NO790384L - Fremgangsmaate for fremstilling av avgiftede preparater av cytostatika - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av avgiftede preparater av cytostatika.

Ved alkylerende cytostatika (heretter kalt alkylantcytostatika) som melfalan, cyklofosfamid, trofosfamid, ifosfamid, sufosfamid, klorambucil, busulfan, trietylentiofosfa-mid eller triaziquon og spesielt 2-okso-l,3,2-oksazafosfori-nanene cyklofosfamid, trofosfamid, ifosfamid og sufosfamid opptrer det som uønsket bivirkning alvorlige irritasjoner av nyrer, urinveier og/eller urinblære hos pasienten som behand-les. Som kjent opptrer disse bivirkninger spesielt lett etter en første skade. Disse uønskede bivirkninger kan derved være så sterke at kreftterapien av og til må avbrytes eller sogar kan gjøres umulig. En vesentlig suksess for slike cytostatika ligger på grunn av den raske resistensutvikling for kreft-tumoren også i den såkalte støtterapi der de angjeldende cytostatika ved første applikasjon anvendes i relativt høye enkelt-doser i forhold til giftigheten for å oppnå en mest mulig høy initialkonsentrasjon av det angjeldende cytostatikum i tumor-vevet. Deretter blir disse cytostatika inngitt i mindre doser hyppig over lengere tidsrom. Det er kjent at de angitte uønskede bivirkninger forårsakes av metabolitter av disse cytostatika som dannes i pasientens kropp. Bivirkningene opptrer hyppig ved allerede i lang tid kjente alkylanter slik som de under betegnelsen "Endoxan" eller cyklofosfamid kjente 2-(N,N-bis(2-kloretyl)-amino)-2-okso-l,3,2-oksazafosforianer og under de med betegnelsen "Ixoten" eller trofosfamid kjente 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafos-forinaner. En enda sterkere betydning har disse bivirkninger når man anvender meget cytostatisk virksomme og samtidig mindre toksiske alkylantcytostatika som ifosfamid. De terapeutiske an- vendelsesmuligheter som er gitt på grunn av den ringe giftighet blir avgjørende innskrenket på grunn av disse bivirkninger. Det er således sogar bemerket at det har oppstått blærekreft på grunn av slike irritasjoner av urinblæren.

Man har foretatt mange forsøk på å oppheve disse skadelige og uønskede bivirkninger for alkylantcytostatika eller i det minste å' lindre dem da man ikke kan gi avkall på anvendelsen av disse forbindelser ved behandling av kreftsyk-dommer og fordi et for tidlig avbrudd av terapien kan føre til alvorlig skade eller til pasientens tidlige død. Således skal man søke å oppnå en størst mulig gjennomgang av urin inne-holdende metabolitter av de angjeldende cytostatika gjennom nyrer, urinvei og blære, eventuelt i forbindelse med midler som fremmer urindannelsen, og videre må man unngå dannelse av for høye konsentrasjoner av metabolittene, spesielt i blæren. Denne såkalte hydratering forbindes vanligvis med en alkalisering av urinen, f.eks. det kommersielt tilgjengelige middel "Uralyt-U"

(Heksakaliumheksanatriumpentacitrat-hydrat-kompleks) og spesielt med innføring av oppløsninger av merkaptogruppeholdige forbindelser i blæren ved hjelp av kateter. Når det gjelder slike merkaptogruppeholdige forbindelser, har man antatt at merkaptogruppene reagerer med de alkylerende grupper og således inaktiverer disse. Som slike forbindelser har man spesielt anvendt N-acetylcystein og cystein. Suksessen er dog kun begrenset, spesielt ved anvendelse av de angjeldende cytostatika i meget store doser. Videre er blærespylinger besværlige for pasienten og praktisk talt ikke gjennomførbare ved inngivelse av cytostatika over lengere tidsrom. I tillegg til dette er videre de høyereliggende områder av urinveien overhode ikke tilgjengelige.

