NO790821L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner

Info

Publication number
NO790821L
NO790821L NO790821A NO790821A NO790821L NO 790821 L NO790821 L NO 790821L NO 790821 A NO790821 A NO 790821A NO 790821 A NO790821 A NO 790821A NO 790821 L NO790821 L NO 790821L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound according
product
methyl
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
NO790821A
Other languages
English (en)
Inventor
Saul Carl Cherkofsky
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO790821L publication Critical patent/NO790821L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anti-inflammatoriske pyrroler.
J. Szmuszkovicz et al. J. Med. Chem., 9 (4), 527 - 536
(1966) beskriver syntese og biologisk aktivitet av et klinisk testet anti-inflammatorisk middel av formelen
Yoshida et al., US patentskrift 3 709 906 beskriver 2-alkyl-4,5-difenylpyrrol-derivater som er nyttige som anti-inflammatoriske midler.
Det er et kontinuerlig behov for sikre og effektive anti-inf lammatoriske midler. Inflammasjon er en sykdomsprosess som er kjennetegnet ved rødhet, feber, opphovning og smerte. Arthritis i dets forskjellige former er den mest alminnelige, kroniske og alvorlige av de inflammatoriske sykdommer. Traumatisk lesjon og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og anti-inflammatoriske midler anvendes ofte for behandling av disse. Anvendeligheten av de fleste kommersielle anti-inflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisitet og ugunstige bivirkninger. Mange frem-kaller mageirritasjon og andre effekter slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider gir mageirritasjon og undertrykker normal adrenal funksjon.
I tillegg til de anti-inflammatoriske egenskaper har forbindelser innen oppfinnelsens ramme vist analgesisk aktivitet i testprosedyrer. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer. Imidlertid kan forbindelsene som utviser denne egenskap anvendes utelukkende for å lindre smerter.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av formel I, farmasøytiske komposisjone inneholdende disse og fremgangsmåter for bruk av disse forbindelser for å behandle arthritis eller lindre smerte i pattedyr."
hvor Ri = ci~C4alkyl, - C. mono- eller polyfluoralkyl eller allyl, 1*2 og er uavhengig lik 2-thienyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl-N ^ oxyd eller ; <Y>l<=>Cl " C4 alkY1';Cl ~ C4 alkoxY';F, Cl, Br, H eller (R5)2N, hvori ;= methyl eller ethyl,;Y2= H, F eller Cl,;R4= H eller C1- C3 alkyl,;R6= H, C1- C4alkyl, allyl, -CH2CH2N(R?)2, ;CHORg, 2-tetrahydropyranyl,;<*>8
2-tetrahydrofuranyl,
- C4alkylsulfonyl, eller R-, = H, raethyl eller ethyl, Rg = H eller methyl,
benzyl, -CH2CH2OC<H>3eller
R^q= C-^ - C 4 alkyl eller benzyl,
R^= methyl eller ethyl,
X = 0 eller S,
Y3= H, F, Cl, Br, C1~C4alkyl, C, - C4alkoxy eller nitro, n = 0, 1 eller 2,
forutsatt at når Y-^og Y2begge er lik H, er R.^lik CF^ eller dens farmasøytisk egnede addisjonssalt hvor minst én av R2eller R3= 3-pyrridyl, Y-j^ = (R5)2N, eller
R6= -CH2CH2N(R7)2.
Forbindelser som er foretrukne på grunn av deres grad av aktivitet, sikkerhet og/eller enkle fremstilling innbefatter de hvori uavhengig:
a) R^= methyl eller trifluormethyl, eller
b) Ri = methyl og n = 2, eller
c) Ri = trifluormethyl og n = 0, eller
d) R2og R^uavhengig er
og fortrinnsvis Y-^ = F, Cl, methoxy eller fortrinnsvis
F, Y2= H, eller
e) R2= 3-pyridyl, eller
f) R4= H, eller
g) R6= H, eller
h) n = 0 eller 1 og fortrinnsvis på grunn av enkel fremstilling, n 0.
Forbindelser innen en foretrukket gruppe innbefatter de hvori:
R-j^ = methyl eller trif luormethyl,
R2og R^er
og Yx= F, Cl eller
methoxy<p>g fortrinnsvis F, Y2- H,
R 4 H, R6= H, og
n = 0 eller 1, og fortrinnsvis på grunn av enkel syntese,
n = 0.
To eksempler på forbindelser som er foretrukne på grunn av deres aktivitet er de hvori
Rl= CF3'
R2og R^begge =
R4= H,
R6= H, og
n = 0 eller 1.
Et annet eksempel på en foretrukket forbindelse er en hvori
Rl= CF3'
R2= 3-pyridyl,
R3= C6H5'
R4H,
R6= H, og
n = 0.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra 2,3-diarylpyrroler. Én metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler innbefatter omsetning av substituerte a-aminodeoxy-benzoiner med acetylendiestere, etterfulgt av hydrolyse og decar-boxylering i henhold til den metode som er beskrevet av J. Szmuszkovicz et al, J. Med. Chem., 9, 527 (1966) og US patentskrift 3 462 451 for syntesen av 2,3-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol.
(Skjema I).
En annen metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er en modifikasjon av den prosedyre som er beskrevet av T.Severin og H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977), som beskriver fremstillingen av monoarylpyrroler. Ved anvendelse av substituerte desoxybenzoiner, erholdes de ønskede 2,3-diarylpyrroler (Skjema
II) .
