NO790084L

NO790084L - Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte 1,5-cyclohexadien-carboxylsyrederivater

Info

Publication number: NO790084L
Application number: NO790084A
Authority: NO
Inventors: Brian Walter Metcalf; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1978-01-12
Filing date: 1979-01-11
Publication date: 1979-07-13
Also published as: US4187316A; ES476713A1; DK12179A; ZA786945B; BE873412A; DE2855878A1; IT7947594A0; FR2414494A1; GB2012266B; PT69018A; IT1113738B; NZ189212A; SE7813351L; IL56256A0; GB2012266A; NL7900221A; AU4273078A; JPS54100349A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av substitu-

erte 1, 5- cyclohexadiencarboxylsyrederivater

Foreliggende oppfinnelse angår nye 3-aminosubstituerte 1,5-cyclohexadiencargoxylsyre og derivater som utviser nyttige farmakologiske egenskaper.

Flere tidligere studier har vist at y-aminosmørsyre er en hovedinhiberingsoverfører i sentralnervesystemet som beskrevet f.eks. av S. Kranjevic, Physiological Reviews 54, 418 - 540

(1974), og at forstyrrelser av stimulerings- og inhiberings-samspillet kan lede til syklige tilstander slik som Huntington's sanktveistans (The Lancet, November 9, 1974, s. 1122 - 1123), parkinsonisme, schizofreni, epillepsi, depresjon, hyperkinese og maniske depresjonsforstyrrelser, E. Roberts, Biochem, Pharmacol. 23. 2637 - 2649 (1974). Visse forbindelser er. kjent for å øke hjernkonsentrasjonen av y-aminosmørsyre. f.eks. n-dipropylacetat (Simler et al., Biochem. Pharm., 22 1701 (1973) konkurrererende inhibering av y-aminosmørsyre-transaminase resulterende i en reversibel effekt som varer i bare ca. 2 timer. Også 4-amino-tetrolinsyre (P. M. Beart et al., J. Neurochem. 19 1849 (1972) er kjent for å være en konkurrerende reversibel inhibitor for y-aminosmørsyretransaminase.

US patentskrift 3 959 356 og 3 960 927 dekker henholds-vis acetyleniske og olefiniske derivater av aminosyrer som er irreversible inhibitorer for y-aminosmørsyretransaminase.

Det naturlige produkt gabaculin eller 5-amino-l,3-cyclohexadien-l-carboxylsyre er kjent for å være en selektivt irreversibel inhibitor for y-aminosmørsyretransaminase in vitro og in vivo (Kobayashi et al., Tetrahedron letters 1976, 537,

R. Rando og F. W. Bangerter, Biochem. Biophys. Res. Comm. 76,

1276 (1977), og J.Am. Chem. Soc. 98, 6762 (1976), Kobayashi et al., FEBS. Lett. 76, 207 (1977), og R.D. Allan et al., Neuroscience Lett. 4, 51 (1977), idet gabaculine virker som et substrat for transaminasen. Gabaculine forhindrer således uttynning av 4-

aminosmørsyre, hvilken uttynning er forbundet med sentralnerve-systemsykdommer slik som Parkinsonisme og epilepsi.

Det er nå funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er irreversible inhibitorer for Y-aminosmørsyretransaminase og som utviser en bedre effekt enn gabaculine og visse andre kjente irreversible inhibitorer for y-aminosmørsyretransaminase, hvilket gjør disse forbindelser særlig egnet til behandling av de ovenfor angitte sykelige tilstander.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen representeres ved følgeride generelle formel I

hvori R-^er hydrogen, alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 - 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, alkoxycarbonyl hvor alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, eller radikalet hvor R^er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, R2er hydroxy, en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, hvori hver av R^og Rg er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller radikalet

hvori R7er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, og hvor R3er hydrogen eller brom. De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av generell formel I innbefattes også innen oppfinnelsens ramme.

Illustrerende eksempler på rettkjedede lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer er methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl, og eksempler på forgrenede lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer er isopropyl, isobutyl og tert.-butyl.

Illustrerende eksempler på rettkjedede lavere alkoxygrupper med 1 til 4 carbonatomer er methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy, og eksempler på forgrenede lavere alkoxygrupper med fra 1 til 4 carbonatomer er isopropoxy, isobutoxy og tert.-butoxy.

Illustrerende eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkoxygrupper med fra 1 til 8 carbonatomer er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert.-butoxy, neopentoxy, pentoxy, octyloxy, heptyloxy og hexyloxy.

Illustirerende eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter ikke-toksiske syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som trifluoreddiksyre, methansulfonsyre, salicylsyre, malein-syre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyrer, og ikke-toksiske salter dannet med uorganiske og organiske baser slik som de av alkalimetaller, f.eks. netrium, kalium og lithium, jord-alkalimetaller, f.eks. kalcium og magnesium, lettmetaller av gruppe III A, f.eks. aluminium, organiske aminer slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethylamin, pyridin, methylaminoethanol, ethanolamin og piperidin. Saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles på kjent måte.

Illustrerende eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er følgende:

3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre,

methyl eller ethyl-3-amino-l ,,5-cyclohexadien-carboxylat, N-methyl-3-amino-I,5-cyclohexadien-carboxamid,

N-ethyl-3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxamid,

N-propyl-3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxamid,

N,N-di-n-butyl-3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxamid, methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,5-cyclohexadien-carboxylat, 3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxamid,

N-(3-amino-l,5-cyclohexadienyl)carbonylalanin,

3-acetamido-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre,

3-alanylamino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre,

3-amino-6-brom-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre og

methyl-3-tert-butoxycarbonylamino-6-brom-l,5-cyclohexadien-carboxylat.

Fortrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvori R-^er hydrogen. En annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor R2er hydroxy. Den mest foretrukne utf ørelsesf orm av oppfinnelsen er forbindelser hvor R-^er hydrogen, R2er hydroxy og R^er hydrogen eller brom med forbindelser hvor R^er hydrogen er foretrukne.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et utall farmakologiske anvendelsesmuligheter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som sedativer. Forbindelsene av generell formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige som inhibitorer for Y-aminosmørsyretransaminase resulterende i en økning i hjernekonsentrasjonen av y-aminosmørsyre, hvilket gjør forbindelsene nyttige ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystern-funksjonen bestående av uvilkårlige bevegelser slik som de som er forbundet med Huntington's sanktveitsdans, Parkinsonisme, ekstra-pyramidaleffekter av legemidler, neuroleptica, anfallsforstyrrel-ser forbundet med epilepsi, alkoholavvenning og barbituratavven-ning, psykoser forbundet med schizofreni, depresjon og manisk depresjon og hyperkinese. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også anvendbare som hypotermiske midler, myorelakserende midler, cholinerge midler, antibakterielle midler, anti-convulsive midler, analgesica, anorexigene midler, anti-fettsykemidler, beroligende midler, sedativer og sentralnervesystemstimulanser.

De sedative egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved måling av den spontane motoriske aktivitet i gnagere ved den prosedyre som er beskrevet av P. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8, 46 (1953). Eksempelvis vil en administrering på mellom 25 og 100 mg/kg (milligram pr. kilogram) av forbindelsen 3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre enten ved intravenøs eller intraperitoneal eller oral vei til mus eller rotter gi en betydelig nedsettelse i motorisk aktivitet som fremkommer 1 time etter administrering av forbindelsen.

Forbindelsene av generell formel I's evne til å inhi-bere y-aminosmørsyretransaminase kan bestemmes ved in vitro eller in vivo målinger av y-aminosmørsyretransaminase aktivitet. Eksempelvis øker betydelig konsentrasjonen av y-aminosmørsyre i hjernen hos mus og rotter etter behandling med forbindelser av generell formel I ved doser mellom 5 og 100 mg/kg parenteralt og oralt. Denne evne illustreres ytterligere ved den beskyttende effekt av behandlingen av audiogene anfall hos mus av DBA-stammen målt ved den generelle metode som er beskrevet av Simlet et al., Biochem. Pharmacol. 22, 1701 (1973), som hyppig anvendes som et bevis på antiepileptisk aktivitet.

Forbindelsenes evne til å lege reserpin ptosis ved

doser varierende fra 20 til 100 mg/kg vises ved den klassiske test som er beskrevet av B. Rubin et al., J. Pharmacol. 120, 125

(1957), som hyppig anvendes for å bestemme antidepressiv aktivitet.

Som ovenfor angitt er det funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir betydelige fordeler i forhold til gabaculine som er en kjent inhibitor for y-aminosmørsyre transaminase, ved at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mere effektive inhibitorer for enzymet. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R^ er brom er også mer lipofile og vil således lettere trenge gjennom blod-hjernebarrieren. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig effektive til å nedsette y-aminosmørsyre transaminase aktiviteten og øke y-aminosmørsyrekonsentrasjonene i hjernen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på forskjellige måter til den pasient som skal behandles for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat oralt, parenteralt, f.eks. intravenøst, intraperitonealt, subcutant eller topisk. Mengden av administrert forbindelse vil variere over et vidt område og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av pasienten som skal behandles, den tilstand som behandles og administre- ringsmåte vil den effektive mengde av den administrerte forbindelse variere fra 0,1 mg/kg til 150 mg/kg kroppsvekt pr. enhetsdose, og vil fortrinnsvis være 10 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. enhetsdose. En typisk enhetsdoseform kan være en tablett inneholdende fra 10 til 200 mg av en forbindelse av formel I som kan administreres til pasienten fra 1 til 4 ganger daglig for å oppnå den ønskede effekt.

Som anvendt her menes med uttrykket pasient varmblodige dyr slik som pattedyr, for eksempel katter, hunner, rotter, mus, marsvin, hester, kveg og sauer.

De faste enhetsdoseformer kan være av vanlig type. Således kan den faste form være en kapsel som kan være av den vanlige gelatintype inneholdende en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen og en bærer, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lac-tose, sucrose og maisstivelse. I en> annen utførelsesform tablet-teres de nye forbindelser med vanlige tablettbaser slik som liactose, sucrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemid-ler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel som slik stearinsyre eller magnesiumstearat.

For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og olje med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Illustrerende- eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater er petroleum-olje, animalske, vegetabilske eller syntetiske oljer, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt foretrekkes vann, fysiologisk saltvann, vandig dextrose og beslektede sukker-løsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller poly-ethylenglycol som væskeformige bærere spesielt for injiserbare løsninger.

Forbindelsene kan deretter administreres i form av en depot injeksjon eller implant preparat som kan formuleres på en slik måte at den muliggjør en forsinket frigivelse av den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses i pellets eller

små sylindere og implanteres subcutant eller intramuskulært som

depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer eller syntetiske siliconer.

Illustrerende eksempler på farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen er angitt i det etterfølgende.

En del av hvetestivelsen anvendes for å fremstille en granulert stivelsespasta som sammen med den gjenværende del av hvetestivelsen og lactosen granuleres, siktes og blandes med den aktive bestanddel (a) og magnesiumstearat. Blandingen presses til tablet-ter som hver veier 150 mg.

En illustrerende komposisjon for en parenteral injeksjon er følgende, hvori mengdene er på ve'kt til volumbasis:

Komposisjonen fremstilles ved oppløsning av den aktive betanddel (a) og tilstrekkelig natriumklorid i vann for injeksjon for å gjøre løsningen isotonisk. Komposisjonen kan utleveres i en enkel ampulle inneholdende 50 mg aktiv bestanddel for flerdose eller i 2 0 ampuller for enkeldosering.

