NO800618L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en ny kjemisk fremgangsmåte og

nye kjemiske forbindelser, som er egnet som mellomprodukter

ved fremgangsmåten. Mer spesielt angår den en ny kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo. Den nye kjemiske fremgangsmåte omfatter oksydasjon av et 6-halogen-eller 6,6-dihalogen-derivat av penicillansyre eller en ester derav, som er lett hydrolyserbar in vivo, til det tilsvarende 1,1-dioksyd, fulgt av dehalogenering. De nye kjemiske forbindelser som er nyttige som mellomprodukter, er 6-halogen-v og 6,6-dihalogen-derivater av penicillansyre-1,1-dioksyder og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo.

Penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, er nyttige som 3~laktamase-inhibitorer, og som midler somøker effektiviteten av visse 3~laktam-antibiotika når sistnevnte anvendes til behandling av bakterieinfeksjoner i pattedyr, særlig mennesker. Tidligere er penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, fremstilt fra 6-brom-penicillansyre eller en ester derav, som er lett hydrolyserbar in vivo,' ved debromering for å danne penicillansyre eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, fulgt av oksydasjon til

1,1-dioksydet. Selv om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

starter med en 6-halogen-penicillansyre eller en ester derav

som er lett hydrolyserbar in vivo, og omfatter trinnene dehalogenering og oksydasjon, er det overraskende funnet at hvis oksydasjonstrinnet foretas før dehalogeneringstrinnet,

får man et bedre utbytte av produktet. Sé(belgisk patent 867.859 og tysk off.skrift 2. 824 . 535] for detaljer vedrørende^' ■ fremgangsmåter for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo. ,\

6-halogenpeiricillansyrer er beskrevet av Cignarella et al, Journal of Organic Chemistry, 2_7, 2668 (1962) og i US-patent 3.206.469. Hydrogenolyse av 6-halogenpenicillansyrer til penicillansyre er beskrevet i britisk patent 1.072.108.

Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I,(1772 (1976) beskriver: (a) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med 3-klorperbenzoesyre for å danne en blanding av de tilsvarende a- og (3-sulfoksyder; (b) oksydasjon av;

mety 1-6 , 6-dibrompenicillanat med 3-klor'perbenzoesyre for å danne et metyl-6 ,6-dibrompenicillanat-l, 1-dioksyd; } J\

(c) oksydasjon av metyl-6-a-klorpenicillanat med 3-klorperbenzoesyre for å danne en blanding av de tilsvarende a- og i 3-sulfoksyder; og (d) oksydasjon, av metyl-6-brompenicillanat f med 3-klorperbenzoesyre for å danne en blanding av de tilsvarende a- og 3-sulfoksyder. Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123 (1969) beskriver: (a) fremstilling av 6,6-dibrbm- og 6,6-dijodpenicillansyre; (b) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med natriumperjodat for å danne en blanding av de tilsvarende sulfoksyder; (c) hydrogenolyse av metyl-6,6-dibrompenicillanat for å danne metyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse- av 6,6-dibrompenicillansyre og dens metyl-ester for å danne henholdsvis penicillansyre og dens metyl-ester; og (e) hydrogenolyse av en blanding av metyl-6,6-dijod-penicillanat og metyl-6-a-jodpenicillanat for å danne rent mety1-6-a-jodpenicillanat. Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav hvor R^" er hydrogen eller en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, omfattende trinnene:

(a) en forbindelse med formelen

eller et basesalt derav bringes i kontakt méd et reagens valgt fra alkalimetallpermanganater, jordalkalimetallpermanganater

og organiske peroksykarboksylsyrer, for å danne en forbindelse, med formelen

;eller et basesalt derav, hvor X og Y hver er hydrogen, klor, brom eller jod, med det forbehold at når X og Y er like, må

de begge være brom; og

(b) forbindelsen med formel III dehalogéneres.

En foretrukket måte for utførelse av trinn (b) omfatter at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med hydrogen i et inert oppløsningsmiddel ved et trykk fra ca. 1 til ca.

100 kg/cm , ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 60°C og ved en pH i området fra ca. 4 til ca. 9, og i nærvær av en . hydrogenolyse-katalysator. Hydrogenolyse-katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 2,5 vekt%, og fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca, 1,0 vekt%, basert på forbindelsen med formel III.

Den foretrukne betydning for X og Y er brom, og de fore- •■ , trukne reagenser for utførelse av trinn (a) er kalium-permanganat og 3-klorperbenzoesyre.

Når både X og Y er klor, er forbindelsen med formel II vanskelig å oppnå. Når både X og Y er jod, skjer trinn (a) ifølge fremgangsmåten upraktisk langsomt.

Oppfinnelsen omfatter også mellomproduktene med formel III, hvor X, Y og R1 er som angitt ovenfor. Et foretrukket mellom-produkt er 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksyd, forbindelsen , med formel III, hvor X og Y er brom og R"^ er hydrogen.

Oppfinnelsen angår fremstilling av forbindelser med

formel I og flere mellomprodukter for dette formål. Disse forbindelser er her betegnet som derivater av penicillansyre, som representeres ved'den følgende strukturformel:

I derivater av penicillansyre betyr binding av en substituent gjennom en brutt linje til den bicykliske kjerne at substi-.. tuenten er under kjernens plan. En slik substituent sies å .være i a-konfigurasjon. Motsatt betyr binding av en substi- tuentgjennom en hel linje til den bicykliske kjerne at substituenten er over kjernens plan. Denne sistnevnte konfigurasjon betegnes som (3-konfi-gurasjon. Således har gruppen X a-konfiguras jon og gruppen Y har 13-konf iguras jon i formel II. Når R her er en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, er den en gruppe som er tenkt avledet fra en alkohol med formelen R^OH, slik at delen COOR1 i en slik forbindelse med formel I representerer en estergruppe. Videre er R av en slik natur at gruppen COOR"*" lett spaltes in vivo for å frigjøre en fri karboksygruppe (COOH). Det vil si at R^'er en gruppe av en slik type at når en forbindelse med formel I hvor R er en ester-dannende rest som lett hydrolyseres in vivo, utsettes for pattedyrblod eller -vev, dannes lett forbindelsen med formel I hvor R"1" er hydrogen. Gruppene R^" er velkjente innen penicillin-vitenskapen. I de fleste tilfeller forbedrer de absorpsjonsegenskapene for penicillin-forbindelsen. Dessuten bør R være av en slik natur at den gir en forbindelse med formel I farmasøytisk godtagbare egenskaper og slik at den frigjør farmasøytisk godtagbare fragmenter når den spaltes in vivo. Gruppene R^ er velkjente og kan lett identifiseres av fagfolk, se f.eks. tysk off.skrift 2.517.316. Spesielle eksempler på grupper betegnet med R er 3-ftalidyl, 4-krotonlaktonyl, Y-butyrolakton-4-y1 og grupper med formélen

2 3

hvor R og R hver er hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 karbohatomer, og R 4 er alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer. Foretrukne, betydninger for R er imidlertid alkanoyloksymetyl med fra 3 til 7 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra 4 til 8 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra

5 til 9 karbonatomer,. alkoksykarbonyloksymetyl med fra

3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra

4 til 7 karbonatomer, 1-mety 1-1-alkoksy-karbonyloksy).etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og Y-butyrolakton-4-yl. 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og Y-butyrolakton-4-yl betegner strukturene VII, VIII og IX. De bølgede linjer betegner at de omfatter begge de to epimerer eller en blanding derav.

Trinn (a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter oksydasjon av sulfidgruppen i en forbindelse med formel II

til en sulfongruppe, hvorved det dannes en forbindelse med formel III. En rekke oksydasjonsmidler som er kjente for oksydasjonen av sulfider til sulfoner, kan anvendes for denne fremgangsmåte. Særlig hensiktsmessige reagenser er imidlertid alkalimetallpermanganater så som natrium- og kalium-permanganat; jordalkalimetallpermanganater, så som kalsium- og barium-permanganater; og organiske peroksykarboksylsyrer så som pereddiksyre og 3-klorperbenzoesyre.

Når en forbindelse med formel II hvor X, Y og R"*" er som ovenfor angitt, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel III under anvendelse av et metallpermanganat, utføres reaksjonen vanligvis ved å behandle forbindelsen med formel II med fra ca. 0,5 til ca. 10 molekvivalenter, og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 4 molekvivalenter, av permanganatet i et passende, reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem. Et passende, reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem er et som ikke har noen skadelig innvirkning på hverken utgangsmaterialene eller produktet, og vann er vanlig å anvende. Eventuelt kan man tilsette et ko-oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, men som ikke vil reagere.med permanganatet, så som tetrahydrofuran. Omsetningen kan utføres ved en temperatur i området fra

ca. -30 til ca. 50°C, og den utføres fortrinnsvis fra ca. -10 til ca. 10°C. Ved ca. 0°C er omsetningen normalt tilnærmet fullstendig i løpet av kort tid, f.eks. i løpet av 1 time. Selv om omsetningen kan utføres under nøytrale, basiske eller sure betingelser, foretrekkes det å arbeide ved en pH i området fra ca. 4 til ca. 9, fortrinnsvis 6-8. Det er imidlertid vesentlig å velge betingelser som unngår spaltning av 3-laktam-ringsystemet i forbindelsen med formlene II eller III. Det er ofte hensiktsmessig å bufre reaksjonsmediets pH-verdi til rundt nøytralitetspunktet. Produktet utvinnes på vanlig måte. Eventuelt overskudd av permanganat spaltes vanligvis under anvendelse av natriumbisulfitt, og hvis produktet derefter er ute av oppløsningen, utvinnes det ved filtrering. Det skilles fra mangandioksyd ved ekstraksjon inn i et organisk, oppløsningsmiddel og f jernelse av oppløsningsmidlet ved av- . dampning. Hvis alternativt produktet ikke faller ut av opp-løsningen ved reaksjonens slutt, isoleres det på vanlig måte med oppløsningsmiddelekstraksjon.

