes. Oppløsningen omrøres ved
-78°C i 1 time.
Til den derved erholdte kuprat-oppløsning ved -78°C settes en oppløsning av 2,0 g 1-(1-metoksy-l-metyletoksy)-8-(5-okso-l-cyklopenten-l-yl)-2-oktanon (eksempel 269A) i 5 ml tørr eter. Efter omrøring ved -78°C i 10 minutter omrøres oppløsningen ved -40 til -30°C 1,5 timer. ' Oppløsningen oppvarmes kort til -25°C og avkjøles derefter til -78°C, og 1,1 ml iseddik tilsettes dråpevis. Oppløsningen helles i eter (70 ml)
og mettet vandig ammoniumklorid (NH^Cl) (70 ml) og omrøres i 15 minutter ved omgivelsestemperatur.
Den organiske fase fraskilles, og det vandige lag ekstraheres to ganger med eter (50 ml). De organiske faser samles, vaskes med 5% kald vandig HC1 (50 ml), tre ganger med mettet NaCl (50 ml), tørres over MgSO^og konsentreres i vakuum til
en viskøs olje.
Det oljeaktige residuum fortynnes med eddiksyre-tetrahydrof uran-vann (4:2:1) (70 ml), og denne oppløsning omrøres kraftig ved 40 til 44°C i 1 time. Toluen (50 ml) tilsettes, og oppløsningen konsentreres i vakuum. En ytterligere mengde toluen (50 ml) tilsettes, og blandingen konsentreres. Toluen-tilsetningen og konsentreringen gjentas ytterligere to ganger for å fjerne spor av eddiksyre.
Residuet oppløses i metanol (40 ml), og den nederste fase (hovedsakelig tetrabutylstannan) kastes. Metanol-oppløsningen ekstraheres to ganger med heptan (40 ml). Den samlede heptanoppløsning ekstraheres med metanol (10 ml), og metanolfraksjonene samles og konsentreres i vakuum til et oljeaktig residuum.
Dette residuum oppløses i etylacetat-heksan-eddiksyre (60:40:1) (10 ml) og påføres på en tørr kolonne av silikagel (Woelm: 550 g - 175 cm x 3,8 cm). Den tørre kolonnen utvikles
med den ovennevnte oppløsning, og en fraksjon på 200 ml oppsamles.
Kolonnen oppdeles i 2,5 cm segmenter, og-540 mg av tittelforbindelsen isoleres.
Eksempel 772B
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- etynyl- l- hydroksy-mety1- 13- trans- prosten
Til en oppløsning av 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-trimetylsilyletynyl-l-hydroksymetyl-13-trans-prosten (400 mg)
i dimetylformamid (11 ml) ved omgivelsestemperatur settes 400 mg kaliumfluorid-dihydrat. Efter 90 minutter fortynnes oppløsningen med eter (60 ml) og vaskes tre ganger med 30 ml vann og en gang med 30 ml saltoppløsning.
De vandige ekstrakter surgjøres med fortynnet HC1 og ekstraheres med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske faser samles, vaskes med vann (30 ml), saltoppløsning (3o ml), tørres over MgSO^ og konsentreres i vakuum for å gi 303 mg av en viskøs olje.
Den viskøse olje oppløses i en liten mengde etylacetat-heksan (3:2) og påføres på en tørr kolonne (av silikagel,
Woelm: 225 g, 137 cm x 2,5 cm). Kolonnen utvikles med etylacetat-heksan (3:2). Kolonnen deles opp i 2,5 cm segmenter, og de deler som inneholder produktet, elueres med etylacetat for å gi 160 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 772C
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- mety1- 1- hydroksymetyl- 13 - trans - prosten
A. Til en omrørt oppløsning av 75,5 g (150 mmol totalt vinylstannen; beregnet 120 mmol trans-isomer ved CMR) E-l-tri-n-butylstannyl-4-metyl-4-trimetylsilyloksy-l-okten i 120 ml THF ved -78°C settes først 60 ml 2,OM n-butyllitium i heksan
i løpet av 5 min. slik at temperaturen er < -60°C. Den lysebrune oppløsning oppvarmes til -40°C i løpet av 10 minutter og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Oppløsningen avkjøles påny til
-78°C for anvendelse under punkt C.
B. Til en godt omrørt prøve av 17,25 g (132 mmol) kobber-pentyn settes 48 ml (ca. 43,1 g eller 264 mmol) nydestillert heksametyl-fosfortriamid. Efter 20 minutter tilsettes 300 ml eter. Den resulterende klare, lysegule oppløsning avkjøles til
-78°C i 60 minutter.
C. Til' vinyllitiumoppløsningen fremstilt under punkt A settes først ved 78°C den forhåndsavkjølte oppløsning av kobber-kompleks fremstilt under punkt'B ved hjelp av en dobbeltspiss-nålteknikk i løpet av 10 minutter slik at temperaturen er < -65°C. Den resulterende lysebrune oppløsning omrøres ved -78°C i
60 minutter.
D. Til den omrørte oppløsning fremstilt under punkt C settes først ved -78°C.en oppløsning av 23,07 g (60,0 mmol) 1- (1-metoksy-l-metyletoksy) -"8- [3- (metoksy-l-metyletoksy) -5-okso-l-cyklopent-l-yl]-6-oktanon i 50 ml eter i løpet av 10 min. slik at temperaturen er < -65°. Injeksjonssprøyten og karet vaskes med 10 .ml eter. Efter 5 minutter oppvarmes den lysebrune oppløsning til -40° i 10 minutter. Oppløsningen omrøres ved -40° i 1,5 time og får derefter oppvarmes til -20° i løpet av 30 minutter og avkjøles derefter igjen.til -78°C. Reaksjonen stanses ved tilsetning av en oppløsning av 14,4 ml (ca. 240 mmol) iseddik i 100 ml eter. Det dannede bunnfall omrøres med magnetrører.
E. Den ovenstående blanding overføres ved hjelp av vasking med 750 ml eter til en omrørt, iskold blanding av 480 ml IN HC1 og 240 ml mettet NH4C1. Blandingen omrøres kraftig ved 0-5°C
1 5 minutter. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med
350 ml eter. De samlede organiske faser vaskes suksessivt med
2 x 240 ml iskald IN HC1, 240 ml halvveis mettet saltoppløsning,
240 ml 1:1 mettet saltoppløsning-mettet NaHCO^, 240 ml halvveis mettet saltoppløsning, og 3 x. 240 ml mettet' saltoppløsning. Oppløsningen tørres over MgSO^, filtreres gjennom en liten pute av "Celite", og konsentreres i vakuum ved ca. 30 C for å gi
108 g av en flyktig, lysegul væske.
F. Materialene fra punkt E fra dette forsøk (60 mmol,
108 g) og et lignende forsøk (57,7 mmol, 103 g) samles. Dette materiale (211 g) behandles med en oppløsning fremstilt fra 940 ml iseddik, 470 ml THF og 235 ml vann. Den resulterende oppløsning
omrøres ved 40-43°C i 60 minutter. Noe (n-Bu)4Sn oppløses ikke. Blandingen fortynnes med 600 ml toluen. Derefter fjernes 600 ml av destillatet ved rotasjonsinndampning ved ca. 30°C. Kolben som inneholder oppløsningen klargjøres for standard vakuum-destillat.(tørris-aceton-avkjølt mottager). Oppløsningen fortynnes med 600 ml toluen. Derefter fjernes 600 ml destillat (begge ved ca. 30°C, 0,1 mm). Oppløsningen fortynnes med
600 ml toluen. Oppløsningens volum reduseres derefter til ca. 1000 ml. Oppløsningen fortynnes med 600 ml toluen. Derefter reduseres volumet til ca. 500 ml. Oppløsningen fortynnes med 300 ml toluen (totalt anvendt toluenmengde 2700 ml). Denne oppløsning inndampes for å gi 194 g av en blanding av farveløs (n-BuJ^Sn og en mørk ravfarvet olje.
