NO794272L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser

Info

Publication number
NO794272L
NO794272L NO794272A NO794272A NO794272L NO 794272 L NO794272 L NO 794272L NO 794272 A NO794272 A NO 794272A NO 794272 A NO794272 A NO 794272A NO 794272 L NO794272 L NO 794272L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl
reacted
compounds
preparation
Prior art date
Application number
NO794272A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Istvan Koletar
Jonathan Frost
Regis Dupont
Patrick Lardenois
Claude Morel
Henry Najer
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO794272L publication Critical patent/NO794272L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye indolderivater, i form av racemater eller optisk aktive isomerer med den generelle formel (I)
hvori
n er 0 eller 1,
er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller gruppen CF^,R2er alkoksykarbonyl, eller et radikal CONHR5hvori R5er alkyl, cykloalkyl, benzyl eller fenyl som kan bære en substituent eller et hydrogenatom,
R^er hydrogen, alkyl eller alkoksykarbonyl,
R^er hydrogen eller acyl, alkyl, et radikalCONHRg hvori R^er et hydrogenatom, alkyl, cykloalkyl, benzyl, fenyl eller substituert fenyl,
idet alkyl- og alkoksy-gruppene har 1 til 4 karbonatomer, og cykloalkylgruppene har 3 til 6 karbonatomer,
samt syreaddisjonssalter derav,
med unntagelse av de forbindelser hvori
n = 0,<R>1<=>H, R2=C00 (Et ellerMe), R3=H, ellerCH3og R4<=H>* eller ;n=l, R1=H, R2=COOC2H5, R3=HellerCH3, og R4=Hxeller n=l, R1=H, R2=CONHCH3, R3=H ogR4=H.;Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel hvori har den ovennevnte forbindelse, omsettes med en forbindelse RoC0(CH~) COOalk hvori R1 og n har den ovennevnte ;32. n l;betydning,;hvoretter den oppnådde forbindelse (i); hvoriR^har den ovennevnte betydning,R2erCQØalk, R^er H og n har den ovennevnte betydning, for fremstilling av forbindelse (i) hvoriR2er CONHR5, hvori R5 har den ovennevnte betydning, omsettes med et aminR^NH2, hvori R^har den ovennevntet betydning, eller omsettes med et isocyanat R^NCO, hvoriR^har den ovennevnte forbindelse, for fremstilling av forbindelse (I) hvoriR4erCONHRg, hvoriRg har den ovennevnte betydning, eller omsettes med en forbindelseAc20 eller alkyl-x (X=anion) for fremstilling av forbindelse (i) hvoriR^er alkyl eller acyl, eller for fremstilling av forbindelser (I) hvori R^ er H og n er 1, omsettes en forbindelse med formel hvori R 1 har den ovennevnte betydning, med forbindelsen hvoretter den oppnådde forbindelse ; hvori R^ har den ovennevnte betydning, hvoretter den tilsvarende oppnådde disyre omsettes med en alkohol av OH for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori R er cooalkyl og R 4 er h, og om onsket omsettes denne forbinåelse (I) enten med et amin R^NH2hvori R^har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av forbindelse (I) hvoriR2er CONHR^, hvoriR^har den ovennevnte betydning, eller med et isocyanatR^NCO hvoriRg har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av forbindelse (I) hvori R^er CONHR^, hvoriR^har den ovennevnte betydning, eller med en forbindelseAc20 eller alkyl-X (x=anion) for oppnåelse av forbindelse (I) hvoriR^er alkyl eller acyl, ;4 ;disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.;I henhold til oppfinnelsen kan således forbindelsene (i) fremstilles i henhold til de etterfolgende reaksjonskjemaer: ; Omdannelsen av esteren (i) til amidet (i) hvori R^CONHR^gjennomfores på samme måte som i reaksjonsskjemaet 1.Likeledes gjennomfores addisjonen av