NO793297L - Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfonInfo
- Publication number
- NO793297L NO793297L NO793297A NO793297A NO793297L NO 793297 L NO793297 L NO 793297L NO 793297 A NO793297 A NO 793297A NO 793297 A NO793297 A NO 793297A NO 793297 L NO793297 L NO 793297L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- demethylating
- boron
- approx
- amount
- boron compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 title claims description 27
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 26
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 26
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N Cloperastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)OCCN1CCCCC1 UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- -1 from 5 to 20% Chemical compound 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av oksymorfon.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av oksy morfon.
Oksymorfon er et narkotisk stoff og er meget anvendt som smertestillende middel. Den mest anvendte fremgangsmåten for fremstilling av oksymorfon er beskrevet av Seki, Takamine Kenkyisho Nempo, 12, 52 (1960). Den inbefatter at man omsetter pyridinhydroklorid med oksykodon ved høye temperaturer. Denne fremgangsmåten har ulemper når den skal anvendes på kommersiellskala, fordi reaksjonen er vanskelig å regulere,
og det trengs høye temperaturer. Videre vil man ved reaksjonen bare få moderate utbytter av det forønskede stoff, foruten at det dannes betydelige mengder av biprodukter.
Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse
å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av oksymorfon i godt utbytte og hvor det i alt vesentlig ikke dannes noen biprodukter.
Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å selektivt demetylere oksykodonmetoksygruppen uten at man påvirker andre posisjoner i oksykodonmolekylet hvor eterbindinger eventuelt kan spaltes.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer så-ledes en fremgangsmåte for fremstilling av oksymorfon ved at man selektivt fjerner metylgruppen fra metoksygruppen i oksykodon, og hvor fremgangsmåten inbefatter at man reagerer sistnevnte forbindelse med en demetylert mengde av et demetyleringsmiddel under demetylerende betingelser i nærvær av en dempende mengde av et dempingsmiddel for å dempe aktiviteten på demetyleringsmidlet, hvorved oksymorfon fremstilles i godt utbytte og i alt vesentlig uten biprodukter.
Egnede demetyleringsmidler er borforbindelser som er i stand til å demetylere metoksygruppen, men som ikke er istand til å danne tallrike biprodukter. Slike borforbindelser inbefatter bortribromid, bortriklorid eller reaksjonsproduktet av slike halogenider med alkoholer, f.eks. de som inneholder fra 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis laverealkoholer, med fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metanol, propanol, butanol, heksanol, etc.
Tilstede i reaksjonsmediet under den nevnte demetyleringsreaksjon er et dempende middel for å dempe aktiviteten på borforbindelsen slik at når denne brukes i foreliggende fremgangsmåte, så får man godt utbytte av oksymorfon og i alt vesentlig ingen biprodukter. Det dempende middel kan være en svak Lewis-base som ikke kjemisk reagerer med demetyleringsmidlet. Dempningsmidlet inbefatter normalt flytende, aromatisk oppløsningsmiddel som ikke kjemisk reagerer med borforbindelsen, man kan f.eks. bruke benzen, toluen, xylen, etylbenzen, nitrobenzen, klorbenzen, difenyleter og blandinger av disse. Klorbenzen er det foretrukne dempningsmiddel. Dempende mengder inbefatter fra 25 til 900 vektsprosent basert .på vekten av borforbindelsen.
Det er foretrukket å bruke en demetylerende sammensetning som inneholder en borforbindelse i en mengde som er tilstrekkelig til å demetylere metoksygruppen i oksykodon, f.eks. fra 5 til 20%, fortrinnsvis ca. 10% basert på
den totale vekt av den nevnte demetylerende sammensetningen,
samt en dempende mengde av et dempningsmiddel, f.eks. fra 80 til 95%, fortrinnsvis ca. 90 vektsprosent, basert på den totale vekt av den demetylerende sammensetningen.