G. Materialet fra punkt F anbringes ved hjelp av gjentatt heksanvasking på toppen av en pute av 385 g Mallinckrodt "SilikcaAr CC-7" silikagel i en glasskolonne, dimensjoner 5,8 x 30 cm. Kolonnen vaskes med 2500 ml heksan for å fjerne stannan-materialet. Kolonnen vaskes derefter med 4000 ml etylacetat, idet man er omhyggelig med å vaske alt heksan-uoppløselig materiale i kolben og på kolonnesidene til toppen av silikagelen. De første 3250 ml etylacetat-elua-t gir 77,4 g ravfarvet olje ved inndampning. De siste 750 ml eluat gir 0,1 g ravfarvet olje (totalt = 77,5 g).
H. Kromatografi. Til en 5,4 cm diameter kolonne fyllt
med 2:1 heptan-etylacetat settes 970 g Mallinckrodt "SilicAr CC-7" silikagel. Kolonnen får stå natten over; dimensjoner 5,4 x 98 cm. Denne kolonne anvendes for å rense mesteparten av materialet
fra punkt G (71,0 g).
Materialet (71,0 g) oppløses i 250 ml 2:1 heptan-etylacetat og 50 ml etylacetat (nødvendig for å oppnå oppløsning). Opp-løsningen utvikles på den ovenfor beskrevne kolonne. Eluering foretas under et svakt nitrogentrykk for å frembringe en strømningshastighet på ca. 3-4 liter/time.
Fraksjonene som kommer ut av kolonnen, undersøkes ved TLC med oppløsnlngsmiddelsysternet 20:1 EtOAc-MeOH. Platene utvikles ved å sprøyte først med 2,4-DNP-oppløsning og derefter kobber(II)acetat-oppløsning og rengjøring.
Kolonnen elueres med heptan-etylacetat i mengder angitt
i den påfølgende tabell:
De oppsamlede fraksjoner har passende volum (ca. 1500-2000 ml) og samles og undersøkes ved TLC som ovenfor. Produktet fra kolonnen svarende til porsjonene 6-10 ovenfor gir 16,9 g produkt.
Eksempler 772D- 772AAA
Konjugat-addisjon av det angitte vinylstannan eller vinyljodid med det angitte cyklopentenon i den følgende tabell ved fremgangsmåten ifølge eksemplene 772A, 772B, 772C eller fremgangsmåten- ifølge eksemplene 319-320, fører til det optisk aktive, racemiske prostanoid i tabell 39A.
De angitte forbindelser kan adskilles ved silikagel-tørrkolonnekromatografi eller HPLC-teknikk for å gi de individuelle 16a- og 16(3-isomerer.
Eksempel 7 73
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, l6- dihydroksy- l- hydroksymetyl- 20-homo- 5- cis- 13- trans- prostadien- l- etylenketal
Til en oppløsning av 3,58 g (7,0 mmol) l-jod-4-trifenylmetoksy-l-trans-nonen (eksempel 112) i 8,0 ml eter settes 8,9 ml 1,6M t-butyllitiumoppløsning (14,1 mmol) med omrøring under argon ved -78°C. Oppløsningen får oppvarmes til -30°C over en periode på 2 timer. Oppløsningen avkjøles påny til -78°C, og en oppløsning av 7,0 mmol kobber-pentyn og 2,9 ml heksametylfosfortriamid i 20 ml eter tilsettes. Efter 1 time tilsettes 3,28 g (7,0 mmol) 2-(8-dimetyl-t-butylsilyloksy-7-oksookt-2-cis-enyl)-4-trimetylsilyloksycyklopent-2-en-l-on-7-etylenketal (eksempel 280) i 5 ml eter. Blandingen omrøres ved -30°C i 2 timer og ved 0°C i 30 minutter. Blandingen helles i 150 ml mettet ammoniumklorid og ekstraheres med eter. Eter-oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre og tørres over magnesiumsulfat for å gi 6,0 g av en olje. En porsjon på 3,0 g av denne olje omrøres i 40 ml tetrahydrofuran-Q,6N saltsyre 5:1 i 5 timer ved romtemperatur.
Blandingen helles i vann og ekstraheres med eter. Eteren fjernes, og residuet oppvarmes i 70 ml eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1.ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet fjernes ved redusert trykk. Toluen tilsettes og fjernes. Residuet kromatograferes på en silikagelkolonne under eluering med etylacetat for å gi 0,1 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 774
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l- hydroksymetyl- 5- cis- 13- trans- prostadien- l- etylenketal
Til en oppløsning av 3,4 g. (6,75 mmol) (E) -4-trimetyl- • silyloksy-4-metyl-l-tripn-butylstannylokten (eksempel 210b)
i 3,5 ml tetrahydrofuran under omrøring ved -78°C under argon settes 2,8 ml (6,75 mmol) 2,4M n-butyllitium i heksan. Opp-løsningen holdes ved -20 til -15°C i 2,5 timer. En oppløsning av 0,89 g (6,75 mmol) kobber-pentyn og 2,2 g heksametylfos fortriamid i 25 ml eter tilsettes ved -78°C. Efter 1 time tilsettes en oppløsning av 2,3 g (5,0 mmol) 2-(8-dimety1-t-butylsilyloksy-7-oksookt-2-cis-enyl)-4-trimetylsilyloksycyklopent-2-en-l-on-7-etylenketal (eksempel 280) i 20 ml eter. Oppløsningen omrøres ved -45°C i 30 minutter og ved -45 til -20°C over 30 minutter. Til oppløsningen settes. 3 ml eddiksyre fulgt av mettet ammoniumklorid. Blandingen helles i vann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet omrøres i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende 15 ml 0,6N saltsyre og 1 ml eddiksyre ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningen mettes med natriumklorid og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med etylacetat inneholdende 0,5% eddiksyre (1000 ml) for å gi 0,65 g av tittelforbindelsen.
Eksempler 775- 868E
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 773.
og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprosten-derivatet angitt i tabell 40 ved den angitte metode fra det angitte
■ cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor man får isomerer i C,.-- eller C,,-
15 16 stillingene, er bare C^- eller C^g-normalisomerene angitt i tabell 40, men det skal forstås at de tilsvarende C,.-- eller 15 C^g-epiisomerer også dannes.
Eksempler. 869- 891
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksemplene 773
og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprostenderivatet vist i tabell 41 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid-eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to diastereomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 41. Det skal imidlertid forstås at det også dannes den annen diastereoisomer som i sine nat- og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på 3-kjeden (kjeden inneholdende cr3'*-ci4°sv«) i forhold til de respektive nat- og ent-former for den angitte diastereoisomer, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent-enantiomerer.
Eksempler 892- 975E
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 773 og 774 fremstilles. 1,9-diokso-l-hydroksymetyl-prosten-derivatet vist i tabell 42 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller, vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor man får isomerer ved C, ,.- eller C^g-stillingene, er bare C^5~ eller C^-normalisomerene angitt i tabell 42, men det skal forstås at de tilsvarende Clnbr- eller C^g-epi-isomerer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe, foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 ved 50°C i 5 timer.
Eksempler 976- 998
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 773 og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymety1-prosten-derivatet vist i tabell 43 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to "idiastereomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 43. Det skal imidlertid forstås at det også dannes den annen diastereoisomer som i sine nat- og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på 3-kjeden (kjeden inneholdende ci2~ ' •' Cn<o>sv.) i forhold til
.de respektive nat- og ent-former for den angitte diastereoisomer., idet begge disse diastereoisomerer fremstilles.ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent-enantiomerer.
Eksempler 999- 1082E
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 773 og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetyl-prosten-derivatet vist i tabell 44 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor man får isomerer ved C,c- eller C-j^-stillingene, er bareC^- eller C^g-normalisomerene angitt i tabell 44, men det skal forstås at de tilsvarende C,c- eller
ID
C^g-epi-isomerer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe, foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 ved 50°C i 5 timer.
