NO794346L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser

Info

Publication number
NO794346L
NO794346L NO794346A NO794346A NO794346L NO 794346 L NO794346 L NO 794346L NO 794346 A NO794346 A NO 794346A NO 794346 A NO794346 A NO 794346A NO 794346 L NO794346 L NO 794346L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
histamine
compounds
preparation
methyl
Prior art date
Application number
NO794346A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Rodney Christopher Young
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO794346L publication Critical patent/NO794346L/no
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser.
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. Foreliggende oppfinnelse vedrorer farmakologisk aktive forbindelser, farmakologiske preparater inneholdende disse forbindelser, samt fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen kan forekomme i
form av syreaddisjonssalter, men for enkelhets skyld vil det gjennom beskrivelsen bli refert til parentalforbindelsen.
Mange fysiologisk aktive stoffer får fremskalt sire biologiske virkninger ved vekselvirkning med bestemte steder, som er kjent som receptorer. Histamin er et slikt stoff og har et antall
. av biologiske virkninger. De av histamins biologiske virkninger, som inhiberes av medikamenter, som vanligvis blir kalt "antihistaminer", på hvilke mepytamin er et typisk eksempel, formidles ved mellomkost av histamin H^-receptorer (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother, 27, 427, (1966)). Andre av histamins biologiske virkninger inhiberes imidlertid ikke av "antihistaminer" , og virkningen av denne type, som inhiberes ved hjelp av en forbindelse-, beskrevet av Black et al. (Nature, 236, 385 (1972))
og omtalt som burimamid, formidles ved mellomkomst av receptorer, som av Black et al, er definert som histamin I^-receptorer. Histamin I^-receptorer kan således defineres som de histamin-receptorer, som ikke blokkeres av mepyramin, men som blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin ^-receptorer, omtales som histamin ^-antagnonister.
Blokkering av histamin F^-receptorer er nyttig til inhibering
av de av histamins biologiske virkninger, som ikke inhiberers av "antihistaminer" . Histamin I-^-antagnonister er derfor anvendelige,
f.eks. som inhibioter av mavesyresekresjon, som antiinflamma-
i
toriske midler og som midler som .innvirker på det kardiovaskulære
^ystem. Ved behandling av visse tilstander, f.eks. betennelse,
- er en kombinasjon av histamin H^- og H^-antagonister nyttig. Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen er histamin H^- antagonister. Disse forbindelser har den fblgende formel I
hvori R"*" betegner en gruppering med strukturen vist i formelen II
hvori Het er en nitrogenholdig 5- eller 6-leddet
heterocyklisk ring, såsom imidazol, pyridin, tiazol,
isotiazol, tiadiazol, .isoksazol eller triazol,
som valgfritt er substituert med lavere alkyl,
hydroksylhalogen eller en aminogruppe,
n er 2 eller 3,
R 2 er lavere alkyl, fenyl, som valgfritt er substituert-med en hydroksy- eller merkapto-gruppe, SR<4>eller,
3 5 3
når R er forskjellig fra hydrogen, NHR , R er hydrogen, lavere alkyl eller R"<*>", og
4 5
R og R som kan være like eller forskjellige, er
3 ■ 4
lavere alkyl, idet R kan være forbundet med R eller R for dannelse av en ytterligere 5-leddet ring,
såsom en tiazolin- eller imidazolinring, • eller et.farmasoytisk akseptalt syreaddisjonssalt derav.
Gjennom beskrivelsen og kravene skal det med uttrykket "lavere-alkyl". forstås en alkylgruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metyIgruppen.
Det vil forstås at den i formel I viste oppbygning kun er en av
flere mulige, og at andre tautomere former også faller inn under den foreliggende oppfinnelse.
i
I en foretrukket gruppe forbindelser er n lik 2, og det er ^pesielt fordelaktig at Het er imidazol, eventuelt substituert
med metyl eller halogen, tiazol eller isotiazol eller pyridin,
som eventuelt er substituert med metyl, hydroksyl eller halogen. Halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Anvendbare serier av forbindelser er a) den, hvori R 3 er identisk
12
med R , b) den, hvori R er en lavere alkylaminogruppe og c) den,
hvori R 2 er en lavere alkyltiogruppe. Eksempler på o bestemte forbindelser, som1, faller innenfor den foreliggende oppfinnelses ramme,er S-metyl-N-/2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)ety1/isotiourea, N, N 1 - bis-Z.2- ( 5-mety 1- 4- im i da zoly lmety 11 io) etyl7acetamidin og
N, N' -'bis-./2- ( 5-metyl- 4-imidazolylmetyltio) etyl7N"-metylguanidin..
2 4 4
Forbindelsene av formelen I, hvori R er SR . og R ikke danner
en ytterligere 5-leddet ring, kan fremstilles ved alkylering av et tiourea med formelen III
12 hvori R og R er som ovenfor definert i formel I, for dannelse av et isotiourea av formel IV
4
hvori R er lavere alkyl.
Omsetningen kan hensiktsmessig utfores under anvendelse av hydrogenklorid og alkohlen R 4OH, fortrinnsvis ved en forhbyet temperatur nær kokepunktet til alkoholen R 4OH. Alternativt kan tioureaen med formel III alkyleres under anvendelse av et alkylhalogenid, såsom metyljodid, eller et alkylsulfat,
såsom dietylsulfat.
Tioureaene av formelen III kan fremstilles ved.fremgangsmåter,
som er beskrevet og bl.a. påberopt i britisk patenskrift nr.
1.338.169 og tysk offenliggjoringsskrift nr. 2.433.625.
I
Forbindelsene av formelen I utover de, hvori R 2er en lavere jjlky ltiogruppe, kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av. formelen V
■
3
hvori R er som definert i formel I,
6 2 1 12 R er R eller NHR , idet R og R er som definert i formel I med den unntagelse at R^, når denne er
tilstede, er knyttet til R 3 for dannelse av en 5-leddet ring, såsom en tiazolinring,
A er en lavere alkylgruppe, og
X er oksygen, når R er lavere alkyl eller fenyl, som valgfritt er substituert med en hydroksy-eller merkaptogruppe, og X er svovel, når R er SR , 5 1 7 NHR eller NHR , med en amin av formelen R NH~, hvori R<7>er R , når R<6>er R<2>og R<7>er lavere alkyl, når 6 1 3
R er R NH og R er forskjellig fra hydrogen.
EksempJe r på bestemte fremgangsmåter som faller innenfor ovennevnte generelle fremgansmåte er:
a) fremstilling av forbindelser av formelen VI
hvori R er som definert i formel I,
R 3 er lavere alkyl eller R 1, i hvilket tilfelle gruppene R<1>kan være like eller forskjellige, og R er "lavere alkyl, og.R"* kan være knyttet til for dannelse av en 5-leddet ring,
ved behandling av et isotiourea med formelen IV, hvori R^ er R"<*>", med enten en lavere alkylamin eller en amin av formelen R^NH^.
2 4
b) fremstilling av forbindelser av formelen I, hvori R er SR
6g R 3 og R 4 er forbundet for dannelse av en 5-leddet ring, ved
omsetning av R^NI^ med en S-lavere alkyltiazolin av formelen VII
hvori A betegner en lavere alkylgruppe.
c) fremstilling av forbindelser av formelen I, hvori R 2 er lav-ere alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med en hydroksy-eller merkaptogruppe,ved omsetning av en amin av formelen R NI^med en iminoeter av formelen VIII
hvori A betegner en lavere alkylgruppe.
Iminoeterene av formelen VIII, hvori R 3 er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning mellom et nitril av formelen R 2CN og en lavere
3 1 alkanol AOH. Iminoeterene av formelen VIII, hvori R er R , dannes ved omsetning av en amin R^N^med en ortoester av formelen R2-C=(OA)
Alternativt kan forbindelsene av formelen I, hvori R 2er en merkaptofenylgruppe, fremstilles ved behandling av den tilsvarende hydroksybenzamidin med fosforpentasulfid i et opplosningsmiddel, såsom pyridin.
Forbindelsene av.formelen I blokkerer histamin I^-recepfcprer, dvs. at de inhiberer de av histamins biologiske virkninger som ikke inhiberes av "antihistaminer", slik som mepyramin, men inhiberes av burimamid. F.eks. har forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen :vist seg å inhibere histaminstimulert sekresjon av
■ mavesyre fra lurnenperfuserte maver fra rotter, som er bedovet med dretan, i doser på o,5 - 256 mikromol pr. kg. intravenost. Denne .prosedyre er omtalt i det; ovenfor nevnte skrift av Ash og Schild.
[/irkningen av disse forbindelser som histamin H2-antagonister frem-går også av forbindelsenes evne til å inhibere andre virkninger
av histamin, som, ifolge ovenfor nevnte skrift av Ash og Schild, ikke formidles av histamin H^-reseptorer. F.eks. inhiberer de virkningene av histamin på det isolerte hijerteforkammer fra marsvin og på isolert rotteuturus.
Forbindelsene fremstilt iifolge oppfinnelsen inhiberer den grunn-leggende sekresjon av mavesyre og også den sekresjon som stimuleres av pentagastrin eller av fode.
Ytterligere har forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen anti-inf iammatorisk virkning ved konvensjonelle forsok, slik ..som rotte-poteodemforsok, hvor odemet fremkalles ved hjelp av et irritasjonsmiddel og rottepotevolumet forminskes ved hjelp av subkutant injeksjon av doser av en forbindelse av formel'I.
Ved et konvensjonelt forsok, slik som måling av blodtrykk hos
en bedbvet katt, kan virkningen av forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen for, inhibering av den 'vasodilatoriske virkning
av histamin også demonstreres. Virkningsgraden for forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen illustreres av den effektive
dosis, som fremkaller 5o% inhibering av mavesyresekresjon hos den bedovede rotte, og den dose, som fremkaller 5o% inhibering av histamin-indusert tachycardi i det isolerte hjerteforkammer fra marsvin.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen normalt bli administrert som et farmsoytisk preparat omfattende som den vesentlige aktive bestanddel eller som en vesentlig aktiv bestanddel minst én slik, forbindelse i basisk form eller i form av et syreaddisjonssalt med en farmsoytisk akseptabel syre og i fobindelse med en farmasoytisk' bærer derfor. Slike addisjonssalter innbefatter, .salter med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre og maleinsyre og kan hensiktsmessig dannes ut fra de tilsvarende
baser av formelen I ved hjelp av standardprosedyrer, f.eks. ved behandling av basen med en syre i en lavere alkanol, eller under anvendelse av ionebytterharpikser for dannelse av det onskede salt, enten direkte ut fra basen eller ut fra et fra
basen forskjellig addisjonssalt.
Farmasoytiske preparater omfattende en farmasoytisk bærer
og en forbindelse av formelen I eller et farmasoytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav samt fremgangsmåte for blokkering av histamin H^-receptorer, hvilke fremgangsmåter omfatter administrasjon av en forbindelse av formel I eller et farmasoytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav er også gjenstand for oppfinnelsen. Den anvendte farmasoytiske bærer kan f.eks. enten være et fast stoff eller en væske. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, succrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akacie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnottolje, olivenolje, vann og lignende.
Det kan benyttes mange forskjellige farmasoytiske preparatformer. Hvis det således benyttes en fast bærer, kan preparatet tablet-teres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller små-kuleform eller i form av en pastill eller tablett. Mengden av i, fast bærer vil variere innenfor vide grenser, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. lg. Hvis det benyttes en flytende bærer, kan preparatet foreligge i form av en sirup, emulsjon, blot gelatinkapsel, sterile injiserbare væsker inne-holdt f.eks. i en ampull eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
De farmsoytiske preparater fremstilles ved" hjelp av konvensjonell
teknikk, som innbefatter prosedyrer slik som blanding, granulering og komprimering eller opplosning av bestanddelene på passende måte for erholdelse av det onskede preparat.
Den aktive bestanddel vil være tilstede i preparatene i en effektiv mengde for blokkering av histamin P^-receptorer. Admini-.stråsjonsveien kan være oral eller parenteral.
Hver doseenhet vil fortrinnsvis inneholde den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 5o mg til ca. 25o mg.
Den aktive bestanddel vil fortrinnsvis bli administrert 1 til 6 ganger pr. dag. Den daglige dose vil fortrinnsvis være fra ca.
15o. - 1. 5oo mg .
Preparatet skal fordelaktig fremstilles i en doseform, som er passende for den bnskede administrasjonsmåte, f.eks. som en
tablett, kapsel, injiserbar opplbsning eller som en krem eller salve til topisk administrasjon.
Oppfinnelsen illustreres i de etterfolgende eksempler, hvor alle temperaturer er anfort i °C.
EKSEMPEL \
(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etyl7benzamidindihydroklorid.
En opplosning av etylbenzimidathydroklorid (lo,84 g) i vann
(25 ml) ble gjort basisk med kaliumkarbonat (8,o7 g) og ekstrahert med dietyleter (3 x 3o ml). De eteriske ekstrakter ble forent og torket over vannfritt kaliumkarbonat.. Kaliumkarbonatet ble fjernet ved filtrering og filtratet bel konsentrert til ca.
3o ml. Til sistnevnte ble tilsatt en opplosning av 4-metyl-5-/_{2-aminoetyl)-tiometyl7imidazol ( 5,oo g) i etanol. De kombi-nerte opplbsninger hensto ved romtemperatur i 6 dager. Opp-løsningen ble konsentrert for oppnåelse av en olje, som ble avkjolt og gjort sur med etanolis hydrogenklorid. Opplosningen ble konsentrert og resten ble rekrystallisert fra isopropanol (med et spor av eter) for oppnåelse av N-,/2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl/benzamidindihydroklorid ( 7,64 g) med smp. 221-222,5°C (fra etanol-eter).
(Funnet: C 48,o, H 5,9, N 15,8, S 9,1, C H, _N .S, 2HC1
14 18 4
innebærer: C 48,4, H 5,8, N 16,1, S 9, 2%) .
EKSEMPEL^ X
N-/2 -(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl7~4-hydroksybenzamidindi-hydroklorid.
4-cyanofenol (11,91 g) ble opplost i torr dietyleter (2oo ml).
Det ble tilsatt etanol (lo.ml), og opplosningen ble mettet med
torr hydrogenklorid ved lo°C. Opplosningen ble henstilt ved 0°C over weekenden. Gule krystaller av ety1-4-hydroksybenzimidathydro-klorid (4,425 g) ble utfelt. En opplosning av etyl-4-hydroksy-benzimidathydroklorid (4,425 g) i vann (lo ml) ble gjort"
basisk med kaliumkarbonat (lo,o g) og ekstrahert med dietyl-
eter (3 x 3o ml). Denne opplosning ble torket over vannfri kalimkarbonat og satt til en opplosning av 4-metyl-5-7.T2-aminoetyl)tiometyl7imidazol i torr etanol (loo ml). I lopet av
7 dager ved romtemperatur utfelles et krystallinsk, fast stoff.
Den rå base ble rekrystallisert fra etanol-eter for oppnåelse av
N-,/2 -( 5-mety 1- 4-imidazolylmetyltio) etyl/-4-hydroksybenzamidin i
fjorm av etanolatet (2,12 g) med smp. 136-138°C. En prove av"etanolatet (1,58 g) ble omdannet til dihydrokloridet ved
tilsetning av etanolisk hydrogenklorid. Opplosningen ble konsentrert og det resulterende faste stoff ble rekrystallisert for oppnåelse av N-,/2- ( 5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etyl7_ 4-hydroksybenzamidinhydroklorid (1,28 g) med smp. 225,5-228°C.
(Funnet: C 46,3, H 5,6, N 15,2, S 8,8, Cl 19,4, C14H18N4OS, 2HC1 innebærer: C 46,3, H 5, 6, N 15,4, S 8,8, Cl 19,5%).
EKSEMPEL
2-/2-((5-metyl-4-imidazoly1)metyltio)etyl7amino-2-imidazolindi-hydroklorid.
En opplosning av 4-mety1-5-/T2-aminoetyl)tiometyl/imidazol (8,55 g) og 2-metyImerkapto-2-imidazolinhydrojodid (13,2 g) i etanol (5o ml) ble oppvarmet under tilbakekjoling i 15 timer. Resten etter konsentrering ble opplost i etanol og behandlet
med natriumpikrat i varm etanol. Det ved kjoling oppnådde pikrat ble rekrystallisert fra etanol (16,5 g, smp. 19o-192°C)
og behandlet med saltsyre. Pikringsyre ble fjernet ved hjelp av toluenekstraksjon, det vandige lag ble konsentrert og den tilbakeblivénde rest rekrystallisert to ganger fra iso-propylalkohol for oppnåelse av den i overskriften anforte •forbindelse i form av dihydrokloridet (7,o g) med smp. 189-191°C.
(Funnet: C 38,6, H 6,3, N 22,3, S lo,5, Cl 22,6, Cn H.^NCS,
lo 17 b
2 HC1
innebærer C 38,5, H 6,1, N 22,4, S lo,3, Cl 22,7%).
EKSEMPEL_^ H
N, N' -dimetyl-N"-,/2- (5-me tyl- 4-imidazolylmetyltio) ety l/guanidin-dihyroklorid.
N, N1 S-trimetylisotioroniumjodid (12,o g) ble omdannet til sulfatet ved hjelp av ionebytting på en harpiks i SO^ formen (IRA 4ol). Det konsentrerte eluat av sulfatet ble direkte omsatt med 4-metyl-5-/T2-aminoétyl)tiometyl/imidazol (6,85 g) ved 7o-8o C i 48 timer. Etter konsentrering ble det rå produkt omdannet til et pikrat
(8 g, smp. llo-12o°C (fra vandig etanol)). Etter omdannelse til hydrokloridet og rensing på en ionebyttersoyle (OH<->form) . med eluering ved hjelp av saltsyre oppnåes den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 26o°C.

Claims (1)

  1. Analogifreargangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen (I):
    samt salter derav, hvori Het er en imidazolylgruppe. eventuelt substituert med C, alkyl, R <1> er hydrogen eller C, _.. alkyl og R 2er fenyl, eventuelt 12 substituert med hydroksyl, C^ _^ alkyl eller R og R sammen med nitrogenatomet danner en tiazolin- eller imidazolinring, karakterisert ved at et amin med formelen (II):
    omsettes med en forbindelse med formel (III):
    3 12 hvori R er C^ _^ alkoksy eller C-^_4 alkyltio og R og R har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den erholdte forbindelse med formel (I) om ønskes omdannes til et salt.
NO794346A 1974-03-12 1979-12-28 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser NO794346L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB10869/74A GB1496787A (en) 1974-03-12 1974-03-12 Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO794346L true NO794346L (no) 1975-09-15

Family

ID=9975816

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750809A NO143381C (no) 1974-03-12 1975-03-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive guanidin- og isotioureaderivater
NO794346A NO794346L (no) 1974-03-12 1979-12-28 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750809A NO143381C (no) 1974-03-12 1975-03-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive guanidin- og isotioureaderivater

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4036971A (no)
JP (1) JPS5946220B2 (no)
BE (1) BE825976A (no)
CA (1) CA1055505A (no)
DE (1) DE2510860A1 (no)
DK (1) DK74675A (no)
ES (1) ES435540A1 (no)
FR (1) FR2263765B1 (no)
GB (1) GB1496787A (no)
HU (1) HU171049B (no)
IE (1) IE40725B1 (no)
IL (1) IL46638A0 (no)
LU (1) LU72013A1 (no)
NL (1) NL7502935A (no)
NO (2) NO143381C (no)
PH (1) PH14072A (no)
PL (1) PL100317B1 (no)
SE (1) SE7502715L (no)
ZA (1) ZA75870B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IE47044B1 (en) 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4262125A (en) * 1979-07-23 1981-04-14 American Home Products Corporation (1H-Imidazol-5-ylmethyl)isothioureas
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
FR2883257B1 (fr) * 2005-03-18 2007-06-01 Thales Sa Dispositif de compensation de jeu mecanique de commande de vol d'helicoptere
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3734924A (en) * 1970-10-14 1973-05-22 Smith Kline French Lab Carboxamidines
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3979398A (en) * 1973-02-08 1976-09-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Sulphoxides
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
US4118496A (en) * 1974-03-12 1978-10-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1531231A (en) * 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
US4120966A (en) * 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioethyl-dithiocarbamates and isothioureas

Also Published As

Publication number Publication date
ZA75870B (en) 1976-01-28
LU72013A1 (no) 1975-08-20
NO750809L (no) 1975-09-15
DE2510860A1 (de) 1975-09-18
PL100317B1 (pl) 1978-09-30
JPS50129550A (no) 1975-10-13
FR2263765A1 (no) 1975-10-10
AU7831175A (en) 1976-08-19
IE40725B1 (en) 1979-08-01
US4036971A (en) 1977-07-19
HU171049B (hu) 1977-10-28
IE40725L (en) 1975-09-12
PH14072A (en) 1981-01-26
NO143381B (no) 1980-10-20
US4282234A (en) 1981-08-04
JPS5946220B2 (ja) 1984-11-10
CA1055505A (en) 1979-05-29
IL46638A0 (en) 1975-04-25
DK74675A (no) 1975-09-13
FR2263765B1 (no) 1978-08-04
GB1496787A (en) 1978-01-05
ES435540A1 (es) 1976-12-16
BE825976A (fr) 1975-08-26
NL7502935A (nl) 1975-09-16
SE7502715L (no) 1975-09-15
NO143381C (no) 1981-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
US4034101A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
US4098898A (en) Imidazolyl alkylguanidine compounds
CA1049524A (en) Process for the production of bis(heterocyclicalkyl) substituted amidines and the compounds so produced
US4025527A (en) Certain thiazoles and oxazoles
NO794346L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
CA1067501A (en) Process for preparing substituted guanidines
JPS5946219B2 (ja) 複素環式化合物の製法
CA1111040A (en) Process for preparing sulphonylamidine compounds
US4070472A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4107319A (en) Pharmacologically active compounds
US4372963A (en) Oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl and thiadiazolyl alkyl bisamidines
US4000296A (en) Imidazole alkylguanidine compounds
US3908014A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US4166856A (en) Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4072748A (en) Certain guanidine compounds, and their use as inhibitors of histamine activity
US4191769A (en) Isothiourea compounds and pharmacological use
US4133886A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4093729A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
US4170652A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines
US4215125A (en) Pyridyl ureas, thioureas and guanidines
US4160030A (en) N-oxy and N-amino guanidines
CA1068713A (en) Process for preparing substituted guanidines
CS196353B2 (cs) Způsob přípravy derivátů amidlnsulfinové kyseliny