Fremstilling av 4,5-diaryl-3-alkylpyrroler kan utføres etter flere metoder. Først kan 4,5-diarylpyrrol-3-carboxylat-estere, fremstilt for eksempel etter den metode som er beskrevet av A.M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972) reduseres til 4,5-diaryl-3-methyl-pyrroler med lithiumaluminiumhydrid (etter den generelle prosedyre som er beskrevet av R. L. Hinman og S. Theodoropulos, J. Org. Chem., 28, 3052 (1963)]. 4,5-diaryl-3-propylpyrroler kan fremstilles ved thio-Claisen-omleiring av 2-allyl-thiopyrroler etterfulgt av Raney-nikkelreduksjon [generell prosedyre som er beskrevet av K. Teo et al., Can. J. Chem., 56, 221 (1978)].
For det tredje kan 4,5-diaryl-3-alkylpyrroler fremstilles ved den generelle prosedyre som er beskrevet av N. Engel og W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978) fra N-allylcarboxamider.
Innføring av alkylthiofunksjonalitet utføres på flere måter. For det første kan trifluormethansulfenylklorid omsettes direkte og nærmest kvantitativt med diarylpyrroler under dannelse av 2-trifluormethylthio-substituerte forbindelser.
For det annet kan andre alkylthiopyrroler også fremstilles direkte ved omsetning av et alkansulfenylklorid (slik som methansulfenylklorid) med et 2,3-diarylpyrrol i et inert organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diethylether eller dioxan, ved temperaturer fra -80 til 25° C.
For det tredje kan innføring av andre alkylthiogrupper også utføres ved en totrinns prosedyre som innbefatter substitu-sjon ved kobberthiocyanat, thiocyanogen eller lignende under dannelse av 2-thiocyanatderivatet, og deretter hydrolyse i nærvær av et alkylhalogenid, f.eks. methyljodid, eller fluorert olefin, for eksempel tetrafluorethylen. x
For det fjerde kan trifluormethansulfenylklorid omsettes med 4,5-diarylpyrrol-2-carboxaldehyder og 4,5-diarylpyrrol-2-carboxylsyrer under dannelse av 4,5-diaryl-2-(trifluormethylthio)pyrroler direkte (med ledsagende tap av carbonmonoxyd og carbondioxyd).
Oxydasjon av 2-alkylthioforbindelsene med egnede oxydasjonsmidler, slik som m-klorperoxybenzoesyre (mClPGA) gir de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner.
Rg-substituenten forskjellig fra hydrogen i formel I kan innføres ved direkte alkylering, acylering eller sulfonylering av forbindelsene av formel I hvori Rg = H. Denne reaksjon kan ut-føres i fravær eller nærvær av en base, slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium t-butoxyd, methyllithium, dimesyl-natrium eller lignende. Reaksjonen kan utføres uten løsningsmid-del under anvendelse av reagenset som løsningsmiddel, eller i nærvær av et inert løsningsmiddel innbefattet men ikke begrenset til dimethylformamid, glyme, THF, pyridin og methylenklorid. Tempera-turen på reaksjonen kan være i området -78° C eller løsningsmid-lets eller reagensets kokepunkt, hvis det anvendes i overskudd som løsningsmiddel. Eksempler på alkylerende, acylerende og sulfonylerende midler som kan anvendes er allylhalogenider, alkylhalogenider slik som methyljodid, dimethylaminoethylklorid, alkoxymethylhalogenider slik som benzyloxymethylklorid, acyloxy^methylhalogenider slik som klormethylpivalat, dihydropyran, ethylvinyletner,' 2-klortetrahydrofuran, alkylklorformiater slik som ethylklorformiat, dialkylcarbamoylklorider slik som diethyl-carbamoylklorid, dialkylthiocarbamoylklorider slik som diethyl-thiocarbamoylklorid, alkansyreanhydrider og alkanoylhalogenider slik som eddiksyreanhydrid, aroylhalogenider slik som benzoylklorid, alkansulfonylhalogenider slik som methansulfonylklorid, arylsulfonylhalogenider slik som benzensulfonylklorid.
Fremstilling av farmasøytisk egnede salter av forbindelser av formel I kan skje etter velkjente teknikker for dannelse av salter.
Fremstillingen av disse forbindelser illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler. Alle deler er på vektbasis og alle temperaturer i grader celcius med mindre annet er angitt.
Fremstilling 1
2, 3- difenylpyrroler ( metode A)
A. D imethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylat
I en 2 liters 3-hals rundkolbe med mekanisk omrører og kjøler ble anbragt 7 6,7 g (0,31 mol) desylaminhydroklorid [Pschorr et al., Chem. Ber., 35, 2740 (1902)], 750 ml methanol, 88 g (0,72 mol) dimethylacetylendicarboxylat (frisk destillert) og 61 g (0,75 mol) vannfritt natriumacetat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble ytterligere 44 g (0,31 mol) dimethylacetylendicarboxylat tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Mens reaksjonsblandingen fremdeles var ved tilbakeløpsbetingelser ble konsentrert saltsyre (tilnærmet lik 60 ml, til pH tilnærmet lik 2) dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 1 time, deretter helt over i 2 liter vann inneholdende 200 ml 10 %-ig natriumbicarbonatløsning. Onder omrøring ble mer natriumbicarbonat tilsatt inntil løsningen var nøytral. Det gummiaktige faste materiale som utfeltes ble oppsamlet og vasket med vann. Tritu-rering av dette gummimateriale med ca. 500 ml 50 %-ig vandig ethanol ga et gulbrunt pulvéraktig fast materiale som ble omkrystallisert fra ca. 85 % vandig ethanol under dannelse av 65,5 g
(63 %) hvite krystaller med sm.p. 191 - 192° C [Lit. sm.p.
