NO793952L - Fremgangsmaate for spalting av dimethyl-sulfoksyd-addukter av natrium-penicillinat-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for spalting av dimethyl-sulfoksyd-addukter av natrium-penicillinat-derivaterInfo
- Publication number
- NO793952L NO793952L NO793952A NO793952A NO793952L NO 793952 L NO793952 L NO 793952L NO 793952 A NO793952 A NO 793952A NO 793952 A NO793952 A NO 793952A NO 793952 L NO793952 L NO 793952L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sodium
- dimethylsulfoxide
- adduct
- hydroxy
- naphthyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 title description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 title 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 29
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 29
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- -1 phenylacetamido Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- QRLCJUNAKLMRGP-ZTWGYATJSA-N Penicillin F Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C/C=C/CC)[C@H]21 QRLCJUNAKLMRGP-ZTWGYATJSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVMMEIRWFZNBHK-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1NC2=CC=CN=C2C(=O)C=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O HVMMEIRWFZNBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 3
- LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIFKHVFJDXULA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1N=C2C=CC=NC2=C(O)C=1C(=O)NC(C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1 NZIFKHVFJDXULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRBBQVYEZRLOF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1N=C2C=CC=NC2=C(O)C=1C(=O)NC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DFRBBQVYEZRLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIWZOHBYSFSQGV-LNKPDPKZSA-M sodium;(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C\C(C)=O AIWZOHBYSFSQGV-LNKPDPKZSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
' Foreliggende oppfinnelse vedrøre^ en fremgangsmåte for spalting av dimetylsulfoksydadduktet av natrium 6- Jp (-)-a-(4-hydroksy-1, 5-naf tyridin-3-karboksamido) f enylacetamidoj -pehi-, cillanat eller dets hy^Soksylerte derivat ved p-stillingen av
fenylgruppen, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at adduktet behandles med et vannholdig flytende medium for å frigi natrium 6 £p (-) -a- (4-hydroksy-l, 5-. frfr* ?*^'• naftyridin-3-karboksamido)-fenylacetamidoj penicillanat eller dets hyføQoksylerte derivat ved p-stillingen av fenyl-gruppen og dimetylsulfoksyd.
Ved en spesiell utførelsesform av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omsettes natriumsaltet med dimetylsulfoksyd i et flytende medium for å avsette dimetylsulfoksyd-adduktet av natriumsaltet, det avsatte dimetylsulfoksydaddukt samles, det samlede dimetylsulfoksydaddukt behandles med en vannholdig flytende medium for å frigi natriumsaltet og dimetylsulfoksyd, et løsningsmiddel hvori natriumsaltet er lite løselig tilsettes og det avsatte natriumsalt samles.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
v 6 - jj) (-) - Ot- (4-hydrosky-l, 5-naf tyr idin-3-karboksamido) f enylace-tamidoj penicillansyre (i det følgende benevnt "Penicillin I") m og 6-fD (-)-a-(4-hydroksy-l, 5-naf tyridin-3-' karboksamido)-p-■ (g/SPhydroksyfenylacetamidoj-penicillansyre (i det følgende benevnt 1 "Penicillin II") såvel som deres ikke-giftige salter er kjent å fremvise en bemerkelsesverdig antimikrobiell aktivitet over- . for Pseudomonas aeruginosa og fremviser et bredere anti-mikrobielt spektrum enn ampicillin, amoksycillin, carbenicillin, sulbenicillin, etc. (se japansk publisert patentansøkning 17994/1975 og 17995/1975 og japansk patentansøkning 82683/1974).
Natriumsaltene av "Penicillinene I og II" kan syntetiseres
ved kobling av ampicillin eller amoksycillin med 4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksylsyre i henhold til en velkjent metode innen peptidkjemien som f.eks. den blandede syre-anhydridprosess, syrekloridprosessen, aktiv esterprosess eller dicykloheksylkarbodiimidprosessen. Under de vanlig anvendte reaksjonsbetingelser fremstilles det imidlertid som biprodukt en betraktelig mengde (f.eks. 3-10 vektprosent)
av den spaltningssubstans som skyldes spaltning av 8-lactamringen. Når det engang rensede produkt lagres ved romtemperatur i lengre perioder sees det en tendens'til at forurensningen på grunn av spaltningssubstansen som bevirkes ved spaltning av 8-lactamet øker. Da videre kobling av 6-amonopenicillan-syre med a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenyl-eddiksyre eller a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksy-fenyleddiksyre i henhold til en velkjent metode i peptidkjemien gir "Penicillin I eller II", som er forurenset med sin L-isomer.