radikalet R^=CONHRg på forbindelsene (r) hvoriR2=C00alk ellerCONHR5, på samme måte som i reaksjonsskjemaet 1. ;Endelig ble forbindelsene (i) hvoriR^erCF3eller Br fremstilt ved en litt forskjellig fremgangsmåte (se eks. 8) tilpasset fra metoden beskrevet for r^=hi CA. 60.5471 h. ;Forbindelsene hvori R3=Hog n=0 kan oppnås ved en fremstillings -måte beskrevet av z.J.Vejdelek et coil., j. of Med. andPharm.Chem., bind 3, nr. 3 (1961) sidene 42 7-440. ;De etterfolgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.Mikroanalyser og spektra IR ogRMNbekrefter strukturen av forbindelsene. ;Eksempel 1 6-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/- ;indol-l-etylacetat;/h=l,<R>1<=>CH3-6, R2=COOC2H5, R3=H, R4=H_7;1. I 250 ml etanol bringes i suspensjon 52,52 g (0,25 mol);av hydrokloridet av 5-metyl-tryptamin og blandingen bringes til tilbakelop.1250 ml etanol bringes i suspensjon 57,75 g 3-etoksykarbonyl-l,2-diokso-l-etoksypropan og det tilsettes dråpévis i lopet av 10 min. 25 ml konsentrert saltsyre. ;Denne suspensjon tilsettes til suspensjonen av 5-metyl-tryptamin-HCl holdt ved tilbakelopstemperaturen. ;Blandingen avkjoles over natten.Losningsmidlet fjernes ved avdamping og resten opploses i 400 ml vann og gjores alkalisk med ammoniakk. Etter ekstråksjon med etylacetat oppnås en olje som kromatograferes over en silikakolonne. Etter eluering med en blanding 8/2 av kloroform/etanol oppnås en olje som storkner ved behandling med petroleter. Etter omkrystallisering fra heksan smelter den oppnådde forbindelse ved 102 - 103°C. ;2. 45 g av den ovennevnte forbindelse i 450 ml av en 10% ;vandigNaOH-losning bringes til tilbakelop i 20 timer.Dråpevis tilsettes konsentrert saltsyre (100 ml) i lopet av 30 min. til den avkjolte reaksjonsblanding. Det oppnådde faststoff frafiltreres og torkes overP205. ;3. 99,6 g av det ovenfor oppnådde faststoff bringes til ;tilbakelop i en blanding 2 50 ml etanol og 20 ml konsentrert svovelsyre i 9 timer.Blandingen settes bort over natten. Etanol fjernes ved avdamping og det resterende faststoff gjores alkalisk med ammoniakk. Den basiske opplosning ekstraheres tre ganger hver gang ved 300 ml etylacetat og inndampes. Det oppnås en olje som ved behandling med petroleter gir et hvitt faststoff som frafiltreres og torkes. ;Etter omkrystallisering fra heksan smelter den oppnådde forbindelse ved 103°C. ;Eksempel 2 6-klor-l-metyl-2,3,4,9-tetrahydr-lH-pyrido-/3,4-b/indol-l-metylkarboksylat ;£ n=0, R1=Cl-6,<R>2<=>COOCH3, R3=CH3, R4=H J ;36,1 g (0,156 mol) av hydrokloridet av 5-klor-tryptamin omsettes i opplosning i 350 ml metanol med 20 g metylpyruvat. ;Blandingen får stå en uke under omroring ved vanlig temperatur. Metanol avdrives på rotasjonsinndamper og resten opptas i etylacetat og omrores i 15 min. hvoretter bunnfallet frafiltreres.Bunnfallet behandles med en mettet natrium-bikarbonatlosning og ekstraheres med etylacetat. ;Uopplbselig substans fjernes ved filtrering og den organiske losning dekanteres, vaskes, torkes og inndampes på vannbad under vakuum. ;Den oljeaktige rest krystalliserer etter noen dogn. Etter ornkrystallisering fra toluen smelter forbindelsen ved 148°C. ;Eksempel 3 l-metyl-2-metylaminokarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b_7indol-l-etylacetat ;£ n=l,R1=H,R2=COOC2H5, R3=CH3, R4=CONHCH3<7>;10,9 g (0,04 mol) l-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido-£3,4-b7indol-l-etylacetat bringes i suspensjon i 200 ml cykloheksan. Det tilsettes 3 ml (0,04 mol) metyl-isocyanat. Det oppvarmes til tilbakelop i 1 