185 - 187°; J.B. Hendrickson et al, J.Am. Chem. Soc. , 86, 107
(1964) ] .-
B. 4, 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylsyre
Til en blanding av 57,5 g (0,172 mol) dimethyl-4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylat i 350 ml methanol ble tilsatt en løsning av 71 g (1,78 mol) natriumhydroxyd i 350 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, ble deretter av-kjølt i et isbad. De uløselige hvite krystaller ble oppsamlet og vasket med kald methanol under dannelse av bisnatriumsaltet av produktet. Det fremdeles fuktige faste materiale ble oppløst i 1 liter kaldt vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved f :'.J.trering, vasket med vann inneholdende ca. 1 % saltsyre, ble deretter lufttørket og tilslutt tørket i en vakuumovn ved 100° under dannelse av 50,0 g (95 %) av et hvitt fast materiale med smeltepunkt 216 - 218° (spaltning,
avhenger av oppvarmingshastigheten).
C. 2, 3- difenylpyrrol ( metode A)
En blanding av 20 g (0,065 mol) 4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylsyre i 80 ml kinolin ble oppvarmet til tilbakeløp i et oljebad (badtemperatur ca. 230°) inntil gassutviklingen stoppet (ca. 1/2 time). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mesteparten av kinolinet ble fjernet ved destillasjon (k.p. 58° 0,2 mm). Det delvis krystallinske residuum ble kromatografert på 300 g "Silic AR CC-7", og eluert med toluen under dannelse av 12 g (85 %) av svakt lyserødt 2,3-difenylpyrrol som kunne ytterligere renses ved omkrystallisasjon fra ethanol/vann eller ved sublima-sjon ( 125° 0,2 mm) under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 132 - 133° C.
Analyse beregnet for C^5<H>]_<3N:>
Fremstilling 2
2, 3- difenylpyrrol ( metode B)
A. G lyoxal mono( dimethylhydrazon) ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet av T. Severin and H.Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977) under dannelse av 36,1 g (80 %) av en lys
gul væske med kokepunkt 109° (22 mm), litteraturkokepunkt 90°
(16 mm).
B. 4- dimethylhydrazon- l, 2- difenyl- 2- buten- l- on
Til en blanding av 19,6 g (0,1 mol) desoxybenzoin og
10 g (0,1 mol) glyoxalmono(dimethylhydrazon) i 100 ml ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av natriumethoxyd fremstilt ved oppløsning av 2,3 g (0,1 mol) natriummetall i 100 ml ethanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1/2 time. TLC (90/10, toluen/ethylacetat) viste en liten mengde av desoxybenzoinut-gangsmateriale slik at 2,0 g (0,02 mol) ytterligere glyoxalmono-(dimethylhydrazon) ble tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. TLC viste ved dette tidspunkt intet utgangsmateriale, og to rene gule produktflekker (isomerer). Blandingen ble helt over i 1 liter isvann og deretter ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert på
en rotasjonsfordamper under dannelse av 28,7 g (100 %) av en gul olje. NMR viste nærvær av to hoved N(CH^)2~holdige materialer (produktisomere). Den urene olje krystalliserte fra isopropanol under dannelse av en ren isomer av produktet, 13,4 g (48 %), lysegule krystaller med sm.p. 131 - 132° C.
Analyse: Beregnet for C^g<H>^<gN20:>
C. 2, 3- difenylpyrrol ( methode B)
En blanding av 3,1 g (0,011 mol) 4-dimethylhydrazon-l,2-difenyl-2-buten-l-on, 11,2 g (0,064 mol) natriumhydrosulfit i 75 ml ethanol og 37,5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og helt over i 300 ml isvann. Det hvite krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med vann og lufttør-ket under dannelse av 1,9 g (79 %) av produktet med sm.p. 130 - 131° C, som var identisk med det produkt som ble erholdt via de-carboxyleringen, metode A.
Fremstilling 3
4 , 5- difenyl- 3- methylpyrrol
A. Ethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 3- carboxylat ble fremstilt ved en prosedyre lik den som er beskrevet av A.M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972) for fremstilling av methylesteren. Ethylesteren ble erholdt som et hvitt fast materiale med sm.p. 207 - 208,5° (methylcyclohexan/toluen).
Analyse beregnet for C^gH-^NC^
B. 4, 5- difenyl- 3- methylpyrrol
Til en omrørt oppslemming av 0,76 g (20 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml THF ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,58 g (2 mmol) ethyl-4,5-difenylpyrrol-3-carboxylat i 5 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Etter av-kjøling ble 0,8 ml vann, 2,4 ml 15 % natriumhydroxydløsning og 0,8 ml vann dråpevis tilsatt. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det krystallinske residuum ble renset ved kromatografi på 50 g "Silic AR CC-7" og eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 0,25 g produkt med sm.p. 163 - 164°.