En illustrerende komposisjon for harde gelatinkapsler

.er følgende:

Komposisjonen fremstilles ved å føre de tørre pulvere av (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande disse godt. Pulveret fylles deretter i harde gelatinkapsler nr. 0 til en nettofylling på 135 mg. pr. kapsel.

Fremstillingen av forbindelsene av generell formel I hvori R-^er hydrogen og R2 er hydroxy, kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

Formel I

R^= H, R2= OH

I det ovenfor angitte reaksjonsskjerna er R en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert.-butoxy- n-pentoxy, neopentoxy eller n-hexyloxy, benzyloxy, p-methoxybenzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy, trimethylsilyloxy,

Ar er fenyl eller p-methoxyfenyl, HA betegner en uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre, R^er hydrogen eller brom som definert i generell formel I, og t-Bu er tertiært butyl.

2,5-cyclohexadiencarboxylsyreesteten (1) behandles med sølvcyanat i et løsningsmiddel slik som methylenklorid, kloroform, carbontetraklorid, tetrahydrofuran eller diethylether med tilsetning av fast jod. Blandingen omrøres i 1 - 6 timer ved -10 til

25° C under dannelse av 2-jod-3-isocyano-2-cyclohexencarboxylsyre-ester (2) til hvilken det tilsettes benzylalkohol eller p-methoxybenzylalkohol under omrøring i 6 - 18 timer eventuelt i nærvær av en katalysator slik som diisobutyltinndilaurat eller benzyloxy-lithium under dannelse av carbamatet (3) etterfulgt av behandling med en ekvivalent av en egnet hindret base slik som diazabicyclooctan, diazabicyclononen, diazabicycloundecen eller triethylamin i et løsningsmiddel slik som aceton, ether, tetrahydrofuran, methylenklorid, kloroform eller dioxan ved ca. 25° C i 1 - 4 timer under dannelse av 3-carbamat-l,5-cyclohexadienderivatet (4). Når R^ i forbindelser av generell formel I er brom, behandles det dehydrodejoderte derivat (4) med en 1 ekvivalent brom i et klorert hydrocarbonløsningsmiddel slik som kloroform, methylenklorid eller klorbenzen eller eddiksyre ved 0 - 30° C under omrøring i 8-24 timer under dannelse av dibromforbindelsen (4a). Til dibromforbindelsen (4a) tilsettes en sterk base i et etherløsnings-middel slik som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller aceton, hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 15 - 30 timer ved 0 - 25° C og deretter stoppes med vann. Det dehydrodejoderte derivat, dvs. forbindelser (4) eller (4b) behandles med overskudd av syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre, og hvor den sistnevnte foretrekkes, i overskudd av anisol eller overskudd av 1,3-dimethoxybenzen under dannelse av syreaddisjonssaltet (5). Når R er forskjellig fra trimethylsilyloxy, tert-butoxy, benzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy eller p-methoxy-benzyl-

oxy omsettes syreaddisjonssaltet eller 3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyreester eller etherderivatet (5) med 2-tert.-butoxy-carbonyloxyimino-2-fenylacetonitril eller tertiært butylazidoformiat i nærvær av en base, slik som et alkylamin, f.eks. triethylamin, natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd i et løsnings-middel slik som ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, dimethylformamid, klorert hydrocarboner, slik som methylenklorid eller kloroform ved 25° C i 1 til 24 timer etterfulgt av alkalihydrolyse og deretter syrehydrolyse, og behandling med base som den fri base ønskes etter kjente metoder innen faget. Alkalihydrolyse kan utføres ved behandling med natriumhydroxyd eller, kaliumhydroxyd i 1 - 3 timer ved ca. 25° C under dannelse av carbamatsyren (7). Syrehydrolyse av carbamatsyren (7) kan ut-føres f.eks. ved behandling med saltsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre i et lavere alkoholløsningsmiddel i 1 - 20 timer ved temperaturer opp til tilbakeløpstemperaturen. Når R i carbamatesteren (4) er trimethylsilyloxy,tert-butoxy, benzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy kan derivatet etter behandling med trifluoreddiksyre og anisol overføres direk-te til en sur ionebytterharpiks under dannelse av 3-amino-l,5-cyclohexadiencarboxylsyrederivatet av formel I.

Egnede sterke baser som kan anvendes ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R3er brom som ovenfor beskrevet, er hindrede aminer, f.eks. diazabicyclooctan, diazabicyclononen eller triethylamin.

2,5-cyclohexadien-carboxylsyreesterne, dvs. forbindelse 1, kan erholdes på forskjellige måter. Eksempelvis kan 2,5-cyclohexadiencarboxylsyre som er kjent innen faget, overføres til et esterderivat, dvs. forbindelse 1 hvor R er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1-6 carbonatomer, benzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy ved omsetning med den egnede alkohol i nærvær av dicyclohexylcarbodiimid, thionylklorid, trifluoreddiksyreanhydrid eller sure katalysatorer ved kjente metoder innen faget. Alternativt kan forbindelse 1 hvori R er tertiært butoxy fremstilles ved behandling av 2,5-cyclohexadien-carboxylsyre i et klorert hydrocarbonløsningsmiddel slik som methylenklorid inneholdende, svovelsyre med isobutylen. Forbindelse 1 hvori R er trimethylsilyloxy kan fremstilles ved behand-

ling av 2,5-cyclohexadien-carboxylsyre med trimethylsilylklorid i nærvær av triethylamin. Forbindelse 1 hvori R er trimethylsilyloxy kan også fremstilles ved behandling av 2,5-cyclohexa-diencarboxylsyremethylester med trimethylsilyljodid i et klorert løsningsmiddel slik som carbontetraklorid, kloroform eller methylenklorid ved 5 0° C i 4 - 24 timer som generelt beskrevet av M.E. Jung and M.A. Lyster, J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977).

