NO793146L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-substituerte-1h-fenanthro(9,10-d)imidazoler - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av anti-

inflammatorisk aktive 2-substituerte

lH-fenanthro[9,10-d]imidazoler

Foreliggende oppfinnelse angår en ny kla,sse. av fenanthro*-imidazolforbindelser og anvendelse av disse forbindelser som anti^-inflammatoriske midler. ;Der foreligger et vedvarende behov for sikre og effektiv ve anti-inflammatoriske midler. Inflammasjon er en sykdomsprosess som er kjennetegnet ved rødhet, feber, opphovning og smerter. Leddr-gikt i sine forskjellige former er den mest fremherskende r kroni-ske og alvorligste av de inflammatoriske sykdommer. Sårskade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og antiinflammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og ugunstige bivirkninger. • Mange gir ma,ye-irritasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodcel--ler og sentralnervesystem. Adreno-cortikale steroider gir mave-irritasjon og undertrykker normal adrenalfunksjon. ;Journal of the American Medical Associationf .bind 224 , nr. 5 (Supplement), 1973 "Primer on the Rheumatic Diseases" angir at "Immunologic reactions appear to play a major role in the perpetuation of rheumatoid inflammation". Vidt anvendte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler slik som aspirin, indo-methacin, fenylbutazon og ibuprofen har ingen virkning på disse immunoligkse reaksjoner, men bare lindrer symptomene på den in-<-flammatoriske respons. Disse legemidler stopper ikke den progress sive og i siste instans destruktive prosess ved rheumatoid arthritis. Immunoundertrykkende legemidler slik som cyclofosfa,--mid er effektive ved behandling av rheumatoid arthritis, men er for toksiske for bred anvendelse. ;Foreliggende oppfinnelse er et resultat av anstrenge!^;ser efter å utvikle nye anti-leddgiktforbindelser med god antiinf lammatorisk og immunoregulerende aktivitet og minimale bivirkr ninger som ville kunne være mer effektive ved behandling av leddgikt enn de for tiden tilgjengelige legemidler. ;I tillegg^til antiinflammatoriske egenskaper har forbindelsene innen oppfinnelsens ramme vist analgesisk aktivitet ved testprosedyrer. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av leddgikt eller beslektede sykdommer, imidlertid kan forbindelser som utviser denne egenskap anvendes ene og alene for å lindre smerte. ;Oppfinnelsen er således rettet på en ny klasse 2-substituerte-fenanthro[9,10-d]imidazoler svarende til formelen: ; hvori n = 0-2,;R. = -CF~H, -CF-, eller -CF„CH F-, hvori m = 0-3, 1152 m i-m ■ ' ; 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, forutsatt at når eller ; må n være lik 0, ;<R>3<=>-H eller -CH3;R.4 = C1-3 alkyl, benzyl, -CH2CH2OCH3eller ; ; R^ = C^_4alkyl eller benzyl,;og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl, ;dimethylamino og C^_2 alkoxy,;X2 og Y2er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -F og Cl, ;Y3 er -H, -F, -Cl, -Br, C1-4alkyl, C1-4alkoxy eller -N02,;<p>g, når R2= -H, et farmasøytisk egnet syresalt;når n =0 eller farmasøytisk egnede metallsalter når n = 1-2. ;Oppfinnelsen er også rettet på farmasøytiske komposisjoner inneholdende de ovenfor beskrevne forbindelser og metoden for anvendelse av disse som antiinflammatoriske midler. ;Lombardino beskriver i US patentskrift 3.707.475 antiinf lammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-substituerte imidazoler. ;Doebel beskriver i US patenter 3.505.350 og 3.651.080 