Oksymorfon reageres med forannevnte demetyleringsmiddel under demetylerende betingelser. Dette inbefatter at man bruker en demetylerende mengde av et demetyleringsmiddel, f.eks.
i form av bortrihalogenid, hvor man anvender fra 2 til 8 mol, fortrinnsvis 2,5 til 3,5 mol, mere foretrukket fra 2,5 til 7
mol, av borforbindelsen pr. mol av oksykodon. Man oppnår ingen betydelig fordel ved å bruke mere enn 8 mol, skjønt dette er mulig. Bruker man mindre enn ca. 2 mol, så får man en ufullstendig reaksjon. Andre demetylerende betingelser inbefatter egnede reaksjonstider, d.v.s. fra 8 til 24 timer og temperaturer fra 0 til 40°C. Som nevnt foran er det foretrukket å reagere oksykodon med forannevnte demetylerende sammensetning. Normalt
vil denne sammensetningen være tilstrekkelig flytende til at det ikke er nødvendig å bruke ytterligere oppløsningsmiddel for å få gjennomført reaksjonen. Det kan imidlertid være fordelaktig å tilsette et oppløsningsmiddel, f.eks. et inert oppløsningsmiddel, som ikke vil reagere med borforbindelsen, f.eks. klorbenzen. Et slikt oppløsningsmiddel er fortrinnsvis det samme, men kan være forskjellig fra det anvendte dempningsmiddel .
Alternativt kan demetyleringsmidlet tilsettes reaksjonsmediet separat forutsatt at det dempende middel er tilstede i tilstrekkelig mengde til å dempe aktiviteten på demetyleringsmidlet. F. eks. kan oksykodon blandes med dempningsmidlet som så tilsettes demetyleringsmidlet.
Etterat oksykodon dem etyleringen er utført
i så høy grad som ønskelig, kan demetyleringsreaksjonen stanses ved at reaksjonsmediet tilsettes vann. Fortrinnsvis bør vann tilsettes i en mengde som er lik eller større enn volumet på det vannfrie reaksjonsmediet.
For å få maksimalt utbytte av oksymorfon
kan reaksjonsblandingen deretter med fordel hydrolyseres i et visst tidsrom.og under slike hydrolysebetingelser at man kan øke den mengde av innvinnbart oksymorfon som er til-
stede i reaksjonsmediet. Hydrolysen tjener til å hydrolysere både overskudd av reaktanter og reaksjonsprodukter som måtte være tilstede i reaksjonsmediet etter demetyleringen. Egnede hydrolysereaksjonstider inbefatter fra en 1/2 til
10 timer, fortrinnsvis 2 til 4 timer. Egnede temperaturer for denne hydrolysen varierer fra 60 til 120°C, fortrinnsvis 80 - 100°C. Man har funnet at en hydrolyse av reaksjonsblandingen ved høyere temperaturer, f.eks. ved koking med tilbakeløp er spesielt fordelaktig, spesielt når man bruker klorbenzen som dempende middel og oppløsningsmiddel. Uten å være bundet av en eller flere spesielle teorier, så antar man at hydrolysen ved høyere temperaturer fremmer hydrolyse av de reaksjonsprodukter som er i form av borkomplekset, f. eks. komplekser som inneholder en bor- nitrogenbinding, hvorved man omdanner mer av slike komplekser til innvinnbart oksomorfon. Høyere hydrolysetemperaturer tjener også til omdannelse av andre biprodukter som måtte være tilstede i blandingen til et innvinnbart produkt. . ^ , . EttSr h^drolysen ble pH på reaksjonsblandingen istert txl ca. 4,5 til 6 med syre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, ble så filtrert og justert med en egnet baée,
f.eks. natriumhydroksyd, til en pH mellom 10 og 12 og så ekstrahert med ett av de vanlige kjente inerte organiske ekstraksjonsmidler, f.eks. toluen. Det vandige lag ble sa justert til en pH ca. 2 med syre og så til ca. 8,5 med base, og igjen ekstrahertover i inert organisk oppløsninga--ddel, f.eks. metylenklorid, som så ble fordampet hvorved man far oksymorfon i alt vesentlig fritt for urenheter. Det første organiske ekstrakt blir fordampet, hvorved man får oksykodon som egnet kan brukes for resirkulering.
_De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle deler er pr. vekt hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1
En suspensjon av 25 g oksykodonbase i 200 ml klorbenzen ble tilsatt i et kar med tilstrekkelig røreutstyr og innholdet ble avkjølt til mindre enn 10°C. En oppløsning på 60 g bortribromid ble fremstillet i 200 ml klorbenzen og denne oppløsningen ble i løpet av 5 minutter tilsatt oksykodon-suspensjonen. Temperaturen stiger til ca. 35°C. Kjølingen ble fjernet, og blandingen ble rørt i 18 timer. Blandingen ble så helt over i 250 ml vann og deretter kokt under tilbakeløp i 2 timer. De vandige og organiske lag ble adskilt og det vandige lag ble undersøkt for oksykodon og oksymorfon. Det vandige lag ble justert til pH 5,5 med natriumhydroksyd eller ammoniakk og så filtrert. Filtratet ble justert til en pH 12 med natriumhydroksyd og så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble utskilt og fordampet, hvorved man fikk oksykodon som kan recykleres. Det vandige lag ble surgjort med saltsyre til en pH på 2,0 og så justert til pH 8,5 med ammoniakk og så igjen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble fordampet og man fikk i alt vesentlig ren oksymorfon.
Data for dette eksperiment er vist i den følg-ende tabell I, såvel som det man fikk for andre oppløsningsmidler idet man brukte i alt vesentlig den samme fremgangsmåten.
Eksempel 2
En suspensjon av 1,5 g oksykodon i benzen ble på en gang behandlet med 2,3 g bortribromid i benzen og blandingen ble rørt i 2 timer og deretter hydrolysert med et tilsvarende volum vann med koking under tilbakeløp i 2 timer. Det vandige lag ble undersøkt og man fant at det inneholdt 85% utbytte av oksymorfon og 15 % utbytte av oksykodon.
Ved i det alt vesentlige å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 1 oppnådde man de data som er angitt i tabell II.
Eksempel 3
Ved å bruke følgende generelle fremgangsmåte ble oksykodon demetylert til oksymorfon ved å bruke bortribromid som demetyleringsmiddel. Variasjoner med hensyn til forholdet mellom bortribromid og oksykodon, type av reaksjonsmediet anvendt organisk oppløsningsmiddel og hydrolysebetingelser er angitt i tabell III. Bortribromid i oppløsningsmiddel ble tilsatt en suspensjon av oksykodon i oppløsningsmiddel i forsøk 5-8, mens reaksjonsmediums temperaturen ble holdt under 10°C. Rekkefølgen med hensyn til tilsetning ble snudd opp ned
i forsøkene 1 til 4. Etter reaksjonstider fra 1 til 20 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann. Hydrolyse av reaksjonsblandingen finner enten sted ved 40°C eller ved koking ved tilbakeløp. pH i blanding ble så justert til ca.
5,5, og reaksjonsblandingen ble analysert for oksymorfon-omdannelse ved å bruke væskekromatografi teknikk.
Den ovennevnte tabell III viser klart at
utbyttet av oksymorfon økes ved å bruke klorbenzen som et oppløsningsmiddel og dempningsmiddel, og ved å bruke varme hydrolysebetingelser.
Eksempel 4
Ca 2,68 kg oksykodon ble tilsatt et reaksjons-?kar på 189 liter utstyrt med en varme/ kjølekappe, og nevnte kar inneholdt også 48 kg klorbenzen. Innholdet i karet ble raskt rørt og systemet renset med nitrogen. Ca. 7,8 kg bortribromid ble tilsatt blandingen i løpet av 20 til 30
minutter og temperaturen på mediet ble holdt under 25°C.
Etter bortribromidtilsetningen ble innholdet
rørt i 6 timer ved 25 til 28°C. På dette punkt ble reaksjonsblandingen pumpet til et kar på 246 liter og som inneholdt 32,66 kg vann som var avkjølt til mindre enn 10°C. Tilsetningen skjer slik at kartemperaturen holder seg under 30°C.
Den resulterende blandingen blir pumpet tilbake til reaksjonskaret på 189 liter og oppvarmet med koking tilbakeløp (96°C) under langsom røring for å hindre en emulsjonsdannelse. Etter to timers koking med tilbakeløp ble innholdet i reaksjonskaret avkjølt til 60 til 80°C og lagene ble hensatt for adskillelse. Etter separasjonen ble bunnlaget som var det vandige lag fjernet, og det organiske lag ble renset med 5,67 kg de-ionisert vann under langsom røring. Ved hensetting av blandingen bytter lagene plass slik at det vandige lag nå blir topplaget. Dette ble fjernet og slått sammen med den tidligere vandige ekstraksjons-blandingen .
pH i det organiske lag ble justert til 5,5-6,0 med ammoniumhydroksyd. Ca 0,45-0,9 kg darko (aktivert karbon, Darco G-60) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert og vasket med fra 3,8-7,6 liter de-ionisert vann. pH ble igjen justert til 8,8-8,9 med ammoniumhydroksyd. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan i en kontinuerlig karr kolonne ekstraktor inntil den vandige delen inneholdt mindre enn 1,5 mg oksymorfon pr. ml. Diklormetandelen ble vasket tilbake med 2 3,8 liters porsjoner av de-ionisert vann og returnert til nevnte reaksjonskar på 189 liter og temperaturen ble holdt på 70-80°C. Diklormetanoppløsningen ble destillert til tørrhet, og den siste delen av diklormetanen og gjenværende vann ble fjernet
under vakuum. Ca.30 liter vannfri etanol ble tilsatt reaksjonskaret og blandingen ble holdt på 65-70°C. Blandingen ble så filtrert hvis dette var nødvendig, og etanolblandingen ble så avkjølt under røring til under 10°C. Det resulterende krystalli-sasjonsproduktet ble frafiltrert og tørket ved 65-70°C fra 2-4 timer, og man fikk fra 1,36 - 1,59 kg oksymorfon.
Filtratet ble fordampet til nesten tørrhet og er-stattet med 7,57 liter de-ionisert vann. pH ble justert til mindre enn 5,0 og så igjen justert til 8,5 til 8,8 med ammoniumhydroksyd, mens temperaturen ble holdt på under 30°C. Blandingen ble avkjølt til 10-15°C og det utfelte faste stoff
ble filtrert og vasket med to 0,95 liters porsjoner av vann ved 10-15°C. Det stoffet ble så tørket ved 70-80°C i minimum 6 timer, og man fikk 0,36 til 0,5 kg residuum av ytterligere oksymorfon-holdig produkt.
Claims (22)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av oksymorfon ved at man reagerer oksykodon med en demetylerende mengde av en borforbindelse valgt fra gruppen bestående av bortribromid, bortriklorid og reaksjonsproduktet av eventuelle slike halogenider med en lavere alkohol, i et organisk oppløsnings-middelholdig reaksjonsmedium under demetylerende betingelser, karakterisert ved at nevnte reaksjonsmedium inneholder en dempende mengde av et dempningsmiddel for å dempe aktiviteten på borforbindelsen, og hvor nevnte dempende middel er en svak Lewis-base som er ikke-reaktiv med hensyn til demetyleringsmidlet, hvorved oksymorfon blir fremstillet i godt utbytte uten at man i alt vesentlig får dannet biprodukter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at borforbindelsen brukes i en mengde slik at man får fra 2 til 8 mol av borforbindelsen per mol av oksykodon, og dempningsmidlet velges fra gruppen bestående av benzen, toluen, xylen, etylbenzen, nitrobenzen, klorbenzen, difenyleter og blandinger av nevnte dempningsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at borforbindelsen brukes i en mengde slik at man får fra 2,5 til 3,5 mol av borforbindelsen pr. mol oksykodon.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at borforbindelsen er bortribromid eller bortriklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at dempningsmidlet er difenyleter, klorbenzen eller toluen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oksykodonet omsettes med en demetylerende mengde av en demetylerende sammensetning inneholdende nevnte borforbindelse og nevnte dempningsmiddel.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at borforbindelsen er bortribromid eller bortriklorid og dempningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av benzen, toluen, xylen, etylbenzen, nitrobenzen, klorbenzen, difenyleter og blandinger av disse dempningsmidler.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at dempningsmidlet er difenyleter, klorbenzen eller toluen.
9. Fremgangsmåte .ifølge krav 8, karakterisert ved at dempningsmidlet er tilstede i den demetylerende sammensetning i en mengde på ca. 90 vektsprosent, basert på den totale vekt av den demetylerende sammensetningen, og borforbindelsen er tilstede i en mengde på ca. 10 vektsprosent, basert på den totale vekt av den demetylerende sammensetning.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at de demetylerende betingelser inbefatter temperaturer fra ca,v 0° til ca. 40°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at de demetylerende betingelser inbefatter en reaksjonstid fra ca. 3 til ca. 8 timer.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av oksymorfon i godt utbytte og uten vesentlig dannelse av biprodukter ved at man A) reagerer oksykodon under demetylerende betingelser med en demetylerende mengde av en borforbindelse valgt fra gruppen bestående av bortribromid, bortriklorid, og reaksjonsproduktet av et eventuelt slikt trihalogenid med en lavere alkohol, i et organisk oppløsningsmiddel-holdig reaksjonsmedium;
B) tilsetter vann til nevnte reaksjonsmedium i en tilstrekkelig mengde til å stoppe demetyleringsreaksjonen;
C) hydrolyserer reaktantene og reaksjonsproduktene som var dannet i nevnte reaksjonsmedium; og
D) skiller reaksjonsmediet og den fremstilte
oksymorfon;
karakterisert ved at nevnte reaksjonsmedium inneholder fra ca. 25 til ca. 900 vektsprosent basert på vekten av nevnte bordemetylerende middel av et dempningsmiddel valgt fra gruppen bestående av benzen, toluen, xylen, etylbenzen, klorbenzen, difenyleter og blandinger av disse, og ytterligere karakterisert ved at hydrolysetrinnet utføres i tilstrekkelig lang tid og under slike hydrolysebetingelser at man øker mengden av innvinnbart oksymorfon som er tilstede i reaksjonsmediet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at hydrolysen av reaktantene og reaksjonsproduktene i reaksjonsmediumet skjer i tidsrom fra 1/2 til 10 timer og hydrolysetemperaturen varierer fra 60 til 120°C.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at borforbindelsen er bortribromid eller bortriklorid.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, karakterisert ved at dempningsmidlet er difenyleter, klorbenzen eller toluen.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at hydrolysen skjer i et tidsrom fra 2 til 4 timer, mens reaksjonsmediumet kokes under tilbakeløp.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at oksykodonet omsettes med en demetylerende mengde av en demetylerende sammensetning inneholdende nevnte borforbindelse og nevnte dempningsmiddel.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at borforbindelsen er bortribromid eller bortriklorid.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 17 eller 18, karakterisert ved at dempningsmidlet er difenyleter, klorbenzen eller toluen.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at dempningsmidlet er tilstede i den demetylerende sammensetning i en mengde på ca. 90 vektsprosent, basert på den totale vekt av sammensetningen, og borforbindelsen er tilstede i en mengde på ca. 10 vektsprosent basert på den totale vekt av den demetylerende sammensetningen.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at de demetylerende betingelser inbefatter temperaturer fra 0 til 40°C.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at de demetylerende betingelser inbefatter en reaksjonstid fra ca. 3 til ca. 8 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95305678A | 1978-10-19 | 1978-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793297L true NO793297L (no) | 1980-04-22 |
Family
ID=25493512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793297A NO793297L (no) | 1978-10-19 | 1979-10-12 | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55501025A (no) |
| AU (1) | AU5189779A (no) |
| BE (1) | BE879494A (no) |
| CA (1) | CA1108132A (no) |
| CS (1) | CS211364B2 (no) |
| DK (1) | DK258280A (no) |
| ES (1) | ES485154A1 (no) |
| FI (1) | FI793235A7 (no) |
| FR (1) | FR2439201A1 (no) |
| GB (1) | GB2049680A (no) |
| IL (1) | IL58489A0 (no) |
| IT (1) | IT7969032A0 (no) |
| NL (1) | NL7920126A (no) |
| NO (1) | NO793297L (no) |
| SE (1) | SE8004454L (no) |
| WO (1) | WO1980000841A1 (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| FR2636330B1 (fr) * | 1988-09-13 | 1990-11-30 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de morphinane |
| ATE178329T1 (de) * | 1989-10-16 | 1999-04-15 | Us Health | Totale synthese von northebain-, normorphin-, noroxymorphon-enantiomeren und -derivaten via n- nor-zwischenverbindungen |
| KR20030048026A (ko) | 2001-07-06 | 2003-06-18 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 옥시모르폰의 서방형 제제 |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| CN1610551A (zh) | 2001-07-06 | 2005-04-27 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药 |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| MX2008010921A (es) | 2006-03-02 | 2008-09-03 | Mallinckrodt Inc | Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados. |
| KR101616246B1 (ko) | 2008-01-25 | 2016-05-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약제학적 투여형 |
| AU2009243681B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-12-19 | Grunenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| TWI473628B (zh) | 2009-07-22 | 2015-02-21 | 用於對氧化敏感之類鴉片藥劑之抗破壞劑型 | |
| WO2011009602A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| WO2012028318A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| ES2648129T3 (es) | 2011-07-29 | 2017-12-28 | Grünenthal GmbH | Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento |
| AU2012289764B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-03-02 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| PL2838512T3 (pl) | 2012-04-18 | 2018-12-31 | Grünenthal GmbH | Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| JP6466417B2 (ja) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
| EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
| BR112017021475A2 (pt) | 2015-04-24 | 2018-07-10 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente |
| WO2017042325A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| EP3252055B1 (en) | 2016-05-31 | 2018-09-19 | Alcaliber Investigacion Desarrollo e Innovacion SLU | Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3249616A (en) * | 1966-05-03 | Ix-dfflydroxy-g-oxo-n-phenethylmor- phinan (cis) and production thereof | ||
| US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1979
- 1979-10-12 NO NO793297A patent/NO793297L/no unknown
- 1979-10-18 CA CA337,908A patent/CA1108132A/en not_active Expired
- 1979-10-18 FR FR7925895A patent/FR2439201A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-10-18 WO PCT/US1979/000862 patent/WO1980000841A1/en not_active Ceased
- 1979-10-18 NL NL7920126A patent/NL7920126A/nl unknown
- 1979-10-18 JP JP50190279A patent/JPS55501025A/ja active Pending
- 1979-10-18 IL IL58489A patent/IL58489A0/xx unknown
- 1979-10-18 IT IT7969032A patent/IT7969032A0/it unknown
- 1979-10-18 AU AU51897/79A patent/AU5189779A/en not_active Abandoned
- 1979-10-18 ES ES485154A patent/ES485154A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 GB GB8014422A patent/GB2049680A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 FI FI793235A patent/FI793235A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-18 BE BE0/197710A patent/BE879494A/fr unknown
- 1979-10-19 CS CS797115A patent/CS211364B2/cs unknown
-
1980
- 1980-06-16 SE SE8004454A patent/SE8004454L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-17 DK DK258280A patent/DK258280A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7920126A (nl) | 1980-08-29 |
| IT7969032A0 (it) | 1979-10-18 |
| IL58489A0 (en) | 1980-01-31 |
| BE879494A (fr) | 1980-02-15 |
| GB2049680A (en) | 1980-12-31 |
| CA1108132A (en) | 1981-09-01 |
| CS211364B2 (en) | 1982-02-26 |
| ES485154A1 (es) | 1980-06-16 |
| AU5189779A (en) | 1980-04-24 |
| FR2439201A1 (fr) | 1980-05-16 |
| DK258280A (da) | 1980-06-17 |
| FI793235A7 (fi) | 1981-01-01 |
| WO1980000841A1 (en) | 1980-05-01 |
| SE8004454L (sv) | 1980-06-16 |
| JPS55501025A (no) | 1980-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO793297L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon | |
| EP0126569B1 (en) | Bromination process for preparing decabromodiphenyl ether from diphenyl ether | |
| US3933852A (en) | Process for making N-methyl nitrophthalimides | |
| US2107650A (en) | Preparation of pentachlorophenol | |
| US6049014A (en) | Process for the manufacture of tetrabromobisphenol-A with co-production of n-propyl bromide | |
| JP4049534B2 (ja) | Ｏ−アルキル−ｎ−シアノアセトイミデ−トの製造方法 | |
| EP1041080B1 (en) | Process for the preparation of pentaacetyl-beta-D-glucopyranose | |
| JPS6334856B2 (no) | ||
| Coumbarides et al. | Investigations into the bromination of substituted phenols using diethyl bromomalonate and diethyl dibromomalonate | |
| US2425283A (en) | Preparation of allylglycine | |
| NO137093B (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner | |
| JPH02149586A (ja) | メタ硼酸アリールの製造方法及びｏ―ヒドロキシベンジルアルコール類の製造へのメタ硼酸アリールの利用 | |
| Marsili et al. | Reactions of 3, 4-disubstituted 4-oxazolin-2-ones. III. Reaction of 3, 4-diphenyl-4-oxazolin-2-one with organic nitrites | |
| CA1134839A (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
| EP0198880B1 (en) | A method for dealkylation of alkyl-aryl ethers | |
| JPS59222430A (ja) | フルオロシクロプロパン誘導体 | |
| EP0405928B1 (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
| Bartoli et al. | Stereochemistry of halogenation of nitronate adducts from 4-methoxy-1-nitro-naphthalene and RMgX to 1-halogeno-2-alkyl-4-methoxy-1-nitro-1, 2-dihydronaphthalenes and of subsequent elimination to alkylhalogenonaphthalenes. Crystal structure of a tetrahydronaphthalenone derivative | |
| JPS6340774B2 (no) | ||
| CA1284153C (en) | Preparation of alkyl trifluroacetoacetate | |
| US4365072A (en) | Biphenyl aldehydes | |
| HK1003994A1 (en) | Improved process for the preparation of ketone compounds | |
| US3976644A (en) | Method for preparing 2,5-dihalopyrazines | |
| US4246176A (en) | Synthesis of 5-aroyl-1-hydrocarbylpyrrole-2-acetic acid | |
| US4175192A (en) | Process for preparing quininone |