Når en forbindelse med formel II hvor X, Y og R er som ovenfor angitt, oksyderes til den.tilsvarende forbindelse med formel III under anvendelse av en peroksykarboksylsyre, utføres omsetningen vanligvis ved å behandle forbindelsen med formel II med fra ca. 1 til ca. 6 molekvivalenter, og fortrinnsvis ca. 2,2 molekvivalenter av oksydasjonsmidlet i et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel. Typiske oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og 1,2-di-kloretan; og etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Omsetningen utføres normalt ved en temperatur fra ca. -30 til ca. 50°C, og fortrinnsvis fra ca.

15 til ca. 30°C. Ved ca. 25°C anvendes vanligvis reaksjonstider

fra ca. 2 til ca. 16 timer. Produktet isoleres normalt ved fjernelse av oppløsningsmidlet ved avdampning i vakuum.. Reaksjonsproduktet kan renses ved vanlige metoder som er velkjente innen teknikken. Alternativt kan det anvendes direkte i

trinn (b) uten ytterligere rensning.

Trinn (b) ifølge foreliggende fremgangsmåte er en dehalogeneringsreaksjon. En hensiktsmessig metode for ut-førelse .av denne omdannelse er å røre eller riste en opp-løsning av en forbindelse med formel III under en atmosfære av hydrogen, eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en hydrogenolyse-katalysator. Egnede oppløsningsmidler for denne hydrogenolysereaksjon er de som i alt vesentlig oppløser utgangsforbindelsen med formel III, men som ikke..selv utsettes for hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på slike oppløsningsmidler omfatter etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan; lavmolekylære estere så som etylacetat og butylacetat; tertiære amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; vann og blandinger derav. Dessuten er det vanlig å bufre reaksjonsblandingen slik at man arbeider ved en pH i området fra ca. 4 til 9, fortrinnsvis fra ca. 6 til 8. Borat- og fos fat-buffere anvendes vanligvis. Innføring av hydrogengassen i reaksjonsmediet oppnås vanligvis ved å utføre omsetningen i et lukket kar som inneholder forbindelsen med formel III, oppløsningsmidlet, katalysatoren og hydrogen. Trykket inne i reaksjonskaret kan variere fra ca. 1 til ca. 100 kg/cm . Det foretrukne trykkområde, når atmosfæren inne i reaksjonskaret er tilnærmet rent hydrogen, er fra ca. 2 til ca. 5 kg/cm 2. Hydrogenolysen foretas vanligvis ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 60°C, og fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 50°C. Under anvendelse av de foretrukne^ temperatur- og trykk-verdier finner hydrogenolyse vanligvis sted i løpet av noen få timer, f.eks. fra ca. 2 til ca. 20 timer. Katalysatorene som'anvendes ved denne hydrogenolysereaksjon, er den type midler som er kjent innen teknikken -for denne slags omdannelse, og typiske eksempler er edelmetallene så som nikkel, palladium, platina og rhodium. Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 2,5 vekt%, og fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca, 1,0 vekt%, basert på forbindelsen med formel III. Det er ofte hensiktsmessig å fordele katalysatoren på en inert bærer, og en særlig hensiktsmessig katalysator er palladium fordelt på en inert bærer så som kull.

t Andre metoder kan anvendes for reduktiv fjernelse av halogenet fra en forbindelse med formel III, dvs. trinn (b). F.eks. kan X og Y fjernes under anvendelse av et oppløsende metallreduserende system, så som sinkstøv i eddiksyre, maur-syre eller en fosfatbuffer, i henhold til velkjente metoder. Alternativt kan trinn (b) utføres under anvendelse av tinn-hydrid, f.eks. et trialkyltinnhydrid så som tri-n-butyltinnhydrid.

Som det vil forstås av fagfolk, når det ønskes å fremstille • en forbindelse med formel I hvor er hydrogen, kan en forbindelse med formel II hvor R"*" er hydrogen, underkastes trinnene (a) og (b) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Med andre ord omfatter fremgangsmåten oksydasjon, fulgt av dehalogenering, av et 6-halogen- eller 6,6-dihalogen-derivat av penicillansyre med en fri karboksy-gruppe i 3-stilling.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det imidlertid mulig å begynne :et av trinnene (a) og (b) med karboksygruppen i 3-stilling blokkert med en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe. Den beskyttende gruppe kan fjernes under eller efter trinn (a) eller trinn (b), med regenerering av den frie karboksygruppe. En rekke beskyttende grupper som vanligvis anvendes innen penicillin-vitenskapen for å beskytte 3- karboksygruppen, kan i denne sammenheng anvendes. Hoved- ■ kravene til den beskyttende gruppe er at den må kunne bindes til den spesielle forbindelse med formel II eller/III og kunne fjernes fra den spesielle forbindelsen med formel I eller III, under anvendelse av betingelser ved hvilke fJ-laktam-ringsystemet forblir tilnærmet intakt. For hvert av trinnene (a) og (b) er typiske eksempler tetrahydropyranylgruppen, trialkylsilyl-grupper, benzylgruppen, substituerte benzylgrupper (f.eks. 4- nitrobenzy1), benzhydrylgruppen, 2,2,2-trikloretylgruppen, t-butyl-gruppen og fenacylgruppen. Selv om ikke alle beskyttende grupper kan anvendes i alle situasjoner, vil en spesiell gruppe . som kan anvendes i en spesiell situasjon, lett kunne utvelges av en fagmann. Se videre: US-patenter 3.6 32.850 og 3.19 7.466, britisk patent 1.041.985, Woodward et al, Journal of the American .Chemical Society, 8_8, 852 (1966); Chauvette, Journal

of Organic Chemistry, _36 , 1259 (1971); Sheehan et al. Journal of Organic Chemistry, 2_9, 2006 (1964).; og "Cephalosporin and

Penicillins, Chemistry and Biology", utgitt av H. E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Penicillin-karboksybeskyttelses-gruppen fjernes på vanlig måte under hensyntagen til labiliteten av 3-laktam-ringsystemet. r 6-a-klorpenicillansyre og 6-a-brompenicillansyre fremstilles ved diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av henholdsvis saltsyre og bromhydrogensyre (Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962)). 6-a-jodpenicillansyre fremstilles ved diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av jod, fulgt av hydrogenolyse ■

(Clayton, Journal of the Chemical Society (C), 2123 (1969)). 6-3-klorpenicillansyre, 6-3-brompenicillansyre og 6-jodpenicillansyre fremstilles ved reduksjon av henholdsvis 6-klor-6-jodpenicillansyre, 6,6-dibrompenicillansyre og 6,6-dijodpenicillansyre med tri-n-butyltinnhydrid. 6-klor-6-jodpenicillansyre fremstilles ved diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av jodklorid; 6,6-dibrompenicillansyre fremstilles ved metoden ifølge Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C) 2123 (1969); og 6,6-dijodpenicillansyre fremstilles ved diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av jod. • Forbindelsene med formel I, II og III, hvor b}~ er hydrogen,

er sure og vil danne salter med basiske stoffer. Disse salter kan fremstilles ved standardmetoder, så som at de sure og basiske komponenter bringes i kontakt, vanligvis i et støkio- j; metrisk forhold, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig

medium, alt efter hva som passer. De utvinnes derefter ved filtrering, ved utfelning med et ikke-oppløsende middel fulgt av filtrering, ved avdampning av oppløsningsmidlet, eller for vandige oppløsningers vedkommende, ved lyofilisering, alt efter hva som passer. Basiske midler som hensiktsmessig anvendes ved saltdannelse er både av de organiske og uorganiske typer, og de omfatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, karbonater, bikarbonater, hydrider og alkoksyder, så vel som jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og

-alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksyl-amin, benzylamin og oktylamin; sekundære aminer så som dietyl-amin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer så som trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazar

bicyklo[4.3.0]non-5-en, hydroksyder så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd; alkoksyder så som natriumetoksyd og kaliumetoksyd; hydrider så som kalsiumhydrid og natriumhydrid; karbonater så som kalium-karbonat og natriumkarbonat; bikarbonater så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat;.og alkalimetallsalter av langkjedete fettsyrer, så som natrium-2-etylheksanoat. Foretrukne salter av forbindelsen med formel I er natrium-, kalium- og trietylamin-saltene.

Forbindelsen med formel I hvor R er hydrogen og saltene derav, er aktive som et antibakterielt middel med middels styrke både in vitro og in vivo, og forbindelser med formel,I hvor R"*" er en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, er aktive som -antibakterielle midler med middels styrke in vivo. Minimum hemmende konsentrasjoner (MIC) for penicillansyre-1,1-dioksyd mot flere mikroorganismer er vist

.i tabell I.