antiinflammatorisk aktive 4-alkyl-5-aryl-l-substituerte-2-øercap-to-imidazoler og 4-alkyl-2-alkylthio-5-aryl-l-substituerte imidazoler. ;Zauer, k., et al., i Chem. Ber. 106, 1638 (1937) beskriver 4,5- bis(4-methoxyfenyl)-2-methylthioimidazol og 4,5- bis(4-klorfenyl)-2-methylthioimidazol, men foreslår ikke bruk av disse. ;Et antall publikasjoner slik som Curreht Sei. India 17, 184-85 (1948) og Acta. Chem. Acad. Sei. Hung. 79 (2) 197-212 ;(1973) beskriver 2-(substituerte-thio)-4,5-difenylimidazoler og l-methyl-2-(substituerte-thio)-4,5-difenylimidazoler med substituenter slik som methyl, propyl, allyl og acetonyl.. ;US patentsøknad nr. 876.866 innlevert 10«februar 1978 beskriver antiinf lammatorisk aktive 4 , 5-diaryl-2-(subs.tituerte-thio). imidazoler svarende til den generelle formel; ; ; hvori n =0-2 og R innbefatter C^_g polyhalogenalkylgrupper. ;Innen den tidligere angitte formel er visse strukturvari-asjoner av 2-substituerte-fenanthro[9,10-d]imidazoler foretrukne. De foretrukne forbindelser er de hvori uavhengig: ;(a) n = 2,;(b) Rx<=>-CF3 eller -CF2CF2H,;(c) R2= -H,;(d) og Y-^er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl og~0CH3, forutsatt imidlertid at ikke begge kan være -H, ;(e) X2og Y2 .= H.;Når R2= H, og X^og Y^og/eller X2og Y2er forskjellige, er følgende tb strukturer tautomerer. ; Foretrukne farmasøytisk egnede, syresalter er de som dan-nes av minerajsyrer slik som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre, Syren har fortrinnsvis en pKa-verdi ikke høyere enn ca. 2,5, Far-masøytisk egnede metallsalter er de av alkali og jordalkalimetal-ler, spesielt natrium, kalium og kalsium. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles efter følgende reaksjonssekvenser: ;(1) Kinonkondensasjon;Fenanthren-9,10-kinon eller en egnet substituert analog omsettes med hexamethylentetramin (hexamin) og ammoniumacetat i is-eddik under dannelse av det tilsvarende fenanthro[9,10-d]imidazol, Reaksjonen utføres under tilbakeløpskjøling av eddiksyren, ; .[Edgar A. Stock og A.R. Day, J. Am. Chem. Soc., 65, 452 (1943)]. ;(2) Svovelinnføring;Fenanthroimidazolen fra reaksjon (1) omdannes derefter til det tilsvarende 2-mercaptoderivat ved behandling med findelt svovel under anvendelse av sulfolan som oppløsningsmiddel for sy-stemet. Reaksjonen utføres under anvendelse av et svakt overskudd av svovel ved en temperatur på over 200°C. ; A.V. Elstov og K.M. Krivozheiko, ZhOrKm, 2, 189 (1966)].;(3) Alkylering;Den hensiktsmessige R.^del kan derefter innføres på svo-velet ved et egnet alkyleringsmiddel slik som tetrafluorethylen eller difluorcarben. Eksempelvis kan 2-mercaptoimidazolderivatet fra reaksjon (2) omsettes med tetrafluorethylen under dannelse av 2-(1,1,2,2-tetrafluorethylthio)imidazolderivatet. ; Reaksjonen utføres under oppvarmning og trykk med et svakt overskudd av fluorcarbonreaktanten. Typisk utføres reaksjonen i et lukket reaksjonskar ved en temperatur på 50°C og et be-gynnelsestrykk på ca. 3,5 kg/cm 2 som faller til ca. 0,9 kg/cm<2>eftersom reaksjonen forløper. Lignende reaksjonsreaksjoner for tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner er beskrevet av England, D.C. et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 5116 (1960) og ;Rapp, K.E. et al., J. Am. Chem. Soc, 72, 3642 (1950). Tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner som anvendes, betraktes i foreliggende sammenheng som alkylerende midler. ;I visse tilfeller kan en polyhalogenalkyldel ytterligere modifiseres kjemisk ved dannelse av