Et av de første arbeider som beskjeftiget seg med anvendelse av SH-forbindelser for generell avgiftning ved alky-lantterapien er T. A. Connors i "Europ. J. Cancer" 2, 293-395

(1966). En suksess for disse forsøk uteble da med de anvendte SH-forbindelser samtidig antitumorvirkningen for alkylantene ble forringet (sammenlign loe. eit. S. 300 og 3.03,. nest siste setning).

Da man ved innføring av oksazafosforinene klaget over opptreden av urotoksiske bivirkninger (hemorragiske zysto-pyelonephritis), forsøkte man å bringe SH-forbindelsene topisk inn i urinblæren, dvs. til stedet for virkningen. Denne insti-nering av acetylcystein hører til standardprofylaksen mot urotoksiske bivirkninger ved høydosert anvendelse av cyklofosfamid og ifosfamid (sammenlign f.eks. Hoefer-Janker, Scheef, Gunther, Huls, "Med. Welt" 26, 972, 1975; Drings, Fritsch, Verh. Dtsch. Ges. inn. Med. 78, 166, 1972; Cohen, Oreaveh, Tejada, Hansen, Mugg"ia,Mittelmann, Selawry "Cancer Chemother. Rep." Part 1, 59, 751, 1975; Creaven,.Allen, Cohen, Nelson, "Cancer Treatm. Rep." 60, 445, 1976; og Primack, J. Nat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).

Instillering av SH-grupper i urinblæren kunne dog ikke løse problemet med generell avgifting. Virksomheten av de anvendte SH-forbindelser er begrenset på urinblæren. Anvendbar-heten av denne metode (innføring ved hjelp av kateter) er å bedømme som mindre positiv. Den kliniske virksomhet av denne omstendelige profylakse er ikke på noen måte tilfredsstillende (sammenlign Falkson, "Suid-Afrikaan.se Kankerbulletin" 15, 97, 1971).

I tysk søknad nr. P 27 56 018.5 av 14.12.1977 beskri-ves det at de skildrede og i lang tid bekjempede skadelige bivirkninger av på urinveier og blære av alkylerende cytostatika kan motvirkes ved anvendelse av i lang tid kjente farmakolo-giske godtagbare salter av merkaptoalkansulfonsyrer med den generelle formel

der alk er en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2 til 6 og fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer på bestemt måte i forhold til inngivelsen av det angjeldende cytostatikum, nemlig innen et tidsrom på 30 minutter før inngivelse av det angjeldende cytostatikum til ca. 30 minutter etter dettes inngivelse og en mengde fra minst 20% av mengden cytostatikum som er inngitt eller som skal inngis inntil høyst den største maksimale dose av saltet av merkaptoalkansulfonsyren.

Disse salter av merkaptoalkansulfonsyrer viser dog hyppig ikke den ønskede ideale beskyttelsesvirkning, da de viser et utskillingsforløp som er meget forskjellig fra utskil-lingsforløpet for alkylantcytostatika og. disses, alkylerende metabolitter. Videre er saltene til merkaptoalkansulfonsyrene ikke spesielt stabile overfor oksygen slik at forarbeidingen spesielt til perorale inngivbare preparater vanskeliggjøres i betydelig grad og videre slik at lagringsstabiliteten sterkt er redusert. Nettopp denne applikasjonsform viser seg imidler-tid å være spesielt nødvendig, da en på grunn av de forskjellige utskillingsforrøp av disse sammenvirkende produkter gjentatt applikasjon av saltet av merkaptoalkansulfonsyren ikke kan skje på intravenøs måte med de kjente og oftest meget dårlige veneforhold.