Eliminering av spaltningssubstansen fra spaltingen av B-lactamringen og/eller den steriske isomer som angitt ovenfor er ytterst vanskelig. Når hvilken som helst rensemetode som vanlig anvendt innen den organiske kjemi anvendes økes snarere den forurensende mengde av spaltningssubstansen på grunn av ustabiliteten av 8-lactamringen.
Som et resultat av omfattende undersøkelser for effektiv fjernelse av de nevnte forurensninger uten spaltning av B-lactamringen, er det funnet at rensing over dimetylsulfoksyd-adduktet av natriumsaltet av "Penicillin I eller II" kan med-føre sådan fjernelse. Natriumsaltet av "Penicillin I eller II" kan nemlig lett danne ét addukt med dimetylsulfoksyd, som er meget krystalliserbart, mens de forurensninger som forurenser "Penicillin I eller II" knapt kan danne noe slikt addukt. Det dannede addukt kan videre lett spaltes ved behandling med et vannholdig medium for å frigi natriumsaltet av "Penicillin I eller II" og dimetylsulfoksyd. Det nevnte produkt er videre ganske stabilt ved lagring og derfor meget fordelaktig for håndtering. Den foreliggende oppfinnelse er basert på disse erkjennelser.
Natriumsaltet av "Penicillin I og II" forurenset med forurensninger kan således behandles med dimetylsulfoksyd for selektivt å danne dimetylsulfoksydadduktet av natriumsaltet av "Penicillin I eller II", som er meget krystalliserbart. F.eks. bringes natriumsaltet av "Penicillin I eller II" i rå tilstand i kontakt med eller oppløses i et dimetylsulfoksyd-holdig flytende medium, og de utfelte,krystaller av dimetylsulf oksydadduktet av natriumsaltet av "Penicillin I eller II" samles ved hjelp av konvensjonell separeringsteknikk. Om nødvendig kan det samlede dimetylsulfoksydaddukt oppløses i et vannholdig flytende medium, etterfulgt av tilsetning av passende løsningsmiddel hvori natriumsaltet av "Penicillin I eller II" er knapt løselig, for å felle ut natriumsaltet av "Penicillin I eller II" som krystaller. Dimetylsulfoksydadduktet av natriumsaltet av "Penicillin I eller II" og natriumsaltet av "Penicillin I eller II" oppnådd i henhold til det foregående har høy renhet.
Som dimetylsulfoksyd-holdig flytende medium kan anvendes dimetylsulfoksyd alene eller en blanding av dimetylsulfoksyd med hvilket som helst annet passende organisk løsningsmiddel som f.eks. et alkoholisk løsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, videre acetonitril, aceton eller et hydrokarbon-løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen eller heksan. I det enkelte tilfelle kan disse organiske løsningsmidler anvendes i kombinasjon. Videre kan vann være inkludert i det dimetylsulf oksyd-holdige flytende medium. Foretrukket er en blanding av dimetylsulfoksyd og et alkoholisk løsningsmiddel.
Som vann-holdig flytende medium kan anvendes en blanding av vann og ett eller flere polare løsningsmidler som f.eks. alkoholiske løsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol, videre dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril og aceton. Foretrukket er en blanding av vann og et alkoholisk
løsningsmiddel, spesielt metanol. Selv om vanninnholdet
ikke er kritisk er lavere vanninnhold vanligvis fordelaktig.
Eksempler på løsningsmidler egnet for avsetning av det fri-gitte natriumsalt av "Penicillin I eller II" er aceton, acetonitril, isopropanol, eter, isopropyleter, tetrahydrofuran, diklormetan, etc.