R^-bestanddelen. Eksempelvis kan imidazoler inneholdende 2-(2-brom-l,2,2-trifluorethylthio)-substituenten omdannes til 2-(1,1,2-trifluorethylthio)imidazoler ved reduksjon med tri-n-butyltinnhydrid eller andre egnede reduk-sjonsmidler. ;(4) Oxydasjon 2-■(substi;tuert--thio).imidazolforbi.ndelsen fra reaksjon (3) kan derefter oxyderes til det tilsvarende- sulfoxyd eller sulf-r on ved anvendelse av oxydasjonsmidler slik som m^-klorperbenzo-/syre (m-CPBA) ; [Tweit, R.C., et al., J. Med. Chem., 16, 1161 (197-3)].;Andre egnede oxydasjonsmidler innbefatter natrium-meta-perjodat [Leonard, N.J. og Johnson, C.R., J. Org. Chem. 27, 282 ;(1962)], hydrogenperoxyd [Kochergin, P.M. og Shchukina, M.N., ;J. Gen. Chem. USSR, 25 , 2289. (1955)] og kaliumpermanganat [Rapp, K.E. et al.,.Loe eit.]. ;(5) Variasjoner i R2- Første metode;Den egnede R2substitue.nt på i.ir\ida,zolri.ngen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ofte innføres ved direkte alkyleringfacylering eller sulfonylering av forbindelsen ay formel I hvor R2er H. ; Denne reaksjon kan utføres i fravær eller nærvær av en base slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium t-but-oxyd, methyllithium eller lignende. Reaksjonen kan-utføres under anvendelse av reagenset som oppløsningsmiddel, eller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, innbefattende, men ikke begrenset til, dimethylformamid, glym, tetrahydrofuran, pyridin og methylenklorid. Reaksjonens temperatur kan være i området fra -78°C til oppløs-ningsmidlets eller reagensets kokepunkt. Eksempler på alkylerende, acylerende og sulfonylerende midler som kan anvendes er de følgende: alkoxymethylhalogenider slik som benzyloxymethylklorid, acyloxymethylhalogenider, slik som klormethylpivalat, dihydropyran, ethylvinylether, 2-klortetrahydrofuran, alkylklorformiater slik som ethylklorformiat, alkansyreanhydrider og alkanoylhalogenider, slik som eddiksyreanhydrid, aroylhalogeni.der slik som benzoylklo-rid, arylsulfonylhalogenider slik som. benzensulfonylklorid, ;(6) Variasjoner i R2 - Annen metode;Alternativt kan substituentene. forskjellige fra hyd-r rogen innføres ved først å omsette et fenanthroimidazol med et egnet reagens slik som benzylklormethylether, 2-klortetrahydrofuran, dihydropyran, ethylvinylether, eller benzensulfonylklorid. Det resulterende 1-(substituerte)fenanthroimidazol behandles derefter med en sterk base slik som n-butyllithium, fulgt av et fluorert alkylsulfenylhalogenid, disulfide eller sulfonsyreanhydrid. Typisk fordisse reagenser er CF3SC1, CF3SSCF3 og (CF3SC>2)20. Eventuelt muliggjør valget av beskyttende gruppe og opparbeidelsesbetingelser isolering av 2-(substituert-thio eller -sulf onyl) f enanthro [9 ,10^-d]-imidazolet hvor R 4 = H direkte. Forbindelser hvor R1 = CF3kan hensiktsmessig fremstilles efter denne metode. ; (7) Alternativ syntesemetode - Forbindelse ( II);I tillegg til den kondensasjonsmetode som er illustrert ovenfor kan f enanthroimida,zolmellomproduktene (forbindelse II) også erholdes ved fotokjemisk cyclisering av 4,5-diarylimidazoler som har egnede substituenter, slik som: ; [Cooper, J.L., og Wasserman, H.H., Chem. Comm., 200, (1969)].;De således erholdte fenanthroimidazoler kan omdannes ytterligere efter de ovenfor beskrevne reaksjonssekvenser (2) og (6). ;(8) Syntese av fenanthren- kinon;Fenanthren-kinon utgangsmaterialet anvendt som reaktant;i reaksjon (1) kan erholdes ved fotokjemisk cyclisering av det egnede substituerte stilben under dannelse av det tilsvarende fenanthren (reaksjon 8A) som i sin tur oxyderes til det krevede 9,10-kinon utgangsmateriale (reaksjon 8B). ; ; Disse fenanthren[9,10]kinoner kan derefter anvendes ved reaksjonssekvens (1) - (6) under dannelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;(9) Syntese av fenanthren- kinon - Alternativ metode;En annen fremgangsmåte for fremstilling av fenanthren-[9,10]-kinoner er omdannelse av det egnede substituerte benzoin til et 1,2-diarylvinylidencarbonat (reaksjon 9A) efterfulgt av fotocyclisering av carbonatet til f.enanthren (reaksjon 9B) og oxydasjon av fenanthrenet til kinonet (reaksjon 9C). ; [Sheehan, J. C, og Guziec, F. S., J. Org. Chem., 38, 3035 (1973)] ; [Lantos, I., Tet. Let., 31, 2761 (1978)].;Det resulterende 9,10-kinon kan derefter anvendes for å syntetisere forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved reaksjonssekvens (1) - (6). ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og syntesen av disse er ytterligere illustrert i de følgende eksempler hvori alle pro-senter, innbefattet sammensetningsanalyser, er på vektbasis, og al-le temperaturer i grader Celsius. ;Eksempel 1 lH- fenanthro[ 9, 10- d] imidazol- 2- thiol ;Fenanthro[9,10-d]imidazol ble erholdt ifølge den prosedyre som er beskrevet av Stock og Day, J. Am. Chem. Soc., 65, 452 ;(1943) . 10 g av imidazolet ble suspendert i 100 ml sulfonal (tet-ramethylensulfon) og 3 g pulverformig svovel ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet i en nitrogenatmosfære til 200. - 205°C under kraftig omrøring i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt og fortynnet med 500 ml iskoldt vann. Den mørke-brune masse som utskiltes ble oppsamlet ved filtrering og vasket grundig med vann og tørket i en vakuumovn ved 100°C i 10 timer. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av basisk aluminiumoxyd (Woelm-kvalitet 1) og dimethylformamid som elueringsmiddel. Det rensede produkt ble triturert med kokende acetonitril; sm.p. over 375°C. Eksempel 2 2^[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)thio]-lH-fenanthro- [ 9, 10- d] imidazpl 6 g av det ovenfor beskrevne thioimidazol (eksempel 1) ble suspendert.i 100 ml dimethylformamid, og 3,5 ml diisopropyl-^ amin ble tilsatt. Blandingen ble anbragt i et rustfritt ståltrykk-reaksonskar, evakuert flere ganger ved spyling med nitrogen, hvorefter 4,8 g tetrafluorethylen ble innført. Blandingen ble oppvarmet i et lukket system til 50°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og derefter helt over i 1000 ml vann. En gelatinøs masse ble utskilt, som ble oppsamlet ved filtrering, grundig vasket med vann og tørket. Produktet, omkrystallisert fra benzen, smeltet ved 230 - 231°C. ;Analyse - Beregnet for C^H^<F>^<S:>C 58.37; H 2.87; N 7,99; ;F 21.69; S 9.15 ;Funnet: C 58.01; H 3.03; N 7.89; ;F 21.54; S 9.53. ;Eksempel 3 2- [ (1,1,2,2-tetrafluorethyl)sulfonyl]-lH-fenanthro-[ 9, 10- d] imidazol ;Til en suspensjon av 3,5 g (0,01 mol) 2-[ (1,1,2,2-tetra-fluorethyl)-thio]-lH-fenanthro[9,10-d]imidazol i 75 ml kloroform ;ble gradvis tilsatt en oppløsning av 4,47 g (86,4 %, 0,022 mol) m-klorperoxybenzosyre i 50 ml kloroform, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med mer kloroform, vasket med mettet natriumbicarbo-natoppløsning og derefter med vann, og tørket over vannfritt mag-nesiumsulfat. Fordampning av den filtrerte kloroformoppløsning ga et residuum som ved omkrystallisering fra benzen ga 2,8 g produkt som smeltet ved 254 256°C. ;Eksempel 4 6,, 9- dime. thoxy- lH- f enanthro [ 9, 10*- d] imidazol