Forbindelsene av generell formel I hvori R2er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer. fremstilles fra de tilsvarende derivater hvori R2er hydroxy-ved omsetning med en alkohol av formel RgOH hvor Rg er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl eller n-hexyl, mettet med HCl-gass ved ca. 25°C i 12 - 36 timer, eller i nærvær av p-toluensulfonsyre.

Forbindelsene av generell formel I hvori R2er NR^Rg hvori hver av R^og Rg er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved behandling av et funksjonelt derivat av den tilsvarende forbindelse hvori R2er hydroxy, for eksempel et syrehalogenid slik som syrekloridet eller et syreanhydrid, og R-, har den i formel I angitte betydning, med et overskudd av et amin av formelen HNR^Rg hvori R^og Rg har de ovenfor angitte betydninger, forutsatt at enhver fri aminogruppe er egnet beskyttet. Reaksjonen utføres i et løsningsmid-del slik som methylenklorid, kloroform, dimethylformamid eller ethere, slik som tetrahydrofuran og dioxan eller benzen ved ca. 25° C i 1 til 4 timer. Egnede aminer er ammoniakk, eller en forbindelse som er en potensiell kilde for ammoniakk slik som hexa-methylentetramin, primære aminer for eksempel methylamin, ethylamin eller m-propylamin, og sekundære aminer, for eksempel di-methylamin, diethylamin eller di-n-butylamin. Etter reaksjonen fjernes de aminbeskyttende grupper ved behandling med syre, for eksempel trifluoreddiksyre eller hydrogenbromid i dioxan.

Forbindelser av generell formel I hvori R2er

hvori R-, er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet

lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-

hydroxybenzyl, fremstilles ved omsetning av et syreanhydrid av det tilsvarende derivat hvori R2er hydroxy, og hvor R, hår de i krav 1 angitte betydninger, forutsatt at enhver fri aminogruppe er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe slik som benzyloxycarbonyl eller tertiært butoxycarbonyl, med en forbindelse av

formelen

hvori Ry har den ovenfor angitte betydning, og Rg er en lavere alkylgruppe slik som methyl eller ethyl i et etherløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dioxan i nærvær av en base slik som triethylamin ved 0 - 50° C i 1 - 24 timer etterfulgt av syrehydrolyse, f.eks. med trifluoreddiksyre eller hydrogenbromid i dioxan og basehydrolyse under anvendelse av f.eks. natriumhydroxyd eller natriumborat ved en temperatur fra 0 til 25° C i 1/2 til 6 timer. Forbindelser av generell formel I hvori R-^er alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, og hvor R2er hydroxy eller en alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R-^ er hydrogen, med et syrehalogenid av formelen

hvori halo er halogenatom slik som klor eller

brom og R^q er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra

1 til 4 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tert-butyl, eller et egnet syreanhydrid, i vann i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd eller natriumborat, eller i et klorert løsningsmiddel slik som diklormethan i nærvær av en aminbase slik som triethylamin ved en temperatur.på ca. 0 - 25° C i 1/2 til 24 timer. Forbindelser av generell formel I hvori R-^ er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R2er en lavere alkoxygruppe slik som methoxy eller ethoxy og R^er hydrogen, med et alkylhaloformiat av formelen

hvori R,^er en rettkjedet eller forgrenet

alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert-butyl, og halo er halogen slik som klor eller brom, i vann i nærvær av en base slik som

natriumhydroxyd eller natriumborat, eller i diklormethan ■ i nærvær av triethylamin ved en temperatur på fra 0 til 25° C i 1/2 til 6 timer etterfulgt av basehydrolyse under anvendelse av f.eks. natriumhydroxyd eller natriuborat ved en temperatur på fra 0 til 25° C i 1/2 til 6 timer.

Forbindelser av generell formel I hvori R-^ er

hvori R^er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R2 er en lavere alkoxygruppe slik som methoxy eller ethoxy og R-^er hydrogen, med en syre av formel

eller et anhydrid

derav, hvori'aminogruppen er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe slik som benzyloxycarbonyl eller tert-butoxycarbonyl og R^har den ovenfor angitte betydning, i en ether slik som tetrahydrofuran eller dioxan, eller et klorert hydrocarbon slik som methylenklorid eller kloroform, og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel slik som dicyclohexylcarbodiimid når den fri syre anvendes, ved en temperatur på fra 0 til 35° C i 1 til 12 timer, etterfulgt av basehydrolyse under anvendelse av f.eks. natriumhydroxyd eller natriumborat og syrehydrolyse under anvendelse av f.eks. trifluoreddiksyre eller HBr/dioxan ved en temperatur på fra 0 til 25° C i 1/2 time til 6 timer.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Methyl- 3-( p- methoxybenzyloxycarbonylamino)- 1, 5- cyclohexadien

Til 10 g kaliumcyanat i 140 ml vann ble tilsatt 20 g sølvnitrat i 600 ml vann. Det hvite bunnfall ble filtrert fra og vasket med vann, methanol og vannfri ether. Det faste materiale ble tørket i vakuum i 2 timer under dannelse av 17,7 g sølvcyanat som ble suspendert i 150 ml methylenklorid og avkjølt på et is-saltbad. Til suspensjonen ble tilsatt 15,1 g (109 mmol) methyl-2,5-cyclohexadiencarboxylat etterfulgt av 27,70 g (109 mmol) fast jod i små porsjoner i løpet av 20 minutter. Blandingen ble holdt i kjølebad i 1 time og ble deretter omrørt ved ca. 25° C i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert, hvoretter 15,1 g (109 mmol) p-methoxybenzylalkohol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved ca. 25° chvoretter 200 ml aceton ble tilsatt etterfulgt av 12,2 g (109 mmol) diazabicyclooctan. Etter 2 timer ved 25° C ble løsningen fordampet og residuet ble tatt opp i ether og vann. Den organiske base ble tørket og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform-petrolether under dannelse av 16,5 g methyl-3-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino),1,5-cyclohexadiencarboxylat.

