NO791532L

NO791532L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzoylfenoksyalkansyrer

Info

Publication number: NO791532L
Application number: NO791532A
Authority: NO
Inventors: Valerio Borzatta; Manlio Cristofori; Mauro Morotti; Giuseppe Mascellani
Original assignee: Alfa Farmaceutici Spa
Priority date: 1978-05-09
Filing date: 1979-05-08
Publication date: 1979-11-12
Also published as: DK189479A; US4378373A; AT367016B; GR72241B; YU107779A; US4296125A; ES480329A1; GB2025394B; GB2025394A; DE2918748A1; SE7903982L; FR2425425A1; ATA343279A; FR2425425B1; NL7903434A; US4515809A

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzoylfenoksyalkansyrederivater med meget gode farmakologiske virkninger, særlig mot hyperlipemi og hypercholesterolemi.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzoylfenoksyalkansyrederivater med den generelle formel:

hvor

m er 0 eller 1,

X betyr klor, brom, jod eller en alkylrest med 1 til 4 '.karbonatomer, og

^ og , som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkyl- eller hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og når m er 0, betyr

'R en rest med formelen

hvor R^betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer,

R^ og R,- som kan være like eller forskjellige,

betyr hydrogen eller en alkyl-, hydroksy-alkyl-, merkaptoalkyl-, alkylaryl- eller arylgruppe, hvor alkylgruppene har 1 til 6 karbonatomer og arylgruppene kan ha substituenter, og

Z betyr en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til.6 karbonatomer;

en rest med formelen

hvor

Z er som ovenfor angitt; en rest med formelen:

hvor n er 5 eller 6;

en hydroksygruppe,

en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en gruppe med formelen

eller hvor A^og A2, som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en rest med formelen eller når m er 1, betyr R en rest med formelen: hvor A er som ovenfor angitt for A-^eller A^ i med det forbehold at når R betyr en hydroksygruppe eller en alkoksyrest, betyr minst en av restene R^og R2en hydroksyalkylrest, og salter derav med syrer eller baser,karakterisertved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formlene II til XII, en hydroksygruppe eller en alkoksyrest, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^, og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel:

hvor Z, R^, R^og R^er som ovenfor angitt,

eller ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel

hvor Z er som ovenfor angitt,

eller ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel

hvor n er som ovenfor angitt,

eller ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel

hvor og A^er som ovenfor angitt,

eller ca. 1 mol av en alkanol med 1 til 6 karbonatomer eller et derivat, særlig alkoholat, derav,

og hvis det er fremstilt et benzoylfenoksyalkansyrederivat med den generelle formel I hvor R betyr en alkoksyrest eller en rest med formlene II eller VII, hvor Z betyr en alkoksyrest, hydrolyseres eventuelt dette alkalisk, eller

b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formlene XVI

til XVIII, omsettes ca. 2 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R.^og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en forbindelse med formlen

hvor A er som ovenfor angitt, eller

c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med

formel IV. eller V, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av et alkanol-■amin med formelen og den erholdte forbindelse med formelen

.,, hvor X, og R2er som ovenfor angitt,

omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et niko-tinsyrederivat, særlig nikotinoylhalogenid, eller

d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel. I hvor R betyr en rest med formel XII, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyre-.halogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av et amin med formelen

og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, R.^ og R2er som ovenfor angitt,

omsettes med ca. 1 mol av en karboksylsyre med

• formelen

hvor A^er som ovenfor angitt,

eller et derivat, særlig halogenid, derav og ca.

1 mol av en karboksylsyre med formelen

hvor A2er som ovenfor angitt,

eller et derivat, særlig halogenid, derav, eller når A^og A^er identiske, med 2 mol av en slik forbindelse, eller

e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr en rest med formel III, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en forbindelse med formelen

hvor Z<1>betyr en alkoksyrest med 1 til 6 karbon-. atomer, og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, R^, R2og Z' er som ovenfor angitt,

hydrolyseres alkalisk, eller

f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel IX resp.

X, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R1og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en flerverdig alkohol med formelen og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, og R2er som ovenfor angitt,

omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et nikotin-syrederivat, særlig nikotinoylhalogenid, eller

g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel XI, omsettes

ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, pg X, R.^ og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en på aminogruppen på vanlig måte beskyttet aminoalkohol med formelen og den efter fjernelse av beskyttelsesgruppen på vanlig måte erholdte forbindelse med formelen

hvor X, og R2er som ovenfor angitt,

omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et niko-tinsyrederivat. særlig nikotinoylhalogenid, eller

h) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel XVIII, omsettes ca. 2 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^og R2er som ovenfor angitt,' med ca. 1 mol av en på aminogruppen på vanlig måte beskyttet aminoalkohol med formelen og den efter fjernelse av.beskyttelsesgruppen på vanlig måte erholdte forbindelse med formelen

hvor X, og R2er som ovenfor angitt,

omsettes med ca. 1 mol av forbindelsen med formelen

hvor A er som-ovenfor angitt, eller

i) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel IX resp. X, omsettes ca..1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^og R2er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en Co -halogenalkohol med formelen

hvor Hal betyr halogen, særlig klor,

og den erholdte forbindelse med formelen

hvor. X, ,' og Hal er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et salt, særlig alkalisalt, derav, eller j) et hydroksybenzofenonderivat med den generelle formel

hvor X er som ovenfor angitt,

omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor Q betyr halogen, og R^, R2og R er som ovenfor angitt,

hvorpå det erholdte benzoylfenoksyalkansyrederivat med den

generelle formel I eventuelt overføres til et salt med en syre eller en base, eller eventuelt overføres det erholdte salt av benzoylfenoksyalkansyrederivatet med den generelle formel I

til det frie benzoylfenoksyalkansyrederivat eller til et annet salt derav.

Amiderings- og forestringsomsetningene foretas fordelaktig i inerte oppløsningsmidler i nærvær av midler som kan nøytra-lisere den.halogenhydrogensyre som dannes ved disse reaksjoner.