Den antibakterielle aktivitet in vitro for forbindelsene med formel I hvor R"*" er hydrogen og saltene derav, gjør dem nyttige som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. ved vannbehandling, slimbekjempelse, malingkonservering og tre-konservering, og dessuten for lokal anvendelse som desinfeksjons-midler. Når disse forbindelser anvendes lokalt, er det ofte hensiktsmessig å blande den aktive bestanddel med et ugiftig bæremiddel så som en vegetabilsk:olje eller mineralolje eller en bløtgjørende. krem. Likeledes kan de oppløses eller dispergefes i flytende, fortynningsmidler eller oppløsningsmidler så som vann, alkanoler, glykoler eller blandinger derav. I de fleste tilfeller passer det å anvende konsentrasjoner av den aktive bestanddel fra ca. 0,1 til ca. 10 vekt%, basert på den totale blanding. •" V

Aktiviteten in vivo av forbindelsene med formel I hvor

R"*" er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett.

hydrolyserbar in vivo, og saltene derav, gjør dem egnet for bekjempelse av bakterieinfeksjoner i pattedyr, innbefattet mennesker, ved både oral og parenteral administrering. Forbindelsene kan anvendes til bekjempelse av. infeksjoner som forårsakes av påvirkelige bakterier i mennesker, f.eks. infeksjoner forårsaket av stammer av Neisseria gonorrhoeae.

Ved terapeutisk anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt derav, i et pattedyr, særlig mennesker, kan forbindelsen administreres alene eller den kan blandes med farmasøytisk godtagbare bæremidler eller fortynningsmidler.

Den kan administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt.. Bæremidlet eller fortynningsmidlet velges på grunnlag av den aktuelle admini-strerings form. Når man f.eks. ønsker oral administrering, kan forbindelsen anvendes i form av tabletter, kapsler, pastiller, sukkertøy, pulvere, siruper, eliksirer, vandige oppløsninger og suspensjoner o.l., i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Forholdet mellom aktiv bestanddel og bæremiddel vil være av-hengig av den kjemiske natur, oppløseligheten og stabiliteten for den aktive bestanddel såvel som den ønskede dose. ■ ■ ;' < Farmasøytiske preparater, inneholdende et antibakterielt middel med,, formel I rvil imidlertid normalt inneholde fra ca. 20 til ca,. 95%. aktiv bestanddel. Når det gjelder tabletter for oral anvendelse, er vanlig anvendte bæremidler laktose, natrium-citrat og salter av fosforsyre. Forskjellige sprengmidler så som stivelse, og smøremidler så som magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talk, anvendes ofte i tabletter. For oral administrering i kapselform er egnede fortynningsmidler laktose og høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner ønskes for oral bruk, kan den aktive bestanddel blandes med emulgerin.gs-; eller suspenderingsmidler. Eventuelt kan forskjellige søtnings- og/eller smaksmidler tilsettes.' For parenteral administrering, som.omfatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk, fremstilles vanligvis.sterile oppløsninger av den aktive bestanddel, og oppløsningenes pH blir. på passende måte regulert og bufret"..

v

For intravenøs bruk bør den totale konsentrasjon av de opp-løste stoffer reguleres slik at preparatet blir isotonisk. -

Den foreskrivende lege vil til slutt bestemme den passende dose av en forbindelse méd formel I for et gitt individ, og denne kan ventes å variere i henhold til alder, vekt og reaksjon for den individuelle pasient, såvel som naturen og graden av pasientens symptomer. Forbindelsen vil normalt bli anvendt, oralt i doser i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, og parenteralt i doser fra ca. 10 til ca. 400 mg ;pr. kg kroppsvekt pr. dag. Disse tall er bare illustrerende, og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser.

Forbindelsene med formel I hvor R<3>" er hydrogen eller en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller .et salt derav, forsterker den antibakterielle effektivitet av 3-laktam-antibibtika in vivo. De senker mengden av det antibiotiske stoff som er nødvendig for å beskytte mus mot en ellers dødelig innpodning av visse 3~laktamase-dannende bakterier.. Denne evne gjør dem verdifulle for medadministrering med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterieinfeksjoner i pattedyr, særlig mennesker.. Ved behandling av<1>, en bakterie-infeksjon kan forbindelsen med formel I dannes med det 3~laktam- ; antibiotiske stoff, og de to midler administreres derved .samtidig.',,.. Alternativt kan forbindelsen med forme}. I administreres '. som et separat middel under behandling med et 3~laktam-antibiotisk stoff. I noen tilfeller er det hensiktsmessig å

gi individet en forhåndsdose av forbindelsen med formel I før igangsettelse av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum.

Ved anvendelse av penicillansyre-1,1-dioksyd, et salt eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, for .å øke effektiviteten av et 3~laktam-antibiotikum, administreres det fortrinnsvis i blanding med standard farmasøytiske bæremidler eller fortynningsmidler. De preparatformer som er omtalt ovenfor i forbindelse med penicillansyre-1,1-dioksyd eller'en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, som et antibakterielt middel med en eneste aktiv bestanddel, kan anvendes når man ønsker med-administrering med et annet 3~laktam-antibiotikum. Et farmasøytisk preparat inneholdende et farmasøytisk godtagbart bæremiddel, et 3~laktam-antibiotikum og penicillansyre-1,1-dioksyd eller en lett hydrolyserbar ester derav, vil normalt inneholde fra ca. 5 til ca. 80 vekt% av det ', , farmasøytisk godtagbare bæremiddel.

Ved anvendelse av penicillansyre-1,1-dioksyd eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, i kombinasjon med et annet (3-laktam-antibiotikum, kan sulfonet administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Selv om den foreskrivende lege til slutt vil av-gjøre den dose som skal anvendes for et individ, vil forholdet : mellom de daglige doser av penicillansyre-1,1-dioksydet eller et salt eller en ester derav og ft-laktam-antibiotikumet normalt være i området fra ca. 1:3 til 3:1. Videre, når penicillansyre-. 1,1-dioksyd eller et salt eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, anvendes i kombinasjon med et annet 3~laktam-antibiotikum, vil den daglige orale dose av hver komponent normalt være i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg kroppsvekt, og den daglige parenterale dose av hver komponent vil normalt være ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg kroppsvekt. Disse ,tall er bare illustrerende, og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser.

Typiske (3-laktam-antibiotika som penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, kan administreres sammen med, er: • :' V; 6-(2-fenylacetamido)penicillansyre, ' 6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyre,

6- (2-karboksy-2-fenylacetamido)penicillansyre og 7- (2-[1-tetrazolyl]acetamido)-3-(2-[5-mety1-1,3,4-tiadiazoly1]-tiometyl)-3-desacetoksymetylcefalosporansyre.

Typiske mikroorganismer mot hvilke den antibakterielle aktivitet av de ovennevnte fj-laktam-antibiotika forsterkes, er: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae og Bacteroides fragilis.

Som det vil forstås av fagfolk, er noen 3-laktam-forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre bare er effektive når de administreres parenteralt. Når penicillansyre-1,1-dioksyd, et salt eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, skal anvendes samtidig (dvs. sammen-blandet) med et 3-laktam-antibiotikum som bare er effektivt ved parenteral administrering, er det nødvendig med et kombinasjons- ekstrahert ytterligere med etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med vann, tørret og inndampet i vakuum f or' a gi 118 mg av tittelforbindelsen. NMR-spekteret (i CD3COCD3) viste, absorpsjon ved 5,82 (d,'lH), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), i,62 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Det ovenstående produkt ble oppløst i tetrahydrofuran, og et like volum vann ble tilsatt. pH-verdien ble regulert til 6,8 under anvendelse av fortynnet hatriumhydroksyd, tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og den gjenværende, '•vandige oppløsning ble frysetørret. Man fikk derved natriumsaltet av tittelforbindelsen.'

Eksempel 4

6- 3- brompenicillansyre- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 255 mg natrium-6-|3-brompenicillanat i 5 ml vann, ved 0 til 5°C, ble satt en oppløsning fremstilt

fra 140 mg kaliumpermanganat, 0,11 ml 85%ig fosforsyre og 5 ml vann, ved 0 til 5°C. pH-verdien ble holdt mellom 6,0 og 6,4 under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved pH 6,3 i 15 minutter, og derefter ble den purpurfarvede opp-løsning dekket med etylacetat. pH-verdien ble regulert til 1,7,

og 330 :mg natriumbisulfitt ble tilsatt. Efter 5 minutter ble i lagene fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert ytterligere med etylacetat. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Dette ga 216 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller. NMR-spekteret ( xD^ O) viste absorpsjoner ved 5,78 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz) , 4,20 (s, 1H) , 1,65 (s, 3H) og 1,46 ,(

(s, 3H) ppm./

Eksempel 5

6- 3- jodpenicillansyre- 1, 1- dioksyd

..Oksydasjon av 6-3-jodpenicillansyre med kaliumpermanganat.: ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4 gir 6-3-jodpehicillansyre-1,1-dioksyd.

1

Eksempel 6

Pivaloyloksymetyl- 6- a- brompenicillariat- l, 1- dioksyd.