Ved dannelsen av dimetylsulfoksydadduktet er temperaturen
ikke spesielt kritisk, men romtemperatur (omtrent 5 - 20°C)
til omtrent 60°C er vanligvis fordelaktig. Når temperaturen er høyere enn omtrent 60°C har natriumsaltet av "Penicillin I eller II" tendens til spaltning, og utbyttet av dimetylsulf oksydadduktet nedsettes. Når temperaturen er lavere enn romtemperatur blir dannelsen av dimetylsulfoksydadduktet vanskelig. Reaksjonstiden kan ligge innenfor 24 timer, vanligvis fra 1 til 2 timer.
For spaltningen av dimetylsulfoksydadduktet eksisterer ingen spesiell begrensning med hensyn til temperaturen, og gjennom-føringen ved romtemperatur (fra omtrent 5 - 20°C) eller lavere foretrekkes vanligvis. Tiden kan være fra 20 - 60 minutter, vanligvis omtrent 30 minutter, etter at dimetylsulfoksydadduktet er oppløst.
Videre kan natriumsaltet av "Penicillin I eller II", hvorfra dimetylsulfoksydadduktet skal dannes, blir dannet in situ ved behandling med det dimetylsulfoksyd-holdige flytende medium. F.eks. behandles "Penicillin I eller II" eller dets ammoniumsalt eller aminsalt med natrium eller en natriumforbindelse i det dimetylsulfoksyd-holdige flytende medium, hvorved dimetylsulf oksydadduktet av natriumsaltet av "Penicillin I eller II" dannes og avsettes som krystaller.
Eksempler på ammoniumsalt eller aminsalt omfatter salter av ammonium, trietylamin, tri-n-butylamin, dibenzylamin, N-benzyl-6-fenetylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, procain, dehydroabietyletylendiamin og arginin. Som natriumforbindelse kan som eksempler nevnes natriumhydroksyd, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, natrium 2-etylheksanoat, natriumetoksyd, natriummetoksyd, natriumfenoksyd, natrium-tiocyanat, natriumacetylacetonat, etc. Generelt foretrekkes anvendelse av natriumsaltet av en karboksylsyre som f.eks. natrium 2-etylheksanoat.
Videre kan oppløsningen av dimetylsulfoksyd-adduktet innstilles til en passende pH før dets spaltning for frigivelse av dimetylsulf oksydet derfra, om dette skulle være nødvendig. I dette tilfellet gjennomføres pH-innstillingen vanligvis ved bruk av natriumforbindelsen som eksemplifisert ovenfor.
Praktiske og foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er
i illustrerende hensikt vist i de etterfølgende eksempler hvori renheten (vektprosent) ble bestemt ved hjelp av væske-kromatografering med høy oppløsningsevne.
REFERANSEEKSEMPEL 1.
1) Fremstilling av N-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karbonyloksy) succinimid : Til en oppløsning av dimetylformamid (47,5 kg) inneholdende pyridin (4,7 kg) ble det tilsatt 4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksylsyre (2,8 kg) og N-hydroksy-succinimid (2,2 kg). Til blandingen ble det dråpevis tilsatt tionylklorid (2,1 kg)
•under omrøring ved romtemperatur og omrøringen ble fortsatt
i 5 timer ved den samme temperatur. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket under redusert trykk til å gi 4,3 kg N-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karbonyloksy)succinimid. Renhet 97%.
2) Fremstilling av natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamidojfenylacetoamidoj penicillanat: Til en oppløsning av trietylamin (2,5 kg) i dimetylsulfoksyd (18,0 kg) tilsettes ampicillin-trihydrat (5,0 kg) og N-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karbonyloksy)succinimid (3,45 kg). Etter omrøring ved romtemperatur ble aceton (64 kg) helt inn i reaksjonsblandingen. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket under redusert trykk til å gi trietylaminsaltet av 6-[D (-)-ot-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj-penicillansyre. Det således oppnådde trietylaminsalt ,ble oppløst ved romtemperatur i en blanding av dimetylsylfoksyd (7,8 kg) og metanol inneholdende natrium 2-etylheksanoat (2,4 kg) under omrøring i løpet av 30 minutter. Aceton (94 kg) ble så helt inn i reaksjonsblandingen og utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med aceton. Den således oppnådde fuktige filterkake ble oppløst i metanol (16 kg) og etter fjernelse av uoppløselige materialer ved filtrering med celite ble aceton (94 kg) tilsatt til filtratet. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket under redusert trykk til å gi 5,3 kg natrium 6-[p (-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenyl-acetamido]penicillanat. Renhet 95,5%.