Analyse beregnet for C-^<yH>^^<N:>
F remstilling 4
4, 5- bis( 4- klorfenyl)- 3- propylpyrrol
A. 2- acetylthio- 3- allyl- 4, 5- bis( 4- klorfenyl) pyrrol
En løsning av 3,6 g (0,01 mol) 2-allylthio-4,5-bis(4-klorfenyl)pyrrol i 20 ml eddiksyreanhydrid ble dråpevis tilsatt
til 20 ml kinolin som på forhånd var oppvarmet til 170° C. Blandingen ble holdt ved 170° i ytterligere 45 minutter og ble deretter avkjølt. Mesteparten av eddiksyren, eddiksyreanhydrid og kinolin ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på 125 g "Silic AR CC-7" og eluert med toluen under dannelse av 2,7 g hvitt produkt med sm.p. 131 - 132° C etter omkrystallisering fra hexan/methylcyclohexan.
Analyse beregnet for C2^H^yC<l>2NOS:
B. 4, 5- bis( 4- klorfenyl)- 3- propylpyrrol
En blanding av 5 g Raney-nikkel, 0,8 g (2 mmol) 2-acetylthio-3-allyl-4,5-bis(4-klorfenyl)pyrrol og 50 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med ethanol og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble renset ved kromatografi på 50 g "Silic AR CC-7" og eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 0,15 g hvite krystaller med smeltepunkt 90 - 93°.
Massespektrum beregnet for C^gH^NC^: 329,0738
Funnet : 329.0759.
Andre 2,3-diarylpyrroler fremstilt ved disse prosedyrer er angitt i tabell I.
Eksempel 1
4, 5- difényl- 2-( trifluormethylthio) pyrrol
I en utbrent glasskolbe, under nitrogen og utstyrt med tørriskjøler ble anbragt 11 g (0,05 mol) 2,3-difenylpyrrol,
6,4 g (0,06 mol) vannfri natriumcarbonat og 200 ml ether. Blandingen ble avkjølt til -30° og 7,6 g (0,055 mol) trifluormethansulfenylklorid ble tilsatt som en gass fra en tarert felle. Reaksjonen ble omrørt ved -3 0° i 1/2 time, fikk deretter oppvarmes til romtempeatur i 2 timer. De uorganiske salter ble fjernet ved filtrering og etherfiltratet ble konsentrert. Residuet ble kromatografert på 3 00 g "Silic AR CC-7" og eluert med hexan inneholdende 5 - 10 % toluen. Produktet ble erholdt som et hvitt fast materiale, 15,4 g (96 %), med sm.p. 58 - 59°.
Analyse beregnet for Cl7H12F3NS:
Eksempel 2
4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 2-( trifluormethylthio) pyrrol Methode A
Ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1 ga omsetning av 2,3-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol med trifluormethansulfenylklorid 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethylthio)pyrrol som et hvitt fast materiale, sm.p. 114 - 115°.
Analyse beregnet for C^H^gF^NC^S:
Metode B
(a) 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl) pyrrol- 2- carboxaldehyd
Til 2 5 ml DMF ved 0° ble dråpevis tilsatt under omrøring 30 g fosforoxyklorid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved
romtemperatur hvoretter en løsning av 5,6 g (0,02 mol) 2,3-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol i 40 ml DMF ble dråpevis tilsatt under avkjø-ling i et isbad. Blandingen ble deretter oppvarmet til 7 0 - 8 0° i 1 time og ble deretter avkjølt. Vandig natriumhydroxyd (50 %)
ble tilsatt inntil blandingen var basisk. Reaksjonsblandingen ble igjen oppvarmet til 70° i 15 minutter. Den avkjølte reak-
sjonsblanding ble helt over i isvann. Det utfelte materiale ble oppsamlet og renset ved kromatografi på 600 g "Silic AR CC-7"
(eluert med toluen inneholdende 1 - 2 % ethylacetat) under dannelse av 3,4 g (55 %) produkt med sm.p. 165 - 166° (methylcyclohexan/toluen).
Analyse beregnet for C^H^NO^:
(b) 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 2- trifluormethylthio) pyrrol Til en omrørt blanding av 1,5 g (5 mmol) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-carboxaldehyd og 1,3 g natriumcarbonat i 10 ml ether/10 ml THFved -78° ble tilsatt 0,8 g trifluormethansulfenylklorid. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur med en tørriskjøler tilkoblet for å forhindre at trifluormethansul-fenylkloridet forsvant. Overskudd av trifluormethansulfenylklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble renset ved kromatografi på 300 g "Silic AR CC-7" og eluert med itoluen under dannelse av 0,7 5 g (39 %) produkt som var identisk med det som ble erholdt ved metode A.
Metode C
(a) 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 2-( trifluoracetyl) pyrrol
Til en omrørt løsning av 2,5 g trifluoreddiksyreanhydrid i 30 ml ether ved 0° ble dråpevis tilsatt en løsnin- av 2,8 g
(0,01 mol) 2,3-bis(4-methoxyfenyl)-pyrrol og 1,5 g dimethylanilin i 2 0 ml ether. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°, ble deretter fortynnet med mer ether og vasket med vann, IN saltsyre og deretter vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på "Silic AR CC-7" (300 g, eluert med toluen), etterfulgt av omkrystallisering fra methylcyclohexan under dannelse av 2,2 g (59 %) lyse gule krystaller med sm.p. 185 - 186,5°.