Til en oppløsning av 394 mg.pivaloyloksymetyl-6-a-brompenicillanat i 10 ml diklormetan settes 400 mg 3-klbrperbenzoe-syre ved .0 til 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 til 5°C i 1 time og derefter ved 25°C i 24 timer. Den filtrerte reaksjonsblanding inndampes til tørrhet i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 7

Fremgangsmåten ifølge eksempel 6'gjentas, bortsett fra

at pivaloyloksymetyl-6-3-brompeniclllanatet erstattes med: 3- ftalidyl-6-a-klorpenicillanat,

4- krotonolaktonyl-6-(3~klorpenicillanat,

Y-butyrolakton-4-yl-6-a-brompenicillanat, acetoksymetyl-6-3-brompenicillanat, pivaloyloksymety1-6-3-brompenicillanat,

heksanoyloksymety1-6-a-jodpenicillanat,

1- (acetoksy) etyl-6-3-jodpenicillanat, 1-(isobutyryloksy)etyl-6-a-klorpenicillanat,

1-metyl-l-(acetoksy)etyl-6-3~klorpenicillanat, 1-metyl-l-(heksanoyloksy) etyl-6-a-brompenicillanat, ■■"„)'■*■ , metoksykarbonyloksymetyl-6-a-brompenicillanat, propoksykarbonyloksymetyl-6-3-brompenicillanat, 1- (etoksykarbonyloksy) etyl-6-ct-brompenicillanat, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl-6-a-jodpenicillanat, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6-3~jodpenicillanat og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)ety1-6-a-klorpenicillanat. Dette gir henholdsvis: 3- ftalidyl-6-a-klorpenicillanat-l,1-dioksyd, ,

4- krotonolaktonyl-6~3~klorpenicillanat-1,1-dioksyd, Y-butyrolakton-4-y1-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd, acetoksymetyl-6-3-brompenicillanat-l,1-dioksyd, pivaloyloksymety1-6-3-brompenicillanat-1,1-dioksyd, heksanoyloksymetyl-6-a-jodpenicillanat-1,1-dioksyd, 1-(acetoksy)'etyI-6-3-jodpenicillanat-1,1-dioksyd, 1-(isobutyryloksy)ety1-6-a-klorpenicillanat-l,1-dioksyd, 1-metyl-l-(acetoksy)etyl-6-3-klorpenicillanat-l,lrdioksyd,

1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd, metoksykarbonyloksymetyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd, propoksykarbonyloksymety1-6-3-brompenicillanat-l,1-dioksyd, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl-6-a-jodpenicillanat-l,1-dioksyd,

1-mety.l-l-(metoksykarbonyloksy) etyl-6-(3-jodpenicillanat-.1,1-dioksyd og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6-a-klorpenicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 8

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til 100 ml vann ble satt 9,4 g 6-a-brompehicillansyre-1,1-dioksyd ved 22°C, fulgt av tilstrekkelig 4N natriumhydroksyd-oppløsning til å gi en stabil pH på 7,3. Til den resulterende oppløsning ble satt 2,25 g 5% palladium-på-kull fulgt av 6,9 g dikaliumfosfat-trihydrat. Denne blanding ble derefter rystet under en atmosfære av hydrogen ved et trykk varierende fra 3,5 til 1,8 kg/cm 2. Da hydrogenopptagelsen opphørte, ble de faste stoffer fjernet ved filtrering, og den vandige oppløsning ble dekket med 100 ml etylacetat. pH-verdien ble langsomt senket fra 5,0 til 1,5 med 6N saltsyre. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med-salt-; oppløsning, tørret under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd under eter, ,, og derefter ble.det faste materiale oppsamlet ved filtrering. Dette ga 4,5 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen.

Analyse : Beregnet for CgH^NO^: C 41,20, H. 4,75, N 6,00, S 13,75% Funnet: C 41,16, H 4,81,.N 6,11, S 13,51%. _

Eksempel 9

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Hydrogenolyse av hver av: 6-ct-klorpenicillansyre!-l, 1-dioksyd,

6-a-jodpehicillansyre-1,1-dioksyd, 6-3-klorpenicillansyre-l,1-dioksyd, 6-3-brompenicillansyre-l, 1-dioksyd ,og

6-3~jodpenicillansyre-1,1-dioksyd,

ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8, gir penicillansyre-1,1-dioksyd.

■ Eksempel 10

Pivaloyloksymetyl- penicilTanat- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 1,0 g pivaloyloksymetyl-6-a-brom-.penicillanat i 10 ml metanol settes 3 ml IM natriumbikarbonat

og 200 mg 10% palladium på kull. Reaksjonsblandingen ristes '■ kraftig under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på ca.

5 kg/cm 2inntil hydrogenopptagelsen opphører. Blandingen

filtreres, og mesteparten av metanolen fjernes ved avdampning i vakuum. Vann og etylacetat settes til residuet, og pH-verdien reguleres, til 8,5. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann,tørres (Na2S0^) og inndampes i vakuum. Dette ^ :.gir tittelforbindelsen. ■ n i

Eksempel 11

Hydrogenolyse av dén passende 6-halogenpenicillansyfeester-1,1-dioksyd fra eksempel 7 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10 gir henholdsvis de følgende forbindelser:

'3-ftalidyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

' 4-krotonolaktonyl-penicillanat-l,l,dioksyd,

■ Y-butyrolakton-4-yl-penicillanat-1,1-dioksyd,

acetoksymety1-penicillanat-1,1-dioksyd,

pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

heksanoyloksymety1-penicillanat-l,1-dioksyd,

1-(acetoksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-(isobutyryloksy)ety1-penicillanat-l,1-dioksyd,

1-metyl-l-(acetoksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-metyl-l-(heksanoyloksy)ety1-penicillanat-l,1-dioksyd, metoksykarbonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

propoksyk.arbony loksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-(butoksykarbonyl)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd og • 1-metyl-l^ (isopropoksykarbonyloksy) etyl-penicillanat-1,.1-dioksyd. ,.

Eksempel 12 '

Pivaloyloksymétyl- 6- g- brompenicillanat- 1, 1- dioksyd

En .oksyderende oppløsning ble fremstilt , ved å blande<;>"<;>4,26 g kaliumpermanganat, 2,65.g 85%ig fosforsyre og 40 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time, og den ble derefter satt langsomt i løpet av 20 minutter ved 5 til 10°C, til en omrørt oppløsning av 5,32 g pivaloyloksymetyl-6-a-brompenicillanat i 70 ml aceton og 10 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 5°C i

30 minutter, og 100 ml etylacetat ble.tilsatt. Efter ytterligere

.30 minutter ble en oppløsning av 3,12 g natriumbisulfitt i

30 ml vann tilsatt i løpet av 15 minutter ved ca. 10°C.

Omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter ved 5°C, dg derefter ble blandingen filtrert. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med mettet natriumkloridoppløsning. Det tørrede-organiske lag ble inndampet for å gi 5,4 g av tittel- . forbindelsen som en olje som krystalliserte langsomt. NMR-spekteret (iCDCl^) viste absorpsjoner ved 5,80 (q, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,40

(s, 3H). og 1,20 (s, 9H) ppm.

Eksempel 13

Pivaloyloksyrnety1- penicillanat- l, 1- dioksyd .

En oppløsning av 4,4 g piyaloyloksymetyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd i .60 ml tetrahydrofuran ble satt til 0,84 g natriumbikarbonat i 12 ml vann. Oppløsningen ble rystet under en atmosfære av hydrogen i nærvær av 2,0 g 5% palladium-påo -kull ved 3,3 til 3,6 kg/cm 2. Reaksjonsblandingeh ble derefter filtrert, og residuet ble vasket med 100 ml etylacetat og 25 ml vann. De samlede filtrater og vaskevæsker ble adskilt. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørret (MgSO^) og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat (20 ml). Til opp-løsningen ble langsomt satt heksan (100 ml),-og bunnfallet ble frafiltrert. Utbytte: 2,4 g. NMR-spekteret (i DMS0-dg)'viste absorpsjoner ved 5,75 ;(q, 2H) , 5,05 (m, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 3,95-2,95. (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) og 1,10 (s, 9H) ppm.

Eksempel 14

2 , 2 / 2- trikloretyl- 6:<->a-bro<mp>eni<c>i<i>ranat-<l>, 1- d<i>bksyd

2, 2,2-trikloretyl-6-a-brompenicillanat ble oksydert med kaliumpermanganat i alt vesentlig ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12, for å gi tittelforbindelsen i 79% utbytte. NMR-spekteret for produktet (i CDCl^) viste absorpsjoner ved

5,30 til 4,70 (m, 4H),.4,60 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) og 1,50 r-(s, 3H) ppm... - j

< ■ ..<_i>' Eksempel 14 A

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt oppslemning av 6,5 g sinkpulver i 100 ml

av en 70:30 iseddik-tetrahydrofuran-blanding ble satt porsjonsvis i løpet av 5 minutter 4,0 g 2,2,2-trikloretyl-6-ct-brompenicillanat-1,1-dioksyd. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på 10 ml, bg den lysebrune oppløsning ble blandet med 50 ml vann og 100 ml etylacetat. pH-verdien ble regulert til 1,3, og lagene ble adskilt.' Den organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret under anvendelse av magnesiumsulfat, og derefter konsentrert til tørr-•het i vakuum. Residuet ble/utgnidd med eter i 20 minutter... • : Dette ga 553 mg av tittelforbindelsen som et fast stoff. NMR-spekteret (i CDCl3/DMSO-dg) viste absorpsjoner ved 11,2

(bred s, 1H),.4,65 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,6 5

(s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Eksempel 15

Benzyl- 6- g- brompenicillanat- l, l-. dioksyd

, Benzyl-6-a-brompenicillanat ble oksydert med kalium-permanganat i alt. vesentlig ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12, for å gi tittelforbindelsen i 94% utbytte. NMR-spekteret

(i CDC13) viste absorpsjoner ved 7,35 (s,.5H), 5,10.(m, 3H),

4,85 (rn, 1H) , 4,40 (s, 1H), 1,50 (s,'3H) og 1, 25 (s, 3H) ppm.

l

Eksempel 16

, Penicillansyre- 1/ 1- dibksyd

• »■•■■.