Eksempel 2

Methyl- 3-( tert- butoxycarbonylamino)- 1, 5- cyclohexadiencarboxylat

Til en suspensjon av 16,5 g methyl-3-(p-methoxybenzyl-oxycarbonylamino)-1,5-cyclohexadiencarboxylat i 40 ml anisol ved ca. 25° C ble langsomt,tilsatt 30 ml trifluoreddiksyre. Etter tilsetning av de første 5 ml ble det faste materiale oppløst. Løsningen ble avkjølt i et isbad og tilsetningen av trifluoreddiksyre ble fortsatt. Løsningen ble holdt ved 0° C i 1 time hvoretter løsningsmidlet ble fjernet i vakuum (1 mm) idet temperaturen ble holdt under 40° C. Det resulterende oljeaktige residuum ble kjølt til 0° C og vannfri ether ble tilsatt under omrøring. Bunnfallet ble filtrert fra under dannelse av 8,1 g methyl-3-amino-1,5pcyclohexadiencarboxylat-trifluoracetat.

En løsning av 7,4 g (27,7 mmol) av det ovenfor erholdte trifluoracetat i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 17,8 g (31,8 mmol) tert-butoxycarbonyloxyimino-2-fenylacetonaitril og 10 ml triethylamin. Løsningen ble omrørt over natten ved 25° C og ble deretter fortynnet med ether, vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,5-cyclohexadiencarboxylat.

Eksempel 3

3- amino- l, 5- cyclohexadien- carboxylsyre

1,4 g methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,5-cyclohexadiencarboxylat ble behandlet med 164 mg natriumhydroxyd i 2 ml methanol og 1 ml vann. Løsningen ble omrørt ved ca. 2 5° C i

3 timer, surgjort til pH lik 3 med fortynnet saltsyre og fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble behandlet med 7 ml methanol og 3,5 ml 5 %-ig saltsyre i 24 timer ved 25° C, hvoretter løsningen ble konsentrert og vasket med ether. Den vandige fase ble fordampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra methanol-ether under dannelse av 20 mg 3-amino-l, 5-cyclohexad'ien-carboxylsyrehydroklorid med sm.p. 180 - 184° C.

Eksempel 4

Ethyl- 3- amino- l, 5- cyclohexadiencarboxylat- hydroklorid

200 mg 3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre-hydroklorid ble løst i ethanol inneholdende vannfri HC1, og den resulterende løsning ble omrørt over natten ved 0° C. Fordampning av løsningsmidlet ga ethyl-3-amino-l,5-cyclohexadiencarboxylat-hydroklorid.

Eksempel 5

N- propyl- 3- amino- l, 5- cyclohexadiencarboxamid- hydroklorid

En løsning av 240 mg (1 mmol) 3-tert-butoxy-carbonyl-amino-1,5-cyclohexadien-carboxylsyre i 5 ml diklormethan ble behandlet med 2 02 mg (2 mmol) triethylamin og 9 4 mg (1 mmol) methylklorformiat. Etter 30 minutter ved 25° C ble løsningen behandlet med 6 0 ml (1 mmol) n-propylamin i 1 time ved 25° C, hvoretter løsningen ble fortynnet med diklormethan, yasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble omrørt i 18 timer i 7 ml methanol og 3,5 ml 5 %-ig vandig HC1. Fordampning ga N-propyl-3-amino-l,5-cyclohexadiencarboxamid-hydroklorid.

Eksempel 6

N-( 3- amino- l, 5- cyclohexadienyl)- carbonylalanin- hydroklorid

En løsning av 240 mg (1 mmol) 3-tert-butoxycarbonylamino-1,5-cyclohexadien-carboxylsyre og 5 ml diklormethan ble behandlet med 202 mg (2 mmol) triethylamin og 94 mg (1 mmol) methylklorformiat. Etter 3 0 minutter ved 25° C ble løsningen behandlet med 103 mg (1 mmol) alaninmethylester og holdt ved 25° C i 1 time, hvoretter løsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble behandlet med 3 ml methanol og 12 0 mg natriumhydroxyd i 2 ml vann i 3 timer ved 25° C og deretter bragt over i fast tilstand og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tør-ket og konsentrert. Residuet ble behandlet med 7 ml methanol inneholdende 5 % HC1 i 18 timer ved 25° C. Fordampning ga N-(3-amino-1,5-cyclohexadienyl)carbonylalanin-hydroklorid.

Eksempel 7

3- acetamido- l, 5- cyclohexadien- carboxylsyre

En løsning av 19 0 mg (1 mmol) methyl-3-amino-l,5-cyclohexadiencarboxylat-hydroklorid i 5 ml diklormethan ble behandlet med 78 mg (1 mmol) acetylklorid og 202 mg (2 mmol) triethylamin i 1 time ved 25° C>hvoretter løsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble behandlet ved 25° C med 3 ml methanol og 100 ml natriumhydroxyd i 200 ml vann i 3 timer og ble deretter surgjort og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket og fordampet under dannelse av 3-acetamido-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre .

Eksempel 8

3- alanylamino- l, 5- cyclohexadien- carboxylsyre- hydroklorid

En løsning av 188 mg (1 mmol) tert-butoxycarbonyl)-alanin i 5 ml diklormethan ble behandlet med 101 mg (1 mmol) triethylamin og 94 mg (1 mmol) methylklorformiat ble deretter tilsatt til en løsning av 190 mg (1 mmol) methyl-3-amino-l,5-cyclohexadiencarboxylat-hydroklorid og 101 mg (1 mmol) triethylamin i 5 ml diklormethan. Etter 1 time ved 25° C ble løsningen vasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble behandlet i 3 timer ved 2 5° C med 3 ml methanol, 10 0 mg natriumhydroxyd og 2 ml vann og ble deretter surgjort og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Residuet ble behandlet med 7 ml methanol inneholdende 3,5 ml 5 %-ig HC1 i 18 timer ved 25° C, og ble deretter konsentrert under dannelse av 3-alanylamino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre-hydroklorid.

Eksempel 9

Methyl- 3- tert- butoxycarbonylamino- 6- brom- l, 5- cyclohexadien-carboxylat

En løsning av 2,53 g (10 mmol/ methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino ) -1 , 5-cyclohexadiencarboxylat i 40 ml carbontetraklorid ved 0° C ble behandlet dråpevis med 1,60 g (10 mmol) brom. Løsningen ble omrørt ved 25° C i 12 timer, ble deretter fordampet under redusert trykk under dannelse av urent dibromid som ble løst i 40 ml aceton og behandlet med 1,2 g (10 mmol) diazabicyclooctan i 12 timer ved 25° C. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble behandlet med ether og vann. Den organiske fase ble tørket og fordampet under dannelse av methyl-3-butoxycarbonylamino-6-brom-l,5-cyclohexadiencarboxylat.

Eksempel 10

3- amino- 6- brom- l, 5- cyclohexadien- carboxylsyre

En løsning av 600 mg methyl-3-tert-butoxycarbonylamino-6-brom-l,5-cyclohexadiencarboxylat i 2 ml methanol ble behandlet med 150 mg natriumhydroxyd i 2 ml vann ved 25° C i 2 timer. Sur-gjøring av blandingen med 0,5 N HC1 ga et bunnfall som ble oppsamlet under dannelse av 6-brom-3-tert-butoxycarbonylamino-l,5-cyclohexadién-carboxylsyre. En løsning av 25 0 ml av den således erholdte carboxylsyre i 4 ml methanol ble behandlet med 2 ml 5 %-ig HC1 ved 25° C i 20 timer. Løsningen ble konsentrert til det halve volum under redusert trykk og behandlet med adeton.

Det resulterende bunnfall ble oppsamlet under dannelse av 3-amino-6-brom-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre-hydroklorid.

Eksempel 11

N- propyl- 3- acetamido- l, 5- cyclohexadiencarboxamid

En løsning av 180 mg (1 mmol) 3-acetamid-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre i 5 ml diklormethan ble behandlet med 202 mg

(2 mmol) triethylamin og 94 mg (1 mmol) methylklorformiat. Etter 30 minutter ved 25° C ble løsningen behandlet med 60 mg (1 mmol) n-propylamin i 1 time ved 25° C, hvoretter løsningen ble fortynnet med diklormethan og vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av N-propyl-3-acetamido-l,5-cyclohexadiencarboxamid.

Eksempel 12

N- propyl- 3-( 2- aminopropionamido)- 1, 5- cyclohexadien- carboxamid-trifluoracetat

En løsning av 310 mg (1 mmol) 3-(2-tert-butoxy-carbonyl-aminopropionylamido)-1,5-cyclohexadien-carboxylsyre i 5 ml diklormethan ble behandlet med 2 02 mg (2 mmol) triethylamin og 9 4 mg (1 mmol) methylklorformiat. Etter 3 0 minutter ved 25° C ble løsningen behandlet med 6 0 mg (1 mmol) n-propylamin i 1 time ved 25° C, hvoretter løsningen ble fortynnet med diklormethan og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble behandlet med 2 ml trifluor eddiksyre i 1 time ved 25° C, og deretter fortynnet med vannfri ether. Det utfelte trifluoracetatsalt ble filtrert fra under dannelse av N-propyl-3-(2-aminopropionamido),1,5-cyclohexadiencarboxamid-trifluoracetat.

Eksempel 13

N-( 2- propionsyre)- 3- acetamido- l, 5- cyclohexadien- carboxamid

En løsning av 180 mg (1 mmol) 3-acetamido-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre i 5 ml diklormethan ble behandlet med 202 mg (2 mmol) triethylamin og 94 mg (1 mmol) methylklorformiat. Etter 35 minutter ved 25° C ble løsningen behandlet med 103 mg (1 mmol) alaninmethylester og holdt ved 25° C i 1 time, hvoretter løsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det resulterende residuum ble behandlet med 3 ml methanol og 120 mg natriumhydroxyd i 2 ml vann i 3 timer ved 25° C, ble deretter surgjort og ekstrahert med.diklormethan. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av N-(2-propionsyre)-3-acetamido-1,5-cyclohexadiencarboxamid.

Eksempel 14

N-( 2- propionsyre)- 3-( 2- aminopropionamido)- 1, 5- cyclohexadiencarboxamid- trif luoracetat

En løsning av 310 mg (1 mmol) 3-(2-tert-butoxycarbonyl-aminopropionylamidb)-1,5-cyclohexadien-carboxylsyre i 5 ml diklormethan ble behandlet med 2 02 mg (2 mmol) triethylamin og 94 mg (1 mmol) methylklorformiat. Etter 30 minutter ved 25° C ble løsningen behandlet med 103 mg (1 mmol) alaninmethylester og holdt ved 25° C i 1 time, hvoretter løsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det resulterende residuum ble behandlet med 3 ml methanol og 12 0 mg natriumhydroxyd i 2 ml vann i 3 timer ved 25° C, deretter surgjort og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble behandlet med 2 ml trifluoreddiksyre i 1 time ved 25° C og ble deretter fortynnet med vannfri ether. Det utfelte trifluoracetatsalt ble filtrert fra under dannelse av N-(2-propionsyre)-3-(2-aminopropionamido)-1,5-cyclohexadiencarboxamid-trifluoracetat.