time og blandingen avkjoles over .natten i kjoleskap.Bunnfallet frafiltreres og det oppnådde produkt omkrystalliseres fra etanol. ;Smp. = 217°C.;Eksempel 4 2-aminokarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido-/3,4-b7indol-l-etylkarboksylat ;£n=0, R1=H, R2=COOC2H5,R3=H, R4=CONH2 _7 ;56,2 g (0,2 mol) 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indol-1-etylkarboksylat i 1000 ml vann oppvarmes til 60°c. Det tilsettes på en gang en opplosning av 15,2 g (0,234 mol) pulverformet natriumcyanat i 200 ml vann. Det omrores i 15 min. hvoretter det avkjoles til 10°C. Den vandige reaksjonsfase dekanteres, forbindelsen vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. ;Smp. = 215 - 217°C. ;Eksempel 5 l-metyl-l-metylaminokarbonyl-2,3,4,9-tetra-hydro-lH-pyrido/3, 4-b/indol. ;/' n=0, R-^H, R2=CONH CH3,<R3=CH>3, R4<=>H_7 ;4,8 g (0,02 mol) l-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/- indol-l-metylkarboksylat bringes i opplosning i 100 ml etanol mettet med metylamin.Blandingen får stå ved vanlig temperatur i 48 timer.Losningsmidlet fjernes hvoretter resten opptas i 20 ml etanol. Det filtreres og vaskes med etanol. ;Smp. = 230 - 231°C. ;Eksempel 6 6-fluor-l-metylaminokarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indol. ;/" n=l, R1=F-6, R2=CONHCH3, R3=H, R4=H_7;I en autoklav anbringes 20 g 6-fluor-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indol-l-etylacetat (oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1) og 500 ml etanol mettet med metylamin. ;Det oppvarmes til 100°c i 5 timer.Losningsmidlet avdrives og det oppnås et hvitt faststoff som omkrystalliseres fra etanol. ;Smp. = 227°C.;Eksempel 7 6-klor-l-metylaminokarbonyl-l-metyl-2-acetyl-2,3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido/3, 4-b_7i>ndol. ;f n=l, R-j,=Cl-6, R2=CONHCH3, R3=CH3, R4=C0CH^ 3 g (0,0102 mol) 6-klor-l-metylaminokarbonyl-l-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b7indol opploses i 30 ml pyridin. Det tilsettes 2 ml eddiksyreanhydrid. Det omrores ved vanlig temperatur i 48 timer, inndampes og pyridinet avdrives. ;Resten opptas i 20 ml etanol og bunnfallet frafiltreres. Etter omkrystallisering fra etanol smelter produktet ved 214°C. ;Eksempel 8 6-trifluormetyl-2,3,4,9-tetrah.ydro-lH-pyrido-/3,4-b/indol-l-etylacetat. ;fn=l,<R>1<=>CF3-6, R2=COOC2H5, R3=H, R4<=>H_7 ;Reaksjonsskjemaet er som folger; ; 1) I en kolbe anbringes 42,75 g (0,25 mol) 3-etoksykarbonyl-2-pyridon og det tilsettes 500 ml vann. Det tilsettes 15 gKOHog det omrores ved vanlig temperatur i 24 timer. 2) 4-trifluormetylanilin (42,25 g) omsettes i opplosning i vann (250 ml) med konsentrert saltsyre (55 ml) og med 18,75 g) NaNC>2 i 125 ml vann ved en temperatur på 0 til 5°C. Deretter tilsettes 50 gCHgCOONa i 125 ml vann. 3) Forbindelsen oppnådd under 2 tilsettes til forbindelsen oppnådd under 1 i lopet av 10 min. ved 0 til 5°c.DSt omrores i 5 min. Det tilsettes 75 ml eddiksyre og omrores i 4 timer ved vanlig temperatur. Det avsuges på filter og omkrystalliseres fra etanol. ;4) i en kolbe anbringes 30 g av forbindelsen; ; og det tilsettes 135 ml iseddik og 68 ml saltsyre. Temperaturen holdes på tilbakelopstemperaturen i 1 time. ;Det avkjoles og reaksjonsblandingen helles ut på 300 ml is. Det oppnådd faststoff omkrystalliseres fra etanol. 