■ ■»"

En oppløsning av 4,0 g benzyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd i 50 ml tetrahydrofuran ble blandet med en oppløsning av 1,06 g natriumbikarbonat i 50 ml vann. Til blandingen ble satt 2,0 g av en 50%ig suspensjon av 5% palladium-på-kull i vann, derefter ble denne blanding rystet under en atmosfære

av hydrogen ved et trykk på 3,3 til 3,5 kg/cm i 20 minutter...

.Katalysatoren ble fjernet ved . filtrering, og derefter ble 30 ml ... tetrahydrofuran og 3,0 g av en 50%ig suspensjon av 5% palladium-på-kull tilsatt. Den resulterende blanding ble rystet under

2 en atmosfære av hydrogen ved et trykk fra 2,95 til 3,15 kg/cm i 65 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning.- Etylacetatet.

ble satt til det vandige residuum,,og pH-verdien ble regulert . til 7,1. ' Etylacetatlaget ble fjernet, og friskt etylacetat ble satt til den gjenværende vandige fase. pH-verdien ble senket til 1,5, og lagene ble adskilt. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetat-oppløsninger ble.vasket med mettet natriumkloridoppløsning og

■tørret (MgSO^). Inndampning i vakuum ga en gummi som ble. utgnidd under eter. Dette ga^3Ju_mg__penicillansyre-l, 1-dioksyd som et gult, fast stoff. NMR-spekteret.(i CDCl3/DMSO-dg) viste absorpsjon ved 9,45 . (bred s, 1H) , 4,60 (t, 1H) , 4,25

(s, 1H), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) og 1,30 (s, 3H) ppm.

Eksempel 17

6, 6- dibrompenicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til diklormetanoppløsningen av 6,6-dibrompenicillansyre

fra Fremstilling K ble satt 300 ml vann, fulgt av dråpevis tilsetning over'en periode på 30 minutter av .105 ml 3N natriumhydroksyd. pH-verdien stabiliserte seg ved 7,0. Det vandige lag ble fjernet, og det organiske lag ble ekstrahert med vann

(2 x 100 ml). Til de samlede vandige oppløsninger ble satt,

ved -5°C, en forhåndsb(landet oppløsning fremstilt fra 59,25 g kaliumpermanganat, 18 ml konsentrert fosforsyre og 600 ml vann, inntil den lyserøde farve av permanganatet holdt seg. Tilsetningen tok .50 minutter, og 550 ml av oksydasjonsmidlet var

nødvendig. På dette punkt ble 500 ml etylacetat tilsatt, og derefter ble pH-verdien senket til 1,23 ved tilsetning av 105 ml 6N saltsyre. Derefter ble 250 ml IM natriumbisulfitt tilsatt i løpet av 10-15 minutter ved ca. 10°C. Under tilsetningen æv ^ " ~ natriumbisulfitt-oppløsningen ble pH-verdien holdt ved 1,25-1,35 under anvendelse av 6N saltsyre. Den vandige.fase ble mettet med natriumklorid, og de to faser ble adskilt. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (2 x 150 ml), og de samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning og tørret (MgSO^). Dette ga en etylacetat-oppløsning av 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd.

6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksydet kan isoleres ved fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum. En prøve isolert på . denne måte fra en analog fremstilling, hadde et smeltepunkt på 201°C (spaltn.). NMR-spekteret (CDC13/DMS0-dg) viste absorpsjoner ved 9,35 (s, 1H.) , 5,30 (s, 1H) , 4,42 (s, 1H) , 1,63 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive)

viste absorpsjoner ved 3846-2500, 1818, 1754, 1342 og 1250"

1110 cm<-1.>...

Eksempel 18

6- klor- 6- jodpenicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 4,9 g 6-klor-6-jodpenicillansyre i

50 ml diklormetan ble satt 50 ml vann, og derefter ble pH-verdien hevet til 7,2 under anvendelse av 3N natriumhydroksyd. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble avkjølt til 5°C. Til denne oppløsning ble derefter satt dråpevis over en periode på 20 minutter, en forhåndsblandet oppløsning fremstilt fra 2,61 g kaliumpermanganat, 1,75 ml konsentrert fosforsyre og 50 ml vann. pH-verdien ble holdt ved 6, og temperaturen ble holdt under 10°C under tilsetningen. På dette punkt ble. 100 ml etylacetat tilsatt, og pH-verdien ble regulert til 1,5. Til blandingen ble derefter satt 50 ml 10%i,g natriumbisulf itt, .

mens temperaturen ble holdt under.10°C og pH-verdien ved ca. 1,5 ved tilsetning av 6N saltsyre. pH-verdien ble senket til 1,25,

og lagene ble adskilt.<1>Det vandige lag ble mettet med natriumklorid og'ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske opp-løsninger ble vasket med saltoppløsning/ tørret (MgSO^). og inndampet i vakuum for å gi 4,2 g av tittelforbindelsen,

sm.p. 143-145°C. NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 4,8.6 (s, 1H) , 4,38 (s, 1H) ,. 1,60 (s/. 3H) og 1,43 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive) viste abosrpsjoner, ved 1800, 1740 og 1250-1110 cm"1. ■ ' 1 •

Eksempel 19

6- brom- 6- jodperiicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 6,0 g 6-brom-6-jodpenicillansyre i

50 ml diklormetan ble satt 50 ml vann. pH-yerdien ble hevet til 7,3 under anvendelse av 3N natriumhydroksyd, og det vandige lag ble fjernet. Det organiske lag ble ekstrahert med 10 ml vann. De samlede vandige faser ble avkjølt til 5°C, og en forhåndsblandet oppløsning av 284 g kaliumpermanganat i 2 ml konsentrert fosforsyre og 50 ml vann ble tilsatt dråpevis, mellom 5 og 10°C. Tilsetningen tok 20 minutter. På dette punkt ble 50 ml etylacetat tilsatt, og blandingens pH-verdi ble senket til 1,5 under anvendelse av 6N saltsyre. Til dette to-fase-system ble satt dråpevis 50 ml 10%ig.natriumbisulfitt, mens pH-verdien ble holdt ved ca. 1,5 ved tilsetning av 6N saltsyre. Ytterligere 50 ml etylacetat ble tilsatt, og derefter ble pH-verdien senket til 1,23. Lagene ble adskilt, og •det vandige lag ble mettet med natriumklorid. Den mettede opp-løsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), og de samlede etylacetatlag ble vasket med saltoppløsning, tørret

(MgSO^) og inndampet .i vakuum. Residuet ble tørret under høy-vakuum for å . gi 4,2 g av tittelforbindelsen, sm..p. 145-147 C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjoner ved 4,90 (s, 1H),

4,30 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) og 1,42 (s, 3H) ppm. IR-spektéret (KBr-skive) viste abosrpsjoner ved 1800, 1740, 1330 og 1250-1110 cm"1.

Eksempel 20

6- klor- 6- brompenicillansyre- 1, 1- dioksyd •

Oksydasjon av 6-klor-6-brompenicillansyre med kalium-permanganat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19, gir 6-klor-6-brom-penicillansyre-1,1-dioksyd.

Eksempel 21

P e n i c i 11 an sy re - 1, 1 - di ok s y d.

Etylacetatoppløsningen av 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksyd- fra eksempel 17 ble blandet med 705 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning og 8,88 g 5% pa élladium-på-kull katalysator. Blandingen ble ristet under en atmosfære av hydrogen, ved et trykk på ca. 5 kg/cm i ca. 1 time. Katalysatoren ble fjernet.. ved filtrering, og pH-verdien av filtratets vandige fase ble regulert til 1,2 med 6N saltsyre. Den vandige fase ble mettet med natriumklorid. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (3 x 200 ml). De samlede etylacetatoppløsninger ble tørret .(MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi 33,5 g (58% utbytte fra 6-aminopenicillansyre) av penicillansyre-1,1-dioksyd. Dette produkt ble oppløst i 600 ml ..^ etylacetat, oppløsningen ble avfarvet under anvendelse av .. aktivt kull, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved . avdampning i vakuum. Produktet ble vasket med heksan. Dette ga 31,0 g rent produkt.

Eksempel 22

Hydrogenolyse av hver av 6-klor-6-jodpenicillansyre-1,1-dioksyd, 6-brom-6-jodpenicillansyre og 6-klor-6-brom-.penicillansyre. ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21 gir i hvert tilfelle penicillansyre-1,1-dioksyd.

Eksempel 2 3

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt suspensjon av 786 mg 6-klor-6-jod-penicilla.nsyre-1,1-dioksyd i 10 ml benzen ble satt 0,3 ml trietylamin fulgt av 0,25 ml trimetylsilylkldrid, ved ca. 0°C.. Omrøring ble fortsatt i 5 minutter ved ca. 0°C og derefter ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, og det utfelte materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjølt til ca. 0°C, og 1,16 g tri-n-butyltinnhydrid og noen få milligram azobisisobutyronitril ble tilsatt. Reaks jonsblandingen ble om-rørt og bestrålt med ultrafiolett lys i 1 time ved ca. 0°C og derefter i 3,5 timer ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

En ytterligere mengde tri-n-butyltinnhydrid (1,1 ml) og én

katalytisk mengde, azobisisobutyronitril ble tilsatt, og omrøring ;, og bestråling, ved tilbakeløpstemperatur ble fortsattui ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i 50 ml kald 5%ig natriumbikarbonatoppløsning, og tofase-systemet ble omrørt i 30 minutter. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, og pH-verdien ble regulert til 1,5 med 6N saltsyre. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndam<p>et i vakuum. Residuet ''•••"•' ble utgnidd under heksan og derefter utvunnet ved filtrering. Dette ga 0,075 mg av tittelforbindelsen.

Eksempel 24

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt suspensjon av 0,874.g 6-brom-6-jodpenicillansyre-1,1-dioksyd i 10 ml benzen ved ca. 5°C ble satt 0,3 ml trietylamin fulgt av 0,25 ml trimetylsilylklorid. Omrøring ble fortsatt ,ved ca... 5°C i 5 minutter og derefter i 30 minutter ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Reaksjonsblandingen. ble avkjølt til romtemperatur, og de faste stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjølt til ca. 5°C, og 1,05 ml tri-n-butyltinnhydrid og en katalytisk ',''

'■' '; ' ■V,

mengde azobisisobutyronitril,ble tilsatt. Blandingen ble bestrålt med ultraviolett lys i 1 time ved ca. 5°C, og derefter

ble den hellet i 30 ml kald 5%ig natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble 50 ml etylacetat tilsatt. Blandingen ble surgjort til pH 1,5, og lagene ble adskilt.. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml), og de samlede etylacetat lag ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) pg inndampet i. vakuum. Residuet ble tørret under høy-vakuum, og 30 ml heksan ble tilsatt. Det uoppløselige

materiale ble utvunnet ved filtrering for å gi 0,035 g av tittel-, forbindelsen..

Eksempel 25 ■

Pivaloyloksymetyl- 6, 6- dibrompenicilTanat- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 4,73 g pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat i 15 ml diklormetan settes 3,80 g 3-klorperbenzoesyre ved 0 til 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 til 5°C i 1 time og derefter ved 25°C i 24 timer. Den filtrerte reaksjonsblanding inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Den vandige fases pH-verdi reguleres til 7,5, og lagene adskilles. Etylacetatfasen tørres (Na2S0^) og inndampes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 26

Oksydasjon av h<y>er av 6 ,6-dihalogenpenicillansyreestrene ifølge, Fremstilling P under anvendelse av 3-klor-perbenzoesy.re >;<■■• under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 25, gir henholdsvis de følgende forbindelser: 3- ftalidy1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd,

4- krotonolaktonyl-6-klor-6-jodpenicillanat-l,1-dioksyd, Y-but<y>rolaktonyl-6-brom-6-jodpenicillanat-l,1-dioksyd, ; acetoksymetyl-6-klor-6-brompenicillanat-l, 1-dioksyd, ■■ >. pi valoyloksyme tyl-6-klor-6-jodpenici Hana t-1,1-dioksyd, heksanoyloksymety1-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd, 1-(acetoksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, 1-(isobutyryloksy)ety1-6-brom-6-jodpenicillanat-1,1-dioksyd,

1-metyl-l-(acetoksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd, 1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-klor-6-brom-penicillanat, metoksykarbonyloksymety1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, propoksykarbony loksyme tyl-6-k lo r-6-jodpenici llanat-1,1-dioksyd, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd,. 1-(butoksykarbonyloksy)etyl-6-brom-6-jodpenicillanat-l,1-dioksyd, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd og

1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 27

Pjvaloyloksymety1- penicillanat- l, 1- dioksyd

r' Til en oppløsning av 1,0 g pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd i 10 ml metanol settes 3 ml IM natriumbikarbonat og 200 mg 10% palladium-på-kull. Reaksjonsblandingen rystes kraftig under en atmosfære.av hydrogen ved et trykk på ca. 5 kg/cm 2 inntil hydrogenopptagelsen opphører. Blandingen

filtreres derefter, og mesteparten av metanolen fjernes ved avdampning i vakuum.. Vann og etylacetat settes til residuet, og pH-verdien reguleres til' 8,5. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med vann, tørres (Na2S04) og inndampes i vakuum. Dette gir pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 2 8

.'v Hydrogenolyse av hver a-y 6 ,6-dihalogén-penicillansyre- ■ '' ester-1,l-dloksydene fra eksempel 26. ved fremgangsmåten ifølge,eksempel 27, gir henholdsvis de følgende forbindelser: 3- ftalidyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 4- krotonolaktonyl-penicillanat-l,1-dioksyd,

Y-butyrolakton-4-yl-penicillanat-l', 1-dioksyd,

acetoksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, pivaloyloksymety1-penicillanat-l,1-dioksyd, * heksanoy loksymetyl-penicillahat-1,1-dioksyd, 1- (acetoksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-(isobutyryloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-metyl-(acetoksy)ety1-penicillanat-l,1-dioksyd,

1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, metoksykarbonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, propoksykarbonyloksymety1-penicillanat-l,1-dioksyd, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-(butoksykarbony1)éty1-penicillanat-l,1-dioksyd, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 29

Pivaloyloksymetyl- 6 , 6- dibrompe. nicillanat- l, 1- dioksyd

En omrørt oppløsning av 3,92 g 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd i 20 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt til 0°C,

og derefter ble 1,29 g diisopropyletylamin tilsatt.. Dette

ble fulgt av 1,51 g klormetylpivalat. Denne reaksjonsblanding ble omrørt ved 0°C i 3 timer og derefter ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med 25 ml etylacetat og 25 ml vann. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med kold 5%ig natriumbikarbonatoppløsning, vann og

saltoppløsning. Etylacetatoppløsningen ble derefter behandlet

med "Darco" (aktivt trekull), tørret (MgS04) og inndampet.i.

vakuum til en brun olje med vekt 2,1. g. Denne-olje ble kromatografert'på 200 g silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble samlet og kromatografert påny på silikagel for å gi 0,025 g av tittelforbindelsen. NMR-spekteret . (CDC13) viste absorpsjoner ved 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55 (s, 1H) , 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).og 1,15 (s, 9H) ppm.

Eksempel 30

Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt oppløsning av 60 mg pivaloyloksymetyl-6,6 - dibrompenicillanat-1,1-dioksyd i 5 ml benzen ble satt 52 yl tri-n-butyltinnhydrid fulgt av en katalytisk mengde azobisisobutyronitril. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C, og den ble bestrålt med ultrafiolett lys i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 20 ml kold 5%ig natriumbikarbonat-oppløsning og omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt, og den vandige fases pH^verdi ble regulert til 7,0. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. v' De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Residuet' ble tørret under høyvakuum i 30 minutter. Dette ga 70 mg av en gul olje som ved NMR-spektroskopi ble Vist å inneholde tittelforbindelsen, sammen med noen forurensninger inneholdende n-buty1-grupper.

Eksempel 31

6, 6- dibrompenicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 359 mg 6,6-dibrompenicillansyre i

30 ml.diklormetan settes 380 mg 3-klorperbenzoesyre ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0-5°C i 30 minutter og derefter ved 25°C i 24 timer. Den filtrerte reaksjonsblanding inndampes i vakuum.for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 32

Benzy 1- 6 , 6 - dibrompenicillanat- 1, 1- dioksyd -m!?'

En blanding av 10,0 g . 6 ,6-dibrompeniciMansyrJb-1,1-dioksyd, ■ 2,15 g natriumbikarbor;at., 3,06 ml be'nzylbromidi< og . 100 ml. N,N-dimetylformamid bie omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Mesteparten av oppløsningsmidlet1 .ble fjernet v.e.'d||y|r y dampning i vakuum, og residuet ble fordelt mellom ety^&^efc&t og, vann. Det organiske lag ble fjernet, vasketv med IN saltsyre og med mettet natriumklorid og tørret (Na2S0^). Inndampning it vakuum ga 11,55 g av tittelforbindelsen. NMR-spekteret

(i CDC13) viste absorpsjoner ved 7,40 (s, 5H) , 5,30 (m,..2H),

4,95 (s, 1H) , 4,55 (s, 1H) ,. 1,50 (s', 3H) og 1,20 (s, 3H) ppm.

Eksempel 33

Pencillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd i 50 ml tetrahydrofuran ble satt en oppløsning av 0,6 99 g natriumbikarbonat i 50 ml vann, fulgt av 2,0 g- 5% palladium-på-kull. Denne blanding ble ristet.under en hydrogen-atmosfære ved ca. 3,5 kg/cm<2>i 70 minutter. Tetrahydrofuran ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og. vann ved pH 7,37. Det vandige lag ble fjernét, og frisk.,' ? etylacetat ble tilsatt. pH-verdien ble senket til 1,17, og etylacetat ble fjernet og vasket med mettet natriumklorid-oppløsning. Inndampning i vakuum ga 423 mg av tittelproduktet.

Eksempel 34 2 , 2 , 2- trikloretyl- 6 , 6 - dibrompeni' cillanat- 1, 1- dioksyd Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd og 2,2,2-trikloretyl-klorformiat,

i alt vesentlig ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling J. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel. NMR-spekteret for produktet (i CDC13) viste absorpsjoner ved 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) og 1,45 (s, 3H) ppm. - Å

Eksempel 35

Penicillansyre'- 1, 1 - dioksyd

2,2,2-triklorety1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd.

ble redusert med sinks.tøv i en blanding av iseddik og tetrahydrofuran, icaltuvesentlig i henhold til eksempel 14A. Utbyttet var 2 7%.

Eksempel 36

1- ( etoksykarbonyloksy) etyl- 6 , 6- dibrompenicillanat- l, 1- dioksyd

En blanding av 2,26 g 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-'

dioksyd, 1,02 ml 1-(etoksykarbonyloksy)etylklorid, 1,32 ml diisopropyletylamin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 2 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, og den ble derefter vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og

mettet natriumklorid. Den tørrede etylacetatoppløsning ble inndampet i vakuum for å gi 1,50 g av en olje som ble kromato- " . ■■.i: grafert på silikagel. Dette ga 353 mg av tittelforbindelsen forurenset med noe 1- (etoksykarbonyloksy) etyl-6-brompenicillanat..

Eksempel 37

1-( etoksykarbonyloksy) etyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd ..

Noe av produktet (230 mg) fra eksempel 36 ble oppløst i

10 ml toluen. Til dette ble satt 0,4 ml tri-n-butyltinnhydrid, fulgt av 0,164 g azobisisobutyronitril, og blandingen ble oppvarmet til 70-80°C i 3,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og residuet ble oppløst i 25 ml acetonitril. Acetonitriloppløsningen ble vasket med heksan flere ganger og ble derefter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i eter, og eteroppløsningen ble vasket med 5% kalium-.. fluorid og derefter med mettet natriumklorid. Den tørrede (Na2S0^) eteroppløsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel for å gi 0,043 g av tittelproduktet. NMR-spekteret (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 6,75 (m), 4,60 (m), 4>30 (m), 4,15 (s) , 4,00 (s) , 3,30 (d) og 1,75-1,00 . (m)' ppm.

Fremstilling A

6- klor- 6- jod- penicillansyre

Til 3,38 g jodmonoklorid i 30 ml diklormetan ble satt

under omrøring ved 0-5°C, 11,1 ml 2,5N svovelsyre, fulgt av 1,9 2 g natriumnitritt. På dette punkt ble 3,00 g 6-aminopenicillansyre tilsatt, alt på en gang, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved 0-5°C. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 22,8 ml IM natriumsulfittoppløsning i porsjoner, og lagene ble adskilt. Det vandige lag ble vasket med ytterligere diklormetan, og derefter ble alle de organiske faser vasket med mettet natriumklorid. Diklormetanoppløsningen ble tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi 3,4 8 g- av tittelforbindelsen.

Det ovenstående produkt ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, og derefter ble 30 ml vann tilsatt. pH-verdien ble regulert til 6,8 med fortynnet natriumhydroksyd, og tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige fase ble frysetørret, og residuet ble vasket med dietyleter. Dette ga 3,67 g av tittelforbindelsen som natriumsaltet.

Fremstilling B

6- 3- klorpenicillansyre

En 2,95 g prøve av natrium-6.-klor-6-jod-penicillansyre

ble omdannet til den frie syre, og denne ble derefter oppløst i 125 ml benzen under nitrogen. Til oppløsningen ble satt 1,08 ml trietylamin, og blandingen ble avkjølt til 0-5°C. Til den avkjølte, blanding ble derefter satt 0., 977 ml trimetylsilylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 5 minutter, ved 25°C i 60 minutter og ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, og trietylamin-hydrokloridet ble fjernet ved filtrering. Til filtratet ble satt 15 mg azobisisobutyronitril, fulgt av 2,02 ml tri-n-butyltinnhydrid. Blandingen ble derefter bestrålet med ultrafiolett lys i 15 minutter med avkjøling for å holde temperaturen på

ca. 20°C. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet ved avdampning i vakuum, og residuet .ble oppløst i en 1:1 blanding av tetra-hydrof uran-vann. pH-verdien ble regulert til 7,0, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning i vakuum. Den vandige.fase ble vasket med eter, og deréfter ble et like volum etylacetat

tilsatt. pH-yerdien ble regulert til 1,8,. og etylacetatlaget ble fjernet. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere.etylacetat, og derefter ble de samlede etylacetat-oppløsninger tørret og inndampet i vakuum. Dette ga 9 80 mg 6-3~klorpenicillansyre.

Det ovenstående produkt ble oppløst i tetrahydrofuran,

og et likt volum vann ble tilsatt. pH-verdien ble regulert til 6,8, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning i vakuum. Den gjenværende vandige fase ble frysetørret for å

gi 850 mg natrium-6-3"~klorpenicillanat. NMR-spekteret (D20) viste absorpsjon ved 5,70 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,50 (d, 1H,

J = 4 Hz), 4,36 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) og 1,53 (s, 3H) ppm.

■ Fremstilling C

6- 3- brompenicillarisyre

En blanding av 5,0 g 6,6-dibrompenicillansyre, 1,54 ml trietylamin og 100 ml benzen ble omrørt under nitrogen inntil man fikk en oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 6-5°C, og 1,78 ml trimetylsilylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 2-3 minutter og derefter ved 50°C i 35 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert, og. filtratet ble avkjølt til 0"~5°C. En liten mengde azobisisobutyronitril ble tilsatt, fulgt av 3,68 ml tri-n-butyltinnhydrid. Reaksjonskolben ble bestrålt med ultrafiolett lys i 15 minutter, og derefter ble reaksjonsblandingen omrørt ved ca. 25°C i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen bestrålet i 15 minutter,, og derefter ble omrøring fortsatt i 2,5 timer.

På dette punkt ble en ytterligere liten mengde azobisisobutyronitril tilsatt, fulgt av 0,6 ml tri-n-butyltinnhydrid (0,6 ml), og blandingen ble igjen bestrålet i-30 minutter. Oppløsnings-midlet ble derefter fjernet ved avdampning i vakuum, og til residuet ble satt 5% natriumbikarbonatoppløsning og dietyleter. To-fase-systemet ble ristet kraftig i 10 minutter, og derefter ble pH-verdien regulert til 2,0. Eterlaget ble fjernet, tørret, og inndampet i vakuum for å gi 2,33 g av en olje. Oljen ble omdannet til et natriumsalt ved tilsetning av vann inneholdende 1 ekvivalent natriumbikarbonat fulgt av frysetørring av den således erholdte oppløsning. Dette ga natrium-6-3~brompenicillanat, forurenset med en liten mengde av a-isomeren.

Natriumsaltet ble renset ved kromatografi på "Sephadex LH-20",(ionebytterharpiks), ble blandet med ytterligere materiale av samme kvalitet og kromatografert påny. NMR-spekteret (D2C0 for. det således erholdte produkt viste ' absorpsjoner ved 5,56 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) og 1,50 (s ,. 3H) ppm....

Fremstilling D

6~ 3~ jodpenicillansyre ' ■

Tittelforbindelsen fremstilles ved reduksjon av 6,6-dijodpenicillansyre med tri-n-butyltinnhydrid i henhold til fremgangsmåten ifølge Fremstilling^B.

Fremstilling E

Pivaloyloksyrnetyl- 6- a- brom- penicillanat

Til en oppløsning av 280 mg 6-a-brompenicIllansyre i

2 ml N,N-dimetylformamid settes 260 mg diisopropyletylamin fulgt av 155 mg klormetylpivalat og 15 mg natriumjodid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer og fortynnes derefter med etylacetat og vann. pH reguleres til 7,5, og derefter fraskilles etylacetatlaget og vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning. Etylacetatoppløsningen tørres derefter under anvendelse av vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum for å gi tittel forbindelsen.

Fremstilling F.

Omsetning av den passende 6-halogenpenicillansyre med 3-ftalidylklorid, 4-krotonolaktonylklorid,Y_butyrolakton-4-yl-klorid eller det nødvendige alkanoyloksymetylklorid, 1-(alkanoyloksy)etylklorid, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etylklorid, alkoksykarbonyloksymetylklorid, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl-klorid eller 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etylklorid ved fremgangsmåten i henhold til Fremstilling E, gir henholdsvis de følgende forbindelser: 3- ftalidyl-6-a-klorpenicillanat,

4- krotonolaktonyl-6-3-klorpenicillanat, Y-butyrolakton-4-yl-6-a-brdmpenicillanat,

acetoksymetyl-6-3_brompenicillanat,

pivaloyloksymety!-6-3-brompenicillanat,

heksanoyloksymety1-6-a-jodpenicillanat,

1-(acetoksy)etyl-6-3-jodpenicillanat,

1-(isobutyryloksy)ety1-6-a-klorpenicillanat,

1-metyl-l-(acetoksy)etyl-6-3-klorpenicillanat,

1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat, metoksykarbonyloksymety1-6-a-brompenicillanat,

propoksykarbonyloksymetyl-6-3-brompenicillanat, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat, .1-butoksykarbonyloksy)etyl-6-a-jodpenicillanat, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6-3-jodpenicillanat og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6-a-klorpenicillanat.

Fremstilling G

6, 6- dijodpenicillansyre

En blanding av 15,23 g jod, 10 ml 2,5N svovelsyre,

2,76 g natriumnitritt og 75 ml diklormetan ble omrørt ved 5°C, og 4,32 g 6-aminopenicillansyre ble tilsatt over en periode på 15 minutter. Omrøring ble fortsatt ved 5-10°C i 45 minutter efter at tilsetningen var fullført, og derefter blé 100 ml 10%ig natriumbisulfitt tilsatt dråpevis. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med diklormetan. De samlede diklormetanlag ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Dette ga 1,4 g av tittelforbindelsen, forurenset med noe 6-jodpenicillansyre. Produktet hadde smeltepunkt på 5 8-64°C. NMR-spekteret (CDC!2) viste absorpsjoner ved 5,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,71 (s, 3H) og 1,54 (s, 3H) ppm.

Fremstilling H

Pivaloyloksymetyl- 6- a- brompenicillanat

Til en omrørt blanding av 11,2 g 6-a-brompenicillansyre, 3,7 g natriumbikarbonat og 44 ml N,N-dimetylformamid ble satt 6,16 g klormetylpivalat dråpevis i løpet av 5 minutter ved omgivelsestemperatur. Omrøring ble fortsatt i 66 timer, og derefter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Lagene ble adskilt, og etylacetatlaget ble vasket i rekkefølge med vann, mettet natriumklorid, mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid. Den av-

farvede etylacetatoppløsning ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet i vakuum. Dette ga 12,8 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen.

Fremstilling I

Benzyl- 6- a- brompenicillanat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved forestring av 6-a-brompenicillansyre med benzylbromid, i alt vesentlig ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling H (utbytte 83%). NMR-spekteret (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 7,35 (s, 5H),

5,35 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,55 (s, 3H) og 1,35 (s, 3H) ppm. ,

Fremstilling J / „ — gc^,—iw>—

2 , 2 , 2- trikloretyl- lpenicillanat

Til en omrørt oppløsning av 11,2 g 6-a-brompenicillansyre i 50 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble satt 3,48 g pyridin over en periode på 1 minutt. Til den således erholdte uklare oppløsning ble over en periode på 10 minutter satt 8,47 g 2,2,2-triklorety1-■ klorformiat, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 2°C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter, og derefter ble kjølebadet fjernet. Omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til 35°C i 5 minutter og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet,

og residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket i rekkefølge med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid. Etylacetatoppløsningen ble derefter avfarvet og tørret, og derefter ble den konsentrert til lite volum. Til den resulterende blanding ble satt 100 ml heksan, og de faste stoffer ble fjernet ved filtrering for å

gi 10,5 g av tittelforbindelsen, sm.p. 105-110°C.

NMR-spekteret (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 5,50 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) og

1,55 (s, 3H) ppm.

Fremstilling K

6, 6- dibrompenicillansyre .

Til 500 ml diklormetan avkjølt ,til 5°C ble satt 119,9 g. brom, 200 ml 2,5N svovelsyre og 34,5 g natriumnitritt. Til denne omrørté blanding ble derefter satt 54,0 g 6-aminopenicillansyre , pors jonsvis i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt fra 4 til 10°C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved 5°C, og derefter ble 410ml av en 1,0M opp-løsning av natriumbisulfitt tilsatt dråpevis ved 5-10°C i løpet av 20 minutter. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 150 ml diklormetan. Det opprinnelige diklormetanlag ble blandet med de to ekstrakter for å gi en oppløsning av 6,6-dibrompenicillansyre. Denne

oppløsning ble anvendt direkte i eksempel 17.

Fremstilling L

6- klor- 6- jodpenicillansyre

Til 100 ml diklormetan avkjølt til 3°C ble satt 4,87 g jodklorid, 10 ml 2,5N svovelsyre og 2,76 g natriumnitritt.

Til denne omrørte blajiding ble derefter satt 4,32 g 6-aminopenicillansyre porsjonsvis i løpet av en 15 minutters periode.. Omrøring ble fortsatt i 20 minutter ved 0-5°C, og derefter. ble 100 ml I0%ig natriumbisulfittoppløsning tilsatt dråpevis ved

ca. 4°C. Omrøring ble fortsatt i 5 minutter, og derefter ble lagene adskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), og de samlede diklormetanoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgS04) og inndampet i vakuum for å

gi tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. 148-152°C. NMR-spekteret for produktet (CDC13) viste absorpsjoner ved 5,40 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive) viste absorpsjoner ved 1780 og 1715 cm ^.

Fremstilling M

6- brom- 6- jodpenicillansyre

Til 100 ml diklormetan, avkjølt til 5°C, ble satt 10 ml

. 2,5N svovelsyre, 6,21 g jodbromid og 2,76 g natriumnitritt.

Til denne blanding ble satt, under kraftig omrøring, ved 0-5°C, i løpet.av 15 minutter, 4,32 g 6-aminopenicillansyre. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 20 minutter ved 0-5°C, og derefter ble 100 ml 10%ig natriumbisulfitt tilsatt dråpevis mellom 0 og 10°C. På dette punkt ble lagene adskilt, og det vandige .. lag ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). De samlede diklormetanlag ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^)

og inndampet i vakuum. Residuet ble tørret under høyvakuum i 30 minutter for å gi 6,0 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen med sm.p. 144-147°C. NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 5,50 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) og 1,53 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive) viste absorpsjoner ved 1785 og 1710 cm ^. Massespekteret viste et dominerende ion ved m/e = 406.

Fremstilling N

6- klor- 6- brompenicillansyre

6-klor-6-brompenicillansyre fremstilles fra 6-aminopenicillansyre via diazotering fulgt av omsetning med brom-

klorid i henhold til fremgangsmåten i Fremstilling M.

Fremstilling 0

Pivaloyloksymetyl- 6, 6- dibrompenicillanat

Til en omrørt oppløsning av 3,59 g 6 ,6-dibrompenicillan- ... -.'*>..syre i 20 ml N ,N-dimetylformamid settes 1,30 g diisopropyl- • .; etylamin fulgt av 1,50 g klormetylpivalat ved ca. 0°C. Reaks jonsblandingen omrøres ved ca. 0°C i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med etylacetat og vann, og den vandige fases

pH-verdi reguleres til 7,5. Etylacetatlaget fraskilles og.

vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumklorid-oppløsning.. Etylacetatoppløsninger; tørres derefter under-anvendelse av vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

• Fremstilling P

Omsetning av den passende 6,6-dihalogenpenicillansyre

med 3-ftalidylklorid,i4-krotonlaktonylklorid, Y-butyrolakton-4-ylklorid eller det nødvendige alkanoyloksymetylklorid, 1-(alkanyloksy)etylklorid, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etylklorid, alkoksykarbonyloksymetylklorid, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl-

klorid eller 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etylklorid,

i henhold til fremgangsmåten i Fremstilling 0, gir de følgende. forbindelser: 3- f tal idy 1-6 ,6-dibrompenici Hana t, 4- krotonolaktony1-6-klor-6-jodpenicillanat,

Y-butyroiaktonyl-6-brom-6-jodpenicillanat,

acetoksymetyl-6-klor-6-brompenicillanat,

pivaloyloksymety1-6-klor-6-jodpenicillanat,

heksanoyloksymety1-6,6-dibrompenici1lanat,

1-(acetoksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat, , 1-(isobutyryloksy)etyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 1-metyl-l- (acetoksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-klor-6-brompenicillanat, metoksykarbonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, propoksykarbonyloksymetyl-6-klor-6-jodpenicillanat, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompénicillanat, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor R"*" er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, karakterisert .' ved at en forbindelse med formelen

eller et basesalt derav, hvor R er hydrogen; en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, og X og Y er hver hydrogen, klor, brom eller jod, med det forbehold at når X og Y er like, er de begge brom, déhalogéneres, fulgt eventuelt av fjernelse av den vanlige penicillin-karboksy-beskyttende gruppe.

2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er brom og Y er hydrogen.

3. Fremgangsmåte som angitt i. krav 1, karakterisert v .e d at X og Y begge er brom.

4. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 3, karakteris ei rt ved at R og R1 begge er hydrogen.

5. En forbindelse med formelen

og basesalter derav, karakterisert ved at ■ R'er hydrogen, en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in .vivo, eller en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, og X og Y er hver hydrogen, klor, brom eller jod, med det forbehold at når X og Y er like, er de begge brom.

6. Forbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at R er hydrogen.

7. Forbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at R er 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, Yijbutyrolaktonyl eller en gruppe med formelen

hvor R 2 og R 3hver er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 2 karbonatomer, og R 4 er alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer.

8. Forbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at R er tetrahydropyranyl, trialkylsilyl med 1 til 3 karbonatomer i hver alkylgruppe, benzyl, 4-nitrobenzyl,.benzhydryl, 2,2,2-triklorety1, t-butyl eller fenacyl.

9. Forbindelse som angitt i et av kravene 6 til 8, . karakterisert ved at X er brom og Y er hydrogen.

10. Forbindelse som angitt i et av kravene 6 til 8, karakterisert ved at X og Y begge er brom.