Ved fremgangsmåten ifølge o<p>pfinnelsen kan man som opp-løsningsmiddel fordelaktig anvende etere, særlig etyleter;

aminer, særlig pyridin; ketoner, særlig aceton; aromatiske hydro-karboner, særlig benzen og toluen; halogenhydrokarboner, særlig kloroform; amider, særlig dimetylformamid [sistnevnte først og fremst ved alternativ i)]; og lavere alkoholer, særlig etanol [sistnevnte først og fremst ved alternativ j)].

Midler for nøytralisering av den halogenhydrogensyre som dannes ved amiderings- og forestringsomsetningene, kan ved fremgangsmåten ifølgé oppfinnelsen fordelaktig være alkalihydroksy-der, særlig natriumhydroksyd;, aminer, særlig tertiære aminer, spesielt trietylamin; og heterocykliske baser, særlig pyridin.. Eventuelt kan slike midler samtidig tjene som oppløsningsmidler, og pyridin er et eksempel på slike. Eventuelt kan også reaksjonskom-ponentene samtidig tjene som midler for nøytralisering av halogen-hydrogensyren dannet ved amiderings- og forestringsomsetningene, og eksempler på slike er dietanolamin og N-aminopiperidin.

Omsetningen ifølge alternativ j) utføres hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, særlig et alkoholat. Som al-koholater foretrekkes alkalialkoholater, særlig natriumetylat og natriummetylat. Som en annen mulighet kan ved alternativ j) hydroksybenzofendnderivatet med den generelle formel LVII anvendes i form av sitt alkalifenolatsalt, særlig natriumfenolatsalt.

Eksempler på beskyttelsesgrupper for aminogrupper som skal beskyttes, er acylgrupper og karbobenzoksygrupper . Eventuelt kan også andre grupper beskyttes, f.eks. hydroksygrupper ved forestring med karboksylsyrer.

Av det ovenstående fremgår det at når R betyr en tover-dig rest, er denne toverdighet tilfredsstilt ved hjelp av to substi-tuerte benzoylfenoksyalkansyrerester.

Salter kan fremstilles med farmasøytisk godtagbare syrer<p>g baser. Når det gjelder fremstilte forbindelser med sure grupper i molekylet, kan salter fremstilles med ugiftige kationer, f.eks. natrium, kalium eller magnesium, og med ugifti-

ge aminer, f.eks. dicykloheksylamin eller dibenzyletylendiamin.

Når det gjelder fremstilte forbindelser med basiske grupper i molekylet, kan salter fremstilles med ugiftige anioner.

Eksempler på salter av de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, acetat, propionat, succinat, adipat, glykolat, laktat, maleat, ascorbat, pyruvat, tartreat, maleinat, citrat, bikarbonat, 4,4'-metylen-bis-(3-hydroksy-2-naftoat) [Embonat] pamoatj , fenylacetat, benzoat, salicylat, alkylsulfat, arylsulfat og glukuronat, og salter med metionin,lysin og arginin.

Som utgangsforbindelser med de generelle formler XIX,

XXXVI, XXXVII, XXXIX, XXXXIII, XXXXVI, XXXXVII, XXXXIX, LI, LV,

LVI resp. LVII anvendes fortrinnsvis slike hvor alkylresten betegnet med X, er en metyl- eller etylrest.

Som utgangsforbindelser med de generelle formler XIX, XX,

XXXVI, XXXVII, XXXIX, XXXXIII, XXXXVI, XXXXVII, LI, LV, LVI resp.

LVIII foretrekkes dessuten slike hvor alkylresten resp. alkylrestene betegnet med og/eller R2resp. R^og/eller R^og/eller R^,

er en slik resp. slike med 1 til 4, særlig 1 eller 2, karbonatomer.

Som utgangsforbindelser med de generelle formler XIX,

XX, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XXXXIII, XXXXVI, XXXXVII, XXXXIX, LI,

LV, LVI resp. LVIII foretrekkes slike hvor hydroksyalkylresten(e) betegnet med R^og/eller R2resp. R^ og/eller R^, ér en slik resp. slike med 1 til 4, særlig 1 eller 2, karbonatomer.

Som utgangsforbindelser med den generelle formel XX foretrekkes videre slike hvor merkaptoalkylresten(e) betegnet med R4og/eller R,-, er en slik resp. slike med 1 til 4, særlig 1 eller 2.karbonatomer.

Som utgangsforbindelser med den generelle formel XX foretrekkes også slike hvor alkyldelen(e) i aralkylresten(e) betegnet med R^og/eller R^, er en slik resp. slike med 1 til 4, særlig 1 eller 2 karbonatomer.

Som utgangsforbindelser med den generelle formel XX anvendes fortrinnsvis slike hvor aralkylresten(e) betegnet med R^ og/ eller R,-, er en fenylalkylrest resp. fenylalkylrester, særlig en bénzylrest resp. benzylrester.

Som utgangsforbindelser med den generelle formel XX anvendes dessuten, fortrinnsvis slike hvor arylresten(e) betegnet med

R4°?/eHer R5' er en fenylrest resp. fenylrester.

Som utgangsforbindeler med den generelle formel XX anvendes også fortrinnsvis slike hvor aralkyl- resp. arylresten(e) betegnet med R. og/eller R,., som substituent(er) inneholder 1 eller flere hydroksygruppe(r).

Som utgangsforbindelser med de generelle formler XX,. XXV resp. XXXXIII, foretrekkes også å anvende slike hvor alkoksyresten betegnet med Z, Z' eller R, er en slik med 1 til 4, særlig 1 eller 2, karbonatomer.

Videre foretrekkes det å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor alkoksyresten betegnet med R, er en slik med 1 til 4, særlig 1 eller 2, karbonatomer.