Overraskende er det nå funnet at de skildrede skadelige bivirkninger av alkylerende cytostatika på urinveier og blære kan oppnås ved anvendelse av farmakologisk godtagbare salter av de kjente ditiodialkansulfonsyrer med den generelle formel

der alk er en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2 til 6 og fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer. Fortrinnsvis blir sal-.

tet av ditiodialkansulfonsyren anvendt på bestemt måte i forhold til inngivelsen av det angjeldende cytostatikum og således innen et tidsrom fra ca. 120 min. før inngivelse til ca. 120 min. etter inngivelse av det benyttede cytostatikum og i en mengde på minst 20% av mengden cytostatikum som skal inngis henholdsvis som er inngitt inntil maksimalt den høyest fordragelige dose av saltet av ditiodialkansulfonsyren. Dette resultat er derfor overraskende fordi man for å oppnå beskyttelsesvirkning mot uønskede bivirkninger alltid har gått ut fra forbindelser med frie merkaptogrupper som virksomme grupper og fordi det ved lignende tilfeller er kjent at virksomheten av merkapto-forbindelsene ved omdanning til det tilsvarende disulfid praktisk talt forsvinner. I henhold til dette viser riktig nok cystein overfor saltene av merkaptoalkansulfonsyrer enda en tydelig, men mindre beskyttelsesvirkning mot alkylantcytostatika, det tilsvarende disulfid, nemlig cystin, dog overhode ingen slik beskyttelsesvirkning. Dette tilsvarer det man vet, nemlig at organiske disulfider ikke lett kan reduseres under in vivo betingelser (se f.eks. for disulfidsystem f.eks. Bertho og Grassmann, "Biochemisches Praktikum", 1936, side 143).

Også ved andre reduserbare forbindelser med fysiologisk virkning er det kjent at den reduserte form er uvirksom slik som f.eks. når det gjelder ascorbinsyre/desoksyascorbinsyre.

Saltene av ditiodialkansulfonsyre kan derved anven-

des i den samme form som det anvendte cytostatikum eller i en annen form.. F. eks. kan det benyttede cytostatikum inngis intra-venøst og saltet av "ditiodialkansulfonsyren peroralt eller intraperitonealt. Foreliggende oppfinnelse angår således også disse applikasjonsformer, dvs. de farmasøytiske produkter,

som inneholder et farmakologisk godtagbart salt av ditiodialkansulfonsyre som eneste virksomme stoff ved siden av vanlige bærer- og tilsetningsstoffer eller sammen med et alkylantcyto-statikum. Både alene og sammen med dette cytostatikum lar de seg lett forarbeide til alle applikasjonsformer, spesielt også peroralt inngivbare produkter.

Fortrinnsvis inngis saltet av ditiodialkansulfonsyren sammen med det benyttede cytostatikum. Dette gjelder spesielt for de i støtterapien vanlige høye initialdoser. Fortrinnsvis blir da begge forbindelser inngitt i en eneste applikasjons-enhet.

Som saltdannende baser kommer tallrike forbindelser

i betraktning slik de f.eks. også er kjent for merkaptoalkansulfonsyrer, se US-PS 2.694.732 og DE-OS 1.629.629. Spesielt egnet er alkalisaltené, spesielt natriumsaltet.

Blant saltene av ditiodialkansulfonsyrené har spesielt slike av ditioetan-beta-sulfonsyre hhv. 2,2<1->ditiodi-(etansul-fonsyre) med formelen

gitt, og disse er derfor spesielt foretrukket. Helt spesielt egnet er herved dinatriumsaltet av ditioetan-beta-sulfonsyre.

For å oppnå en virkningsfull beskyttelse for den med cytostatika behandlede pasient mot bivirkninger på nyrer, urinvei og urinblære, er det tilstrekkelig med inngivelse allerede i så små mengder som 20% av dosen av det angjeldende cytostatikum. Dette gjelder spesielt ved lave cytostatikumdoser. Ved høyere cytostatikumdoser kan den skadelige bivirkning forhindres med 30% av cytostatikummengden. Da denne bivirkning er av betyd ning spesielt ved inngivelse av cytostatika i høye doser, foretrekkes en nedre grense på 30% av cytostatikummengden. Med henblikk på den meget lave giftighet for de farmakologisk godtagbare salter av ditiodialkansulfonsyrer, er den øvre grense for mengden av saltet av denne syre av underordnet betydning. Overraskende og viktig er det at den cytostatiske virkning for alkylantene ikke påvirkes. Da man generelt opp-når en.praktisk talt fullstendig eliminering av bivirkningene også ved høye cytostatikadoser med omtrent den samme mengde av saltene av ditiodialkansulfonsyren er det foretrukket at saltet av denne syre anvendes i mengder tilsvarende 30-150% av mengden cytostatikum som er inngitt henholdsvis skal inngis.