En oppløsning av 4,5-bis'(4-methoxyf enyl) imidazol i absolutt ethanol [3,5 g (0,0125 mol) i 800 ml absolutt ethanol, 140 mg jod som katalysator] ble fotolysert under anvendelse av en 450 watt Havovia lampe og et Vycor filter i 4 timer.

De kombinerte fotolysater fra 6 fotocycliseringer ble kombinert og omkrystallisert fra ethanol. Den opprinnelige mengde utgjorde 5,1 g produkt som smeltet ved 231 - 234°C. Ytterligere mengde produkt ble erholdt ved kolonnekromatografisk separasjon.

Analyse - Beregnet for C17H]4N202: C 73'36; H 5-o7> N 10.07

Funnet: C 73,4 ; H 5.38; N 9.94.

Eksempel 5 6,9-dimethoxy-l-(1-ethoxyethyl)-lH-fenanthro-[ 9 , 10- d] imidazol

(a)' 6,9-dimethoxy-l-(1-ethoxyethyl)-lH-fenanthro[9,10-d]-imidazol

En suspensjon av 8,4 g 6,9-dimethoxy-lH-fenanthro-[9,10-d]imidazol i 200 ml toluen ble behandlet med 15 ml ethylvinylether, fulgt av 3,9 g dikloreddiksyre. Blandingen ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløpskjøling 1 time, og oppløsning fant sted efter 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 200 ml ytterligere toluen, og 100 ml 25 %'s vandig natriumhydroxyd ble tilsatt og blandingen omrørt over natten. Den organiske fase. ble fraskilt, vasket flere ganger med, vann, og tørket over vann--fritt kaliumcarbonat. De uorganiske salter ble filtrert fra, og det urene produkt eksaminert ved tynnskiktskrpmatogra.fi under anvendelse av 50 deler tetrahydrofuran og 50 deler toluen.

Produktefble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av basisk aluminiumoxyd og tetrahydrofuran og toluen (50; 50). Infrarødt spektrum av den rensede prøve viste ingen ester-gruppe.

(b) 6 , 9-dimethoxy-2- (trif luormethylthio)-lH-f enanthro^-[ 9, 10- d] imidazol

Til en oppløsning av 10,5 g (0,03 mol) 6,9-dimethoxy-l-(1-ethoxyethyl)-lH-f enanthro [9 ,10-d] imidazol og 4,6 g (0,04 mol). N, N, N' , N ' -tetramethylethylendiamin i 150 ml ether ved -r78°C ble dråpevis tilsatt 25 ml (0,035 mol) 1,4M n-butyllithiumoppløsning i hexan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere 15 minutter ved -78°C, hvorefter en oppløsning av 7,0 g (0,035 mol) bis-tri-fluormethyldisulfid (TOXIC) i 25 ml ether ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, hvorefter 110 ml mettet vandig natriumbicarbonat ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble om-rørt over natten ved romtemperatur, derefter fortynnet med mer mettet vandig natriumbicarbonat og ekstrahert med ether. Ethereks-traktene ble tørket og konsentrert under dannelse aV 13,5 g av en ravfarvet olje. Denne olje ble oppløst i 150 ml ethanol, og 30 ml IN saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt 1 time, ble derefter fortynnet med vann, og det. utfeldte faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann, derefter hexan, og derefter tørket under dannelse av 7,5 g av et urent brunt produkt. Det urene produkt ble renset ved kromatografi på 300 g silicagel, og eluert med blandin-ger av toluen og ethylacetat (5 - 10 % ethylacetat), under dannelse, efter omkrystallisering fra ethanol/vann, av 4,5 g produkt; sm.p. 201 - 202,5°C (polymorf form sm.p. 160°C). Ir, prpton og fluor nmr spektra var alle i overensstemmelse med den ønskede struktur.