Ekse mpler , 1083- 1105 -
Ved fremgangsmåter; beskrevet ovenfor i eksemplene
773 og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprcsten-derivatet vist i tabell 45 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-1-on.
I de tilfeller hvor to diastereoisomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 45. Det skal imidlertid forstås at det også dannes den annen diastereoisomer som i sine nat- og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på p-kjeden (kjeden inneholdende C^^... C^^<o>sv.) i forhold til de respektive nat- og ent-former for den angitte diastereoisomer, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent-enantidmerer.
Eksempler 1106- 1189E
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksemplene 773 og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetyl-prosten-derivatet vist i tabell 46 ved den angitte metode fra den angitte vinyljodid- eller vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor man får isomerer ved C, a- eller lb C-^g-stillingene, er bare C-^s"eller C^-normalisomerene angitt
i tabell 46, men det skal forstås at de tilsvarende C,c- eller
lb C^g-epi-isomerer også dannes.
I de tilfeller hvor det første konjugat-addisjonsprodukt inneholder en blokkerende trifenylmetoksygruppe,
foretas avblokkering i eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 ved 50°C i 5 timer.
Eksempler 11. 90- 1212
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksemplene 773 og 774 fremstilles 1,9-diokso-l-hydroksymetylprosten-derivåtet vist i tabell 4 7 ved den angitte metode fra den angitte, vinyljodid- eller, vinyltinn-forbindelse og det angitte cyklopent-2-en-l-on.
I de tilfeller hvor to diastereoisomerer dannes ved konjugat-addisjonen, er bare en av diastereoisomerene angitt i tabell 47. Det skal imidlertid forstås at det også dannes den annen diastereoisomer som i sine nat- og ent-former har en motsatt (speilbilde) konfigurasjon ved asymmetri-karbonatomene på 3-kjeden (kjeden inneholdende .... osv.) i forhold til
■ dé respektive nat- og ent-former for den angitte diastereoisomer, idet begge disse diastereoisomerer fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres komponent enantiomerer.
Eksempel 1213
1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- vinyl- l- acétoksymetyl- 5- cis- 13-trans- prostadien
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-vinyl-l-hydroksymetyl-5-cis-13-trans-prostadien i 0,75 ml. pyridin settes 0,026 g eddiksyreanhydrid. Efter henstand natten over fjernes pyridinet under redusert trykk. Residuet, kromatograf eres. på en tørr kolonne av silikagel under eluering med benzen-etylacetat 1:1 for å gi 0,049 g av produktet.
I henhold til det ovenstående eksempel 1213
behandles 1-hydroksyrnety1-analogene i eksemplene 319-772AAA
med eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid og n-valeriansyreanhydrid for å danne henholdsvis 1-acetoksy-, 1- propanoyloksy-, 1-n-butanoyloksy- og 1-n-pentanoyloksy-metylanalogene.
Eksempel 1214
Fremstilling av l- okso- 93, lia, 16- trihydroksy- l- hydroksymetyl- 16-vinyl- 13- trans- prosten og l- okso- 9a, Ila, 16- trihydroksy- l-hydroksyrnety1- 16- viny1- 13- trans- prosten
Til en oppløsning av 2,9 g (5,6 mmol) (E).-4-trimetylsilyloksy-4-viny1-1-tri-n-butylstannylokten (eks. 210a) i 4 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argon med omrøring settes 2,4 ml 2,4M n-butyllitium i heksan. Oppløsningen omrøres ved -30 til -20°C i 2 timer. En oppløsning av 0,74 g (5,6 mmol) kobber-pentyn og 2,3 ml heksametylfosfortriamid i 18 ml eter tilsettes ved -78°C. Opplsøningen omrøres ved -78°C i 1,5 time. En oppløsning av 2,0 g (5,2 mmol) 1-[6-(4-metoksy-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)heksenyl]-4-(2-metoksypropyl-2-oksy)cyklopent-2- en-l-on i 20 ml eter tilsettes. Oppløsningen omrøres ved -30 til -20°C i 1,5 time. Til oppløsningen settes 100 ml mettet ammoniumklorid. Blandingen ekstraheres med eter, og eter-oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Tørt oppløsningsmiddel fjernes, og residuet oppløses i 30 ml etanol, og 0,37 g natriumborhydrid tilsettes. Blandingen omrøres i 8 timer. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet oppløses i ,90 ml eddiksyre-tetrahydrof uran-vann 4:2:1. Oppløsningen omrøres ved rom-
temperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlene avdampes ved., redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel for å gi 1-okso-9|3, lia, 16-trihydroksy-l-hydroksymety1-16-vinyl-13-trans-prosten og l-okso-9a,lia,16-trihydroksy-l-hydroksymetyl-16-vinyl-13-trans-prosten.
Ved fremgangsmåtene beskrevet ■ ovenfor i eksempel 1214 utskiftes vinyljodidene eller vinyltinn-forbindelsene anvendt i eksemplene 319-772AAA med henholdsvis t-butyllitium eller n-butyllitium for å gi vinyllitium-reagensene som ved omsetning med kobberpentyn og heksametylfos fortriamid gir kuprat-reagensene. Tilsetning av cyklopent-2-en-l-onene anvendt i eksemplene 319-772GG ved -78°C fulgt av oppvarmning til -20°C som beskrevet ovenfor i eksempel 1214, gir 9-okso-analogene hvor 1-okso-funksjonen fremdeles er beskyttet. Omsetning av disse med natriumborhydrid i etanol fulgt av ablokkering med eddiksyre-tetrahydrof uran-vann 4:2:1 eller med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran, gir l-okso-93-hydroksy- og l-okso-9a-hydroksy-analoger svarende til 1,9-diokso-analogene ifølge eksemplene 319-772AAA.
Eksempel 1215
Fremstilling av l- okso- 9a, Ila, 16- trihydroksy- l- hydroksymetyl-16- metyl- 13- trans- prOsten
Til en oppløsning av '3,4 g (0,00675 mol) (E)-4-trimetylsilyloksy-4-mety1-1-tri-n-butylstannylokten (eksempel 210b)
i 3,5 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argon settes under om-røring 2,8 ml (0,00675 mol) 2,4M n-butyllitium i heksan. Oppløsningen holdes ved -15 til -20°C i 2,5 timer. En opp-løsning av 0,89 g (0,00675 mol) kobberpentyn og 2,2 g heksametyl-fosfortriamid i 25 ml eter tilsettes ved -78°C. Efter 1 time tilsettes en oppløsning av 2,3 g (0,005 mol) 1-(8-dimetyl-t-butylsilyloksy-7-oksooktenyl)-4-trimetylsilyloksycyklopent-2-en-l-on-7-etylenket'al i 10 ml eter. Blandingen omrøres ved -45°C i 0,5 time og får oppvarmes til -20°C i løpet av 40 minutter. Oppløsningen avkjøles påny til -30°C, og 2,5 ml
eddiksyre fulgt av mettet ammoniumklorid tilsettes. Blandingen ekstraheres med eter. Eterlaget opparbeides med fortynnet saltsyre fulgt av mettet natriumbikarbonat. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet
oppløses i 10 ml eter. Ved -78°C under argon tilsettes, under omrøring 20 ml (0,01 mol) 0,5M litium-perhydro-9b-borafenaly-hydrid i tetrahydrofuran. Oppløsningen får oppvarmes til 0°C
i løpet av 35 min. Ved 0°C tilsettes 8 g natriumkarbonat i 60 ml vann fulgt av 13 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Blandingen omrøres. i 10 minutter og ekstraheres derefter med eter. Eter-oppløsningen vaskes med vann, mettet natriumbisulfitt og mettet natriumbikarbonat. Oppløsningen tørres med magnesiumsulfat. Residuet oppløses i 60 ml te.trahy dro furan inneholdende 9,6 ml
vann og 1,2 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres ved 55-60<Q>C i 4 timer og 45 minutter. Blandingen mettes med natriumklorid og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag vaskes med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med etylacetat inneholdende 4% metanol for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksempel 1215 utskiftes vinyljodidene og vinyltinn-forbindelsene anvendt i eksemplene 319-772AAA med henholdsvis t-butyliitium eller n-butyllitium for å gi vinyllitium-reagensene som ved omsetning med kobberpentyn og heksametylfosfortriamid gir kuprat-reagensene. Tilsetning av cyklopent-2-en-l-onene'anvendt i eksemplene 319-772AAA ved -78°C fulgt av oppvarmning til -20°C
som beskrevet ovenfor i eksempel 1214, gir 9-okso-analogene hvor 1-okso-funksjonen fremdeles er beskyttet. Omsetning av disse med litium-perhydro-9b-borafenalyhydrid ved -78°C fulgt av oppvarmning til 0°C, bråkjøling med natriumkarbonat og hydrogenperoksyd og avblokkering med eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 eller med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran gir l-okso-9a-hydroksy-analogene svarende til 1,9-diokso-analogene i eksemplene 319-772AAA.