EKSEMPEL. 1.
Rått natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidojpenicillanat (5,0 kg, renhet 95,5%) ble oppløst i en blanding av dimetylsulfoksyd (10,1 kg) og metanol (6,2 kg) ved romtemperatur. Deretter ble temperaturen av blandingen hevet og omrøring ble fortsatt ved 50 - 55°C i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1.0 kg) og metanol (0,6 kg). Krystallene ble videre vasket med aceton (16 kg) og tørket til å gi 4,2 kg av dimetylsulf oksydadduktet av natrium 6-[D(-)-a-(4hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat. Renhet 99,5%.
Dimetylsulfoksydadduktet (4 kg) oppnådd på denne måte ble
oppløst i 93% vandig metanol (10,8 kg). Til metanolløsningen
ble det tilsatt dråpevis aceton (84 kg). De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton (14 kg) og tørket til å gi 3,5 kg natrium 6-[D(-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat. Renhet 99,2%.
EKSEMPEL 2.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (13 kg) og metanol (8 kg)
ble det ved romtemperatur oppløst 6,4 kg rått natrium 6-[^D
(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat (renhet 92,0%) inneholdende den spaltede3-lactamring-spaltningssubstans. Den resulterende blanding ble oppvarmet og omrørt ved 50 - 55°C i 1 time. Ut-
felte hvite krystaller ble frafiltrert og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1,3 kg) og metanol (0,8 kg).
Deretter ble krystallene videre vasket med aceton (20 kg)
og tørket til å gi 5,3 kg av dimetylsulf oksydadduktet av^o-W»v' / J 6-[D(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat . Renhet 99,3%. Smeltepunkt 265 - 270°C (spalting).
Analyse for C27H2g07N,-S2Na:
Det således oppnådde dimetylsulfoksydaddukt (5 kg) ble opp-løst i 93% vandig metanol (13,5 kg), og deretter ble aceton (105 kg) tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning for utfelling av krystaller. De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton (17 kg) og tørket til å gi 4,3 kg natrium 6-|~D (~)-a-(4-hydroksy-l, 5-naf tyridin-3-karboksamido)fenylacetamidojpenicillanat. Renhet 99,0%.
EKSEMPEL 3.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (13 kg) inneholdende natrium 2-etylheksanoat (2 kg) og metanol (8 kg) ble det oppløst 7,1 kg av trietylaminsaltet av 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidojpenicillansyre (renhet 98,5%). Den resulterende blanding ble oppvarmet og omrørt ved 50 - 55°C i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1,3 kg) og metanol (0,8 kg). Krystallene ble videre vasket med aceton (20 kg) og tørket til å gi 5,2 kg av dimetylsulfoksydadduktet av natrium 6-[D(-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidojpenicillanat. Renhet 99,1%.
Dimetylsulfoksydadduktet (5 kg) ble oppløst i 93% vandig metanol (13,5 kg) og aceton (105 kg) ble dråpevis tilsatt til den resulterende oppløsning for utfelling av krystaller. De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering,
vasket med aceton (17 kg) og tørket til å gi 4,2 kg natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat. Renhet 98,9%.
EKSEMPEL 4.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (13 kg) og metanol (8 kg) ble det ved romtemperatur oppløst 6,4 kg rått natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat inneholdende dets optiske isomer ved fenylglycindelen (L-isomerinnhold 0,2%). Den resulterende . blanding ble oppvarmet og omrørt ved 50 - 55°C i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og
vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1,3 kg) og metanol (0,8 kg). Krystallene ble videre vasket med aceton
(20 kg) og tørket til å gi 5,2 kg av dimetylsulfoksyd-adduktet av natrium 6-[p(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat.
Dimetylsulfoksydadduktet (5 kg) ble oppløst i 93% vandig metanol (13,5 kg) og aceton (105 kg) ble dråpevis tilsatt til den resulterende oppløsning for utfelling av krystaller. De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1,3 kg) og metanol (0,8 kg). Deretter ble krystallene videre vasket med aceton (20 kg) og tørke't til å gi 4,2 kg natrium 6-[d (-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat. L-isomerinnholdet var mindre enn 0,05%.
EKSEMPEL 5.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (13 kg) og metanol (8 kg) ble det ved romtemperatur oppløst 6,4 kg natrium 6-[_D, L-et -
(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat inneholdende dets optiske isomer (L-isomerinnhold 49,5%). Den resulterende blanding ble oppvarmet og omrørt ved 50 - 55°C i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1,3 kg) og metanol (0,8 kg). Krystallene ble videre vasket med aceton (20 kg) og tørket til å gi 2,1 kg av dimetylsulf oksydadduktet av natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidojpenicillanat. L-isomerinnholdet var 0,1%.
Dimetylsulfoksydadduktet (2 kg) oppnådd ovenfor ble oppløst
i 93% vandig metanol (5,5 kg) og aceton (50 kg) ble tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning. De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton (8
kg) og tørket til å gi 1,7 kg natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)fenylacetamidoj penicillanat.
L-isomerinnholdet var 0,1%.
EKSEMPEL 6.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (27 kg) og metanol
(16,5 kg) ble det ved romtemperatur oppløst 14,3 kg rått natrium 6-[d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)
-p-hydroksyfenylacetamido]penicillanat inneholdende
spaltningssubstansen fra g-lactamringspaltningen (renhet 96,0%). Den resulterende blanding ble omrørt ved rom-
temperatur i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd
(2,7 kg) og metanol (1,7 kg). Krystallene blevidere— vasket med aceton (40 kg) og tørket til å gi 8,0 kg&natrium 6- [d(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]penicillanat. Renhet 99,6%. Smelte-
punkt 275 - 280°C (spalting).
■i
Analyse for C27H28<OgN>5S2Na:
Dimetylsulfoksydadduktet (8 kg) oppnådd ovenfor ble oppløst
i 93% vandig metanol (22 kg) og aceton (170 kg) ble tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning. De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton
'(27 kg) og tørket til å gi 7,5 kg natrium 6-[p(-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksyfenyl-acetamido] penicillanat. Renhet 98,8%.
EKSEMPEL 7.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (27 kg) inneholdende 4 kg natrium 2-etylheksanoat og metanol (16,5 kg) ble det oppløst 15,1 kg trietylaminsalt av 6-[D (-)-a-(4-hydroksy-l, 5-naf ty-ridin- 3-karboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]penicillansyre (renhet 98,4%). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (2,7 kg) og metanol (1,7 kg). Krystallene ble videre vasket med aceton (40 kg) og tørket til å gi 7,8 kg dimetylsulf oksydaddukt av natrium 6-[D(-)-ct- (4-hydroksy-l, 5-naf tyridin-3-karboksamido) -p-hydroksyfenyl-acetamido]penicillanat. Renhet 99,5%.
Dimetylsulfoksydadduktet (7,5 kg) oppnådd ovenfor ble opp- " løst i 93% vandig metanol (20 kg) og aceton (160 kg) ble tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning. De utfelte hvite krystaller ved samlet ved filtrering, vasket med aceton (25 kg) og tørket til å gi 7 kg natrium 6-[D(-)-ct-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksyfenyl-acetamido] penicillanat. Renhet 98,6%.
EKSEMPEL 8.
I en blanding av dimetylsulfoksyd (13 kg), og metanol (8 kg) ble det ved romtemperatur oppløst 6,5 kg natrium 6-Cd,L-«-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksyfenyl-acetamido] penicillanat inneholdende dets optiske isomer (L-isomerinnhold 50,1%). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av dimetylsulfoksyd (1,3 kg) og metanol (0,8 kg). Krystallene ble 'videre vasket med aceton (20 kg) og tørket til å gi 1,8 kg
av dimetylsulfoksydadduktet av natrium 6-[D(-)-a-(4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-penicillanat. L-isomerinnhold 0,1%.
Dimetylsulfoksydadduktet (1,8 kg) oppnådd ovenfor ble opp-løst i 93% vandig metanol (5 kg) og aceton (50 kg) ble tilsatt dråpevis til den resulterende løsning. De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton
(8 kg) og tørket til å gi 1,4 kg natrium 6- (-) -a- (4-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-p-hydroksyfenylacetamidoj - penicillanat. Renhet 98,6%. L-isomerinnhold 0,1%.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for spalting av dimetylsulfoksydadduktet av natrium 6- £d (-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido) fenylacetamidoj-penicillanat eller dets hydroksylerte derivat ved p-stillingen av fenylgruppen,
karakterisert ved at adduktet behandles med et vannholdig flytende medium for å frigi natrium 6-£p(-)-a-(4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karboksamido)-fenylacetamidoj - penicillanat eller dets hydroksylerte derivat ved p-stillingen av fenylgruppen og dimetylsulfoksyd.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for rensing av rått natrium- 6- jj) (-) -a- (4-hydroksy-l, 5-naf tyridin-3-karboksamido;)r fenylacetamidoj-penicillanat eller dets hydroksylerte derivat ved p-stillingen av fenylgruppen,
karakterisert ved at natriumsaltet omsettes ved dimetylsulfoksyd i et flytende medium for å avsette dimetylsulf oksydadduktet av natriumsaltet, det avsatte dimetylsulfoksydaddukt samles, det samlede dumetylsulfoksydaddukt behandles med et vannholdig flytende medium for å frigi natriumsaltet og dimetylsulfoksyd, et løsningsmiddel hvori natriumsaltet er lite løselig tilsettes og det avsatte natriumsalt samles.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6614478A JPS54157592A (en) | 1978-05-31 | 1978-05-31 | Preparation of high-purity acylaminoacyl- amidopenicillanic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793952L true NO793952L (no) | 1979-12-03 |
Family
ID=13307364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793952A NO793952L (no) | 1978-05-31 | 1979-12-04 | Fremgangsmaate for spalting av dimethyl-sulfoksyd-addukter av natrium-penicillinat-derivater |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54157592A (no) |
| HU (1) | HU180091B (no) |
| NO (1) | NO793952L (no) |
-
1978
- 1978-05-31 JP JP6614478A patent/JPS54157592A/ja active Pending
-
1979
- 1979-05-30 HU HUSU001044 patent/HU180091B/hu unknown
- 1979-12-04 NO NO793952A patent/NO793952L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU180091B (en) | 1983-01-28 |
| JPS54157592A (en) | 1979-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1263119A (en) | Production of 2-(2- pyridylmethylsulfinyl)benzimidazole compounds | |
| NO143834B (no) | Gassfilterelement. | |
| US7605256B2 (en) | Process for preparing sodium cefoxitin | |
| FI76808C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefuroxim-1-acetoxietylester. | |
| SE462097B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av en i huvudsak ren 6 beta-halogen penicillansyra | |
| CA2326441C (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| AU755284B2 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| NO793952L (no) | Fremgangsmaate for spalting av dimethyl-sulfoksyd-addukter av natrium-penicillinat-derivater | |
| NO160299B (no) | Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser. | |
| CA2213563A1 (en) | Clavulanic acid salts | |
| EP0006688B1 (en) | Dimethyl sulfoxide adducts of sodium 6-(d(-)-alpha-(4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)phenylacetamido)penicillanate or the derivative thereof bearing a hydroxyl group at the p-position of the phenyl group, methods for their preparation and decomposition, and their use as intermediates for purifying the crude penicillins | |
| DE2726394A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chlorsulfinylazetidin-4-onen | |
| CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
| JPS62103089A (ja) | ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 | |
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| US8129536B2 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| US3522250A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| CA1041996A (en) | Process for producing penicillins and cephalosporins | |
| KR100235374B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| HU176714B (en) | Process for producing dimetyl-sulfoxide adductes of pename-3-carboxylic acid derivatives | |
| US3926956A (en) | Process for the preparation of ampicillin | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| FR2498189A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| JPS6150954B2 (no) | ||
| US3978078A (en) | Process for the preparation of ampicillin |