Ma.ssespektrum: Beregnet: 378,0647; funnet: 378 ,0643. Analyse - Beregnet for C1{jH 3F3N202S: C 57,14 7 H 3.46; N 7,40

Funnet: C 56.86f H 3..61?N 7,28,

Eksempel 6 6 , 9-dimethoxy-2-(trif luorme.thylsulf onyl)-1H-f enanthro- [ 9 , 10- d] Imidazol

Til en oppløsning a<y>1,9 g trifluqrmethylthi.oforbinde.l-sen (eksempel 5) i 100 ml methylenklorid ble tilsatt 2,5 g m—klor-r-peroxybenzoxyre, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling 24 timer. Reaksjonsblandingen ble meget mørk fiolett. Overskudd av oxydasjonsmiddel ble fjernet ved tilsetning av 1 ml methylsul-fid, og de sure komponenter ble fjernet ved ekstraksjon med fortynnet, natriumbicarbonatoppløsning, og den organiske fase ble vasket med vann. Det urene produkt.ble isolert ved fordampning av oppløsningsmidlet; rensningen ble utført ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen (80 %) og ethylacetat

(2o %) , og omkrystallisert fra toluen. Sm.p. 228 — 231°C,

Eksempel 7. 6,9-difluor-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)thio]-1H-'

f enanthro- [ 9 , 10- d] imidazol

(a) 6,9-difluor-lH-fenanthro[9,10-d]imidazol: Forbindelsen ble fremstilt ved fotocyclisering, utført som beskrevet i eksempel 4. Det omkrystalliserte fenanthrenderi-vat smeltet ved 324 - 325°C. (b) 6,9-difluor-lH-fenanthro[9,10-d]imidazol-2-thiol: Denne forbindelse ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1. Produktet smeltet ikke under 390°C. (c) 6,9-difluor-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)thio]-lH-fenanthro[9,10-d]imidazol: Reaksjonen med tetrafluorethylen ble utført som beskrevet i eksempel 2, Det rene produkt smeltet ved 238 - 241°C.

Analyse - Beregnet for C HgN2FgS; C 52.85?H 2.09?N 7.25

Funnet: C 52.93; H 2.25; N 7.03.

Eksempel 8 6,9-difluor-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)sulfonyl]-lH- fenanthro[ 9, 10- d] imidazol

Tetrafluorethylderivatet (eksempel 7) ble oxydert under anvendelse av m-klorperoxybenzosyre. (Betingelser beskrevet i eksempel 3). Det rene produkt smeltet ved 258°C.

De følgende forbindelser kan fremstilles under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet og illustrert i de foregående eksempler. Doseringsformer :. r. ; r: Antileddgrktmidlene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle leddgikt på en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningssted i kroppen på et pattedyr. De kan administreres på en- hvilken som helst egnet måte tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler,, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombi-nasjon av terapeutiske midler. De kan administreres.alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på.basis av den valgte ad ministreringsmåte og standard farmasøytiskprak-sis .

Den administrerte dose vil selvsagt variere, avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karakteristika til det spesielle middel, og dets virkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt av mottageren, symptomenes . art. 'og grad, type på konkurrerende behandling, behandlingshyppighet og den 'ønskede virkning. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel-være 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,05 - 50, og fortrinnsvis 0,01 - 25 mg/kg/dag gitt i oppdelte doser 2-4 ganger daglig eller i forsinket frigivelsesform effektivt for å oppnå de ønskede resultater.

Doseringsformer (komposisjoner) egnet for invortes administrering inneholder fra 100 mg til 10 g aktiv bestanddel,pr. en-het. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på 0,5 - 95 vekt% basert på komposisjonens totale vekt.

Den aktive bestanddel kan administreres"oralt I faste doser ingsf ormer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flyk-tende doseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres parenteralt i sterile flytende doseringsformer .

Gelatinkapsler inneholder den aktive-bestanddel.og pulver-formige bærere slik som lactose, sucrose, mannitol,. stivelse, cel^lulose -derivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende.- Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forsinket frigivelse for å gi kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på, timer. Tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagt for å maskere enhver, vond smak. og beskytte tabletten ■ mot atmosfære, eller enterisk. belagt for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale tractus.