Eksempel 1216
Fremstilling av l, okso- 9a, lia, 16- trihydroksy- hydroksymétyl- 16-metyl- 13- trans- pr' osten- l- e ty lenke tal og l- okso- 9 3 , lia, 16-trihydroksy- 1- hydroksymetyl- 16- mety1- 13- trans- prosten- l- etylenketal
Til- en oppløsning'av 0,1 g 1, 9-diokso-lla,16-dihydroksy-1-hydroksyme ty.1-16 -me ty 1-5-cis-13 -tr ans -pros tadien-l-e ty lenke ta (eksempel 774) i 25 ml etanol settes 0,1 g natriumborhydrid.
Efter. omrøring i 3 timer helles blandingen i vann og ekstraheres med etylacetat.. Etylacetatoppløsningen tørres over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet fjernes, og tittelforbindelsene fraskilles ved silikagel-kromatografi.
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 1216 omsettes 1,9-diokso-l-etylenketal-analogene ifølge eksemplene 775-1212 med et overskudd av natriumborhydrid i etanol for å gi de tilsvarende 9a-hydroksy-l-etylenketal- og. 9@-hydroksy-l-etylenketal-analogene.
Eksempel 1217
Fremstilling av 1, 9- diokso- 16- hydroksy- l- hydroksymety1- 16- metyl-lo, 13- trans- prostadien
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-trans-prosten i 4 ml tetrahydrofuran settes 2 ml 1,5N saltsyre. Efter 2 dager helles blandingen i vann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen tørres over magnesiumsulfat, og eteren fjernes for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 1218
Fremstilling av 1, 9- diokso- 16- hydroksy- l- hydroksymetyl- 16- metyl-10, 13- trans- prostadien- l- etylenketal
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-trans-prosten-l-etylenketal i 4 ml tetrahydrofuran settes 2 ml 1,5N saltsyre. Efter 2 dager helles blandingen i vann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen tørres.over magnesiumsulfat, og eteren fjernes for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 1219
Fremstilling av 1, 9- diokso- 16- hydroksy- l- acetoks' ymetyl- 16 - metyl-10, 13- trans- prostadién
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-16-hydroksy-l-hydroksymety1-16-metyl-lO,13-trans-prostadien (eksempel 1214) i 0,75 ml pyridin settes 0,026 g eddiksyreanhydrid. Efter 18 timer ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet ved
redusert trykk, og residuet kromatograferes på silikagel for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i. eksemplene
1218 og 1219 behandles'. lla-hydroksy-analogene ifølge eksemplene 319-1213 med 1,5N saltsyre i tetrahydrofuran i 2 dager for å gi de tilsvarende 'A10-forbindelser..
Eksempel 1220
Fremstilling av l- okso- 9| 3 , 11a, 16- trihydroksy- l- hydroksymetyl- 16-viny 1- 5- cis- 13- trans- prostadien og l- okso- 9a, lla>T6- trihydroksy-1- hydroksyméty 1- 16 - vi ny 1- 5- cis- 13- trans- pro' s tadien
Til en oppløsning av 2,9 g (5,6 mmol) (E)-4-trimetylsilyloksy-4-vinyl-l-tri-n-butylstannylokten (eksempel 210a) 1 4 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argon med omrøring settes 2,4 ml 2,4M n-butyllitium i heksan. Oppløsningen omrøres ved -30 til -20°C i 2 timer. En oppløsning av 0,74 g (5,6 mmol) kobberpentyn og 2,3 ml heksaetylfosfortriamid i 18 ml eter tilsettes ved -78°C. Oppløsningen omrøres ved -78°C i 1,5 timer. En opp-løsning av 2,0 g (5,2 mmol) 1-[6-(4-metoksy-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl(heks-2-enyl]-4-(2-metoksypropyl-2-oksy)-cyklopent-2-en-l-on i 20 ml eter tilsettes. Oppløsningen omrøres ved -30 til -20°C i 1,5 timer. Til oppløsningen settes 100 ml mettet ammoniumklorid. Blandingen ekstraheres med eter, og eteroppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Tørt oppløsningsmiddel fjernes, og residuet oppløses i 30 ml etanol, og 0,37 g natrium-borhydrid tilsettes. Blandingen omrøres i 8 timer. Oppløsnings-midlet fjernes. Residuet oppløses i 90 ml eddiksyre-tetrahydrb-furan-vann 4:2:1. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlene fjernes ved redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel for å gi l-okso-9a,lia,16-trihydroksy-l-hydroksymetyl-16-vinyl-5-cis-3-trans-prostådien og l-okso-9a,lia,16-trihydroksy-l-hydroksymetyl-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadien.
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksempel ,1220 utskiftes vinyljodidene og vinyltinnforbindelsene anvendt i eksemplene 319-772AAA med henholdsvis t-butyllitium og n-butyllitium for å gi vinyllitiumreagensene som ved omsetning med kobberpentyn og heksametylfosfortriamid gir kuprat-reagensene. Tilsetning av cyklopent-2-en-l-onene anvendt i eksempel 319-772AAA ved -78°C fulgt av oppvarmning til -20°C som beskrevet ovenfor i eksempel 1214, gir 9-okso-analogene hvor 1-okso-funksjonen fremdeles er beskyttet. Omsetning av disse med natriumborhydrid i etanol fulgt av avblokkering med eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 eller med fortynnet saltsyre x tetrahydrofuran gir l-okso-93-hydroksy- og l-okso-9a-hydroksy-analoger svarende til 1,9-diokso-analogene ifølge eksempler 319-772AAA.