Mens saltene av ditiodialkansulfonsyrene kan anvendes i forbindelse med alle alkylanter og derved forhindrer den skildrede skadelige og spesielt uønskede bivirkning har de vist seg å ha spesiell betydning i forbindelse med de i stor utstrekning for kreft-bekjempelse anvendte 2-okso-l,3,2-oksaza-fosforinaner cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid og sufosfamid.

De oppfinnelsesmessig anvendte farmakologisk godtagbare salter av ditiodialkansulfonsyrene er delvis kjente forbindelser, se "J.Org.Chem." 26 (1961) 1330. For terapeutiske formål er slike salter dog til nå ikke anvendt. Også for å forhindre de skildrede bivirkninger av alkylantcytostatika er disse eller lignende disulfidforbindelser til nå dog ikke anvendt. Til nå var man av den mening at alkylantene henholdsvis metabolittene av disse som forårsaket de skadelige bivirkninger, regionalt ble fanget opp på skadestedet og at derved merkaptogruppeholdige forbindelser måtte anvendes der, f.eks. ved instillasjon i blæren, for å oppheve virkningen av skade-stoffene, og at det i alle tilfelle måtte være merkaptogruppeholdige forbindelser. Til slutt var man av den mening at nettopp de i betraktning kommende metabolitter var ansvarlige for den cytostatiske virkning av alkylantene og at merkaptogruppene i de anvendte forbindelser var avgjørende for be-sky ttelsesvirkningen og at disse forbindelser derfor måtte anvendes så sent at den cytostatiske virkning ikke negativt ble påvirket. Selv ved anvendelse av de til nå anvendte merkapto gruppeholdige forbindelser er den herved oppnådde virkning generelt begrenset. De skildrede bivirkninger kan også ikke tilnærmelsesvis forhindres. Ved tilsvarende disulfider var beskyttelsesvirkningen overhode ikke tilstede. Det er derfor ikke bare overraskende at de ifølge oppfinnelsen anvendte salter av ditiodialkansulfonsyrene overhode gir beskyttelsesvirkning og dertil x en slik grad at de skildrede skadelige bivirkninger praktisk talt fullstendig unngås,, men også at disse forbindelser også viser sin virkning i full grad også ved oral inngivelse.

De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.

Anvendelseseksempler

1) En 27 år gammel pasient som led under en terato-karzinom i testiklene ble etter terapiens regler behandlet med bestråling og ifosfamid (2-[N-(2-kloretyl)-amino]-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan) (5 x 60 mg/kg intra-venøst i 5 på hverandre følgende dager). Samtidig blir pasienten både oralt og intravenøst hydratisert ved væsketilfør-sel i løpet av dagen og alkalisert ved inngivelse av heksakaliumheksanatriumpentacitrat-hydrat-kompleks. På tross av denne profylakse reagerer pasienten den 4. dagen med en makro-skopisk erkjennbar hematuri som tvang til øyeblikkelig opphør av terapien. Etter en pause på 14 dager, ble terapien gjentatt. Denne gang ble det samtidig med hver dose av 60 mg/kg ifosfamid inngitt 60 mg/kg 2,2'-ditiodi-(etan-natriumsulfonat) intra-venøst. Pasienten ble daglig undersøkt på mikro- og makrohema-turier samt utskillelse av granulerte sylindre og eggehvite i urinen.Erytrocytter, eggehvite og sylindre var ikke på noe tidspunkt erkjennbart i urinen under behandlingen. 2) På en annen pasient i analog situasjon ble terapien til å begynne med innledet med oralinngivelse av 2,2'-ditiodi-(etan-natriumsulfonat) i en mengde av 60 mg/kg. To timer senere ble ifosfamid applisert i en dosering på 60 mg/kg. Den samme terapifremgangsmåte, altså kombinasjonen av en oralinngivelse av 2,2<1->ditiodi-(etan-natriumsulfonat) og en derpå følgende intravenøs inngivelse av 60 mg/kg ifosfamid ble gjen-nomført i 5 på hverandre følgende dager. Heller ikke her fant man tegn på nyre- eller blæreskader. Hematuri, eggehvite og

granulerte sylindre var under behandlingen ikke påvisbare.