5) i en kolbe anbringes 15 g 6-trifluormetyl-l-okso-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-b/indol og tilsettes 50 mlP0Cl3-Det omrores ved vanlig temperatur i 24 timer og tilsettes 60 ml etyleter og avsuges på filter. Det vaskes med 20 ml etyleter og produktet torkes under vakuum over P2O5 i 2 timer. ;I en kolbe anbringes 60 ml metanol og avkjoles til 0°c. Det tilsettes porsjonsvis 18,3 g av den ovenfor oppnådde forbindelse. Det omrores ved vanlig temperatur i 1 time.Tilsettes etyleter og det oppnås et bunnfall som etter vasking av forbindelsen gir et hvitt produkt (6) som smelter ved 220°C. ;6) 8,5 g av denne forbindelse anbringes i en kolbe og det tilsettes 25 ml etyl-azetoacetat. Det oppvarmes under nitrogen ved 140°c i 8 timer.Reaksjonsblandingen settes bort over natten. Etter vasking, avsuging på filter og torking oppnås forbindelsen (7) som smelter ved 144°c. 7) i en kolbe anbringes 7,5 g av forbindelsen (7) og det tilsettes 30 ml etanol. Det tilsettes en losning av NaOH (1,25 g) i vann (30 ml). Det oppvarmes ved tilbakelbps-temperaturen i 1 time, avkjoles på et isblandet bad og etter avsuging på filter og torking under vakuum over P2O5 oppnås forbindelsen (8) som smelter ved 192 c. 8) i en autoklav anbringes 5,2 g av forbindelsen (8) sammen med 13 ml eddiksyre og 50 ml etanol. Det tilsettes 0,43 g platinaoksyd og det omrores under hydrogen under trykk 1 time og 30 min. Det avsuges på filter og etanol avdråves. Blandingen gjores alkalisk ved nh^OHog faststoffet ekstraheres med 4 ganger 100 ml etylacetat. Etter torking oppnås en olje som storkner og etter omkrystallisering fra etanol smelter forbindelser (1) ved 140°C. ;Eksempelvise forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen fremgår av den etterfølgende tabell. Forbindelsene ble underkastet forskjellige farmakologiske prover og viser ved testen med hypobar anoxia i mus og ved antagonismetesten overfor reserpin-ptosis (Gouret c. et al, j. pharmacol. (paris) 8, 333-350 (1977)). Aktivitet som folger. ;HYPOBAR ANOXIA;Mus av stammenCDl ble holdt på en atmosfære fattig på oksygen ved etablering av et partielt undertrykk (190 mm kvikksolv tilsvarende 5,25% oksygen), overlevelsestiden for dyrene noteres. Disse tider forlenges ved midler som er i stand til å fremme den tissulære oksygenering og spesielt den cerebrale. De undersokte forbindelser ble tilfort intraperitonealt i flere doser, 10 min. for forsoket. D.en prosentvise okning i overlevelsestiden * i forhold til verdier oppnådd med kontroll-dyr beregnes.Midlere aktiv dose (MAD) er den dose som oker overlevelsestiden med 100% og bestemmes grafisk.
MAD av forbindelsene varierer fra 13 til 26 mg/kg tilfort i.p.
ANTIDEPRESSIV AKTIVITET
Den antidepressive aktivitet ble bestemt ved testen med antagonisme overfor reserpin-ptosis (Gouret c. et al,
J. pharmacol. (paris 8, 333-350 (1977)).
Mus (hanmus,<1>!CDlCharles River, Frankrike, 18-22 g) mottok samtidig produktene som skulle undersokes eller losnings-midlet (tilfort i.p.) og reserpin (4 mg/kg, tilfort s.c).
Seksti minutter senere ble graden av palpebral ptosis bestemt ved hjelp av en vurderingsskala (0 til 4) for hver mus.
ved hver dose ble midlere bedommelse og prosentvis variasjon i forhold til kontrolldyrene beregnet. For hvert produkt
bleAD^Q/eller den dose som nedsetter det midlere bedommelsestall for ptosis med 50% i forhold til kontroll-
dyrene bestemt grafisk.
AD50varierer fra 2 til 10 mg/kg tilfort i.p.
Innvirkning på varigheten av " sovn"
Denne virkning bestemmes ved innvirkning av forbindelsene på varigheten av den"sovn"som innfores ved hjelp av natrium-4-hydroksy-butyrat (GHB) i kurariserte rotter under kunstig åndedrett hvori den elektrokortikografiske aktivitet registreres ved hjelp av kortikale elektroder.