Eksempel 1221
Fremstilling av ' l- okso- 9 a-, lia'-, 16 - trihydroksy- T- hydroksymetyl- 16-me ty1- 5- c i s- 13- tr ans- pros tadien
Til en oppløsning av 3,4 g (0,00675 mol) (E)-4-trimety lsilyloksy-4-mety1-1-tri-n-butyIstannylokten (eksempel 210b)
i 3,5 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argon settes med
.omrøring 2,8 ml (0,00675 mol) 2,4M n-butyllitium i heksan. Oppløsningen holdes ved -15 til -20°C i 2,5 timer. En oppløsning av 0,89 g (0,006 75 mol) kobberpentyn og 2,2 g heksametyl-fosfortriamid i 25 ml eter tilsettes ved -78°C. Efter 1 time tilsettes en oppløsning av 2,4 g (0,005 mol) 1-(8-dimetyl-t-butylsilyloksy-7-oksookt-2-enyl)-4-trimetylsilyloksycyklopent-2-en-l-on-7-etylenketal i 10 ml eter. Blandingen omrøres ved -45°C
i 0,5 time og får oppvarmes til -20°C over 40 minutter. Opp-løsningen avkjøles påny til -30°C, og 2,5 ml eddiksyre fulgt av mettet ammoniumklorid tilsettes. Blandingen ekstraheres med eter. Eterlaget opparbeides med fortynnet saltsyre fulgt av mettet natriumbikarbonat. Oppløsningen tørres over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet oppløses i 10 ml eter ved -78°C under argon, og med omrøring tilsettes 20 ml (0,01 mol) 0,5M litium-perhydro-9b-borafenalyhydrid i tetrahydrofuran. Oppløsningen får oppvarmes til 0°C over 35 min. Ved 0°C tilsettes 8 g natriumkarbonat i 60 ml vann fulgt av
13 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Blandingen omrøres i 10 minutter og ekstraheres derefter med eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, mettet natriumbisulfitt og mettet natriumbikarbonat. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat. Residuet oppløses i 60 ml tetrahydrofuran inneholdende 9,6 ml vann og 1,2 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres ved 55-60°C i 4 timer 45 minutter. Blandingen mettes' med natriumklorid og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag vaseks med mettet natriumbikarbonat og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes på en tørr kolonne av silikagel under eluering med etylacetat inneholdende 4% metanol for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksempel 1221 utskiftes vinyljodidene og vinyltinn-forbindelsene anvendt i eksemplene 319-7.72AAA med henholdsvis t-butyllitium og n-butyllitium for å gi vinyllitiumreagensene som ved omsetning med kobberpentyn og heksametylfosfortriamid gir kuprat-reagensene. Tilsetning av cyklopent-2-en-l-onene anvendt i eksemplene 319-772AAA ved -78°C fulgt av oppvarmning til -20°C som beskrevet ovenfor i eksempel 1214 gir 9-okso-analogene hvor 1-okso-funksjonen fremdeles er beskyttet. Omsetning av disse med litium-perhydro-9b-borfenalyhydrid ved -78°C fulgt av oppvarmning til 0°C, bråkjøling med natriumkarbonat og hydrogenperoksyd og avblokkering med eddiksyre-tetrahydrofuran-vann 4:2:1 eller med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran gir l-okso-9-hydroksy-analogene svarende til 1,9-diokso-analogene. ifølge eksemplene 319-772AAA.
Eksempel 122 2
Fremstilling av l- okso- 9cx, lia, 16- trihydroksy- l- hydroksymetyl- 16-mety1- 5- cis- 13- trans- prostadieriyl- etylenketal og l, okso- 9g, lla, 16-trihydroksy- 1- hydroksyrnety1- 5- cis- 16- mety1- 13- trans- prostadien-1- etylenketal
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-1-hydroksyrnety1-16-mety1-5-cis-13-trans-prostadien-l-etylenketal (eksempel 774) i 25 ml etanol settes 0,1 g natriumborhydrid. Efter omrøring i 3 timer helles blandingen i vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen tørres over magnesium-' sulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og tittelforbindelsene adskilles ved silikagel-kromatografi.
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 1222 omsettes 1,9-diokso-l-etylenketal-analogene ifølge eksempler 773-1212 med et overskudd av natriumborhydrid I etanol for å gi de tilsvarende i9a-hydroksy-l-etylenketal- og 9(3-hydroksy-l-etylenketal-analoger.
Eksempel 122 3
Fremstilling av 1, 9- diokso- 16- hydroksy- l- hydroksymetyl- 16- métyl-5- cis- 10, 13- trans- prostatrien
Til en oppløsning av 0,1 gl,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-5-cis-13-trans-prostadien i 4 ml tetrahydrofuran settes 2 ml 1,5N saltsyre. Efter 2 dager helles blandingen i vann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen tørres over magnesiumsulfat, og eteren fjernes for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 1224
Fremstilling av 1, 9- diokso- 16- hydroksy- l- hydroksymetyl- 16- metyl-5- cis- 10, 13- trans- prostatrien- l- etylenketal
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-1-hydroksymetyl-16-mety1-5-cis-13-trans-prostadien-l-etylenketal i 4 ml tetrahydrofuran settes 2 ml 1,5N saltsyre. Efter 2 dager helles blandingen i vann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen tørres over magnesiumsulfat, og eteren fjernes for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 1225
Fremstilling av I, 9- diokso- 16- hydroksy- l- acetoksymety1- 16- metyl-5- c i s- 10, 13- trans- prostat rien
Til en oppløsning av 0,1 g 1,9-diokso-16-hydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-5-cis-10,13-trans-prostatrien i 0,75 ml pyridin settes 0,026 g eddiksyreanhydrid. Efter 18 timer ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet ved redusert trykk, og residuet kromatograferes på silikagel for å gi tittelforbindelsen.
Ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksemplene 122 3 og 1224 behandles lla-hydroksy-analogene ifølge eksemplene 319-1213 med 1,5N saltsyre i tetrahydrofuran I 2 dager for å
gi de tilsvarende A10-forbindelser.
Eksempel 1226
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l- hydroksymetyl- 13- trans- prosten. ved hydrogenering av 1, 9- diokso- lla, 16-dihydroksy- 16- me ty l- l- hydroksymety1- 5- cis- 13- trans- prostadien
En oppløsning av 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-5-cis-13-trans-prostadien i CI^Cl^ ved 0°C behandles med 3,3 ekvivalenter dihydropyran og en katalytisk mengde kloreddiksyre. Efter 2 timer tilsettes fast KHCO^, opp-løsningen filtreres, og konsentreres, i vakuum for å gi 1,9-diokso-lla, 16-bistetrahydropyranyloksy-l-tetrahydropyranyloksymetyl-16-metyl-5-cis-13-trans-prostadien.
Tritetrahydropyranylderivatet oppløses i metanol og hydrogeneres ved -15 til -20°C under 1 atmosfære hydrogen med
5% palladium-på-kull som beskrevet av Corey, J.A.C.S., 92,
2586 (1970).
Reaksjonsproduktet isoleres og underkastes hydrolyse
i eddiksyre-vann-THF (20:10:3) ved 40°C i 4 timer. Isolering påny og kromatografi på silikagel (eventuelt impregnert med AgNO^) gir 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-13-trans-prosten.
Andre egnede beskyttende grupper er avledet fra dihydrofuran, etylvinyleter, metoksy-5,6-dihydro-2H-pyran, klormetylmetyleter, klor-tri-lavere-alkyl-silan o.l.
t
Eksempel 1227
I henhold til den partielle hydrogenering ifølge eksempel 1226 kan den tilsvarende forbindelse av E^-serien fremstilles fra forbindelsene av E2~serien ifølge"eksemplene 319-1213. I henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1226 kan også forbindelsene av F-serien beskrevet'i eksempler 1220-1222 hydrogeneres partielt for å danne tilsvarende forbindelse av F^-serien.
Eksempel 1228
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- metyl- l- hydro-metyl- 13- trans- prosten fra den tilsvarende F^' - forbindelse
Til en oppløsning av l-okso-9a,lia,16-trihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-trans-prosten (eksempel 1215) i tørr aceton ved -40°C settes N-trimetylsilyldietylamin i henhold til fremgangsmåten ifølge Yankee, Lin og Fried, J. Chen. Soc. 1121
(1972).
Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen tørres og konsentreres i vakuum for å gi l-okso-lla-trimetylsilyloksy-9a,16-dihydroksy-l-trimetylsilyloksy-mety 1-13-trans-prosten .
Det bis-silylerte materiale oksyderes med Coilens reagens in situ (fremstilt fra CrO^og pyridin i CH2C12) i henhold til ovenstående referanse i 5 minutter ved 25°C, fulgt av desilylering med en blanding av metanol, vann og eddiksyre (1:0,1:0,05) i 1 time.
Oppløsningsmidlet fjernes 1 vakuum og produktet renses
på silikagel for å gi 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymetyl-13-trans-prosten.
Eksempel 12 29
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- l- hydroksymetyl- 13-trans- prosten fra l- okso- 9a, lia, 16- trihydroksy- l- hydroksymetyl-16- mety1- 13- trans- prosten- l- etylenketal
Til en oppløsning av l-okso-9a,lia,16-trihydroksy-l-hydroksymety1-16-mety1-13-trans-prosten-l-etylenketal
(eksempel 1216) i tørr aceton ved -40°C settes N-trimetylsilyldiety1-amin ved fremgangsmåten ifølge Yankee, Lin og Fried, J. Chem. Soc, 1121 (1972).