Eksempel 15

3- amino- l, 5- cyclohexadien- carboxylsyre- trifluoracetat

En løsning av 16 g 2,5-cyclohexadien-carboxylsyre i

20 ml diklormethan inneholdende 10 dråper svovelsyre ble behandlet med 4 0 ml isobutylen i en autoklav over natten hvoretter innholdet ble helt over i en natriumbicarbonatløsning.

Den organiske fase ble isolert og ført gjennom aluminiumoxyd under dannelse av tert-butyl-2,5-cyclohexadiencarboxylat.

Til 5,4 g (30 mmol) tert-butyl-2,5-cyclohexadien-carboxylat og 4,9 g (33 mmol) sølvcyanat i 50 ml diklormethan ble tilsatt 7,6 g (30 mmol) jod ved 0° C. Etter 1 time ved 0° C og 3 timer ved 25° C ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert under dannelse av et residuum til hvilket det ble tilsatt 3,8 g (30 mmol) p-methoxybenzylalkohol. Blandingen ble om-rørt over natten ved 25° C, hvoretter 50 ml aceton ble tilsatt, etterfulgt av 3,3 g(30 mmol) diazabicyclooctan. Etter 2 timer ved 25° C ble løsningsmidlet fordampet og residuet delt mellom ether og 1 N HC1. Etherløsningen ble tørket og konsentrert under . dannelse av et residuum som ble kromatografert på silicagel. Den fraksjon som inneholdt benzylcarbamatet ble behandlet med 6 ml anisol og 6 ml trif luoreddiksyre i. 1 time ved 0° C. Løsningsmid-let ble fjernet i vakuum og residuet ble triturert med ether.

Det resulterende faste materiale ble oppsamlet og behandlet med

2 ml trifluoreddiksyre i 1 time ved 25° C, hvoretter ether ble tilsatt og bunnfallet oppsamlet. Bunnfallet ble omkrystallisert fra isopropanol-ether under dannelse av 3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre-trifluoracetat med sm.p. 166° C.

De individuelle optiske isomerer av generell formel I innbefattes innen oppfinnelsens ramme. Disse kan fremstilles fra racematet under anvendelse av (+) eller (-) binafthylfosforsyre som beskrevet av R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48,

4617 - 4620 (1971) og i US patentskrift 3 848 030. Andre opp-løsende midler slik som (+) kamfer-10-sulfonsyre kan også anvendes .

Claims

1. Forbindelse av formelen

hvori er hydrogen, alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, gruppen

hvori R^ er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, R2 er hydroxy, en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, -NR^ R^ hvori hver av R^ og R^ er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller radikalet

hvori Ry er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, R^ er hydrogen eller brom, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomere derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen eller alkylcarbonyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er hydroxy eller en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe.

4. Forbindelse, ^ifølge krav 1, karakterisert ved at R-, er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er brom.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R2 er hydroxy.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 3-amino-rl, 5-cyclohexadien-carboxylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 3-amino-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre-trifluoracetat .

9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 3-amino-6-brom-l,5-cyclohexadien-carboxylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at(a) når R^ er hydrogen og R2 er hydroxy, at en 2,5-cyclohexadien-carboxylsyreester eller ether av formelen

hvori R er rettkjedet eller forgrenet alkoxy med fra 1 til 6 carbonatomer, benzyloxy, p-methoxybenzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy, trimethylsilyloxy, behandles med sølvcyanat i et egnet løs-ningsmiddel med tilsetning av fast jod og under omrøring av blandingen i fra 1 til 6 timer ved -20 til 25° C, hvoretter benzylalkohol eller p-methoxybenzylalkohol tilsettes under om-røring i 6 til 12 timer, og eventuelt at en egnet katalysator tilsettes, hvoretter blandingen behandles med en ekvivalent av en egnet hindret base i et egnet løsningsmiddel ved 25° C i 1 til 4 timer, og når R^ er brom, at det dehydrodejoderte mellomprodukt behandles i et klorert hydrocarbonløsningsmiddel eller eddiksyre med en ekvivalent brom ved 0 til 3 0° C under omrøring i fra 8 til 24 timer etterfulgt av tilsetning av en sterk base i et éther-løsningsmiddel eller aceton og omrø ring av reaksjonsblandingen i fra 15 til 3 0 timer ved 0 - 25° C, at det dehydrodejoderte derivat behandles med overskuddsyre i overskudd av anisol eller 1,3-dimethoxybenzen, og når R er forskjellig fra trimethylsilyloxy, tert-butoxy, benzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, at den således dannede 3-amino-l,5-cyclo-hexadiencarboxylsyreester eller etherderivat omsettes med tert-butoxycarbonyloxyimino-2-fenylacetonitril eller tert-butylazidoformiat i nærvær av en base i et egnet lø sningsmiddel ved 25° C il til 24 timer, etterfulgt av alkalihydrolyse og deretter syrehydrolyse, og behandling med en base når den fri baseø nskes, eller når R er trimethylsilyloxy, tert-butoxy, benzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, at 3-(alkoxycarbonyl-amino-1,5-cyclohexadien-carboxylsyreester etter behandling med trifluoreddiksyre overføres til en sur ionebytterharpiks, (b) når R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, at det tilsvarende derivat hvori R2 er hydroxy, omsettes med en alkohol av formelen RgOH hvor Rg er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, mettet med HC1 gass ved ca. 25° C i 12 - 36 timer, (c) når R2 er -NR^ Rg, at et syrehalogenid eller anhydrid av det tilsvarende derivat hvori R2 er hydroxy og R^ har den i krav 1 angitte betydning, forutsatt at en hver fri aminogruppe er beskyttet, behandles med et overskudd av et amin av formelen HNR^ Rg hvori R,, og Rg har de i krav 1 angitte betydninger, i et egnet løsningsmiddel ved ca. 25° C i 1 - 4 timer, (d) når R2 er