Anlayse Beregnet for C20H16F3NO3:
(b), 4, 5- bis( 4- méthoxyfenyl) pyrrol- 2- carboxylsyre
- Til en løsning ved tilbakeløp av 1,9 g (5 mmol) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-(trifluoracetyl)pyrrol i 20 ml ethanol ble tilsatt en løsning av 2 g natriumhydroxyd i 20 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 timer og ble deretter av-kjølt og fortynnet med vann. Den vandige løsning ble ekstrahert med methylenklorid. Det vandige lag ga bare 0,1 g syreprodukt ved surgjøring med saltsyre. Méthylenkloridløsningen av natrium-saltet og syren ble surgjort ved risting med IN saltsyre. Methy-lenkloridlaget ble deretter tørket og konsentrert under dannelse
av 1,1 g syreprodukt. Det kombinerte produkt ble omkrystallisert fra ethanol/vann under dannelse av 1,2 g (75 %) hvitt produkt med sm.p. 204 - 205°.
Analyse. Beregnet for C-^gH^NO^:
(c) 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 2-( trifluormethylthio) pyrrol
Til en løsning av 0,3 g (1 mmol) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-pyrrol-2-carboxylsyre i 5 ml ether/5 ml THF ved -78° ble tilsatt som en gass 0,3 g trifluormethansulfenylklorid. Etter 15 minutter viste TLC intet tegn på reaksjon, slik at et stort overskudd av trifluormethansulfenylklorid ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur over natten, med tørriskjø-ler tilkoblet i de første 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på 100 g "Silic AR CC-7" under dannelse av 0,15 g (40 %) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-(trifluormethylthio)pyrrol etter omkrystallisering fra hexan, hvilket var identisk med det materiale som ble erholdt ved Metode A.
Andre 4,5-diaryl-2-(trifluormethylthio)pyrroler fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og 2A er angitt i tabell II.
Fremstilling 21
4, 5- difenyl- 2-( thiocyanato) pyrrol
Til en blanding av 11 g (0,05 mol) 2,3-difenylpyrrol i 150 ml methanol ved romtemperatur ble tilsatt i porsjoner 18 g (ca. 0,1 mol) kobberthiocyanat. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer viste TLC at ca. 50 % av utgangsmaterialet var tilbake (ingen forandring i løpet av 2 timer),, slik at ytterligere 18 g (0,1 mol) kobberthiocyanat ble tilsatt. Etter ytterligere 1 time viste TLC intet utgangsmateriale. Det uorganiske materiale ble fjernet ved filtrering og methanolfiltratet ble konsentrert. Dette residuum ble tatt opp i methylenklorid, vasket med vann, deretter tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på 300 g "Silic AR CC-7", eluert.med toluen under dannelse av 11,3 g (82 %) produkt med smeltepunkt 139 - 140° (methylcyclohexan).
Analyse Beregnet for C^yH^^S:
Andre 4,5-diaryl-2-(thiocyanato)pyrroler fremstilt på denne måte er angitt i tabell III.
Eksempel 17 4, 5- difenyl- 2-( methylthio) pyrrol
Til en blanding av 1,4 g (0,005 mol) 2,3-difenyl-5-thiocyanatopyrrol, 0,85 g (0,006 mol) methyljodid i 10 ml methanol ble dråpevis tilsatt ved 0° en løsning av 0,8 g (ca. 0,012 mol, 85 %) kaliumhydroxyd i 5 ml vann + 5 ml methanol. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble deretter helt over i 100 ml isvann og nøytralisert med saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med methylenklorid og ekstraktene ble tørket og kon sentrert. Residuet ble kromatografert på 50 g "Silic AR CC-7" eluert med toluen under dannelse av 1,2 g (90 %) gul olje.
Eksempel 18
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( 1, 1, 2, 2- tetraflourethylthio) pyrrol
En blanding av 3ål g (0,01 mol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(thiocyanato)pyrrol, 10 ml vann og 100 ml methanol ble anbragt i et trykkar og fryst i tørris. Deretter ble 2,0 g kaliumhydroxyd tilsatt. Trykkaret ble evakuert og spylt med nitrogen. Deretter ble 2,5 g tetrafluorethylen tilsatt og trykkaret forseglet. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rystet over natten. Trykkaret ble triturert og innholdet skilt ut med methanol. Blandingen ble fortynnet med vann og mettet natriumkloridløsning, deretter ekstrahert med methylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble kromatografert på 300 g "Silic AR CC-7" og eluert med en blanding av hexan og toluen under dannelse av 1,8 g produkt med sm.p. 70,5 - 71° etter omkrystallisering fra hexan eller ethanol/vann.
Analyse beregnet for C]_gH]_]_FgNS:
C 55,82 H 2,86 N 3,62
Funnet: C 55,78 H 3,08 N 3,48
Andre 4,5-diaryl-2-(alkylthio)pyrroler fremstilt på denne måte er angitt i tabell IV.
Eksempel 34, 3 5
4, 5- difenyl- 2-( trifluormethylsulfonyl og sulfinyl) pyrrol
Til en løsning av 9,6 g (0,03 mol) 4,5-difenyl-2-(trifluormethylthio)pyrrol i 100 ml methylenklorid ved romtemperatur ble dråpevis tilsatt en løsning av 12 g (ca. 0,06 mol, ca. 85 %) m-klorperoxybenzoesyre i 150 ml methylenklorid. Etter 2 timer viste TLC (toluen/ethylacetat, 90/10) spor av sulfid og hoved-mengder av sulfoxyd og sulfon. Da kaliumjodid-stivelsestesten var negativ ble ytterligere 1 g (ca. 0,005 mol) persyre tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 2 timer (KI-stivelsetesten var negativ, TLC viste intet sulfid tilbake). Blandingen ble vasket to ganger med 10 % natriumbicarbonat, én gang med vann, ble deretter tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på ca. 1 kg "Silic AR CC-7". Eluering med toluen ga 2,2 g (22 %) sulfon med sm.p. 159 - 160° (methylcyclohexan), eksempel 34.