Særlig foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er 3^Cn-(21 -[41'-(4'''-klorbenzoyl)-fenoksy]-21--[metyl]-propionyl]-amin§>-1-(nikotinoyloksy)-propan, N-(-[4'-(4<11->klorbenzoyl)-fenoksy]-2-(metyl)-propionyl)-L-2-(amino)-2-(hydroksymetyl)-eddiksyremetylester, N-|2-[4-(4<1>'-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionylj-L-2-amino)-2-(hydroksymetyl)-eddik-syre , nikotinsyre-^C £2- [4 ' - (4 ' ' -klorbenzoyl) -fenoksy] -2 ] metyl) - propionylj-aminoetyi>-estér, 2-[4<1->(4'<1->klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[hydroksymetyl]-propionsyre, 1- |2'- [4'(4'' 1-klorbenzoyl)-fenoksy] -2- [metyl]-propionyloksyj-2-(nikotinoylamino)-etan, N- |2- [4'-(4''-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionylj-dietanolamin og N- |2- [41 - (4' '-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionylj-DL-2-(amino)-2-(benzyl)-eddiksyremetylester.

Forbindelsen 2-[41 -(41'-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionylklorid (formel XIX med Y= klor, X = klor, R- L = metylrest og R2= metylrest)som kan anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles som følger: 2-[41 - (41 1-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre med et smeltepunkt på 182-183°C fremstilles ifølge belgisk patent 838 435. Denne omsettes med den ekvimolare mengde fosforpentaklorid i 2 timer ved romtemperatur. Ved omkrystallisering av det. således erholdte produkt får man 2-[4'-(4''-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionylklorid med et smeltepunkt på 78-80°C i et utbytte på

ca. 81 % av det teoretiske. Analogt kan de andre benzoylfenoksy-alkansyrehalogenidderivåter med den generelle formel XIX som anvendes som utgangsmateriale, fremstilles.

Som benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat-utgangs-materialer med den generelle formel XIX anvendes fortrinnsvis de passende klorider, og i utgangsstoffene foretrekkes som halogen særlig klor og spesielt ved alternativ j) brom.

De nye forbindelser med den generelle formel I har som ovenfor angitt verdifulle farmakologiske virkninger, særlig en reduserende virkning på innholdet av triglycerider resp. fett og cholesterol i blodet, og de er således velegnet for anvendelse mot hyperlipemi og hypercholesterolemi, som anses som hovedår-sakene til enkelte kransarterielidelser og arteriosklerose.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av farmasøytiske preparater inneholdende én effektiv dose av disse forbindelser i kombinasjon eller i blanding med bærere som er egnet for oral eller parenteral ad-ministrering.

Det foretrekkes tabletter og kapsler som foruten den aktive bestanddel inneholder: a) fortynningsmidler, f.eks. lak-tose, dextrose, sackarose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol, b) smøremidler, f.eks. silisiumdioksyd, talk, stearin-syre, dens magnesium- eller kalsiumsalter og/eller polyetylen-glykoler, og for tablettene c) bindemidler, f.eks. aluminium- og magnesiumsilikater, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetyIcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og eventuelt d) sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller natriumsalter derav, enzymer som er effektive overfor bindemidlene, skumdannende blandinger og/eller e) adsorpsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer.

Injiserbare preparater er fortrinnsvis vannoppløsninger eller isotone suspensjoner.

De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller

de kan inneholde hjelpestoffer, såsom konserveringsmidler, sta-bilisatorer, fuktemidler eller emulgeringsmidler, oppløsnings-fremmende midler, salter for å regulere det osmotiske trykk og/ eller buffere.

De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde andre stoffer med farmakologisk aktivitet.

De farmasøytiske preparater fremstilles ved konvensjo-nelle metoder.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den.

IR-spektra i eksemplene er tatt i KBr, idet den maksi-male absorpsjonsfrekvens (cm ) for IR-spektrene er gitt.

Elementæranalysene for alle de i eksemplene fremstilte produkter var i overensstemmelse med de ventede formler.

EKSEMPEL 1

( 2-[ 4-( 4- klorbenzoyl) fenoksy]- 2- metyl- propanoyl) aminoeddiksyre

En oppløsning av 6,76 g (20 mmol) 2-(4-[4-klorbenzoyl]-fenoksy)-2-metyl-pro<p>anoylklorid i 30 ml etyleter og 10 ml 2N vannoppløsning av NaOH ble satt langsomt under avkjøling til en oppløsning avl, 84 g (20 mmol) 2-aminoeddiksyre i 20 ml vann. Efter omrøring i 3 timer under avkjøling og i 8 timer ved romtemperatur ble vannfasen separert, vasket med etyleter, bragt til pH 3 til 3,5 ved hjelp av hydrogenklorid og ekstrahert med etyleter. Ekstrak-ten, vasket 2 ganger med vann og tørret, ble inndampet under vakuum. Den gjenværende olje ble krystallisert fraksjonelt fra N-butylbromid, hvorved man fikk 3,3 g av produktet (smp. 144-146°C) med et utbytte av 4 3,9 %.

IR-spektrum: 3380, 3280, 3040, 2970, 2920, 1730,

1655, 1595, 1520, 1500, 1410, 1395, 1300, 1280, 1270, 1235,

1145, 1085, 1015, 955, 925, 850, 835, 765, 675.

EKSEMPEL 2

( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metyl- propanoyl)- aminoacetyl)-aminoeddiksyre

En oppløsning av 3,38 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbénzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 25 ml etyleter og. 10 ml .IN NaOH

i vannoppløsning ble satt samtidig under avkjøling og under omrø-ring til en oppløsning av 1,32 g (10 mmol) N-(aminoacetyl)aminoeddiksyre i 10 ml IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Efter omrøring i 3 timer under avkjøling og i 8 timer ved romtemperatur ble vannfasen separert og vasket 2 ganger med etyleter. pH ble bragt til 3-3,5. Den separerte, oransjegule olje ble vasket med etyleter, ble oppløst i metanol, og oppløsningen ble tørket.