at et syreanhydrid av det til svarende derivat hvori R2 er hydroxy og har den i krav 1 angitte betydning, forutsatt at enhver fri aminogruppe er egnet beskyttet, omsettes med en forbindelse av strukturen

hvori Ry har den i krav 1 angitte betydning og Rg er lavere alkyl, i et egnet løsningsmiddel ved 0 - 50° C i 1 - 24 timer, etter fulgt av syre- og basehydrolyse, (e) når er alkylcarbonyl hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer og R2 er hydroxy, at det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen, behandles med et syrehalogenid av formelen

hvori halo er et halogenatom og R^ q er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller et egnet syreanhydrid, i vann i nærvær av en base ved 0 - 25° C i 1/2 til 24 timer, (f) når R^ er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, at tilsvarende derivat hvori R-^ er hydrogen og R2 er en lavere alkylgruppe, behandles med et alkylhaloformiat av formelen

hvori halo er et halogenatom og R-^ er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i vann i nærvær av en base ved 0 - 25° C i 1/2 til 6' timer, (g) når R^ er

hvor R^ har den i krav 1 angitte betydning, at det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen og R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, behandles med en syre av formelen

eller et anhydrid derav hvori aminogruppen.er beskyttet og R^ har den ovenfor angitte betydning, i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel når den fri syre anvendes, ved 0 - 35° C i 1 - 12 timer, etterfulgt av syre og basehydrolyse, og (h) når et farmasøytisk akseptabelt salt ønskes, at den så- ■ ledes erholdte forbindelse omsettes med en egnet farmasøytisk akseptabel syre eller base. il. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at (a) når R, er hydrogen og R2 er hydroxy, behandling, når R^ er hydrogen av et derivat av formelen

og når R^ er brom, av et derivat av formelen

hvori R er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, benzyloxy, p-methoxybenzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy, trimethylsilyloxy, og Ar er fenyl eller p-methoxyfenyl, medi overskudd syre i overskudd av anisol eller 1,3-dimethoxybenzen, og når R er forskjellig fra trimethylsilyloxy, tert-butoxy, benzyloxy, p-methoxybenzyloxy eller 2,4-dimethoxybenzyloxy, at den således dannede 3-amino-l,5-cyclohexadien-cargoxylsyreester omsettes med- tert-butoxycarbonyloxyimino-2-fenylacetonitril eller tert-butylazidoformiat i nærvær av en base i et egnet løsnings-middel ved ca. 25° C i 1 til 24 timer, etterfulgt av alkalihydrolyse og deretter syrehydrolyse, og behandling med en base når den frie base ønskes, eller når R er trimethylsilyloxy, tert-butoxy, benzyloxy, 2,4-dimethoxybenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, at 3-(alkoxycarbonyl-amino)-1,5-cyclohexadien-carboxylsyreester etter behandling med trifluoreddiksyre overfø res til en sur ionebytterharpiks, (b) når R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, at det tilsvarende derivat hvori R2 er hydroxy,"omsettes med en alkohol av formelen RgOH hvori Rg er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, mettet med HCl-gass ved 25° C i 12 - .36 timer, (c) når R2 er -NR^Rg, at et syrehalogenid eller anhydrid av det.tilsvarende derivat hvoriR2 er hydroxy og R^ har den i krav 1 angitte betydning forutsatt at enhver fri aminogruppe er egnet beskyttet, behandles med et overskudd av et amin av formelen HNR^ Rg, hvor R5 og Rg har de i krav. 1 angitte betydninger, i et egnet løsningsmiddel ved ca. 25° C i .1 til 4 timer, (d) når R2 er

at et syreanhydrid av det til svarende derivat hvori er hydroxy og R^^ har den i krav 1 angitte betydning forutsatt at enhver fri aminogruppe er hensiktsmessig beskyttet, omsettes med en forbindelse av strukturen

hvori Ry har den i krav 2 angitte betydning og Rg er lavere alkyl, og et egnet lø sningsmiddel ved 0 - 50° C i 1 til 24 timer, etterfulgt av syre og basehydrolyse, (e) når R^ er alkylcarbonyl hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer og R2 er hydroxy, at det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen, behandles med et syrehalogenid av formelen

hvori halo er et halogenatom og R^ q er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller et egnet syreanhydrid i vann i nærvær av en base i 1/2 til 24 timer, (f) når R^ er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, at tilsvarende derivat hvori R.^ er hydrogen og R2 er en lavere alkoxygruppe, behandles med et alkylhaloformiat av formel

hvori halo er et halogenatom og er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med frå 1 til 4 carbonatomer i vann i nærvær av en base ved 0 - 25° C i 1/2 til 6 timer, (g) •' • når R^ er

hvori R4 har den i krav 1 angitte betydning, at det tilsvarende derivat hvori R^ er hydrogen og R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, behandles med en syre av formelen

eller et anhydrid derav hvori aminet er hensiktsmessig beskyttet og R^ har den ovenfor angitte betydning, i et egnet løsningsmid-del og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel når den fri syre anvendes, ved fra 0 til 35° C i 1 til 12 timer etterfulgt av syre og basehydrolyse, og (h) når et farmasøytisk akseptabelt salt ønskes, at den således erholdte forbindelse omsettes med en egnet farmasøytisk akseptabel syre eller base.