Reaksjonsblandingen fortynnes.med vann og ekstraheres inn i eter. Eteroppløsningen tørres og konsentreres i vakuum for å gi l-okso-9a,16-trihydroksy-lla-trimetylsilyloksy-l-trimety1-silyloksymety1-16-mety1-13-trans-prosten-l-etylenketal.
Dette 9a-hydroksyderivat oksyderes ved fremgangsmåten ifølge ovenstående referanse under anvendelse av Collins reagens (fremstilt in situ fra Cr03og pyridin i CH2C12). Efter 5 minutter ved 25°C foretas desilylering med en blanding av metanol, vann,
og eddiksyre (1:0,01:0,05) inneholdende en katalytisk mengde HC1
i 1 time.
Oppløsningsmidlene konsentreres i vakuum, og residuet renses ved silikagelkromatografi•for å-gi 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-metyl-l-hydroksymety1-13-trans-prosten.
Eksempel 1230
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1228 kan tilsvarende forbindelse av E^-serien fremstilles fra forbindelsene av F-serien beskrevet i eksempler 1214-1216.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1228 kan også de tilsvarende forbindelser av E2~serien fremstilles fra forbindelsene av F2~serien beskrevet i eksempler 1220-1222.
Eksempel 12 31
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1229 kan den tilsvarende etylenketal eller, dioksolanforbindelse av E^-serien fremstilles fra etylenketal- eller dioksolanforbindelsene av F^-serien beskrevet i eksempler 1214-1216.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1229 kan likeledes etylenketal- eller dioksolan-forbindelsen av E2-serien fremstilles fra etylenketal- eller dioksolan-f orbindelsene av F,>-serien beskrevet i eksempler 1220-1222.
Eksempel 12 32
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- mety1- 1- hydroksymetyl- prostan fra 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- 16- mety1- 1-hydroksymety1- 5- cis- 13- trans- prostadien
En oppløsning av 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-16-mety1-1-hydroksymetyl-5-cis-13-trans-prostadien i 50 ml etylacetat kan hydrogeneres fullstendig i et Parr apparat under anvendelse av 500 mg 5% rhodium-på-kull. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet bringes til tørrhet for å gi tittelproduktet.
Eksempel 1233
Ved hydrogeneringsmetoden ifølge eksempel 12 32 kan E^-, E2~, F^- eller F2-prostaglandinderivatene ifølge eksempler 319-1231 hydrogeneres for å gi det tilsvarende Eq og Fq'prostaglandinderivat.
Eksempel 1234
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- l- p- metoksy-benzoksyrnety1- 16- mety1- 13- trans- prosten
Til en blanding av 200 mg 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-trans-prosten og 89,2 mg (1 ekv.) p-anisoylklorid settes 2 ml tørr pyridin. Efter omrøring for å fullføre oppløsning, får oppløsningen stå ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Oppløsningen påføres direkte på en silikagel tørr kolonne (79cm x 2,5 cm) og utvikles med etylacetat. Kolonnen segmenteres, og de fraksjoner som inneholder produktesteren, elueres med etylacetat for å gi 12 3 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 12 35
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- l- p- klor-benzoksymety1- 16- mety1- 13- trans- prosten
Til en blanding av 303 mg 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymety.1-16-metyl-13-trans-prosten og 139 mg (lekv.) p-klorbenzoylklorid settes 2,5 ml tørr pyridin. Efter opp-løsning får reaksjonsblandingen stå i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen anbringes direkte på en silikagel tørr kolonne (127 cm x 2,5 cm) inneholdende 225 g silikagel og utvikles med etylacetat. Kolonnen segmenteres, og de seksjoner som inneholder produktet, elueres.med etylacetat for å gi 121 mg av tittelesteren som en voks.
Eksempel 12 36
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- l- karbetoksyoksy-me ty1- 16- me ty1- 13- trans- pros ten
Til en blanding av 200 mg 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-trans-prosten og 57 mg (1 ekv.) etylklorformiat settes 1,5 ml tørr pyridin. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 timer påføres blandingen direkte på
en 79 cm x 2,5 cm tørr kolonne av silikagel og utvikles med etylacetat. Kolonnen segmenteres, og den del som inneholder produktet, vaskes med etylacetat for å gi 105. mg av karbonat-produktet.
Eksempel 12 3 7
Fremstilling av 1, 9- diokso- lla, 16- dihydroksy- l- acétoksymetyl-16- mety1- 13- trans- prosten
Til en oppløsning av 218 mg 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-trans-prosten i 1 ml tørr pyridin ved 0°C settes dråpevis en oppløsning av 58 mg (1 ekv.) eddiksyreanhydrid i 0,6 ml tørr pyridin. Efter omrøring ved 0°C i 18 timer anbringes reaksjonsblandingen direkte på en silikagel tørr kolonne (150 g silikagel, 89 cm x 2,5 cm, bragt til likevekt med 15 ml etylacetat) og utviklet med etylacetat. Kolonnen segmenteres, og de deler som inneholder produktet, elueres med etylacetat for å gi 88 mg av det. ønskede 1-okso-lacetoksymetyl-prostanoid.
Eksénipel 12 38
Behandling av 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-13-t.rans-pros.ten eller de individuelle optiske isomerer derav med 1,1 ekv. av de følgende syrehalogenider ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12 34-1236 eller et karboksylsyre-anhydrid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1237, gir det tilsvarende 1-substituerte karboksymetyl-prostansyrederivat:
K arbok sy1sy rehaToge n ider
åcetylbromid
acetylklorid,
O-acetylmandelsyreklorid
0- acety1salicyloylklorid
akryloylklorid
1- adamantankårboksylsyreklorid
p-anisoylklorid
benzoylbromid
benzoylklorid
4-bifenylkarbonylklorid
bromacetylbromid
2- brombenzoylklorid 4-brombenzoylklorid
2-brom-2,2-difenylacetylbromid
2- brompropionylklorid
3- brompropionylklorid
p-tert-butylacetylklorid
tert-butylacetylklorid
butyrylklorid
3- karbometoksypropionylklorid
kloracetylklorid
opklorbenzoylklorid
'm-klorbenzoylklorid
p-klorbenzoylklorid
4- klorbutyrylklorid
a-klor-a,a-difenylacetylklorid
p-(klorformyl)-fenyl-metyl-karbonat
a-klorfenylacetylklorid
2- klorpropionylklorid
3- klorpropionylklorid
5- klorvalerylklorid
KarboksyIsyrenalogenider (forts.) cinnamoylklorid krotonylklorid 4-cyanobenzoylklorid cyklobutankarboksylsyreklorid cykloheksankarboksylsyreklorid cyklopropankarboksylsyreklorid dekanoylklorid dikloracetylklorid 2,4-diklorbenzoylklorid 2,6-diklorbenzoylklorid 3.4- diklorbenzoylklorid dietylkarbamylklorid 3.5- dimetoksybenzoylklorid 3,3-dimetylakryloylklorid 3,5-dinitrobenzoylklorid difenylkarbamylklorid trans-3,5-endometylen-l,2,3,6-tetrahydroftaloylklorid 2-etylheksanoylklorid ety1-malonylklorid ety1-oksalylklorid ety1-succinylklorid o-fluorbenzoylklorid m-fluorbenzoylklorid p-fluorbenzoylklorid 2-furoylklorid heksanoylklorid isobutyrylklorid isoftaloyldiklorid isovalerylklorid itakonylklorid lauroylklorid me takryloylklorid metoksyacetylklorid metyl-4-(klorformyl)-butyrat mety1-oksalylklorid myristoylklorid m-nitrobenzoylklorid ,p-nitrobenzoylklorid nonanoylklorid
Karboksylsyrehalogenider (forts.)
5-norbomeri-2-karbonylklorid oktanoylklorid
pentafluorbenzoylklorid fenoksyacetylklorid fenylacetylklorid
trans-2-fenylcyklopropan-l-karboksylsyreklorid 2- kinoksaloylklorid tereftaloylklorid
o-toluoylklorid
ra-toluoylklorid
p-toluoylklorid
3,4,5-trimetoksybenzoylklorid trimetylacetylklorid 10-undecenoylklorid valerylklorid
K arboksylsyre- anhydrider eddiksyreanhydrid
n-smørsyreanhydrid 2.2- dimetylglutarsyreanhydrid 3.3- dimetylglutarsyreanhydrid 2,3-dimetyl-glutarsyreanhydrid heptafluorsmørsyreanhydrid homoftalsyreanhydrid maleinsyreanhydrid 3- metylglutarsyreanhydrid mety1ravsyreanhydrid propionsyreanhydrid ravsyreanhydrid
3,3-tetrametylen-glutarsyreanhydrid benzoesyreanhydrid ftalsyreanhydrid
3-nitroftalsyreanhydrid tetrabromftalsyreanhydrid tetraklorftalsyreanhydrid d, 1-kamf ersyreanhydrid. cis-1,2-cyklobutandikarboksylsyreanhydrid cis-1,2-cykloheksandikarboksylsyreanhydrid
Karboksylsyreanhydrider (forts.)
heksahydro-4-metylftalsyreanhydrid
cis-1,2,3,6-tetrahydroftalsyreanhydrid
3,4,5,6-tetrahydroftalsyreanhydrid
Eksempel 1239
Behandling av 1,9-diokso-lla,16-dihydroksy-l-hydroksymetyl-16-metyl-5-cis-13-trans-prostadien eller de individuelle isomerer derav med 1,1 ekv. av syrehalogenidene eller -anhydridene angitt i eksempel 1238, ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene. 1234-1237 fører til de tilsvarende 1-substituerte karboksymety1-prostansyrederivater.
Eksempel 1240
Behandling av 1,okso-hydroksymetyl E, F og A prostanoidene beskrevet ovenfor, med syrehalogenidene og -anhydridene beskrevet i eksempel 1238, ved fremgangsmåten ifølge eksempler 1234-12.37 ,
i
gir de tilsvarende 1-okso-l-substituerte karboksymety1-prostansyrederi vater..<c*>
Oppfinnelsen omfatter generelt fremstilling av prostaglandir forbindelser som kjennetegnes ved en a-kjede som har en endestilt hydroksymetylketongruppe eller acyl- eller beskyttede forløper-derivater derav. Betegnelsen a-kjede som her anvendt,•skal forstås å henvise til prostaglandin-sidekjeden, som i naturlige prostaglandiner fra pattedyr eller racemiske blandinger inneholder karboksylsyrefunksjonen. Prostaglandiner er som angitt ovenfor betegnet som derivater av det grunnleggende prostansyre-molekyl. Se også -Journal of Medicinal Chemistry 1974 , vol. 17, n.r 9, s. 911-918 og Chemistry and Industry, 17 april 1976,
s. 334-338, som det skal henvises til. Som vist i denne beskrivelse, kan de prostaglandinforbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, variere i stor utstrekning. I de senere år er en rekke prostaglandiner fremstilt, og foreliggende oppfinnelse kan anvendes på mange av disse derivater med den grunnleggende prostaglandinstruktur. I sitt bredeste omfang omfatter oppfinnelsen fremstilling av alle prostaglandiner, dvs. funksjonelle derivater av prostansyre i den vanlige betydning, som kjennetegnes ved at de på det endestilte metylen-karbonatom på a-kjeden har en substituent valgt fra gruppen bestående av:
hvor R og R^^er som ovenfor angitt.
I visse foretrukne former er oppfinnelsen rettet på fremstilling av prostaglandiner av ty-e E, F og' A som har en endestilt a-kjede-substituent som definert umiddelbart ovenfor.
Et 15-deoksy-16-hydroksy-substituert prostaglandin
består av to d,1-racemater (16a-hydroksyl og 163-hydroksyl),
og tilsvarende^ består en 15-hydroksy-15-substituert forbindelse av to d,1-racemater (15a-hydroksyl og 153-hydroksyl) med mindre noe annet er angitt, og disse kan adskilles i henholdsvis 16a-
og 16(3-epimerene og 15a- og 15(3-epimerene. En forbindelse som er angitt uten nærmere angivelse av stereokjemien. på C, _- eller C^g-karbonatomet, omfatter nat-15a og 153 og nat-16a og 163~
formene for forbindelsen og de racemiske blandinger' derav.
Det vil være klart at man kan foreta visse modifikasjoner
i forhold til det ovenfor angitte, uten at man derved går ut over oppfinnelsen, slik som det vil fremgå for fagfolk. i i

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater med den generelle formel
hvor Q er -(CH2 )f - eller -CH2~ CH c= is CH-(CH2 )^ - , hvor f er et helt tall fra 5 til 7, og g er et helt tall fra 2 til 4; ci3 _ci4 er etylen eller trans-vlnylen; W er valgt fra :
og R- er hydrogen eller hydroksyl; R-, er valgt fra
hvor R er C^ -C^ alkyl; og R15 er C^-C^ alkyl, di-(C1~ C4 )-alky1-amino eller fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C-^-C^ alkyl, -OR, -SR, F eller Cl hvor R er som angitt ovenfor; og R2 er valgt fra
hvor R4 er' hydrogen eller metyl; R,- er C^ -C-, alkyl; R^ er C3 -C6 alkyl; R? er C2~ C4 alkyl; Rg er C^-C^ alkyl; Rg er C3 -Cg alkyl; R1 er C^ -C^ alkyl; R1;L er C3~ C7 alkyl; R12 er C^- C^ alkyl; p er et helt tall fra 0 til 3, q er 1 eller 2; X er.et toverdig radikal valgt fra
hvor'3 er C^-C^ alkyl, hydrogen eller en fenoksygruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, trifluormetyi og C^ -C^ alkyloksy; Y er et toverdig radikal
Z er et toverdig radikal valgt fra -0- og -CH2~ ; m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4; n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4; med det forbehold at summen av m og n er 1 til 4; s er 0 eller tallet 1; og t er valgt fra hydrogen, klor, fluor, diklor, trifluormetyi og metoksy; racemiske blandinger derav og speilbildet derav, karakterisert ved(A) omsetning av et racemisk eller optisk aktivt cyklopentenon med formelen:
hvor Q er som tidligere angitt, ' er hydrogen eller en blokkert oksygengruppe så som 2-metoksy-propyl-2-oksy eller tri- (C1~C4)-alkyl-silyloksy og R^<1> er valgt fra
hvor P er en blokkert oksygengruppe så som tri-(C^ -C^ )-alkylsilyloksy eller 2-metoksy-propyl-2-oksy, og R er C^ -C^ -alkyl; med et litiumkuprat valgt fra
hvor R2 ' er en del valgt fra de hydroksylsubstituerte deler av gruppen R2 hvor hydroksylgruppen er blokkert med en beskyttende gruppe så som tri-(C-^-C^)-alkylsilyl; for å danne en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formelen:
hvor Q, R^' , R^ ' og R,,1 er som ovenfor angitt; fulgt av (B) fjernelse av de beskyttende grupper for å danne en forbindelse med formelen:
hvor Q, R2 og R^ er som ovenfor angitt, og R^ er:
hvor R er som ovenfor angitt, og eventuelt, fulgt av (C) fullstendig hydrogenering av produktene fra trinn (A) eller (B) for å danne en forbindelse med formelen:
hvor f, R3 , R2 og ^ er som ovenfor angitt, eller (D) delvis hydrogenering av forbindelsene fra trinn (A) eller (B) med formelen:
for å danne en forbindelse med formelen:
hvor R^ , f, R^ og R2 er som ovenfor angitt; og eventuelt fulgt av (E) behandling av produktene fra trinn (A), (B), (C) eller (D) hvor R^ og R^<1> omfatter en cyklisk del, med et stereo-selektivt karbonyl-reduserende middel så som litium-perhydro-9b-borafenalyhydrid for å danne 9a-hydroksy-derivatet av forbindelsene fra trinn (A)-(D), eller eventuelt (F) behandling av produktene fra trinn (A), (B), (C) eller (D) hvor R^ eller R-^' omfatter en cyklisk del, med et karbonyl-reduserende middel så som natrium-borhydrid, for å danne en separerbar blanding av 9a- og 9(3-hydroksyderivatene ifølge trinn (A)-(D), og eventuelt fulgt av (G) delvis hydrogenering av produktene ifølge trinn (E) eller (F) hvor Q er cis-vinylen og <^ i3~ <" 14 er trans-vinylen, for å fremstille fra 9a-hydroksy-forbindelsene ifølge trinn (E) forbindelsen med formelen:
eller for å fremstille fra 9 a/|3-forbinde Isen ifølge trinn (F) den separerbare blanding av forbindelsene méd formelen:
hvor R^ , R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller eventuelt fulgt av(H) fullstendig hydrogenering av produktene ifølge trinn (E) eller (F) for å danne fra 9a-hydroksy-produktet ifølge trinn (E) eller (F) forbindelsen med formelen:
og fra 9a/|3-hydroksy-produktene ifølge trinn (F) den separerbare blanding av forbindelser med formelen:
hvor f, R^ og R2 er som ovenfor angitt, og eventuelt fulgt av (I) dehydratisering av produktene ifølge trinn (A),(B) , (C) eller (D) for å danne forbindelsen med formelen:
hvor Q, cn3~ c^4' Ri°9 R2 er som ovenf° r angitt, og eventuelt (J) behandling av produktene ifølge trinn (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H) eller (I) hvor R± er
med syre for å danne det tilsvarende produkt fra nevnte trinn hvor er
og eventuelt (K) behandling av produktene ifølge trinn (A)-(J) hvor
med et anhydrid med formelen: (R^CO) 20 eller et syreklorid med formelen: angitt, for å danne forbindelsen med formelen:
R^j- er som ovenfor
hvor R-j .5' Q/ W, ci3~ c^4°9 R2 er som ovenfor angitt, og eventuelt fulgt av (L) oppspaltning av de racemiske produkter ifølge trinn (A) - (K).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av den optisk - aktive eller racemiske forbindelse som angitt i krav 1 med formelen:
hvor R^ , R2 , R^ , Q og ci3~C]_4 er som angitt i krav 1, og R-^ 4 er -CH2 OH, karakterisert ved(A) beskyttelse av forbindelsen med formelen:
hvor R-^ , R2 , R^ i Q og C^"C^ er som ovenfor angitt, fulgt av (B) behandling med et oksydasjonsmiddel så som Coilens reagens, og fjernelse av de beskyttende grupper.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1 hvor R^ er
. karakterisert ved(A) omdannelse av forbindelsen med formelen:
hvor W, R2, Q og ci3~ ci4 er som angitt i krav 1, til forbindelsen med formelen:
hvor W er valgt fra
hvor P er en beskyttende gruppe så som tri-(C^-C^)-lavere alkyl-silyl eller dimety1-t-butylsilyl, og B er hydrogen eller blokkert oksygen så som tri-(C^ -C^ )-lavere alkylsilyloksy eller dimetyl-t-butylsilyloksy; P^ ' er en del fra gruppen R_ som inneholder en beskyttet hydroksylgruppe; L er klor eller brom; og Q og ^ 2. 3~(~'' 14 er som angitt i krav 1, fulgt av (B) behandling med diazometan og derefter hydrolyse.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som angitt i krav 1 med formelen:
hvor Q, C]_3_C]_4' R]_°9 R2 er SOm an9 itt 1 krav 1/karakterisert ved(A) behandling av forbindelsen
med alkali-hydrogenperoksyd, fulgt av (B) behandling med krom(II)acetat eller aluminiumamalgam, for å danne en separerbar blanding av lia- og 113~ derivatene av produktforbindelsen, og eventuelt fulgt av (C) behandling av produktet fra trinn B hvorR.^ er
for å danne produktet fra trinn (B) hvor R1 er
hvor R, c er C,-C.-alkyl, di-(C,-Cj- lD 14 14 alkylamino eller fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra (C-^-C^)-alkyl, OR, SR, F eller Cl hvor R er C1 -C4 -alkyl.
NO784119A 1977-12-08 1978-12-07 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater NO784119L (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85848777A 1977-12-08 1977-12-08
US05/858,579 US4212969A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A2 series
US05/858,588 US4170597A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E2 series
US05/858,504 US4172839A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F2 series
US05/858,589 US4202822A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F1 series
US05/858,580 US4197245A (en) 1977-12-08 1977-12-08 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A1 series

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO784119L true NO784119L (no) 1979-06-11

Family

ID=27560323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784119A NO784119L (no) 1977-12-08 1978-12-07 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0002590B1 (no)
AU (1) AU4234878A (no)
CA (1) CA1148149A (no)
DD (1) DD140745A5 (no)
DE (1) DE2861247D1 (no)
DK (1) DK552878A (no)
FI (1) FI783774A7 (no)
GR (1) GR81306B (no)
HU (1) HU182439B (no)
IL (1) IL56042A0 (no)
NO (1) NO784119L (no)
NZ (1) NZ189091A (no)
PL (1) PL121581B1 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254036A (en) * 1977-12-08 1981-03-03 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane-derivatives of the E, A and F-series
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4311707A (en) * 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
EP0072872A1 (en) * 1981-08-21 1983-03-02 American Cyanamid Company 1-Hydroxymethyl-prosten-1-ol derivatives
US5157052A (en) * 1990-12-27 1992-10-20 Monsanto Company Method for inhibiting ige production
US6248783B1 (en) * 2000-09-20 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786215A (fr) 1971-07-14 1973-01-15 American Cyanamid Co Nouveaux composes apparentes aux prostaglandines naturelles et procedesde leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK552878A (da) 1979-06-09
EP0002590B1 (en) 1981-09-30
NZ189091A (en) 1981-07-13
FI783774A7 (fi) 1979-06-09
AU4234878A (en) 1979-06-14
CA1148149A (en) 1983-06-14
HU182439B (en) 1984-01-30
DD140745A5 (de) 1980-03-26
PL121581B1 (en) 1982-05-31
PL211567A1 (pl) 1979-09-10
IL56042A0 (en) 1979-01-31
GR81306B (no) 1984-12-11
EP0002590A1 (en) 1979-06-27
DE2861247D1 (en) 1981-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5826910B2 (ja) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシプロスタグランジン
PL121307B1 (en) Processs for preparing novel derivatives of 15-desoxy-16-substituted-prostanic acidehhenno-prostanovojj kisloty
US4206151A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series
US4212969A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A2 series
EP0002590B1 (en) Novel prostaglandin compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4254285A (en) 1-Hydroxymethyl-1-1-oxo prostane derivatives of the E and F series
US4202822A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F1 series
US4197245A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A1 series
US4170597A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E2 series
US4310700A (en) 1-Hydroxylmethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4235797A (en) Silyl vinyl esters
US4172839A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F2 series
US4291175A (en) 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4254036A (en) 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane-derivatives of the E, A and F-series
US4288633A (en) 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4288629A (en) 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4297516A (en) 1-Substituted-1-oxo-prostane-derivatives of the E, A and F series
US4230879A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-formyo or dimethoxy-methyl-prostane derivatives of the E and F series
JPS6022708B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物
US4291174A (en) 1-Hydroxymethyl-15-hydroxy-prosten-1-ol derivatives
US4288632A (en) 1-Hydroxymethyl-11,16-dihydroxy-prosten-1-ol derivatives
US4289910A (en) 1-Hydroxymethyl-prosten-1-ol derivatives
US4288630A (en) 1-Hydroxymethyl-11,15-dihydroxy-prosten-1-ol-derivatives
US4237307A (en) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-methyl-Δ19-prostaglandins of the E and F series
IE48207B1 (en) Prostaglandin activity