Efter inndampning under vakuum ble residuet krystallisert fra isobutanol, hvorved man fikk 1,45 g av produktet (smp. 102-103°C) med et utbytte på 3 3,5 %.

IR-spektrum: 3460, 3390, 3050, 2970, 2920, 1725,

1650, 1590, 1520, 1500, 1490, 1405, 1390, 1380, 1310, 1300, 1280, 1270, 1235, 1145, 1085, 1010, 955, 925, 850, 835, 760.

EKSEMPEL 3

. 2 ( 4- ( 4- klorbenzoyl) fenoksy)- 2- metyl- propanoyl)- aminoetylnikotinat En oppløsning av 3,38 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metyl-propanoylklorid i 15 ml pyridin ble under avkjø-ling satt til en oppløsning av 2,38 g (10 mmol) nikotinat av 2-aminoetanolklorhydrat i 30 ml pyridin. Efter omrøring i 2 timer under avkjøling og i 10 timer ved romtemperatur ble det erholdte salt filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i 30 ml metylenklorid, vasket med 30 ml av en vannholdig NaOH-opp-løsning (10 %) og derefter 2 ganger med. vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og residuet ble krystallisert fra en blanding av benzen/petroleter (40-60°C) 1/1 (vol/vol), hvorved man fikk 2,8 g av produktet (smp. 134-135°C) med et utbytte på 63,8 %. IR-spektrum: 3210, 3060, 3040, 2980, 2920, 1720, 1650, 1590, 1465, 1415, 1385, 1365, 1300, 1280, 1240, 1205, 1190, .1145, 1085, 970, 925, 855, 765, 750, 700.

EKSEMPEL 4

N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl) fenoksy)- 2- metylpropanoyl) dietanolamin

En oppløsning av 3,36 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 15 ml aceton ble satt langsomt under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning av 2,1 g (20 mmol) dietanolamin i 30 ml aceton.

Efter omrøring i 5 timer ved romtemperatur, filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet, ble residuet oppløst i metylenklorid, vasket 1 gang med hydrogenklorid og 2 ganger med vann. Den organiske fase ble tørket, inndampet under vakuum, og den gjenværende olje ble krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 3,1 g av produktet (smp. 128-129°C) med et utbytte på 76,5 %.

IR-spektrum: 3420, 3020, 2980, 2920, 2870, 1640, (bredt), 1595, 1500, 1465, 1440, 1410, 1395, 1385, 1365, 1300, 1280, 1240, 1180, 1170, 1145, 1075, 1050, 1010, 950, 930, 860, 845, 765, 680.

EKSEMPEL 5 •

Bis- nikotinat av ( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl) fenoksy- 2- metyl- propanoyl)-dietanolamindihydroklorid

1,32 g (6,92 mmol) nikotinoylklorid-hydroklorid ble satt langsomt til en oppløsning inneholdende 1,4 g (3,46 mmol)

N-(2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoyl)-dietanolamin

og 3 ml trietylamin i 20 ml varm benzen. Efter oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og efterfølgende avkjøling ble ytterligere 0,132 g nikotinoylklorid-hydroklorid tilsatt.

Efter oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 15 minutter og etterfølgende avkjøling ble feiningen filtrert, vasket 2 ganger med IN vannoppløsning av NaOH og 2 ganger med vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum, hvorved man fikk en olje. Dihydrokloridét av denne olje ble utfelt ved behandling av eteroppløsningen med gassformig hydrogenklorid, hvorved man fikk 1,5 g av et meget hygroskopisk produkt (smp. 113-115°C) med et utbytte på 6 3,3 %.

IR-spektrum: 3040, 2980, 2960, 2870, 1715, 1630, (bredt), 1590, 1575, 1500, 1465, 1420, 1380, 1365, 1270 (bredt), 1230,

1190, lllo (bredt), 1020, 955, 975, 850, 835, 740 (bredt), 700, 660.

EKSEMPEL 6

N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- dietanolamin-bis [ 2- ( 4- klorfenoksy)- 2- metylpropanoat]

En oppløsning av 1,948 g (5,8 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 10 ml metyleter ble satt langsomt til en oppløsning inneholdende 2,9 g (5,8 mmol) aminodietyl-bis-2-(4-klorfenoksy)-2-metylpropanoat (fremstilt i henhold til fransk patent 2 085 634) og 0,83 ml (6 mmol) trietylamin i 30 ml etyleter, som ble holdt ved 0°C.

Efter omrøring i 2 timer under avkjøling og i 2 timer ved romtemperatur ble feiningen filtrert, vasket 2 ganger med en 1 N vannoppløsning av NaOH, 2 ganger med hydrogenklorid og til slutt 2 ganger med vann. Efter tørkning og inndampning fikk man en olje som krystalliserte fra aceton/vann (3,5/1). Residuet ble krystallisert fra etanol, hvorved man fikk 3,1 g av produktet (smp. 97-99°C) med et utbytte av 54,3 %.

IR-spektrum: 3040, 2980, 2920, 2860, 1730, 1640 (bredt), 1590, 1485, 1465, 1420, 1380, 1370, 1320, 1300, 1280, 1240,

1170, 1140, 1090, 1040, 1010, 960, 930, 850, 825, 765, 670.

EKSEMPEL 7

Metylester av N- 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl-aminoeddiksyre

5,1 g 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoyl-klorid ble ved 0°C satt til 1,8 g (15 mmol) av hydrokloridet av metylesteren av 2-aminoeddiksyre i 50 ml pyridin. Efter omrøring 1 2 timer under avkjøling og i 12 timer ved romtemperatur og efter

inndampning under vakuum ble residuet behandlet med 1 N vannoppløs-ning av NaOH og med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket 2 ganger med en 3 % vannoppløsning av NaHCO^, tørket og inndampet.

Den gjenværende oljen ble krystallisert fra n-heksan, hvorved man fikk 4,3 g av produktet (smp. 112-114°C) med et utbytte av 72,9 %.

IR-spektrum: 3280, 3020, 2950, 2920, 1760, 1690,

1650, 1600, 1550, 1450, 1420, 1410, 1330, 1320, 1310, 1270,

1230, 1170, 1115, 1060, 1040, 990, 960, 870, 840, 800, 705, 625.

EKSEMPEL 8

N[ 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl]- aminoetansulfonsyre

En oppløsning av 2,5 g (20 mmol) 2-aminoetansulfonsyre 1 20 ml 2 N vannoppløsning av NaOH, forhåndsavkjølt til 1-5°C,

ble satt dråpevis til en oppløsning av 6,72 g (20 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 40 ml etyleter. Efter omrøring i 1 time under avkjøling og i 12 timer ved romtemperatur ble vannfasen separert, vasket 2 ganger med etyleter, sur-gjort med en 2 N vannoppløsning av HC1 til pH 1 og vasket igjen 2 ganger med etyleter. Vannfasen ble inndampet under vakuum, og

residuet ble oppløst i 15 ml metanol, filtrert, inndampet under vakuum, og den gjenværende oljen ble oppløst i varme i benzen,

filtrert og avkjølt, hvorved man fikk 5,9 g av det mikrokrystal-linske produkt (smp. 133-135°C) med et utbytte av 62,1 %.

IR-spektrum: 3260, 3080, 3060, 2990, 2940, 1650,

1615, 1590, 1550, 1495, 1445, 1435, 1415, 1395, 1370, 1310,

1300, 1285, 1275, 1255, 1235, 1220, 1190, 1170, 1140, 1085, .1035, 1010 , 960, 935, 900, 855, 840, 765, 720, 680, 655.

EKSEMPEL 9

1[ 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyloksy]- 2-( 2-nikotinoyloksy) etan

En oppløsning av 3,3 g (8,6 mmol) 2-(2-(4-(4-klorbenzoyl- fenoksy)-2-metylpropanoyloksy)-1-kloretan i 15 ml dimetylformamid ble satt langsomt til en suspensjon av natriumnikotinat i 20 ml dimetylformamid ved 150-155°C. Efter omrøring i 3 timer ved 150-155°C, avkjøling til romtemperatur, filtrering og inndampning av filtratet, ble residuet oppløst i 20 ml etyleter og vasket 2 ganger med 15 ml av en 8 % vannoppløsning av NaHCO^. Eterfasen ble ekstrahert to ganger med en 1,2 N vannoppløsning av HC1,

de samlede sure fasene ble vasket med etyleter, nøytralisert med en vannoppløsning av NaHCO^ og endelig ekstrahert 2 ganger med etyleter. De samlede eterfasene ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum, hvorved man fikk et residuum som ble om-

dannet til et pulver med 4 ml etyleter. 2,3 g av produktet (smp. 89-90°C) ble oppnådd med et utbytte på 56,8 %.

IR-spektrum: 3060, 2980, 2940, 1730, 1645, 1600,

1585, 1500, 1475, 1430, 1420, 1390, 1370, 1300, 1285, 1270,

1250, 1180, 1145, 1105, 1090, 1025, 980, 930, 860, 840,

770, 740, 705, 660.

EKSEMPEL 10

1- [ 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyloksy3- 3- nikotin-oyloksypropan

Dette produkt (smp. 70-71°C) ble oppnådd med et utbytte

på 54 % med utgangspunkt fra 3-(2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2- metylpropanoyloksy)-1-klorpropan og ved å arbeide på lignende måte som i eksempel 8.

IR-spektrum: 3050, 2960, 2890, 1720, 1645, 1590,

1500, 1460, 1420, 1385, 1360, 1315, 1285, 1275, 1250, 1175,

1140, 1085, 1050, 1025, 980, 955, 930, 855, 840, 765, 740,

700.

EKSEMPEL 11

1-[ 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyloksy]- 2-( nikotinoylaroino) etanoksalat

En oppløsning inneholdende 3,6 g (21,6 mmol) N-(2-hydroksyetyl)nikotinamid og 3,11 g trietylamin i 30 ml kloroform ble satt til en oppløsning av 7,56 g (22,5 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl ) -f enoksy ) -2-metylpropanoylklorid i 30 ml kloroform under tilbakeløpskjøling under omrøring. Efter. omrøring i 6 timer, av-kjøling og filtrering, ble filtratet vasket med en vannoppløsning

av HC1, med vannoppløsninger av NaOH og med vann.

Efter tørkning og inndampning iunder vakuum ble- residu-

et oppløst i etyleter og behandlet med oksalsyre, hvorved det ble utfelt 6,6 g av produktet (smp. 137-138°C) med et utbytte av 54,7 %.

IR-spektrum: 3410, 3080, 3040, 2980, 2940, 2880,

1720, 1645, 1590, 1525, 1460, 1435, 1415, 1385, 1300, 1280,

1245, 1170, 1140-, 1085, 1010, 970, 930, 855, 840, 765, 700.

EKSEMPEL 12

N- metyl- 2, 2- bis( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl) fenoksy)- 2- metyl- propanoyl-oksy) dietylamin- hydroklorid

En oppløsning av 5,6 g (16,6 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylklorid i 30 ml toluen settes til en oppløsning av 1,0 g N-metyl-dietanolamin (8,3 mmol) og 3,5 ml trietylamin i 20 ml toluen. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer.

Efter avkjøling, filtrering, vasking med vann, med vann-oppløsninger av NaOH og endelig igjen med vann, tørkning og inndampning under vakuum, ble residuet oppløst i 60 ml etyleter/etanol-blanding 1:1 (vol/vol) og heilt i en oppløsning av 0,747 g (8,3 mmol) oksalsyre i en blanding av etyleter/etanol. Det utfelte oksalatet (smp. 116-117°C) ble filtrert, vasket på filtret med etyleter, oppløst i 30 ml kloroform, vasket med NaOH-oppløsning og med vann. Efter tørkning, metning med gassformig hydrogenklorid og avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 2,8 g av et viskøst produkt som krystalliserte langsomt (smp. 56-57°C) med et utbytte av 44,5 %.

IR-spektrum: 3060, 2980, 2930, 2890, 1735, 1650, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1310, 1300, 1275, 1245, 1170, 1130, 1080, 1010, 965, 955, 925, 850, 835, 760, 680.

EKSEMPEL 13

Etyl- N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- DL-2- amino- 2- metylacetat

En oppløsning av 3,36 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 15 ml pyridin ble satt til en oppløsning av 1,53 g (10 mmol) DL-alaninetylester-hydroklorid i 30 ml pyridin.

Efter omrøring i 4 timer ved romtemperatur og oppvarmning i 12 timer ved 60-70°C, ble oppløsningsmidlet avdampet.

Derefter ble 30.ml kloroform tilsatt. Gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^, med vannholdig HC1 og endelig med vann ble gjennomført. Efter tørkning og avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet krystallisert fra en blanding av etyleter/n-heksan (1:1), hvorved man fikk 2,58 g av produktet (smp. 94-96°C) med et utbytte av 62 I.

EKSEMPEL 14

N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- DL- 2- amino-2- metyleddiksyre

Den i eksempel 1 erholdte ester ble hydrolysert under oppvarmning med natriumhydroksyd i vannholdig etanol. Produktet (smp. 172-173 C) ble krystallisert fra vann med et utbytte på 97 %.

EKSEMPEL 15

etyl- N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- N- metyl-2- aminoacetat

En oppløsning av 3,36 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 15 ml pyridin ble under avkjø-ling satt til en oppløsning av 1,53 g (10 mmol) etyl-N-metyl-2-aminoacetat-hydroklorid (sarkosinetylester-hydroklorid) i 30 ml pyridin. Efter omrøring, i 4 timer ved romtemperatur og i 12 timer ved 60-70°C ble oppløsningsmidlet avdampet. Derefter ble 30 ml kloroform tilsatt. Gjentatte vaskninger med vannholdig NaHCO^, med vannholdig HC1 og til slutt med vann ble gjennomført. Efter tørkning og avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet krystallisert fra etanol under avkjøling, hvorved man fikk 2,40 g av produktet (smp. 90-91°C) med et utbytte av 57,7 %.

EKSEMPEL 16

N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- N- metyl- 2-aminoeddiksyre

Den i eksempel 15 erholdte ester ble hydrolysert under oppvarmning i vannholdig etanol med natriumhydroksyd, hvorved man fikk et produkt (smp. 186-187°C), som ble omdannet til et pulver under avkjøling ' (utbytte 95 %).

EKSEMPEL 17

N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- N- aminopiperidin

1,0 ml trietylamin og 1,68 g (5 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl) -fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 10 ml benzen ble satt til 0,50 g (5 mmol) N-aminopiperidin i 20 ml benzen. Efter 5 timer under tilbakeløpsbehandling ble reaksjonsblandingen avkjølt. Efter filtrering og gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^ og vann, ble residuet tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble krystallisert fra en benzen/petroleterbianding (1:1,5), hvorved man fikk 1,2 g av produktet (smp. 148-150°C) med et utbytte på 60 %.

EKSEMPEL 18

Etyl- 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyloksyacetat

1,8 ml trietylamin ble satt til 1,04 g (10 mmol) etyl-glykolat i 20 ml benzen. Oppløsningen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling, og 3,36 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy )-2-metylpropanoylklorid i 15 ml benzen ble tilsatt langsomt. Efter 18 timer under tilbakeløpskjøling ble avkjøling foretatt. Efter filtrering og efter gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^og med vann ble produktet derefter renset ved preparativ kromatografi ved anvendelse av en kolonne av silikagel og med en kloroform/metanolblanding (97,5:2,5) (Rf=0,90) som elueringsmiddel.

Den fraskilte hvitaktige olje ble fast efter noen dager og ble krystallisert fra n-heksan, hvorved man fikk 2,05 g av produktet (smp. 70-72°C) med et utbytte av 50,7 %.

EKSEMPEL 19

Etyl- N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- L- 2-amino- 2- p- hydroksyfenyImetylacetat 15 ml trietylamin og 3,36 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl) -fenoksy) -2-metylpropanoylklorid i 20 ml kloroform ble satt langsomt ved romtemperatur til 1,95 g (10 mmol) etyl-2-amino-2-p-hydroksyfenylacetat (L-tyrosinetylester) i 40 ml kloroform. Efter omrøring i 48 timer ved romtemperatur ble det gjen-nomført gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^, med vannholdig HC1 og vann.

Den gjenværende oljen ble tørket, inndampet under vakuum

og krystallisert fra en blanding av n-butylbromid/petroleter (2:1), hvorved man fikk 3,55 g av produktet (smp. 99-102°C) med et utbytte av 71 1.

EKSEMPEL 20

N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- L- 2-amino- 2- p- hydroksyfenylmetyleddjksyre

Den i eksempel 19 erholdte ester ble hydrolysert under oppvarmning med natriumhydroksyd i vannholdig metanol. Produktet ble oppnådd som en olje som langsomt ble fast under dannelse av et hygroskopisk, fast stoff (smp. 101-103°C) med et utbytte av 68 %.

EKSEMPEL 21

Metyl- N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl) DL- 2-amino- 2- benzylacetat 8 ml trietylamin ble satt til 4,30 g (20 mmol) metyl-DL-2-amino-2-benzylacetat-hydroklorid (DL-fenylalaninmetylester-hydroklorid) i 50 ml CHC13. 6,72 g (20 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid ble tilsatt langsomt ved romtemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur og i 7 timer under tilbakeløpskjøling ble det foretatt gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^, vannholdig HC1 og med vann. Efter omrøring og inndampning under vakuum ble den gjenværende olje krystallisert fra en kloroform/n-heksanblanding (1:7,5), hvorved man fikk 6,4 g av produktet (smp.' 89-91°C) med et utbytte av 67 %.

EKSEMPEL 22

N- ( 2- ( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- DL- 2-amino- 2- benzyleddiksyre

Den i eksempel 21 erholdte ester ble hydrolysert under oppvarmning med natriumhydroksyd i vannholdig etanol, og produk-

tet ble krystallisert fra en benzen/petroleterblanding (10,5),

hvorved man fikk 1,8 g av produktet (smp. 169-170°C) med et ut-

bytte av 75 '%.

EKSEMPEL 23

metyl- N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- L- 2-amino- 2- hydroksymetylacetat

3,5 ml trietylamin og 1,68 g (5 mmol) 2-(4-(4-klor-

benzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 15 ml kloroform ble satt langsomt ved romtemperatur til 0,78 g (5 mmol) metyl-L-2-.amino-2-hydroksymetylacetat-hydroklorid (L-serinmetylester-hydroklorid) i 20 ml kloroform. Efter omrøring i 48 timer ble det foretatt gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^, med vann og endelig med vannholdig HC1. Efter tørking og inndamping under vakuum fikk man en olje, som ikke krystalliserte og som ble renset ved tynnsjiktkromatografi ved anvendelse av en blanding av benzen/ dioksan/eddiksyre (90:10:12) som elueringsmiddel (Rf=0,48), hvorved man fikk 1,4 g av produktet med et utbytte av 67 %.

EKSEMPEL 2 4

N- ( 2- ( 4- (. 4- klorbenzoyl) - fenoksy) - 2- metylpropanoyl) - L- 2-amino- 2- hydroksymetyleddiksyre

Den i eksempel 2 3 erholdte ester ble hydrolysert under oppvarmning med natriumhydroksyd i vannholdig metanol og produktet ble krystallisert fra en etanol/etyleterblanding (1:3,5) og til slutt fra benzen, hvorved man fikk produktet (smp. 84-86°C) med et utbytte av 87 %.

EKSEMPEL 2 5

Etyl- 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- hydroksymetylpropanoat

0,21 g (9 mmol) metanolnatrium i 15 ml etanol ble ved romtemperatur satt langsomt til 1,98 g (0 mmol) 4-(4-klorbenzoyl)-fenol i 10 ml etanol. Efter 1 time ved 50°C ble langsomt tilsatt 2,1 g (9 mmol) etyl-2-hydroksymetyl-2-brom-propanoat (ifølge L. Eoetvoes, Acta Chim.Acad. Sei. Hung. 49 (3) 287-90-1966) i 5 ml etanol. Efter 26 timer under tilbakeløpskjøling ble det foretatt en inndampning under vakuum. Derefter ble etyleter og natriumhydroksyd tilsatt. Eterfasen ble vasket gjentatte ganger med natriumhydroksyd og til slutt med vann. Efter tørking og inndampning fikk man 3,1 g av produktet (smp. 93-95°C), som krystalliserte delvis fra n-heksan, med et utbytte av 4 0 %.

EKSEMPEL 2 6

3- N-( 2-( 4-( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- metylpropanoyl)- amino- 1-nikotinoyloksy- propan

3,4 ml trietylamin og 1,416 g (8 mmol) nikotinoylklorid-hydroklorid ble ved 50°C satt langsomt til 3,0 g (8 mmol) 3-N-(2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metyl-propanoyl)-amino-propan-l-ol

i 4 0 ml benzen.

Den anvendte 3-N-(2-(4-(4-klorbénzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoyl)-amino-propan-l-ol var fremstilt ved kondensasjon av 2-(4-(4-klorbénzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid med 1-amino-3-hydroksypropan (smp. 92-93°C).

Efter 24 timer under tilbakeløpskjøling ble det foretatt filtrering og noen vaskinger med vannholdig NaHCO^ og vann. Efter tørkning og inndampning under vakuum ble den gjenværende olje krystallisert fra en benzen/petroleterblanding (20:15), hvorved man fikk 1,8 g av produktet (smp. 94-95°C) med et utbytte av 47 %.

EKSEMPEL 27

Bis- ( 2- ( 4- ( 4- klorbenzoyl) - fenoksy) - 2- metylpropanoyl) -^ tiodietylenglykol

1,6 ml trietylamin og langsomt 3,36 g (10 mmol) 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)-2-metylpropanoylklorid i 15 ml benzen ble satt til 0,61 g (5 mmol) tiodietylenglykol i 5o ml benzen. Efter 24 timer under tilbakeløpskjøling ble det foretatt en filtrering og gjentatte vaskinger med vannholdig NaHCO^og vann. Ved tørkning og inndampning fikk man én olje som ble renset ved kromatografi ved anvendelse av en kolonne av silikagel og en kloroform/meta-nolblanding (97,5:2,5) (Rf=0,95), hvorved man fikk 2,1 g av produktet med et utbytte av 61 %.

EKSEMPEL 2 8

2- ( 4- ( 4- klorbenzoyl)- fenoksy)- 2- hydroksymetylpropionsyre.

Den ifølge eksempel 25 fremstilte ester ble hydrolysert under oppvarmning med natriumhydroksyd i vannholdig etanol, og produktet ble krystallisert fra toluen, hvorved man fikk produktet (smp. 172-174°C) med et utbytte av 95,8 %.

Bedømmelse av den normolipemi serende aktivitet på hypertri-glyceridemi■ av fruktose.

Wistar-hannrotter, vekt 240+ 10 g, normalt oppfødde, oppdelt i grupper på hver 6 dyr, ble anvendt.

Produktene som skulle bedømmes, ble administrert oralt med en dose på 0,2 mmol pr. kg, enten i en 5 % suspensjon, av

gummi arabicum eller i en vannoppløsning med et volum på 1 ml pr. 100 g av dyret.

En første gruppe av dyr (for kontroll) ble behandlet

med oppløsningsmidlet som ble anvendt for å bringe produktene i

oppløsning eller suspensjon.

En annen gruppe dyr fikk en oppløsning av 20 % fruktose som drikkevann og ble behandlet med oppløsningsmidlet.

En tredje gruppe dyr fikk en oppløsning av 20 % fruktose som drikkevann og ble behandlet med produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen og for sammenlignings skyld med 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)metyl-propionsyre-isopropylester (betegnet Procetofenester) og med 2-(4-(4-klorbenzoyl)-fenoksy)metylpropionsyre (betegnet Prcetofensyre).

Den tredje dagen ble triglyceridbestemmelsen foretatt ifølge M. Eggstein, F.H. Krentz (Klin. Wschr. 44, 262; 1966) og F.H. Schmidt, K. Von Dahl (Z. Klin. Chem. 6, 156; 1968) på blod tat ut fra dyrets hjerte.

Resultatene, angitt som den prosentvise minskning av triglyceridinnholdet i blodet fra dyrene, ble behandlet med produktene, under bedømmelse i forhold til triglyceridinnholdet i blodet hos dyrene behandlet med fruktose, vises i følgende tabell.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzoylfenoksyalkansyrederivater med den generelle formel:

hvor m er 0 eller 1, X betyr klor, brom, jod eller en alkylrest med 1 til 4 ' .karbonatomer, og R, og R2 , som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkyl- eller hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og når m er 0, betyr R en rest med formelen

hvor R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med I-til 6 karbonatomer, R^ og Rj- som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkyl-, hydroksy-alkyl-, merkaptoalkyl-, alkylaryl- eller arylgruppe, hvor alkylgruppene har 1 til 6 karbonatomer.og arylgruppene kan ha substituenter, og Z betyr en hydroksygruppe eller en alkoksy gruppe med 1 til 6 karbonatomer; en rest med formelen

hvor Z er som ovenfor angitt; en rest med formelen:

hvor n er 5 eller 6; en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en gruppe med formelen

eller hvor og A^ , som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en rest med formelen

eller når m er 1, betyr R en rest med formelen:

hvor A er som ovenfor angitt for A-^ eller A,,; med det forbehold at når R betyr en hydroksygruppe eller en alkoksy-. rest, betyr minst en av restene R^ og R2 en hydroksyalkylrest, og salter derav med syrer eller baser, karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formlene II til XII, en hydroksygruppe eller en alkoksyrest, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R-^ , og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel:

hvor Z, R^ , R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel

hvor Z er som ovenfor angitt, eller ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel

hvor n er som ovenfor angitt, eller ca. 1 mol av en forbindelse med den generelle formel

hvor og er som ovenfor angitt, eller ca. 1 mol av en alkanol med 1 til 6 karbonatomer eller et derivat, særlig alkoholat, derav, og hvis det er fremstilt et benzoylfenoksyalkansyrederivat med den generelle formel I hvor R betyr en alkoksyrest eller en rest med formlene II eller VII, hvor Z betyr en alkoksyrest, hydrolyseres eventuelt dette alkalisk, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formlene XVI til XVIII, omsettes ca. 2 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en forbindelse med formlen

hvor A er som ovenfor angitt, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med . formel IV eller V, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R-^ og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av et alkanol-amin med formelen

og den erholdte forbindelse med formelen hvor X, R og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et niko-tinsyrederivat, særlig nikotinoylhalogenid,' eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel XII, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av et amin med formelen

og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol av en karboksylsyre med formelen

hvor A^ er som ovenfor angitt, eller et derivat, si rlig halogenid, derav og ca.1 mol av en karboksylsyre med formelen

hvor A2 er som ovenfor angitt, eller et derivat, særlig halogenid, derav, eller når og A2 er identiske, med 2 mol av en slik forbindelse, eller e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr en rest med formel III, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en forbindelse med formelen

hvor Z' betyr en alkoksyrest med 1 til 6 karbonatomer, og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, R^ , R2 og Z' er som ovenfor angitt, hydrolyseres alkalisk, eller f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel IX resp. X, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R, og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en flerverdig alkohol med formelen

og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et nikotin-syrederivat, særlig nikotinoylhalogenid, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel XI, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en på aminogruppen på vanlig måte beskyttet aminoalkohol med formelen

og den efter fjernelse av beskyttelsesgruppen på vanlig måte erholdte forbindelse med formelen

hvor X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et niko-tinsyrederivat. særlig nikotinoylhalogenid, eller h) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel XVIII, omsettes ca. 2 mol av et benzoylfenoksyalkansyrehalogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en på aminogruppen på vanlig måte beskyttet aminoalkohol med formelen og den efter fjernelse av beskyttelsesgruppen på vanlig måte erholdte forbindelse med formelen

hvor X, og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol av forbindelsen med formelen

hvor A er som ovenfor angitt, eller i) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R betyr en rest med formel IX resp. X, omsettes ca. 1 mol av et benzoylfenoksyalkansyre- halogenidderivat med den generelle formel

hvor Y betyr halogen, særlig klor, og X, R^ og R2 er som ovenfor angitt, med ca. 1 mol av en Cd -halogenalkohol med formelen

hvor Hal betyr halogen,, særlig klor, og den erholdte forbindelse med formelen

hvor X, , R2 og Hal er som ovenfor angitt, omsettes med ca. 1 mol nikotinsyre resp. et salt, særlig alkalisalt, derav, eller j) et hydroksybenzofenonderivat med den generelle formel

hvor X er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor Q betyr halogen, og R^ , R2 og R er som ovenfor angitt, hvorpå det erholdte benzoylfenoksyalkansyrederivat med den generelle formel I eventuelt overføres til et salt med en syre eller en base, eller eventuelt overføres det erholdte salt av benzoylfenoksyalkansyredérivatet med den generelle formel I til det frie benzoylfenoksyalkansyrederivat eller til et annet salt derav.