Flytende doseringsformer for oral administrering kan in-; neholde farve og smaksmidler for å øke pasientens mottagelighet.."

Generalt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral• administrering inneholder fortrinnsvis et yannoppløselig salt ay den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødven-dig, buffermidler. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyré' og dens' sal ter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale oppløsninger" inneholde konserveringsmidler, slik som benzalkoniumklorid, meth-r yl- eller propylparaben og klorbutanol.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin/en standard refera,nsetekst innen dette område.

Nyttige farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:

Kapsler

Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved fylling av standard todelte hårde gelatinkapsler hver med 50 mg pulverformig aktiv bestanddel,. 110 mg lactose, 32 mg talkum, og 8 mg magnesium^-stearat.

Kapsler

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje fremstilles og innsprøytes ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel, Kapslene vaskes i pe.troleumether og.-tørkes..

Tabletter , > .. ■

Et stort antall tabletter fremstilles ved konvensjonelle, prosedyrer slik at enhetsdosen er 5.0 mg aktiv bestanddel, 7 mg

i 'i ethylcellulose, 0,2 mg kolloidalt silicondioxydf. • 7 mg • magnesium.-stearat, 11 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg•maisstiyelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for'å forbedre ismåken eller forsinke absorpsjonen.

Injiserbare preparater

En parenteral komposisjon egnet for administrering yed injeksjon fremstilles ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10<y>olum% propylenglycol og vann. Oppløsningen steriliseres ved filtrering.

Suspensjon

En vandig suspensjon fremstilles for oral adminis trering slik at hver 5 ml inneholder 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 500 mg acacia, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitoloppløsning, USP, 5 mg natriumsaccharin og 0,025 ml vaniljetinktur.

Injiserbare preparater

En parenteral komposisjon egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved oppløsning av 1 yekt% aktiv bestanddel i natriumklorid injeksjonsoppløsning U.S.P. XV og justering av opp-løsningens pH til mellom 6 og 7. Oppløsningen steriliseres ved. filtrering.

Testing for farmasøytisk anvendelighet

For å bestemme og sammenligne den antiinflammatoriske aktivitet av forbindelsene in denne serie og standardlegemidler ble en test anyendt basert på en standardmodell av leddgikt for hvilken der er god korrelasjon med den menneskelige effektivitet, Modellen er provosert leddgikt i rotter. Fdderation Proceedings, bind 32, nr. 2 1973 (Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - angir "The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis in mineral oil (adjuvant) has been used extensively for the screening of drugs of potential use in rheumatoid arthritis".

Charles Riyer Lewis hanrotter (130 - 150 ^g)..ble vinj isert subkutant i fotområdet i høyre bakpote. med, 0,1. ml prpvoserings-^-middel (Difco varmedrept, lyofilisert (Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje 5 mg/ml). 20 ikke-arthritiske kontroller ble innsprøytet med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2p uker for å tillate,utvikling av arthritis. ,Potevolumer (uinn-sprøytet, venstre bakpote) ble målt, og de. provoser ingsmiddeli.nn-sprøytede rotter ble samlet og fordelt til behandlingsgrupper på 10 med lik sykdomsstrenghet. Ikke-arthritiske kontroller ble fordelt til to grupper på 10. Rottene ble gitt orale doser a<y>forbindelsen eller PVA-Acacia (Polyvinylalkohol 1 %, gummi Acacia, U.S.P. 5 %, methylparaben 0,5 %) (10 ml/kg) ved sondeadministrer-ing denne dag og de seks følgende dager. Dagen efter den siste dose ble potevolumene (uinnsprøytet, venstre bakpote) målt under anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter'Model 7101,

Doseresponsregresjonslinjer av prosent nedsettelse ble nedtegnet på semi-logpapir ved visuell tilpasning, og ED50vj% ned-, settelse fra kontroll potevolum ble bestemt ved inspeksjon. Data for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell 2 og sammenlignet med andre velkjente antiinflammatoriske midler.

En prosedyre for bestemmelse og sammenligning av den analgesiske aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilke det er en god korrelasjon med human effektivitet er fenylkinon—vridningstesten,

Fenylkinon-vridningstesten, modifisert fra Siegmund, et al., Proe. So<y>. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) ble anvendt. En testforbindelse suspendert i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastede (17 - 21 timer) hvite hunmus, 5 - 20 dyr pr, dobbelt blindtest. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble in-jisert intraperitonealt 24 minutter senere under anvendelse ay 0,2æ ml pr. mus. Ved å starte 30 minutter efter den orale admini-strasjon av testforbindelsen'ble musene observert 10 minutter for et karakteristisk streknings- ellér vridningssyndrom som er en in-dikasjon på smerte fremkaldt av.fenylkinon, Den effektive analgesiske dose for 50 % av musene (ED^Q) ble beregnet ved den bevegen-de midlere metode ifølge Thompson, W.R., Bact, Rev.. 11, 115-145

(1947).

De analgesiske data for en forbindelse ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell 3.

Claims (10)

1. Forbindelse av formelen

hvori n = 0-2 R, = -CF~ H, -CF-, eller -CF-CH F-, „, hvori m = 0-3 1 2 ' i 2 m J-m R2~~ H'

2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl,

forutsatt at når

eller

er n = 0, R3 = -H eller~ CH3 , R4 = Cl-3 alky1-' benzylf -CH2 CH2 OCH.3 eller

R,. = c^ _4 alkyl eller benzyl, Xl og Yl er uavnen9 i9 valgt fra gruppen bestående a <y> -H, -F, -Cl, dimethylamino og C1t.2 alkoxy, X2 og Y2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -F og -Cl, Y3 er -H, -F, -Cl, -Br, C1-4 alkyl, C1 _4 alkoxy eller -N02 , og, når R2 = -H, et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt når fi =0 eller farmasøytisk egnede metallsalter når n = 1-2.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n = 2.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-j^ er enten -CF3 eller -CF2 CF2 H.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 = H.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X-^ og Y-^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl og -0CH3 , forutsatt imidlertid at X.^ og Y^ ikke begge, er -H.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X2 og Y2 begge er -H.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n = 2, R2 = H, X2 og Y2 begge er -H, R.^ er enten~ CF3 eller -CF2 CF2 H- og X-j^ og Y-^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl og -0CH3 , men X^ og Y-^ er ikke begge -H.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formelen

hvori X-jy X2 , Y^ og Y2 er som tidligere definert, bringes i kontakt med et egnet alkyleringsmiddel, hvorefter eventuelt det resulterende substituerte-thiofenanthro[9,10-d]imidazol bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel.

9. Fremgangsmåte for fremstilling'av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formelen

hvori n, R , X^ , X?, Y^ og Y2 er som tidligere definert, bringes i kontakt med enten(a) en forbindelse av formelen R2' X hvor R2 ' = -CH-j OR^ , 2-tetrahydrofuranyl

X = klor, brom eller jod, (b) dihydropyran, . (c) eller (d) R4 0-CH = CH2 , hvor R_4, R5 og Y3 er som tidligere definert.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvori n, R± , X^-, X2 , Y± og Y2 er som tidligere definert^ og

hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, eller

hvor R3 , R4 og Y3 er som tidligere definert, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen

hyori X^ , X2 , Y^ og Y2 er som tidligere definert, bringes i kontakt med(i) R'2 X hvori R<2 = R4OCH2-, 2-T-tetrahydrofuranyl-, eller

-X = klor, brom eller jod, (ii)_ dihydropyran, eller (iii) R4 CCH = CH2 hvor R4 og Y-, er som tidligere definert, (b) produktet fra trinn (a) brines i kontakt med en base, og (c) produktet fra trinn (b). bringes i kontakt med et fluorert C-^-C2 alkylsulfenylhalogenid, disulfid eller sulfonsyreanhydrid, (d) eventuelt at R2 ' gruppen fjernes, og (e) eventuelt at produktet fra (d) oxyderes.