Ved begge de foran beskrevne behandlinger ble det gjennomført en middels hydratisering (2 1 pr. dag). Alkali-seringen samt den besværlige og plagsomme instillering av SH-gruppeholdige forbindelser, i blæren med kateter falt bort ved disse pasientene. 3) En ytterligere pasient i analog situasjon var på grunn av tidligere regional radioterapi sensibilisert for blæreskader. Erfaringsmessig oppstår det ved slike pasienter på tross av alle profylakseforholdsregler (hydratisering, alkalisering, blæreinstillering av SH-gruppeholdige forbindelser) meget lett hemoragisk cystitis. Også hos denne pasient kunne nyre- og blærebeskadigélse ved ifosfamidterapi (60 mg/kg enkeltdose intravenøst i 5 dager) helt forhindres ved samtidig applisering av 60 mg/kg 2,21-ditiodi-(etan-natriumsulfo-nat) intravenøst. 4) En 48 år gammel pasient som led av ovarialkarsinom ble etter terapiens regler behandlet med bestråling og ifosfamid [2-(N-2-kloretylamino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksaza-fosforinan] (5 x 60 mg/kg intravenøst i 5 på hverandre følgende dager). På tross av hydratisering og alkalisering av urinen, kom det til en mikrohematuri som førte til utsettelse av terapien. Etter en pause på 14 dager, ble terapien gjentatt. Samtidig med hver dose på 60 mg/kg ifosfamid ble det applisert 35 mg/kg av natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyre ad intra-venøs vei. 60, 120 og 180 minutter etter den.intravenøse injek-sjon, fikk pasienten hver gang 45 mg 2,2'-ditiodi-(etan-natrium-sulfonat). Pasienten ble daglig undersøkt på mikro- og makro-hematurier og eggehviteutskillelse i urinen. Det var ikke mulig å fastslå noen tegn på hematuri eller eggehviteutskillelse. Heller ikke en undersøkelse av urinen med henblikk på cytotoksisk virkning på forskjellige tidspunkter etter ifosfamid-inngivelsen ga resultat. Cytotoksisk aktive metabolitter var ikke mere påvisbare i urinen.

En tilsvarende beskyttelsesbehandling ble også gjentatt med samme gode resultat ved pasienter med andre tumorli-delser (småcelle bronkialkarzinom, pankreaskarzinom).

Legemiddeleksempler

5) Ifosfamid (2-(N-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan og 2,2'-ditiodi-(etan-natrium-sulf onat) ble blandet homogent i vektforholdet 1:1 i en steril blander under aseptiske betingelser og deretter fylt i injek-sjonsflasker slik at disse pr. 10 ml- injeksjonsvæske inneholdt 500 mg av hvert av-de to virksomme stoffer. 6) Det ble fremstilt manteltabletter med vekt 0,6 00 g hvorved kjernen med en totalvekt på 200 mg besto av 50 mg trofosfamid (2-(N,N-di-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-1,3,2-oksazafosforinan og 50 mg 2,2'-ditiodi-(etan-natriumsulf onat) som virksomme stoffer samt 62,3 mg maisstivelse, 17,8 mg melkesukker, 0,9 mg gelatin, 12,0 mg talkum, 4,0 mg magnesiumstearat og 3,0 g aerosil som hjelpestoffer og der mantelen med en totalvekt på 400 mg besto av 154,0 mg maisstivelse, 115,0 melkesukker, 106,5 mg kålsiumfosfat, 5,7 mg gelatin, 2,8 mg glycerin, 12,0 mg talkum og 4,0 mg magnesiumstearat.

0,4 kg maisstivelse og 0,178 kg melkesukker ble fuktet med 0,18 kg av en 5%-ig vandig gelatinoppløsning og deretter granulert gjennom en 2 mm sikt og tørket. Deretter ble dette granulat, 0,5 kg trofosfamid, 0,5 kg 2,2 *-ditiodi-(etan-natri-umsulfonat), 0,223 kg maisstivelse, 0,120 kg talkum, 0,030 kg aerosil og 0,040 kg magnesiumstearat ført gjennom en 1 mm sikt. Denne masse ble blandet homogent og presset på en rundløper-presse til kjerner med diameter 9 mm, en krummingsradius på

7,5 mm og en vekt på 200 mg.

Av 0,057 kg gelatin og 0,028 kg glycerin ble det fremstilt en 5%-ig vandig gelatinoppløsning og den homogene blan-ding av 1,540 kg maisstivelse, 1,150 kg melkesukker og 1,065 kg kalsiumfosfat ble fuktet med denne oppløsning. Deretter ble det hele granulert gjennom en 2 mm sikt og tørket. Denne masse ble deretter ført sammen med 0,120 kg talkum og 0,040 kg magnesiumstearat gjennom en 1 mm sikt og blandet homogent for å oppnå presseferdig mantelgranulat.

I en "Kiliån-Prescoter" ble kjernene forarbeidet sammen med mantelgranulatet til tabletter med totalvekt 600 mg, 12 mm diameter og en krummingsradium på 12,5 mm.

7) 20,0 kg 2,2'-ditiodi-(etan-natriumsulfonat) ble fylt opp i vann for injeksjonsformål til en oppløsning på

100 1. Denne 20%-ige vandige oppløsning er klar og fargeløs og ble fylt i ampuller på 5 ml slik at hver ampulle inneholdt 1 g virksomt stoff. Etter sterilisering på vanlig måte, var ampullene bruksferdige.

8) 7,5 kg 2, 2^'-ditiodi-(etan-natriumsulf onat) , 0 , 9 kg melkesukker, 0,9 kg kalsiumfosfat og 1,2 kg maisstivelse ble blandet, fuktet med en 5%-ig gelatinoppløsning (1,5 1 innehol-dende 0,075 kg gelatin) og ført gjennom en 2 mm sikt. Etter tørking ble dette granulat sammen med 0,375 kg "Plasdone XL", 0,225 kg talkum og 0,075 kg magnesiumstearat ført gjennom en 1 mm sikt og blandet homogent. Massen ble presset til

kjerner med vekt 750 mg, 13 mm diameter og en krumningsradius på 18 mm.

170,0 g melkesukker, 17,0 g polyglokol 6000 og 17,0 g "Tween 20" ble oppløst i 1021,7 g renset vann og hvoretter ble

176,8 g titandioksyd og 170,0 talkum suspendert i oppløsningen. Etter innrøring av 127,5 g "Eudragit E 30 d" ble suspensjonen ført på kjernene slik at hver kjerne hadde et filmhylster på 24,0 mg.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater for avgifting av cytostatisk virksomme alkylanter, karakterisert ved at en grundig blander og tilbereder et farmasøytisk godtagbart salt av en ditiodialkansulfonsyre med den generelle formel

der alk er en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2 til .6 karbonatomer, og vanlige tilsetningsstoffer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et salt av 2,2'-ditiodi-(etansulfonsyre) med formelen H03 S-CH2 C <H>2<-> SS-CH2 CH2 -S03<H.>

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man anvender et alkalisalt av 2,2'-ditiodi-(etan-sulfonsyre).

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man anvender dinatriumsaltet av 2,2'-ditiodi-(etan-sulfonsyre).

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at man grundig blander og tilbereder saltet av ditiodialkansulfonsyre sammen med en cytostatisk virksom alkylant i et vektfdrhold på minst 0,20 vektdeler av saltet eller mer pr. vektdeler alkylant, samt vanlige tilsetningsstoffer.

6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at man anvender saltet av ditiodialkansulfonsyren i forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (trofosfamid), 2-(N-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (Cyklofosfamid) eller 2-(2-mesyloksyetylamino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (sufosfamid).