Analyse beregnet for Z^ Yi^^ F^ 0^ >:
Eluert med toluen/ethylacetat (95/5) ble sulfoxydet erholdt, 0,9 g (9 %) med sm.p. 125 - 126° (ethanol/vann), eksempel 35.
Analyse beregnet for C^yH-^F^NOS.:
Andre 475-diaryl-2-(alkylsulfinyl og sulfonyl)-pyrroler fremstilt på denne måte er oppført i tabell V.
Tabell VI illustrerer andre forbindelser som kan fremstilles ved de tidligere beskrevne prosedyrer.
Eksempel 56
l- acetyl- 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( trifluormethylthio) pyrrol
En blanding av 1,8 g 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethylthio ) pyrroler og 2 5 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring og nitrogen i 2 dager og ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på "Silic AR CC-7" (eluert med hexan og deretter hexan/toluen) under dannelse av 4 00 mg av et farveløst fast produkt. Omkrystallisering fra ethanol/H^O ga en analytisk prøve med sm.p. 75 - 76°C.
Analyse beregnet for C19H12F,-N0S:
Eksempel 57
l- methyl- 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( trifluormethylthio) pyrrol
En natriumhydriddispersjon (0,45 g, 9 mmol) ble omsatt med 3 0 ml DMSO under nitrogen og omafiøring. Etter at gassutviklingen var stoppet, ble en løsning av 2,13 g (6 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethylthio)oyrrol i 6 ml DMSO tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter ble 2,1 g (15 mmol) methyljodid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og produktet ble ekstrahert med ether. De kombinerte ekstrakter ble vasket tre ganger med vann, og ble etter tørking fordampet under dannelse av 2,3 g krystaller.
Krystallene ble kombinert med 7 00 mg produkt fra et tidligere forsøk og renset kromatografisk på "Silic AR CC-7" (eluert med hexan) under dannelse av 2,4 g produkt med sm.p. 7 6 - 7 7° C (ethanol/vann).
Analyse beregnet for C^gH^2F2NS:
Eksempel 58 l- ethoxycarbonyl- 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 2- trifluormethylthio) pyrrol En blanding av 700 mg (2 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethylthio)pyrrol og 330 mg (3 mmol) kalium-tert- butoxyd i 20 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under omrø-ring og_ble deretter avkjølt til romtemperatur under nitrogen.
En løsning av 700 mg (6 mmol) ethylklorformiat i 15 ml toluen ble deretter dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere timer. Blandingen ble helt over i en vandig natriumbicarbonatløsning og produktet ble ekstrahert i methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert under dannelse av 800 mg av en viskøs olje. Oljen ble renset ved kromatografi på "Silic AR CC-7" (eluert med hexan og deretter med en blanding av hexan/toluen), etterfulgt av omkrystallisering fra ethenol/vann under dannelse av 400 mg produkt som farveløse krystaller med sm.p. 54 - 54,5° C.
Analyse beregnet for C2qH.^F ^N02S:
Eksempel 59
l- benzoyl- 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( trifluormethylthio) pyrrol
En blanding av 2,1 g (6 mmol) 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethylthio)pyrrol og 1,3 g (12 mmol) kalium-tert-butoxyd i 60 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring og ble deretter avkjølt til romtemperatur under nitrogen. En løsning av l,7.g benzoylklorid i 15 ml toluen ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med methylenklorid som ble vasket med 10 % vandig natriumbicarbonatløsning, tørket og fordampet. Residuet ble renset ved kromatografi på 100 - 200 mesh Fisher silicagel (eluert med hexan og deretter ble blandinger av hexan/ toluen), etterfulgt av omkrystallisering fra ethanol/vann under dannelse av 1,8 g farveløse krystaller med sm.p. 105,5 - 106° C.
Analyse beregnet for C24H^4F^NOS:
Eksempel 60
1- benzensulfonyl- 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 2- trifluormethylthio) pyrrol
Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 58 ble 700 mg (2 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethylthio)pyrrol omsatt med 53 0 mg (3 mmol) benzensulfonyl klorid. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved kromatografi på Fisher 100 - 200 mesh silicagel (eluert med hexan og deretter med blandinger av hexan/toluen), etterfulgt av omkrystallisering fra hexan under dannelse av 250 mg farveløse krystaller med sm.p. 133 - 133,5° C.
Analyse beregnet for C23Hi4F5N02S2:
Tavell VIA illustrerer andre forbindelser som kan fremstilles ved de tidligere beskrevne prosedyrer.
Anti-arthritismidlene og de analgesiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandlé arthritis eller lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel méd midlets virkningsområde i pattedyrets kropp. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombina-sjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske egenskaper av det spesielle middel, og dets virkning og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type på ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være ca. 0,05 til 40 milligram pr. kg kroppsvekt. Vanligvis gies 0,1 til 20 og fortrinnsvis 0,2 til 10 milligram pr. kg pr. dag i oppdelte doser to til fire ganger daglig eller i en dose med forlenget frigivelse for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (komposisjoner) egnet for innvorter administrering inneholder fra 5 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på fra 0,5 til 95 vekt% basert på den totale vekt av komposisjonen.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner og den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoserings-
Gelatinkapsler inneholdende den aktive bestanddel og pulverformede bærere slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å frem-.stille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å gi en kontinuerlig frigivelse av medikament over flere timer. Tabletter kan sukker-belegges eller filmbelegges for å maskere enhver like god smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller belegges for selektiv nedbrytning i den gastrointestinale traktus.
Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farve og smaksstoffer for å øke pasientens motagelighet.
Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dekstrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og om nødvendig, bufferstoffer. Anti-oxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert,
er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er citronsyre og dets salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumkldrid, methyl-eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en:standard referanse tekst innen området.
Egnede farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved å fylle todelte harde standard gelatinkapsler hver med 50 mg pulverformet aktiv bestanddel, 110 mg lactose, 3 2 mg talkum og 8 mg magnesiumstearat.
Kapsler
En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje fremstilles og innsprøytes ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inne i gelatin under, dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes med petroleumether og tørkes.~
Tabletter
Et stort antall tabletter fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer slik at enhetsdosen er 50 mg aktiv besatnddel, 7 mg ethylcellulose, 0,2 mg colloidalt silicondioxyd, 7 mg magnesiumstearat, 11 mg microkrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for å øke smaken eller forsinke absorpsjon.
Farmasøytisk anvendelighet
En prosedyre for bestemmelse og sammenligning av den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilken det er en god korrelasjon med virkning i mennesket er den provoserte arthritistest i rotter.
En prosedyre for bestemmelse og sammenligning av den analgesiske aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilke det er god korrelasjon med aktiviteten i mennesker, er fenylkinon vridningstesten.
De anvendte testprosedyrer for bestemmelse av anti-inf lammatorisk og analgesisk aktivitet er beskrevet i det.etter-følgende og testdata er angitt i tabell VII og VIII.
P rovosert arthritis i rotter
Charles River Lewis hannrotter med vekt 130 - 150 g ble injisert subcutant i fotområdet i høyre bakpote med 0,1 ml provo-ser ingsmiddel (Difco, varmebehandlet, lyofilisert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje, 5 mg/ml). 20 ikke-arthritiske kontrolldyr ble injisert med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2 uker for å tillate utvikling av arthritis. Potevolumer (uinjisert venstre bakpote) ble målt og rottene injisert med provoserings-middel ble sortert og fordelt i behandlingsgrupper på 10 med lik sykdomsstrenghet. Ikke-arthritiske.kontrolldyr ble fordelt' på 2 grupper, hver på 10. Rottene ble gitt orale doser av forbindelsen eller PVA-Aacia (polyvinylalkohol 1 %, gummi Acacia, USP 5 %, methylparaben 0,5 %) (10 ml/kg) ved sondeinnføring på samme dag og i 6 følgende dager. En dag etter den siste dose ble potevolumene
(uinisert,, vekstre bakpote) målt anvendelse av et "Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101".
Doserespons regresjonslinjer for % nedsettelse ble av-tegnet på semi-log papir ved visuell tilpasning og ED 50% nedsettelse fra kontroll potevolum ble bestemt ved inspeksjon.
Fenylkinon vridningstest
Fenylkinon vridningstesten, modifisert fra Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 9_5, 729 (1957 ) ble anvendt. En testforbindelse suspendert i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastede (17 - 21) timer) hvite hunnmus, med 5-20 dyr pr. doble blindtest. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injisert intraperitonealt 24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus. 30 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen ble musen observert i 10 minutter for karak-teristisk strekning eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musen (ED,-q) ble beregnet ved metoden ifølge Thompson, V7.R. Bact. Rev. 11, 115 - 145 (1947).
"Bestående hovedsakelig av" beregnet på å ha den van-lige betydning: nemlig at alle spesifiserte materialer og betingelser er meget viktige ved utførelse av oppfinnelsen, men at uspesifiserte materialer og betingelser ikke utelukkes så lenge de ikke motvirker de fordeler som kan oppnås ifølge oppfinnelsen.

Claims (22)

1. Forbindelse av formelen
hvori R-^ = C-^ -C4 alkyl, C-^ -C4 mono- eller polyfluoretlkyl eller allyl,1*2 og Ro er uavhengig lik 2-thienyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl-N-oxyd eller
Yl = Cl" C4 alkY 1' C^ -C^ alkoxy, F, Cl, Br, H eller (R5 )2 N; hvori R^ = methyl eller ethyl; Y2 = H, F eller Cl, R4 = H eller C-^- C^ alkyl; R6 = H, C1 -C4 alkyl, allyl, -CH2 CH2 N(Ry)2 ,
2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl,
C-^-C4 alkylsulf onyl, eller Ry = H, methyl eller ethyl; Rg = H eller methyl;
benzyl, -CH2 CH2 OCH3 , eller <R> 1Q <=><C>1 -C4 alkyl eller benzyl; Rll = methy1 eller ethyl; X = 0 eller S; Y3 = H, F, Cl, Br, Cx-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy eller nitro, og . n = 0, 1 eller 2, forutsatt at når Y-^ og Y2 begge er lik H, er R^ lik CF3 , og dets farmasøytisk akseptable addisjonssalt hvori minst én av R2 ellerR3 = 3-pyridy <l,> Y1 = (R5 )2 N eller R6 = -CH2 CH2 N(R7 )2 .
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ = methyl eller trifluormethyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R-^ = methyl og n er lik 2.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R^ = trifluormethyl og n er lik 0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R3 uavhengig er lik
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Y 1 = F, Cl eller methoxy.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Y 1 = F.
8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Y2 = H.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 = 3-pyridyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rg = H.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n = 0 eller 1.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at n = 0.
13. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R^ = methyl eller trif luormethyl, R^ = H, Rg= H, n = 0 eller 1, Y1 = F, Cl eller methoxy, og Y2 = H.
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at Y^ = .
15. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at n = 0.
16: Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ = H.
17. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R2 og R^ uavhengig er
18. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R2 = 3-pyridyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-j^ = CF3 ,1 f R2 og R^ begge = ^
R4 = h, Rg = H, og n = 0 eller 1.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R.^ = CF^ ,R2 = 2-pyridy <l,><R> 3 <=><CgH> 5' R4 = H, Rg = H, og n = 0.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen
hvor , R^ og R^ er som tidligere definert, bringes i kontakt med et sulfenylklorid, R^ SCl hvor R^ er som tidligere angitt, og eventuelt at (b) produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel, (c) eventuelt at produktet fra (a) og (b) alkyleres, acyle-res eller sulfonyleres, og (d) at eventuelt produktet fra (a), (b) eller (c) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen
hvor R2 , R3 og R^ er som tidligere angitt, bringes i kontakt med et alkylhalogenid, R^ X, hvor R^ er som tidligere angitt, eller et fluorert olefin, i nærvær av en egnet uorganisk base, og at eventuelt (b) produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel, (c) produktet fra (a) eller (b) eventuelt alkyleres, acyle-res eller sulfonyleres, og (d) at produktet fra (a), (b) eller (c) eventuelt omdannes til et farmasøytisk egnet salt.
NO790821A 1978-03-13 1979-03-12 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner NO790821L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88633778A 1978-03-13 1978-03-13
US97220178A 1978-12-28 1978-12-28
US1025979A 1979-02-08 1979-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO790821L true NO790821L (no) 1979-09-14

Family

ID=27359191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790821A NO790821L (no) 1978-03-13 1979-03-12 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0005156B1 (no)
JP (1) JPS54141766A (no)
AR (2) AR225739A1 (no)
AU (1) AU527243B2 (no)
CA (1) CA1126275A (no)
DE (1) DE2963707D1 (no)
DK (1) DK75779A (no)
ES (2) ES478556A1 (no)
FI (1) FI790852A7 (no)
GR (1) GR66513B (no)
IL (1) IL56856A (no)
MX (1) MX5685E (no)
NO (1) NO790821L (no)
NZ (1) NZ189881A (no)
PH (1) PH14378A (no)
PT (1) PT69336A (no)
YU (1) YU58979A (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267184A (en) * 1979-02-08 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK350280A (da) * 1979-08-27 1981-02-28 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5-diaryl-alfapolyfluoralkyl-1h-pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)-polyfluoralkanoner
US4267190A (en) * 1980-04-18 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
EP0044485A1 (en) * 1980-07-21 1982-01-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2,3-diaryl-5(2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl)-ethyl)-1H-pyrroles
DE3317653A1 (de) * 1983-05-14 1984-11-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 2-alkylthio-1-aminoalkyl-2-pyrrolin-3-carbonitrile, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der prophylaxe und therapie thrombotischer zustaende
US5306827A (en) * 1991-12-04 1994-04-26 American Cyanamid Company Haloalkylthio, -sulfinyl and -sulfonyl arylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
US5492925A (en) * 1993-08-31 1996-02-20 American Cyanamid Company Thienyl-and furylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
KR101814357B1 (ko) 2009-02-25 2018-01-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤 화합물의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
ES484196A1 (es) 1980-05-16
EP0005156B1 (en) 1982-09-22
GR66513B (no) 1981-03-24
DK75779A (da) 1979-09-14
JPS54141766A (en) 1979-11-05
ES478556A1 (es) 1979-12-16
AU4504079A (en) 1979-09-20
EP0005156A1 (en) 1979-11-14
PT69336A (en) 1979-04-01
AR224276A1 (es) 1981-11-13
MX5685E (es) 1983-12-09
CA1126275A (en) 1982-06-22
PH14378A (en) 1981-06-17
IL56856A (en) 1982-09-30
YU58979A (en) 1983-04-30
AR225739A1 (es) 1982-04-30
AU527243B2 (en) 1983-02-24
NZ189881A (en) 1981-02-11
IL56856A0 (en) 1979-05-31
DE2963707D1 (en) 1982-11-04
FI790852A7 (fi) 1979-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4302461A (en) Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
DE69115134T2 (de) Pyranderivate zur Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer.
US4198421A (en) Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
GB1587373A (en) Anti-inflammatory 1-substituted - 4,5-diaryl-2-(substituted thio) imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
NO790821L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4820827A (en) 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
FI80032B (fi) Foer behandling av oegats inre tryck an- vaendbara 2-sulfamoylbenzo/b/tiofenderivat.
EP0087629B1 (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4134900A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
NO811321L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer
NO802528L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner
DE60129445T2 (de) Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
JPS597168A (ja) カルボスチリル誘導体
FI89802C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar
EP0011115B1 (en) Antiinflammatory 2-substituted-1h-phenanthro(9,10-d)imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4215135A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
US4168312A (en) Quinolone derivatives