Forbindelsene nedsetter den totale varighet av sovnen med
20 til 35%.
Den farmakologiske undersokelse av forbindelsene viser at de er aktive ved proven med hypobar anoxia i mus mens de bare er lite giftige og de utover videre en kraftig våknende virkning i den såkalte sovntest indusert ved hjelp av natrium-4-hydroksy-butyrat.
Forbindelsene har samtidig en antianoxia-virkning og en psykotrop virkning og kan anvendes innen terapien for behandling av vigilance-forstyrrelser, spesielt for å bekjempe oppforselsforstyrrelser som skyldes vaskulære cerebrale skader og cerebral sclerose innenfor geriatrien, såvel som for behandling av bevisstløshet som skyldes kranie-skader, og for behandling av depressive tilstander.
Forbindelsene kan anvendes i form av preparater inneholdende forbindelsene og/eller deres salter som aktive bestanddeler, i forbindelse med alle vanlige tilsetningsmidler for tilforsel, spesielt oral eller parenteral tilforsel.
Total daglig dose kan utgjore 10 til 1000 mg.

Claims (1)

  1. F remgangsmåte for fremstilling av racemater eller optisk aktive isomerer med den generelle formel
    hvori n er 0 eller 1, R 1 står for hydrogen eller halogen, alkyl eller alkoksy eller gruppen CF3, R2 står for alkoksykarbonyl, et radikal C0NH R5 , hvori R5 er alkyl, cykloalkyl, benzyl, fenyl som kan bære en substituent eller et hydrogenatom, R^ er hydrogen, alkyl elleralkoksykarbonyl, R4 er hydrogen, acyl, alkyl, et radikal CONH R6 hvori R6 er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, benzyl, fenyl eller substituert fenyl, idet alkyl-gruppene og alkoksy-gruppene har 1 til 4 karbonatomer, og cykloalkylgruppene har 3 til 6 karbonatomer, med unntagelse av forbindelser hvori n=0, <R>1<=>H , R2 =CO O (Et ellerM e), R3 =H eller CH3 og R4<=H,> eller n=l,R1 =H ,R2=C OOC2 H5 , R3 =H eller CH3 og R4 =H, eller n=l, R1 =H , R2 =CONHCH3 , R3 =H og R4 =H , såvel som deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at for fremstilling av forbindelser med formel (i) hvoriR3 har en annen betydning enn h, omsettes en forbindelse med formel
    hvori har den ovennevnte forbindelse, med en forbindelseR^ CO(CH2 )n C00 alk hvoriR^ og n har den ovennevnte forbindelse, hvoretter den oppnådde forbindelse (i) hvoriR2 er cooalk og R4 er h med formel
    hvori R^ ogR^ har den ovennevnte forbindelse, omsettes med et amin R^ NH2 , hvori R,- har den ovennevnte forbindelse, for oppnåelse av forbindelse (i) hvori R2 erC ONH R^ , hvori R5 har den ovennevnte betydning, eller omsettes med et isocyanat RgNCO, hvori R^ har den ovennevnte forbindelse, for fremstilling av forbindelse (1 ) hvoriR4 erCONH Rg, hvori R6 har den ovennevnte betydning, eller omsettes med en forbindelseA c2 0 eller alkyl-x (x=anion) for oppnåelse av forbindelse (1 ) hvoriR^ er alkyl eller acyl, eller for fremstilling av forbindelser (1 ) hvoriR^ er h og n er lik 1, omsettes en forbindelse med formel
    hvori r har den ovennevnte forbindelse, med forbindelsen
    for fremstilling av forbindelsen
    hvoriR^ har den ovennevnte forbindelse, som forsepes til den tilsvarende disyre som omsettes med en alkohol alkOH for oppnåelse av en forbindelse (i) hvoriR2 er cooalkyl og R^ er H, og om onskes omsettes denne forbindelse (I ) enten med et amin R^NH2 for fremstilling av forbindelsene (i) hvori R2 er CONHR5 , eller med et isocyanatR^NCO hvoriR& har den ovennevnte forbindelse, for oppnåelse av forbindelse (i) hvori R^ er CONHRg, eller omsettes med en forbindelseA c2 0 eller alkyl-x (X =anion) for oppnåelse av forbindelse (i) hvori r^ er alkyl eller acyl.
NO794272A 1979-04-26 1979-12-27 Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser NO794272L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7910654A FR2455044A1 (fr) 1979-04-26 1979-04-26 Pyrido-indoles et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO794272L true NO794272L (no) 1980-10-28

Family

ID=9224797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794272A NO794272L (no) 1979-04-26 1979-12-27 Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4272539A (no)
EP (1) EP0021857B1 (no)
JP (1) JPS55145687A (no)
AT (1) ATE2078T1 (no)
AU (1) AU528231B2 (no)
CA (1) CA1146942A (no)
DE (1) DE3061373D1 (no)
DK (1) DK16880A (no)
ES (2) ES8102124A1 (no)
FR (1) FR2455044A1 (no)
GR (1) GR74393B (no)
IL (1) IL59131A (no)
NO (1) NO794272L (no)
PT (1) PT70699A (no)
ZA (1) ZA80243B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
US4428880A (en) 1981-05-04 1984-01-31 S.A. Omnichem Azepino[4,5-d]indole derivatives and preparation thereof
DE3309596A1 (de) * 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3229215A1 (de) * 1982-08-05 1984-02-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1-(halogenalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung
US4719211A (en) * 1984-05-01 1988-01-12 American Home Products Corporation 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties
JP2527319B2 (ja) * 1986-12-25 1996-08-21 川研ファインケミカル株式会社 ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
US5466688A (en) * 1994-10-20 1995-11-14 American Home Products Corporation Pyrido[3,4-B]indole derivatives as serotonergic agents
FR2796644B1 (fr) * 1999-07-23 2001-09-07 Adir Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB841225A (en) * 1957-09-12 1960-07-13 Roche Products Ltd Novel quinolizine derivatives and process for the manufacture of same
GB1055203A (en) * 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US4091102A (en) * 1975-08-22 1978-05-23 Endo Laboratories, Inc. Anti-depressant trans-hexahydropyrido[3,4-b]indoles
EP0008249B1 (fr) * 1978-07-28 1981-08-26 Synthelabo Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4220774A (en) * 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process

Also Published As

Publication number Publication date
EP0021857B1 (fr) 1982-12-22
ES487714A0 (es) 1980-12-16
IL59131A (en) 1983-10-31
CA1146942A (en) 1983-05-24
FR2455044A1 (fr) 1980-11-21
AU528231B2 (en) 1983-04-21
ES494263A0 (es) 1981-06-16
ES8102124A1 (es) 1980-12-16
DK16880A (da) 1980-10-27
ES8105733A1 (es) 1981-06-16
DE3061373D1 (en) 1983-01-27
GR74393B (no) 1984-06-28
ZA80243B (en) 1980-12-31
EP0021857A1 (fr) 1981-01-07
FR2455044B1 (no) 1982-05-21
AU5463180A (en) 1980-10-30
US4272539A (en) 1981-06-09
IL59131A0 (en) 1980-05-30
JPS55145687A (en) 1980-11-13
US4336256A (en) 1982-06-22
ATE2078T1 (de) 1983-01-15
PT70699A (fr) 1980-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2158108C (en) Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist
US5652246A (en) Piperidine compounds
NO166129B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.
CS214766B2 (en) Method of making the pyrrolidine amids
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
NO794272L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser
SU1644718A3 (ru) Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей
EP0668278A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DK157995B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
US4277476A (en) Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation
SE435622B (sv) Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner
US4358451A (en) Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DK172753B1 (da) N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat
SU1620049A3 (ru) Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
CA2030217A1 (en) Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
NZ234789A (en) Piperazinyl substituted pyridine and oxazolo(4,5-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4737496A (en) 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists
DK143703B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6h-indolo(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridin-derivater ellersyreadditionssalte deraf
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
FR2898358A1 (fr) Association d&#39;un antagoniste du recepteur 5ht2 et d&#39;activateur du recepteur 5ht2 par modulation allosterique et leurs utilisations comme produits medicaux
NO166788B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzofuro(2,3-c)-pyridiner.
EP0977757A1 (en) 9,10-diazatricyclo 4.2.1.1?2,5 ]decane and 9,10-diazatricyclo 3.3.1.1?2,6 ]decane derivatives having analgesic activity
NO165106B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater.