NO801210L - Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminer

Info

Publication number
NO801210L
NO801210L NO801210A NO801210A NO801210L NO 801210 L NO801210 L NO 801210L NO 801210 A NO801210 A NO 801210A NO 801210 A NO801210 A NO 801210A NO 801210 L NO801210 L NO 801210L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
hours
hydrogen
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO801210A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Bey
Michel Jung
Fritz Gerhart
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Toraude & Co filed Critical Merrell Toraude & Co
Publication of NO801210L publication Critical patent/NO801210L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/56—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from carboxylic acids involving a Hofmann, Curtius, Schmidt, or Lossen-type rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske
anvendbare a-halomethylamidderivater.
Tryptofan, 5-hydroxytroptofan, 3,4-dihydroxyfenylalanin (DOPA), tyrosin og fenylalanin omdannes metabolisk til tryptamin, 5-hydroxytryptamin, 3,4-dihydroxyfenethylamin eller dopamin, tyramin og fenethylamin av et aromatisk amino-syredecarboxylase. Det er antatt at det aromatiske aminosyre decarboxylaseenzym er ikke-spesifikt, særlig når det gjelder perifer katalyse. Det foreligger imidlertid tegn på at det i hjernen foreligger spesifikke decarboxyleringsenzymer for hver av DOPA og 5-hydroxytryptofan.
De ovenfor angitte aromatiske aminer er kjent for å være innbefattet i forskjellige pathofysiologiske prosesser. Eksempelvis er det funnet at tryptamin, decarboxyleringsproduktet av tryptofan, methyleres enzymatisk til monomethyl-tryptaminet som i sin tur methyleres enzymatisk til dimethyl-tryptamin (DMT) i menneskelige røde blodceller, plasma og blodplater. Methyleringsenzymet er til stede i mange patte-dyrarter og er blitt vist å bli dannet i hjernevev i forskjellige arter innbefattet mennesket. DMT som har sterk hallucinogen eller psykomimetiske egenskaper kan spille en rolle i etiologien for schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser. Således kan ethvert middel som vil kunne blokkere dannelsen av DMT være anvendbar som et antipsykotisk middel. Blokkering av decarboxyleringen av tryptofan resulterer i nedsatte nivåer av tryptamin, idet substratet for DMT-dannelsen fjernes. Således vil en inhibitor for aromatisk aminosyre decarboxylase som ville kunne blokkere omdannelsen av tryptofan til tryptamin være anvendbart som et antipsykotisk middel.
Både 5-hydroxytryptamin (5-HT), decarboxyleringsproduktet av 5-hydroxytryptofan, og 3,4-dihydroxyfenethylamin (dopamine), decarboxyleringsproduktet av DOPA, er innbefattet i perifere og sentrale fysiologiske prosesser, og midler som er effektive for regulering av nivåene av disse aminer har ført til nyttige farmakologiske midler. Det er blitt vist at sentral- eller hjernenivåer av 5-HT og norepinefrin, som dannes metabolisk ved hydroxylering av dopamine , er høyere i pasienter med maniske forstyrrelser enn i pasienter uten slike forstyrrelser. Det er også blitt vist at midler som nedsetter sentralnivåer av monoaminer, f.eks. 5-HT og i særdeleshet norepinefrin har antimaniske egenskaper når de gis til mennesker; mens legemidler som øker monoamin-nivåer kan fremkalle mania i mottagelige individer. Således kan midler som blokkerer dannelsen av 5-HT og dopamin, slik som f.eks. ved inhibering av det aromatiske aminosyre' decarboxylaseenzym som omdanner 5-hydroxytryptofan og DOPA til 5-HT og dopamin være anvendbare som antipsykotiske midler eller tunge beroligende midler ved behandling av maniske forstyrrelser.
Det er også blitt funnet at midler som er anvendbare ved inhibering av decarboxyleringen av DOPA til dopamin er anvendbare ved behandling av Parkinsons sykdom når de administreres samtidig med eksogent DOPA eller L-DOPA. Det er antatt at Parkinsons.sykdom skyldes, i det minste delvis, nedsatte sentralnivåer av dopamin, da eksogen administrering av DOPA eller L-DOPA er kjent for å være et effektivt middel for behandling av Parkinsons sykdom. Da imidlertid eksogent administrert DOPA lett omdannes enzymatisk til dopamin perifert, er det nødvendig å administrere store mengder for å øke absorpsjonen sentralt. DOPA penetrerer lett blod-hjernebarrieren, mens dopamin ikke gjør dette. Administrering av DOPA eller L-DOPA i forbindelse med en perifer aktiv inhibitor av enzymet som omdanner DOPA til dopamin, reduse-rer mengden av L-DOPA som må administreres for å oppnå ade-kvate sirkulerende nivåer for sentralabsorpsjon. Andre for-deler oppnås også ved administrering av en aromatisk aminosyre decarboxy lase inhibitor sammen med L-DOPA. Ved forhindring av dannelse av dopamin perifert, kan .bivirkninger til-skrevet dopamin slik som hjerte arrhythmia, kvalme og oppkast
. unngås.
Studier indikerer at nivåer av 5-hydroxytryptamin (5-HT) er lavere i pasienter med depressive syndromer enn i individer uten slike syndromer. Administrering av eksogent L-5-hydroxytryptofan (L-5-HTP) er også effektivt ved'behandling av visse deprimerte pasienter. Som med DOPA, - da L-5-HTP er lett metaboliseres perifert til 5-HT, er det imidlertid nødvendig å adninistrere store mengder av L-5-HTP for å oppnå økede sentralnivåer av aminosyren. Det er blitt vist at ved administrering av en inhibitor av det aromatiske aminosyre decarboxylaseenzym som katalyserer dannelsen av 5-HT fra 5-HTP perifert,'vil mengden av eksogent 5-HTP som kreves for å gi økede sentralnivåer markert bli redusert. Med andre ord har inhibitorer av aromatisk aminosyre decarboxylase - når disse anvendes i forbindelse med eksogent 5-HTP - vist seg å være anvendbare ved behandling av depre-sjon.
Midler som blokkerer perifert omdannelsen av 5-HTP til 5-HT kan være anvendbare ved behandling av andre tilstander som svaret på økede sentralnivåer av 5-HTP, som et resul-tat av eksogen administrering av 5-HTP. Det. er blitt vist at eksogen L-5-HTP er anvendbar ved behandling av myoclonus-virkning. Undersøkelser har også vist at administrering av eksogen 5-HTP er anvendbare ved behandling av insomnia. Således kan samtidig administrering av 5-HTP og en aromatisk aminosyre decarboxylase inhibitor være gunstig ved behandling av disse tilstander.
Blokkering av perifer dannelse av 5-hydroxytryptamin kan føre til andre gunstige effekter, da det er kjent at 5-HT er innbefattet i for eksempel etiologien av rheumatisk arthritis og det carcinoide syndrom ved økende collagen-nivåer. Det er også rapportert at 5-HT er det primære autocoid som er ansvarlig for anafylactoide reaksjoner i mennesker, såvel som bronchokonstriksjon i astmatiske pasienter, og midler som antagoniserer eller inhiberer dannelsen av 5-HT er anvendbare ved behandling av disse tilstander. 5-HT er kjent for å bevirke blodplateaggregering, og har blitt trukket inn som en causalfaktor ved post-gastrectomi uttømningssyndrom og migrene. Methylsergid, en 5-hydroxytryptamin antagonist, har vist seg å være effektiv ved behandling av post-gastrectomi uttømningssyndrom.
Det har blitt foreslått at fenethylamin, decarboxyleringsproduktet av fenylalanin, bidrar som en endogen forbindelse til schizofreniske symptomer og utløser migrene. Det har også vært foreslått at endogent tyramin, decarboxyleringsproduktet av tyrosin, bidrar til slaggsforstyrrelser. Det sees således lett at midler som er anvendbare ved regulering av nivåer av aromatiske aminosyrer og aminer finner anvendelse innen mange farmakologiske situasjoner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av det aromatiske aminosyre decarboxylase som omdanner tryptofan, 5-hydroxytryptof an., 3,4-dihydroxyfenylalanin, tyrosin og fenylalanin til de respektive aminer og er således anvendbare farmakologiske midler.
Monoaminene, adrenalin, noradrenalin, dopamin og 5-hydroxytryptamin er nøye innbefattet i den kjemiske over-føring av nerveimpulser både i det sentrale og perifere nervesystem såvel som at de spiller hormonell rolle. Det .er tidlig tegn for at de ovenfor angitte monoaminer er innbefattet i et stort antall pathofysiologiske prosesser. Eksempelvis er det vist at det er underskudd på noradrenalin og/eller 5-hydroxytrypamin i hjernen på pasienter som lider av depressive tilstander. Det er kjent at de effektive konsentrasjoner av disse monoaminer reguleres av deres syntese-hastighet og deres hastighet av enzymatisk nedbrytning [monoamin oxidase (MAO)] og av deres reopptak i nerveender etter frigivelse av nerveimpulser. Således kan ethvert middel som vil kunne inhibere den enzymatiske nedbrytning eller reopptak prosess kunne øke de effektive konsentrasjoner av disse aminer ved deres ønskede virkningsplass. Envidere vil et middel som stimulerte frigivelsen av disse monoaminer (sympatomimetisk effekt) også øke den effektive konsentra-sjon ved deres virkningsplass. Således vil ethvert middel som utviser noen eller en kombinasjon av disse effekter kunne være anvendbare som antidepressivt middel. Eksempelvis har pargyline (en inhibitor av monoamin oxidase) og imipramin (en inhibitor av monoamin opptak) vist seg å være effektive som antidepressive; imdldler.
Det er blitt vist at Parkinsons sykdom er forbundet med en mangel på dopamin-innhold i hjernens basale ganglia. Følgelig vil ethvert middel som øker enten direkte eller indirekte den dopaminergia aktivitet av den basale ganglia kunne forventes å være et nyttig middel for behandling av Parkinsons sykdom. Eksempelvis har deprenyl (en inhibitor av monoamin oxidase) og benzotropin (en inhibitor av dopaminopptak) vist seg-å være anvendbare ved behandling
av Parkinsons sykdom.
Selv om fedmens etiologi er ukjent, er det tydelig tegn på at 5-hydroxytryptamin spiller en viktig rolle ved kontroll av apetitten. I tillegg har midler som modifiserer
5-hydroxytryptamin-konsentrasjonene i hjernen vist seg å være nyttige anoreksogene midler. Envidere er dopamin blitt foreslått som en viktig faktor ved regulering av spiseadférd, og manipulering av dette har ført til farmasøytisk anvendbare midler. Eksempelvis har fenfluramin (som påvirker hjerne-konsentrasjoner av 5-hydroxytryptamin) og amfetamin (som frigir dopamin i hjernen) vist seg å være effektive apetitt-undertrykkende midler.
Det er også kjent at forandringer av aktiviteten
av det dopaminergiske system er forbundet med analgesika, og midler som øker aktiviteten av det dopaminerge system er enten effektive for lindring av smerte eller forsterker tydelig de smerteundertrykende egenskaper til andre midler. Eksempelvis har amfetamin vært anvendt enten alene eller i kombinasjon med andre substanser for lindring av smerte.
Det perifere nervesystem er meget viktig ved regulering av aktiviteten av det cardiovaskulære system, og i særdeleshet ner"ver som utnytter noradrenalin spiller en fundamental rolle ved kontrollen av den vaskulære tonus og hjertehastighét. Midler som øker aktiviteten av disse nerver ved en sympatomimetisk virkning ville således kunne øke blodtrykket og hjertehastigheten. En slik virkning ville kunne være gunstig ved behandling av hypotensive kriser etter f. eks . alvorlig blodtap. Både' adrenalin og noradrenalin har vist seg å være nyttige i dette henseende.
Motsatt er det kjent at noradrenalin i hjernen har en depressorvirkning på det cardiovaskulære system og i særdeleshet på blodtrykket. Følgelig ville midler som virker primært i hjernen for å aktivere noradrenalinsysternet være gunstige antihypertensive midler.
Alle de ovenfor angitte monoaminer må først frigis fra lagringsplasser i nerver (eller endovrine vev) og deretter ha deres virkninger avsluttet enten ved igjen å bli tatt opp i nervene eller ved å bli enzymatisk nedbrudt til inaktive metabolitter. Midler som virker på én eller flere av disse systemer, dvs. enten frigir monoaminer fra nerver, direkte aktiverer monoamin reseptorer, blokkerer reopptak og/eller inhiberer den enzymatiske nedbrytning av monoaminene eller har mer enn én av disse virkninger vil kunne føre til midler som er nyttige for de ovenfor angitte MAO-tilknyt-tede anvendelser. Enhver patofysiologisk tilstand, enten i hjernen eller i periferien assosiert med en mangel på'mono-aminfunksjonen vil kunne forbedres ved behandling med slike midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er representert ved den følgende generelle formel:
I den ovenfor generelle formel I er Y FCr^-, F^ CH- eller F^C, er hydrogen, alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, alkoxycarbortyl hvori alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer. og er rettkjedet eller forgrenet eller
hvori R-y er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, hver av , R^ , R^, R'4og Rg har de i den etterfølgende tabell IA og IB angitte betydninger, hvori Rg er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, alkylcarbonyl hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og.har fra 1 til 6 carbonatomer, benzoyl eller fenylalkylencarbonyl hvori alkylendelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 6 carbonatomer, og hver av Y2og Y3er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer,
forutsatt at når hver av R-^, R^, R^, R1^ og Rg er hydrogen er Y forskjellige fra F^C-. Farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer av forbindelsene av generell formel I er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene av generell formel I er anvendbare farmakologiske midler ved at forbindelsene er inhibitorer av aromatiske aminosyre decarboxylase og nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av anvendbare farmakologiske midler.
I den ovenfor angitte generelle formel I er
uttrykket alkylcarbonyl ment å omfatte gruppen
hvori
alkyldelen har fra 1 til 6 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet.
Uttrykket benzoyl som anvendt i generell formel I
angir gruppen
Uttrykket fenylalkylencarbonyl.som anvendt i generell formel I er ment å omfatte gruppen
hvor alkylendelen har fra 1 til 6 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, illustrativt methylen, ethylen, iso-propylen og butylen.
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 8 carbonatomer er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl og n-octy1.
Illustrative eksempler på lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som hver av Y2og Y^kan være er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl og n-butyl.
Illustrative eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter ikke-toksiske syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som methansulfonsyre, salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, sitronsyre og ascorbinsyre. Saltene fremstilles på kjent måte.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de av generell formel I hvori R, er hydrogen eller alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, hvor forbindelser hvori R^er hydrogen er særlig foretrukne. En annen foretrukket utførelses-form av oppfinnelsen er forbindelser av generell formel I hvori enhver av R3, R4, R5, R'4eller Rg er hydrogen eller ORg hvori Rg er hydrogen. Forbindelser hvori Y er FCH2-eller F2CH- er også foretrukne.
Illustrative eksempler på forbindelser av 'generell formel I er følgende: 1-difluormethyl-2-fenethylamin,
1-difluormethyl-2-(3-hydroxyfenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylamin,
1-difluormethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(4-klor-2-hydroxyfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(4-klor-3-methoxyfenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(2-klor-3-benzoyloxyfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(2,4-diklor-3-hydroxyfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(2-trifluormethylfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(2-klor-4-dimethylaminofenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(2-fluor-4-notrofenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(2-klor-4-hydroxyfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(2-klor-6-methylfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(2,4-diklor-6-methylfenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(4-klor-6-methylfenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(2-hydroxy-4,6-dimethylfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(2-klor-4,6-dimethylfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(4-hydroxy-6-methylfenyl)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(5-ethyl-4-fenylproionyloxyfeny1)ethylamin, 1-difluormethyl-2-(4,6-diethyl-2-hydroxyfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(4-klor-6-ethylfenyl)ethylamin, 1-fluormethyl-2-(4-klor-6-tert-butylfenyl)ethylamin, 1-difluorméthyl-2-(6-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)ethylamin, ethyl-N-(2-(4-n-butoxyfenyl)-1-diklormethyl)-carbamat, N-(1-fluormethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)-2-aminoacetamid.
Forbindelsene av generell formel I er irreversible inhibitorer av enzymet som metabolisk katalyserer omdannelsen av tryptofan, 5-hydroxytryptofan, 3,4-dihydroxyfenylålanin, tyrosin og fenylålanin til tryptamin, 5-hydroxytryptamin, 3,4-dihydroxyfenylethylamin, tyramin og fenethylamin. Som tidligere angitt indikerer resultater av studier at det enzym som er ansvarlig for omdannelsen av de ovenfor angitte aminosyrer til de respektive aminer perifert er et ikke-spesifikt aromatisk aminosyre decarboxylase. Undersøkelser over
sentral omdannelse indikerer at spesifikke decarboxylaser er ansvarlige for omdannelsen av hver av 5-hydroxytryptbfan og
.3,4-dihydroxyfenylålanin mens de gjenværende ovenfor angitte aminosyrer overføres enzymatisk til de respektive aminer av et ikke-spesifikt aromatisk aminosyre decarboxylase. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive ved irreversibel inhibering både sentralt og perifert av aktiviteten av ikke-spesif ikk aromatisk aminosyre decarboxylase, såvel som
aktiviteten av 3,4-dihydroxyfenylålanin (DOPA) decarboxylase. Som anvendt her med hensyn til anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen angir "sentralt" sentralnerve-systemet, primært hjernen, mens "perifert" angir annet kroppsvev hvori decarboxylase-enzymet er til stede. Den selektive inhibering av aminosyre decarboxylaser sentralt eller perifert ved administrering av forbindelser av generell formel I er doseavhengig.
Som irreversible inhibitorer av aromatiske aminosyre decarboxylase, og DOPA decarboxylase utviser forbindelsen ifølge oppfinnelsen mange farmakologiske anvendeligheter. Som perifere irreversible inhibitorer av aromatiske aminosyre decarboxylase er forbindelsene av generell formel I anvendbare ved behandling av Parkinsons sykdom når de gies i forbindelse med 3,4-dihydroxyfenylålanin (DOPA) eller L-3,4-dihydroxyfenylålanin (L-DOPA). DOPA og særlig den aktive isomer L-DOPA er kjent for å være effektive ved behandling av Parkinsons sykdom når de administreres systemisk, vanlig-vis i en mengde fra 0,5 til 1 g daglig i begynnelsen, hvoretter mengden administrert forbindelse gradvis økes over en 3 til 7 dagers periode til en maksimalt tolerert daglig dose på ca. 8 gram. Ledsagende administrering av en forbindelse av generell formel I og L-DOPA gir en forbedret metode for behandling av Parkinsons sykdom ved- at forbindelsene av formel I vil blokkere decarboxyleringen av L-DOPA til L-3,4-dihydroxyfenethyl (L-dopamin) perifert ved inhibering av aktiviteten av aromatisk aminosyre decarboxylaseenzym, og gir således bibeholdelse av høye sirkulerende nivåer av L-DOPA for sentral absorpsjon og også forhindring av perifer dannelse av økede nivåer av dopamin som er kjent: til å føre til visse uønskede bivirkninger slik som hjerte arrhythmia.
Véd ledsagende administrering av en forbindelse av generell formel I og L-DOPA kan mengden av administrert L-DOPA reduseres to til ti ganger sammenlignet med de nødvendige mengder når L-DOPA administreres alene. Det foretrekkes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres før administrering av L-DOPA. For eksempel kan en forbindelse av formel I administreres fra 30 minutter til 4 timer før administrering av L-DOPA, avhengig av administreringsmåte og pasientens tilstand.
Forbindelsene av generell formel I er også anvendbare ved behandling av depressive syndromer i pasienter når de gies i forbindelse med 5-hydroxytryptofan (5-HTP), eller særlig den aktive levo-isomer som er kjent for å være anvendbar ved behandling av depressjon når den administreres systemisk. Forbindelsene av generell formel I vil blokkere omdannelsen av 5-hydroxytryptofan til 5-hydroxytryptamin ved perifer inhibering av aktiviteten av aromatisk aminosyre decarboxylase, og således opprettholde høye sirkulerende nivåer av 5-HTP for sentral absorpsjon.
Forbindelsene av generell formel I er også anvendbare ved behandling av myoclonus-virkning når de administreres samtidig med eksogent 5-HTP, som er kjent for effektivt å bli behandlet ved økende sentralnivåer av 5-HTP.
Forbindelsene av generell formel I er i kraft av deres inhiberende virkning på aromatisk aminosyre decarboxylase perifert også anvendbare ved behandling av rheumatoid arthritis, carcinoid syndrom, anafylactoide reaksjoner i mennesker, bronchokonstruksjon i astmatiske pasienter såvel som andre tilstander kjent å være forårsaket av høye nivåer av 5-hydroxytryptamin.
Som tidligere angitt er det blitt vist at midler som vil nedsette de forhøyede nivåer av 5-HT og norepinefrin, hydroxyleringsproduktet av dopamin, er anvendbare ved behandling av pasienter med maniske forstyrrelser. Som sentrale irreversible inhibitorer av aromatisk aminosyre decarboxylase, og DOPA decarboxylase, er forbindelsene av generell, formel I således anvendbare ved behandling av maniske forstyrrelser. I kraft av den sentralinhiberende virkning av forbindelsene av generell formel I på aromatisk aminosyre decarboxylase, kan forbindelsene i tillegg være anvendbare som anti-psykotiske midler, da sentralnivået av tryptamin nedsettes, og anvendbare ved behandling av schizofreni og slagsforstyrrelser da sentralkonsentrasjoner av fenethylamin og tyramin nedsettes ved administrering av en forbindelse av generell formel I.
Forbindelsene av generell formel I er også sentral-inhibitorer av monoamin oxidase, dvs. at de inhiberer den enzymatiske virkning av monoamin oxidase i hjernen, og disse forbindelser er således anvendbare som antidepressive midler, anorexigene midler, analgesica, hyptoensiye og antihypertensive midler.
Anvendeligheten av forbindelsene av generell formel I som irreversible inhibitorer av aromatisk aminosyre decarboxylase kan demonstreres som følger. En forbindelse av generell formel I ble administrert som en vandig løsning eller suspensjon til rotter eller mus. Ved forskjellige tidsintervaller etter administrering av forbindelsen i fra 1 til 4 8 timer ble dyrene avlivet ved halshugging og aromatisk aminosyre decarboxylase-aktivitet ble målt ved en radiome-trisk bestemmelse som beskrevet av Christenson et al., Arch. Biochem. Biophys. 141, 356 (1970) i homogenater av nyre, hjerte og hjerne, fremstilt som beskrevet av Burkard et al., Arch. Biochem. Biophys. 107, 187 (1964).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på forskjellige måter for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøy-tiske preparater til den pasient som skal behandles enten oralt eller parenteralt, f.eks. subcutant, intravenøst eller intraperitonealt. Forbindelsene kan administreres ved intra-nasal drypping eller ved påføring til slimhinner slik som i nese, svelg og bronkier, for eksempel i en aerosolspray inneholdende små partikler av en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen i en sprayløsning eller i tørr pulverform.
Mengden av administrert ny forbindelse vil variere og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av pasienten, tilstanden som skal behandles og administre-ringsmåten vil mengden av ny forbindelse variere over et vidt område for å gi en effektiv mengde i en enhets doseringsform. Når forbindelsene av generell formel I administreres for å bevirke perifer irreversibel inhibering av aromatisk decarboxylase eller sentral inhibering av monoamin oxidase, vil den effektive mengde av administrert forbindelse variere fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dose og fortrinnsvis fra 5 mg/kg til 25 mg/kg. Eksempelvis kan den ønskede effekt oppnås ved et forbruk av en enhetsdoseform, slik som f.eks. en tablett inneholdende fra 10 til 250 mg av en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen tatt 1 til 4 ganger daglig. Når forbindelsene av generell formel I administreres for å oppnå en sentral irreversibel inhibering av aromatisk decarboxylase eller 3,4-dihydroxyfenylålanin decarboxylase, vil den effektive mengde av administrert forbindelse variere fra 100 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 50 mg/kg til 300 mg/kg. Eksempelvis kan den ønskede sentral decarboxylase inhiberende effekt oppnås ved forbruk av en enhetsdoseform, slik som for eksempel en tablett inneholdende fra 350 mg til 500 mg av en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen tatt fra 1 til 10 ganger daglig.
Som anvendt her menes med uttrykket "pasient" varmblodige dyr slik som pattedyr, for eksempel katter, hunder, rotter, mus, marsvin, sauer, hester, kveg og mennesker.
De faste enhetsdoseringsformer kan være av vanlig type. Således kan den faste form være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende en ny forbindelse ifølge oppfinnelsen og en bærer, smøremiddel og inerte fyllstoffer slik som lactose som sucrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform tabletteres de nye forbindelser med vanlige
tablettbaser slik som lactose, sucrose eller maisstivelse i kombinasjon med. bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppløsnende midler slik som maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og oljer med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater er de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, for eksempel peanøttolje, soyabønne-olje og mineralolje. Generelt er vann, fysiologisk saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanoler og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol foretrukne væskebærere, særlig for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forlenget frigivelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan være presset til pellets av små sylindre og implanteres subcutant eller intramuskulært som depot injeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bioned-brytbare polymerer eller syntetiske siliconer, for eksempel S ilas tic silicongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation.
For anveridelse som aerosoler kan de nye forbindelser i løsning eller suspensjon forpakkes i en komprimert aerosolbeholder sammen med egnede drivmidler, for eksempel hydrocarbondrivmidler slik som propan, butan eller isobutan, eller carbondioxyd eller nitrogen eller andre miljømessig akseptable drivmidler med vanlige hjelpestoffer slik som co-løsningsmidler og fuktemidler, hvilke kan være nødvendige eller ønskelige. Forbindelsene kan også administreres i ikke-komprimert form slik som i en forstøver.
Som ovenfor angitt vil forbindelsene av generell formel I særlig finne anvendelse når de administreres sammen med eksogent L-DOPA, i hvilket tilfelle individuelle formuleringer av en forbindelse av generell formel I og L-DOPA
kan administreres, eller begge aktive bestanddeler kan formuleres i en enkelt kombinert farmasøytisk formulering. I begge administreringsmåter vil mengden av forbindelse av generell formel I sammenlignes med mengden av administrert L-DOPA variere fra 1:1 til 1:10. En kombinasjonsformulering kan inneholde en indre del inneholdende L-DOPA og en ytre del inneholdende en forbindelse av generell formel I, idet hver aktive bestanddel er egnet formulert. En særlig egnet kombinasjonsformulering kan fremstilles ved å presse L-DOPA, eventuelt med egnede bærere, til en kjerne, hvoretter kjernen tilveiebringes med et laminert belegg som er resistent overfor mavesaft, hvoretter det på den belagte kjerne påføres et ytre lag som inneholder en forbindelse av generell formel I hensiktsmessig formulert. Ved anvendelse av en slik kombi-nas j onsf ormulering frigis decarboxylase-inhibitoren, dvs. en forbindelse av generell formel I 30 til 60 minutter før L-DOPA. Det laminerte belegg kan være dannet ved anvendelse av en ikke-vandig løsning av glycerider eller en vann-uløse-lig polymer slik som ethylcellulose eller celluloseacetat-fthalat. Formulering hvori L-DOPA er enterisk belagt ved
anvendelse av blandinger av shellakker og shellakk-derivater og celluloseacetat fthalater kan også anvendes.
I de etterfølgende spesifikke eksempler er illustrative eksempler på egnede farmasøytiske formuleringer beskrevet.
I tillegg til å være anvendbare farmakologiske midler er forbindelsene av generell formel I hvori R-^ er hydrogen også anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av anvendbare cefalosporin antibiotikaer av følgende generelle formel IT.
I den ovenfor generelle formel II har Y, R^, , , R'^ og Rg de i generell formel I angitte betydninger, M er hydrogen elleren negativ ladning og R2er hydrogen eller acetoxy.
Forbindelsene av generell formel II og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav er nye forbindelser anvendbare som antibiotikaer og kan administreres på en lignende måte som mange velkjente cefalosporinderivater, f.eks. cefalexin., cefalothin eller cef aloglycin. Forbindelsene av generell formel II og farmasøytisk akseptable salter og isomerer derav kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater enten oralt eller parenteralt og topisk til varmblodige dyr, dvs. fugler og pattedyr, f.eks. katter, hunder, kveg, sauer, hester og mennesker. For oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler eller piller, eller i form av eliksirer eller suspensjoner. For parenteral administrering kan forbindelsene best anvendes i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre oppløste bestanddeler, for eksempel nok fysiologisk saltvann eller glucose til å gjøre løsningen isotonisk. For topisk administrering kan forbindelsene av generell formel II,. salter og isomerer derav, innarbeides i kremer eller salver.
Illustrative eksempler på bakterier overfor hvilke forbindelsene av generell formel II og de farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav er aktive overfor er Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae og Strepto-coccus pyogenes.
Illustrative farmasøytisk akseptable ikke-toksiske uorganiske syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel II er uorganiske syreaddisjonssalter, for eksempel hydrogenklorid, hydrogenbromid, sulfater, sulfamater, fosfat og organiske syreaddisjonssalter er f.eks. maleat, acetat, citrat, oxalat, succinat, benzoat, tartrat, fumarat, malat og ascorbat. Saltene kan dannes på kjent måte.
Illustrative eksempler på cefalosporinderivater av generell formel II er 7-((4-( (1-difluormethyl-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl)aminomethyl)fenyl)acetylamino)-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre og 7-((4-((1-difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl)amino-methyl ) fenyl)acetylamino)-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.
Forbindelsene av generell formel II fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel
hvori FUog M har de i generell formel II angitte betydninger, hvilke forbindelser er fremstilt som beskrevet i US patent-skrift 3 919 206, med en forbindelse av generell formel I hvori R-^er hydrogen. Reaksjonen utføres generelt i et løs-ningsmiddel slik som en lavere alkohol, for eksempel methanol, ethanol eller isopropylalkohol, eller dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller vandige blandinger av disse løsnings-midler. Temperaturen på reaksjonen kan variere fra 0 til 125° C, og reaksjonstiden kan variere fra 1/2 time til 24 timer. Etter solvolysereaksjonen fjernes den aminobeskytten-de gruppe ved syrehydrolyse, og cefalosporinproduktene iso-
leres etter kjente metoder.
Forbindelsene av generell formel I hvori Y er: -CH2F eller -CHF2, er hydrogen, både R^ og R4er 0Rg hvori Rg er hydrogen eller både R4 og R^er 0Rg hvori Rg er hydrogen, eller både R4og Rj. sammen er -0-CH2-0- eller hvori hver av R^, R4, R^, R'4og Rg har de i tabell IA angitte betydninger unntatt Rg er lik methyl og R^er forskjellig fra.' -NY2Y3, fremstilles ved reduksjon av et hensiktsmessig substituert fenylhalomethylketonderivat, som beskrevet ved etter-følgende formel IV, til den tilsvarende alkohol som behandles med en ekvivalent av et imid, slik som fthalimid, succinimid eller maleimid, 1,1 ekvivalenter av et fosfin, f.eks. tri-fenylfosfin eller et trialkylfosfin slik som tri-n-butylfosfin, og 1,1 ekvivalenter diethylazodicarboxylat i et løsnings-middel, slik som ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, benzen eller dimethoxyethan .ved 'fra 0 til 100° C, fortrinnsvis ved 25° C i fra 1/2 time til 24 timer under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon, hvoretter det således erholdte imidoderivat hydrolyseres til det fri amin.
I den ovenfor generelle formel IV er Y' -CHF., eller -CH2F ogRg, R10.fRn' R'io og R12har de 1 etterr?5l,?ende tabell IIA angitte betydninger.
Reduksjonen av ketonene av formel IV til den tilsvarende alkohol oppnås kjemisk under anvendelse av for eksempel 1-10 ekvivalenter av et metallhydrid reduksjons-reagens, slik som lithiumborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid, boran eller dimethylthioboran eller katalytisk ved anveridelse av for eksempel Raney-nikkel, rhodium, palladium og carbon, eller platinaoxyd. Totale reaksjonstider varierer fra 10 minutter til 24 timer, og temperaturen varirerer fra -40 til 100° C, avhengig av det anvendte reduksjonsmiddel. Når kjemisk reduksjon anvendes, varierer reaksjonstiden generelt fra 10 minutter til 24 timer med temperaturene varierende fra
-40 til 65° C. Egnede løsningsmidler for kjemisk reduksjon av forbindelser av generell formel IV innbefatter lavere alkoholer slik som methanol eller ethanol eller ethere, slik som diethylether eller tetrahydrofuran. Når katalytisk reduksjon anvendes, varierer reaksjonstiden fra 1 time til' 24 timer og
reaksjonstemperaturen varierer fra 25 til 100° C og trykket varierer fra 1 til 120 atmosfærer. Egnede løsningsmidler for katalytisk reaksjon av forbindelser av generell formel IV innbefatter lavere alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, eddiksyre eller ethylacetat. Kjemisk reduksjon foretrekkes.
Hydrolyse til aminet og fjerning av enhver ring-beskyttende gruppe oppnås under anvendelse av en sterk mineralsyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre, eksempelvis toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre i vann ved tilbakeløpstemperatur i fra 4 til 48 timer, eller ved anvendelse av for eksempel 1-3 ekvivalenter hydrazin, methylhydrazin eller methylamin ved en temperatur på fra 25° C til tilbakeløpstemperaturen i fra 1 til 12 timer etterfulgt av behandling med en sterk mineralsyre eller organisk syre som beskrevet ovenfor, eller ved hydrogenolyse av den beskyttende gruppe når dette er passende.
Som ovenfor angitt kan tri-alkylfosfiner slik som tri-n-butylfosfin anvendes i reaksjonen. Uttrykket alkyl menes å omfatte en alkylgruppe med fra 1 til 10 carbonatomer. Tri-alkylfosfiner er kjent innen faget eller kan erholdes etter velkjente metoder.
Forbindelser av formel I hvori Y er -CHF2, R^er hydrogen, både R^og R^er ORg hvor Rg er hydrogen, eller både R^ og R^er ORg hvori Rg er hydrogen, eller både R^og R^sammen er -O-CH2-O- eller hvori hver av R^, R4, R^/ R<1>4og Rg har de i tabell Ia og Ib øvrige betydninger unntatt at Rg er methyl og R^er forskjellig fra NY2Y3, kan fremstilles ved behandling av en lavere alkylmalonsyrediester, dvs. en forbindelse av formelen
hvori hver lavere alkylgruppe kan være like eller forskjellige og er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl eller n-butyl, med en sterk base slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, kalium-tert-butoxyd, lithiumacetylid, lithiumcarbid, natriumamid, lithiumamid, lithium og natrium-hexamethyldisalazannatrium eller kaliumalkoxyd, slik som methoxyd, ethoxyd eller natrium og kaliumhydroxyd, i et
aprotisk.: løsningsmiddel slik som lavere alkoholer, f.eks.
methanol eller ethanol, eller i et -.iaprotisk løsningsmiddel slik som diethylether, tétrahydrofuran, benzen, ethylenglycol,
diethylether, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosfortriamid, for å utvikle et carbanion som behandles med et alkylerende reagens av formel:
hvori Rg, R20'RH'R'l0°^R12^ar ^e """ takell IIA°9IIB angitte betydninger, og hvor X er en god forlatende gruppe, f.eks. klor, brom, jod, tosylat, acetat og mesylat. Alkyleringsreaksjonen utføres ved temperaturer på fra -30° C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, og reaksjonstiden varierer fra 1/2 time til 24 timer. Den således erholdte alkylerte malonsyrediester behandles med base slik som et metallhydrid, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, natriumamid eller lithiumamid, lithiumdiisopropylamid, lithium eller natriumhexamethyldisalazan, lithiumazetylid
eller lithiumcarbid i et aprotisk løsningsmiddel slik som tétrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, glyme, benzen,
hexamethylfosforamid (HMPA), eller dimethylsulfoxyd etter-
l fulgt av behandling med et egnet difluormethylhalo-alkylerende reagens, slik som klordifluormethan, bromdifluormethan eller difluorjodmethan. Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra -20 til 60° C, hvor den foretrukne temperatur
er ca. 25° C, og reaksjonstiden varierer fra 15 minutter til i 24 timer. Difluormethylderivatet behandles med en sterk mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre i vann eller enhver sterk organisk syre, f.eks. p-toluehsulfonsyre eller trifluormethyleddiksyre i vann ved temperaturer på fra 25
til 180° C i fra 1/2 time til 48 timer under dannelse av
) den tilsvarende 2-difluormethyl-3-substituerte fenylpropion-syre. Når én av de lavere alkylestergrupper er tertiær butyl, foretrekkes det at difluormethylderivatet behandles med trifluormethyleddiksyre ved 25° C i 1 time og konsentre-
res under.redusert trykk under dannelse av difluormethyl-malonsyremonoesterderivatet av formel:
hvori Rg, R-j_0' Rll'R'l0°^R12^ar ^e i tat3e11 IIA°9IIB angitte betydninger, og hvor lavere alkyl har den ovenfor angitte betydning unntatt tertiær butyl. Difluormethyl-malonsyremonoesterderivatet decarboxyleres ved.behandling med. en organisk syre, for eksempel eddiksyre eller propion-syre ved temperaturer på fra 100 til 160° C i fra 1 til 24
timer. Det foretrekkes at monoesterderivatet kan decarboxyleres ved behandling med eddiksyre ved ca. 130° C i 12 timer med en konsentfering under redusert trykk under dannelse av den tilsvarende 2-difluormethyl-3-substituerte fenylprpion-syre-lavere alkylesterderivat, som hydrolyseres under anvendelse av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller en organisk syre slik som p-toluensulfonsyre eller trifluormethyleddiksyre i vann ved temperaturer opp til løsningsmid-lets tilbakeløpstemperatur i fra 1 til 24 timer. Den fri syre omdannes til det tilsvarende aminderivat under betingelser for Schmidt-reaksjonen eller Curtius-reaksjonen som beskrevet i for :eksempel Organic Reactions Vol. III, s. 308 og 338. Under betingelser for Schmidt-reaksjonen behandles den fri syre med hydrazoinsyre i fra 1 til 24 timer ved temperaturer på fra 0 til 60° C. Under betingelser for Curtius-reaksjonen behandles den fri syre med et thionylhalogenid, f.eks. thionylklorid ved tilbakeløpstemperaturen i fra 1 til 4 timer, eller natriumsaltet av syren behandles med oxalylklorid under dannelse av det tilsvarende syreklorid som behandles med natriumazid ved tilbakeløpstemperatur i fra 40 til 100 timer etterfulgt av syrehydrolyse ved anvendelse av en sterk mineralsyre, f.eks.;saltsyre eller svovelsyre eller en organisk syre slik som p-toluensulfonsyre i fra 1 til 24 timer ved tilbakeløpstemperaturen.
Forbindelsene av formel I hvori Y er F^C-, R^er hydrogen, både R, og R4 er ORg hvori Rg er hydrogen, eller både og R^er ORg hvori Rg er hydrogen, eller både R^og R5sammen er -0-CH2-0- eller hvori hver av R^, R^, R'4og Rg har de i tabell IA og IB øvrige betydninger unntatt at Rg er lik methyl og R^ er forskjellig fra NY-pY^, fremstilles ved behandling av et keton av formelen:
hvori Y4er -CH^og Rg, R-^q, Rll'R'l0og R12 har de """ tabell IIÅ og IIB angitte betydninger, med et hydroxylaminsalt slik som hydrokloridet eller sulfatsaltet i lavere alkoholiske løsningsmidler eller vann, eller en kombinasjon av lavere alkoholisk løsningsmiddel og vann i nærvær av en mineralbase slik som natrium eller kaliumhydroxyd eller natriumacetat eller en organisk base slik som pyridin i fra 1 til 8 timer ved temperaturer på fra 20 til 100° C, under dannelse av det tilsvarende oxim som reduseres til aminet ved anvendelse av f.eks. lithiumaluminiumhydrid til f.eks. ethere slik som diethylether, tétrahydrofuran eller dioxan, natriumborhydrid i f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol eller tert-butanol, zink og eddiksyre, natrium og methanol i flytende ammoniakk eller ved katalytisk reduksjon under anveridelse av f.eks. palladium på carbon, Raney-nikkel eller platinaoxydkatalysator i et løsningsmiddel slik som alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, isopropylalkohol eller tert-butanol eller deres vandige blandinger eller ethylacetat. Reduksjonen utføres ved temperaturer varierende fra 0° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur og reaksjonstiden varierer fra 1/2 til 8 timer avhengig av det anvendte reduksjonsmiddel som er vel kjent innen faget. Ketonet av formel VIII kan også omdannes til det tilsvarende amin ved reduktiv alkylering eller aminering under anvendelse av overskudd av ammoniakk og en katalysator slik som platina, Raney-nikkel
eller palladium i lavere alkoholløsningsmidler slik som methanol, ethanol eller tert-butanol eller ethere, slik som diethylether eller tétrahydrofuran eller vandige blandinger derav, ved en temperatur på fra 25 til 200° C, fortrinnsvis fra 100 til 150° C under høyt trykk, f.eks. 52,7 til 140 kg/ cm 2. Disse prosedyrer er velkjent innen faget. Se f.eks. W.R. Nes and A. Burger, J. Am. Chem. Soc. 72, 5409 (1060) og R.M. Pinder and A. Burger, J. Pharm. Sei. 56, 970 (1967).
Forbindelsene av generell formel I hvori Y er
-CH2F, R-^ er hydrogen, både R^ og R^er ORg hvori Rg er hydrogen, eller både R^ og R^er ORg hvori.Rg er hydrogen, eller både R^og R^sammen er -O-CT^-O- eller hvori hver av R^, R^, R,-, R'4og Rg har de i tabell IA og IB øvrige betydninger unntatt Rg er methyl og R^er forskjellig fra N02eller NY2Y^, kan fremstilles ved meget langsom tilsetning av et benzylhalogenid av formel:
hvori Rg, R10/Rn' R'io og R12har de 1 tabe11 IIA°9IIB angitte betydninger unntatt forbindelser hvori R, -, er N02og Xa er klor eller brom, til magnesiumringer i et egnet ether-løsningsmiddel slik som tétrahydrofuran, diethylether eller blandinger derav, og at reaksjonen tillates å forløpe i fra 3 0 minutter til 24 timer ved en temperatur på fra -2 0 til +70° C, fortrinnsvis fra 25° C til løsningsmidlets kokepunkt. Ved begynnelsen av reaksjonen tilsettes spor av methyljodid. Hvis enten Rg eller R . er methbxy, initiseres også reaksjonen i tétrahydrofuran. Til det således dannede Grignard-derivat tilsettes fluoracetonitril i et forhold som kan variere fra 0,5 til 3,0, i et aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydforuran, diethylether, dioxan, benzen, dimethoxyethan eller dimethoxymethan eller blandinger derav. Temperaturen på reaksjonen under tilsetningen av fluoracetonitril vil variere fra -20 til -70° C, fortrinnsvis fra -20 til
-25° C, og reaksjonstiden vil variere fra 10 minutter til 12
timer, fortrinnsvis fra 10 minutter til 1 time, under dannelse av ketiminsaltderivater av formel
hvori Rg, RjQf<R>n'R']_o °^ R12har de """ forme-1- XI angitte betydninger. Ketiminsaltderivatet reduseres ved overhelling i en løsning av natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller lithiumborhydrid, i protiske løsnings-midler slik som lavere alkoholer, f.eks. methanol og ethanol eller blandinger derav med. vann eller lithiumaluminiumhydrid i aprotiske løsningsmidler slik diethylether, tetrahydrofuran, benzen, pentan, hexan, dimethoxyethan eller dimethylsulfoxyd ved en temperatur på fra -20 til 25° C, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 1 til 20 timer under dannelse av de egnede a-Ct^F-derivater av formel I. De foretrukne reduksjonsmidler er borhydrider.
Forbindelsene av generell, formel I hvori R-^er hydrogen og hvilken som helst av R^ i Rg /'R'4eller R^ er ORg og Rg er hydrogen, fremstilles fra det tilsvarende derivat hvori hvilke som helst av R^, R4, R14 eller R^ er ORg og Rg er methyl, ved behandling av derivatet med hydrogenbromid i vann eller eddiksyre ved en temperatur på 25 til 125° C i fra 4 til 2 4 timer.
Forbindelser av generell formel I hvori R-^er hydrogen og hvilke som helst av R-^, R4, R'4eller R^ er ORg og Rg er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvori Rg er hydrogen, med et alkyl-halogenid av formel R^3X» hvori R-^e^en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til .8 carbonatomer og X er halogen, f.eks. brom eller jod, i et lavere alkoholisk løs-ningsmiddel slik som methanol eller ethanol eller hydro-carbonløsningsmidler slik som benzen eller toluen, i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin, eller i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylforma mid, dimethylacetaraid eller dimethylsulfoxyd i nærvær av riatriumhydrid i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 85° C, etterfulgt av hydrolyse med vandig base, forutsatt at a-aminogruppen i det hydroxysubstituerte utgangsmateriale før alkyleringsreaksjonen beskyttes med en egnet beskyttende gruppe slik som tertiær butoxycarbonyl eller benzoyloxycarbonyl, som deretter fjernes ved hydrogeholyse eller ved behandling med syre, slik som trifluoreddiksyre.
De anvendte alkylhalogenider i denne prosedyre er kjent i
D faget eller kan fremstilles ved velkjente metoder.
Forbindelsene av generell formel I hvori R-^ er hydrogen og hvilke som helst av R-^, R^, R<1>^eller R^ er ORg og Rg er alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 6
carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, benzoyl eller fenylalkylencarbonyl hvori alkylendelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 6 carbonatomer, fremstilles ved behandling av de tilsvarende derivater hvori Rg er hydrogen,.
med et syreanhydrid av formel
eller et syrehalo-
D.
nedig av formel
hvori halo er klor eller brom
og R^4er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, fenyl eller fenylalkylen hvori alkylendelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 6
5 carbonatomer, i nærvær av en organisk base slik som pyridin,' kinolin eller triethylamin, hvilken base tjener som løsnings-middel, i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 100° C, forutsatt at a-aminogruppen i det hydroxysubstituerte utgangsmateriale før reaksjonen beskyttes med en
0 egnet blokkerende gruppe slik som tert-butoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl, som deretter fjernes ved behandling med en syre, f.eks. trifluoreddiksyre og hydrogenolyse. Syre-anhydridet og syrehalogenidreaktantene som anvendes ved
denne prosedyre er kjent innen faget eller kan fremstilles
5 fra de egnede syrer etter velkjente metoder.
Forbindelsene av generell formel I hvori R-^ er hydrogen og R^er<NY>2<Y>^fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse hvori R^er N02og den fri amin-gruppe er egnet beskyttet. Beskyttelse av den fri amin- gruppe i utgangsmaterialet. oppnås f.eks. ved behandling med et lavere alkylhaloformiat, slik som methylklorformiat, et arylhaloformiat slik som benzylklorformiat, eller et lavere alkansyrehalogenid slik-som acetylklorid eller propionylklorid eller et aromatisk syrehalogenid slik som benzyl-klorid etter vel kjente metoder. Reduksjonen oppnås under anvendelse av metaller slik som zink eller tinn og syre, f.eks. zink og eddiksyre eller zink og en lavere alkohol slik som ethanol kan anvendes. Reaksjonstiden varierer fra 1 til 24 timer og temperaturen varierer fra 25 til 100° C, under dannelse av forbindelser hvori hver av Y2og Y^er hydrogen, hvilke forbindelser kan alkyleres til de tilsvarende derivater hvori Y2og Y^er lavere alkyl, ved behandling med for eksempel boran/natriumcyanid og formaldehyd i en lavere alkohol slik som methanol eller ethanol i fra 2 til 48 timer ved temperaturer på fra 25 til 80° C. Den amin-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse, for eksempel ved behandling med saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre ved tilbakeløpstemperatur i fra 4 til 24 timer,
Forbindelsene av generell formel I hvori R-^er alkylcarbonyl hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og har fra 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved behandling av de tilsvarende derivater hvori R-^er hydrogen, med
et syrehalogenid av formel
hvori halo er et halogenatom, for eksempel klor eller brom, og R-^,- er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i vann i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd eller natriumborat ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 til 6 timer. Forbindelsene av generell formel I hvori R^er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen er rettkjedet eller forgrem net og har fra 1 til 4 carbonatomer, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R.^er hydrogen, med et alkylhaloformiat av formel
hvori halo er et
halogenatom slik som klor eller brom og R^g er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i vann i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd eller
natriumborat ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer.
Forbindelsene av generell formel I hvori R^er
hvori R^er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, fremstilles ved behandling av det tilsvarende derivat hvori R, er hydrogen, med en syre av formel eller et anhydrid derav hvori aminogruppen er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe slik som benzyloxycarbonyl eller tert-butoxycarbonyl, og R^har den. ovenfor angitte betydning, i en ether slik som tétrahydrofuran eller dioxan, methylenklorid eller kloroform, og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel når den fri syre anvendes, ved en temperatur på fra 0 til 35° C i fra 1 til 12 timer etterfulgt av syrehydrolyse for å fjerne de beskyttende grupper. De individuelle optiske isomerer av forbindelsene av generell formel I hvori R-^er H, kan separeres ved anvendelse, av et (+) eller (-) binafthylfosforsyresalt ved den metode som er beskrevet av R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters, 48 4617 (1971). Andre oppløsnende midler slik som (+) camfor-10-sulfonsyre kan også anvendes. De individuelle optiske isomerer av forbindelsene av formel I hvori R-^er forskjellig fra H kan erholdes som beskrevet her for racema-tet, idet man starter med det oppløste amin. Forbindelser av generell formel IV hvori Y er FCr^-, fremstilles ved behandling av et egnet benzylsubstituert-methylketonderivat av formelen
hvori Rg, R-^g, Rn' R'io °^ R12nar ^e i rormel IV angitte betydninger, og R-^g er en egnet forlatende gruppe slik som halogen, for eksempel klor, brom eller jod, mesylat, tosylat,
triflat eller trifluoracetat, med et egnet fluorerende middel slik som kaliumfluorid, sølvfluorid, cesiumfluorid, thal-liumfluorid eller tetrabutylammoniumflurod i et egnet løs-ningsmiddel slik som dimethoxyethan, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, ethylenglycol, acetonitril, aceton, benzen eller hydrogenfluorid ved en temperatur på fra 0 til 200° C
i fra 2 til 48 timer. Den forlatende gruppe Rlg i formel IX kan også være en diazogruppe, i hvilket tilfelle det anvendte fluorerende reagens er hydrogenfluorid/pyridin. Egnede løs-ningsmidler for reaksjonen hvori R^g er en diazogruppe er aprotiske løsningsmidler slik som diethylether, tetrahydrofuran og pentan, og reaksjonstiden varierer fra ca. 30 minut-■ ter til 24 timer ved en temperatur på fra -20 til 65° C. Illustrativt tilsettes et egnet diazoketonderivat, dvs. en forbindelse av formel IX hvori R^g er en diazogruppe i et egnet aprotisk løsningsmiddel til en løsning av hydrogenfluorid/pyridin avkjølt til -10° C. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved.-10° C i 1 time og deretter ved ca. 25°.Ci 2 timer og helles deretter over på is. Den organiske fase separeres, vaskes med base, f.eks. natriumbicarbont, tørkes over.magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum for å gi det egnede substituerte benzylfluormethylketonderivat av formel IV.
Diazoketonderivatene, dvs. forbindelsene av formel IX hvori R-^g er en diazogruppe, erholdes fra det tilsvarende syrehalogenid, dvs. en hensiktsmessig substituert 2-fenylacetylhalogenid hvori halogenidet eksempelvis kan være klor, ved langsom tilsetning av syrehalogenid i et aprotisk løs-ningsmiddel slik som diethylether, tétrahydrofuran, pentan, hexan, benzen, dimethoxyethan eller dioxan, til en løsning av diazomethan avkjølt til -40° C til 20° C i fra 1 til 24 timer. Det således erholdte diazoketonderivat kan isoleres etter kjente metoder, f.eks. ved fordampning av løsningsmid-let med rensing ved omkrystallisering eller kromatografi, eller kan behandles uten isolering med et egnet fluorerings-reagens som ovenfor beskrevet.
Det egnede substituerte diazoketonderivat som ovenfor beskrevet, kan også anvendes for å fremstille forbindelser av formel IX hvori R^g er f.eks. halogen, mesylat, tosy lat,triflat eller trifluoracetat, etter kjente metoder. For å oppnå forbindelser av generell formel IX hvori R lg er halogen, slik som klor, brom eller jod, behandles den tilsvarende forbindelse av formel IX hvori R^6er en diazogruppe i et egnet aprotisk løsningsmiddel henholdsvis med vandig hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid. For å oppnå forbindelser av formel IX hvori R16er mesylat, tosylåt, triflat eller trifluoracetat, behandles det.tilsvarende diazoketonderivat, dvs. en egnet forbindelse av formel IX hvori R-^g er en diazogruppe, i et egnet aprotisk løsningsmiddel med fortynnet svovelsyre, under dannelse av det tilsvarende ben-zylmethanolketonderivat som forestres med et egnet syreklorid eller syreanhydrid av methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluormethylsulfonsyre eller trifluoreddiksyre.
Det egnede substituerte 2-fenylacetylhalogenid anvendt for å fremstille diazoketonderivatene av formel V, dvs. forbindelser hvori R^^er en diazogruppe, erholdes fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved behandling med thionylklorid i et aprotisk løsningsmiddel slik som diethylether, tetrahydrofuran, benzen eller diklormethan ved en temperatur varierende fra 0° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 1 til 24 timer. Alternativt kan 1 ekvivalent av den tilsvarende syre behandles med 1 ekvivalent av oxalylklorid i et aprotisk løsningsmiddel som ovenfor angitt, ved en temperatur på fra 0 til 40° C i fra 1 til 24 timer. De egnede substituerte 2-fenyleddiksyrederivater anvendt som ovenfor beskrevet, er kjent innen faget eller kan fremstilles ved syre eller basehydrolyse av et egnet substituert benzylnitril ved velkjente metoder innen faget. Det egnede substituerte benzylnitril er kjent innen faget eller kan fremstilles ved behandling av det tilsvarende benzylhalogenid, f.eks. klorid, med kaliumcyanid eller natriumcyanid i et aprotisk løsningsmiddel slik som ethanol, dimethoxyethan, vann eller glycol, eller et aprotisk løsningsmiddel slik som diethylaether, benzen-, hexamethylfosfortriamid, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, ace-tamid eller dimethylacetamid i fra 1 til 48 timer ved en temperatur på fra 0 til 150° C. De egnede substituerte benzyl-hålogenider er kjent innen faget eller kan fremstilles fra de tilsvarende egnede substituerte benzoesyre eller benzalde- hydderivater som er kjent innen faget. Eksempelvis kan benzylhalogenider fremstilles fra det tilsvarende benzaldehyd ved reduksjon med natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid eller katalytisk reduksjon, eller fra den tilsvarende benzoe-syreester ved reduksjon med lithiumaluminiumhydrid eller boran eller reduksjon av det tilsvarende benzoesyrederivat med lithiumaluminiumhydrid og behandling av de således dannede benzylalkoholderivater med.f.eks. thionylklorid, fosfor-oxyklorid, fosfortribromid eller fosforpentaklorid.
Forbindelsene av generell formel IV hvori Y er CHF2fremstilles somfølger. Aminoacetonitril behandles med en carbonylbærende forbindelse under dannelse av en Schiff-base på kjent måte, med strukturen:
hvori R, er hydrogen, fenyl, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, methoxy eller ethoxy, Rcer fenyl eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, eller R^og Rcdanner sammen en alkylengruppe med fra 5 til 7 carbonatomer, dvs. -CH2-(CH2)n-C<H>2- hvori n er et helt tall fra 3 til 5. Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 8 carbonatomer som R^og Rckan betegne er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl,
. n-hexyl, n-octyl og neopentyl.
Spesifikt (a) når R^er hydrogen, behandles aminoacetonitril med benzaldehyd eller alkanal med fra 1 til 9 carbonatomer som er rettkjedet eller forgrenet, f.eks. 1-propanol, 1-butanal, 2,2-dimethylpropan-l-al eller 2,2-diethylbutan-l-al, (b) når R^er fenyl, behandles aminoace-tonitrillet med benzofenon eller fenylalkylketon hvori alkyldelen har fra 1 til 8 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, f . eks . f enyl-methylketon, f enylethylketon", fenyl-isopropylketon, fenyl-n-butylketon eller fenyl-tert-butylketon, og (c) når R^er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, behandles aminoaceto- nitrilet med et di-alkylketon hvori hver alkyldel har fra 1 til 8 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, f.eks. di-methyl-isopropylketon, di-n.-butylketon eller methyl-tert-butylketon. De carbonylbærende forbindelser er kjent innen faget eller kan fremstilles etter velkjente metoder.
Når R. er methoxy eller ethoxy, omsettes aminoacetonitril med benzoylhalogenid, f.eks. benzoylklorid eller alkansyrehalogenid hvori alkansyren har fra 1 til 9 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, slik som acetylklorid, propionylklorid, butyrylklorid, tert-butyrylklorid, 2,2-diethylsmørsyreklorid eller valerylklorid ved 0° C i ether, methylenklorid, methylformamid, methylacetamid eller klorbenzen i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin, hvoretter reaksjonsblandingen tillates å opp-varmes til ca. 25° C i 1 time. Det resulterende amidderivat kombineres med et alkyleringsreagens slik som methylfluor-sulfonat, dimethylsulfat, methyljodid, methyl-p-toluensulfo-nat eller trimethyloxoniumhexafluorfosfat når R, er methoxy, eller triethyloxoniumtetrafluorborat når R^er ethoxy ved ca. 25. C i et klorert hydrocarbonløsningsmiddel slik som methylenklorid, klorbenzen eller kloroform, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i fra 12 til 20 timer. Blandingen avkjøles deretter til ca. 25° C, og en organisk base slik som triethylamin eller pyridin tilsettes hvoretter løsningen ekstraheres med saltvann og produktet isoleres.
Når Rtø og Rcsammen danner en alkylengruppe med fra 5 til 7 carbonatomer, behandles aminoacetonitril med et cyklisk alkanon valgt fra cyclopentanon, cyclohexanon, cyclo-heptanon under dannelse av en Schiff-base etter velkjente metoder.
En ekvivalent av den således dannede Schiff-base behandles med 1 ekvivalent av en sterk base slik som alkyl-lithium, -f .eks. butyllithium eller fenyllithium, lithium-dialkylamid, f.eks. lithiumdiisopropylamid eller lithiumamid, tertiær kaliumbutoxyd, natriumamid, metallhydrider, slik som natriumhydrid, tertiære aminer slik som triethylamin, lithiumacetylid eller dilithiumacetylid, natrium eller lithiumhexamethyldisilozan etterfulgt av behandling med et alkylerende reagens av formel VI som ovenfor beskrevet. Alkyleringsreaksjonen kan utføres i et aprotisk løsningsmid-del, f.eks. benzen, ether, tétrahydrofuran, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosfortriamid, ethylenglycoldiethylether eller dimethoxyethan. Reaksjonstiden varierer fra 1/2 time til 24 timer og temperaturen varierer fra -120 til 65° C.
Den således erholdte alkylerte Schiff-base behandles med en sterk base for å utvikle et carbanion som behandles med et egnet halomethylalkylerende reagens etterfulgt av syrehydrolyse. Egnet sterke baser som kan anvendes er de som vil trekke et proton fra carbonatomet i a-stilling til nitril-gruppen, slik som de ovenfor angitte. Egnede halomethylalky-lerénde reagenser som kan anvendes er klordifluormethan, bromdifluormethan eller difluorjodmethan. Reaksjonen kan utføres i et aprotisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen, ethere slik som tétrahydrofuran, diethylether, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosfortriamid. Reaksjonstemperaturen kan variere fra -120 til 65° C, fortrinnsvis 40° C, og reaksjonstiden vil variere fra 1/2 time til 24 timer.
Difluormethylderivatet behandles med et svakt overskudd av et hydrazinderivat, slik som fenylhydrazin eller N,N-dimethylhydrazin i et løsningsmiddel slik som ethere, f.eks. tétrahydrofuran eller diethylether, klorerte hydrocarbonløs-ningsmidler slik som methylenklorid, kloroform eller carbon-tetraklorid eller lavere alkoholer slik som methanol eller ethanol. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra 0° c til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 1 til 72 timer, for å utvikle det tilsvarende fri aminonitrilderivat som hydrolyseres til det egnede keton av formel IV. Hydrolyse utføres fortrinnsvis i lavere alkoholløsningsmidler, slik som methanol eller ethanol inneholdende kobber eller jernion (CUSO4, 5H20eller F3S04, VH2Q) ved tilbakeløpstemperatur i fra 5 minutter til 6 timer, eller ved behandling med fortynnet vandig syre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre ved temperaturer på fra 25 til 100° C i fra 1 til 24 timer.
Forbindelsene av generell formel VIII fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel:
hvori Xa er et halogen slik som klor eller brom, med tri-fenylfosfin i et løsningsmiddel slik som hydrocarboher, f.eks. benzen eller toluen eller lavere alkoholer slik som methanol eller ethanol, eller acetonitril, tétrahydrofuran, diethylether, eller dimethoxyethan i fra 10 minutter til 48 timer. Ved avkjøling dannes et bunnfall som vaskes med løs-ningsmiddel og omkrystalliseres under anvendelse av f.eks. ethylacetat, acetonitril eller en lavere alkohol under dan-, neise av det egnede substituerte benzylfosfoniumsalt. Det egnede substituerte benzylfosfoniumsalt kan også erholdes ved behandling av en egnet substituert benzylalkohol med tri-fenylfosfoniumsalt slik som trifenylfosfoniumbromid under anvendelse av generelt de samme reaksjonsbetingelser som ovenfor beskrevet. Det egnede substituerte benzyltrifenylfos-foniumsalt tilsettes til overskudd (opp til 25 %) natrium eller lithiummetall løst i flytende ammoniakk til hvilket er tilsatt en katalytisk mengde jernnitrat under omrøring i fra 10 minutter til 3 timer, hvoretter ammoniakken fordampes under inert atmosfære slik som nitrogen eller argon. Et egnet løsningsmiddel slik som benzen, toluen, diethylether, tétrahydrofuran eller dimethoxyethan tilsettes, og det resulterende benzylidenfosforan oppsamlet. Benzylidenfosforanet behandles med en ester slik som en lavere alkylester, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller n-butulester eller trif luoreddiksyre i et løsningsmiddel slik som benzen, toluen., diethylether, tétrahydrofuran eller dimethoxyethan under en inert atmosfære slik som nitrogen eller argon ved en temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 30 minutter til 24 timer, hvoretter, reaksjonsblandingen konsentreres og destilleres.under dannelse av olefinet som behandles med vandig mineralsyre slik som saltsyre eller hydrobromsyre, eller en organisk syre slik som trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre under anvendelse av et coløs-
ningsmiddel slik som tétrahydrofuran, diethylether eller benzen i fra 30 minutter til 24 timer ved en.temperatur på fra 0° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Mengden av anvendt syre kan variere fra en katalytisk mengde til konsentrert syre. Fremstillingen av forbindelser av formel VIII som ovenfor beskrevet, er generelt beskrevet av P.H. Betmann, Ang. Chem. Int. Ed. 1966, s. 308.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 7-(( 4-(( 1- difluormethyl- 2-( 3- hydroxyfenyl) ethyl) aminomethyl)-fenyl) acetylamino)- 3- acetyloxymethyl- 8- oxo- 5- thia- l- aza-bicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre
En blanding av 1 g 3-acetyloxymethyl-7-[[2-(4-(klormethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-'[ 4 . 2 . 0] oct-2-en-2-carboxylsyre og 1 g 1-dif luormethyl-2-(3-hydroxyfenyl)ethylamin i 50 ml ethanol ble omrørt ved 25° C
i 24 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum som ble kromatografert på silicagel under anvendelse av benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 2
En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som følger:
Formuleringen fremstilles ved å føre de tørre pulvere av (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande disse godt. Pulveret fylles deretter i harde gelatinkapsler til en nettofylling på 115 mg pr. kapsel.
Eksempel 3
En illustrativ sammensetning for tabletter er som følger:
Den erholdte granulering ved blanding av låctosen med forbindelsen (a) og en del av stivelsen og granulert med stivelsespasta tørkes, siktes og blandes med magnesiumstearat. Blandingen presses til tabletter som hver veier 110 mg.
Eksempel 4
En illustrativ sammensetning for en injiserbar suspensjon er følgende 1 ml ampulle for en intramuskulær 'injek-
Materialene (a) - (d) blandes, homogeniseres og fylles i en 1 ml's ampuller som forsegles og autoklaveres i 20 minutter ved 121° C.. Hver ampulle inneholder 100 mg pr. ml av ny forbindelse (a).
Eksempel 5
1- fluormethyl- 2-( 4- methoxyfenyl) ethylamin
Under nitrogenatmosfære og med magnetisk omrøring ble en løsning av 0,1 mol p-methoxybenzylklorid i 130 ml tétrahydrofuran langsomt tilsatt (20 dråper/minutt) til 4,8 g magnesiumringer i 90 ml tétrahydrofuran. Dannelsen av Grignard-reagenset ble injisert ved tilsetning av to dråper methyljodid. Under reaksjonen ble kolben dyppet i et bad inneholdende vann ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter hvortter Grignard-reagenset ble fra-skilt fra overskudd magnesium, overført til en annen kolbe og avkjølt til -20° C. 6,35 g fluoracetonitril i 45 ml tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt ved -20° C.
Etter tilsetningen ble blandingen helt over i en løsning av 4,16 g natriumborhydrid i vandig methanol (350 ml MeOH, 7 ml H20) og holdt ved -20° C i 90 minutter, surgjort med konsentrert HC1 til pH 2, hvoretter mesteparten av løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 235 ml 3 N HC1 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med ether (2 x 200 ml) og deretter gjort sterkt alkalisk (NaOH) og deretter ekstrahert igjen med ether (4 x 200 ml). Etter tørking
(Na2S04) og fjerning av løsningsmidlet ble 1-fluormethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamin erholdt.
Eksempel 6
1- fluormethyl- 2-( 3, 4- dimethoxyfeny1) ethylamin
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 5 anvendes en egnet mengde av 3,4-dimethoxybenzylklorid i stedet for p-methoxybenzylklorid erholdes 1-fluormethyl-2-(3,4-diméthoxy-fenyl)ethylamin.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel
hvori Y er FCH2 -, F2 CH-, F^ C-, er hydrogen, alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, alkoxycarbonyl hvori alkbxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet eller
hvori R^ er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyl eller p-hydroxybenzyl, hver av R 3, R^ , R^ , R'^ og Rg har de i tabell IB angitte betydninger:
og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav, karakterisert ved at (a) når er hydrogen og Y er F2CH- eller FCH^ -, at et egnet substituert fenylhalomethylketonderivat av formelen hvori Y' er -CHF2 eller -Cf^ F, og hver av Rg, R-j.0' Ri i' R'io og R, „ har de i tabell IIB. angitte betydninger:
reduseres kjemisk, eller katalytisk til den tilsvarende alkohol som behandles med en ekvivalent av et egnet imid, 1,1 ekvivalenter av et egnet fosfin og 1,1 ekvivalenter diethylazodicarboxylat i et egnet løsningsmiddel ved fra 0 til 100° C i fra 1/2 time til 24 timer under en inert atmosfære etterfulgt av hydrolyse,(b) Når Y er -CHF2 og er hydrogen, at en lavere alkylmalonsyrediester av formel
hvori hver lavere alkylgruppe kan være eller forskjellige og er en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, behandles med en sterk base i et egnet aprotisk løsningsmiddel under dannelse av et carbanion som alkyleres med en forbindelse av formelen
hvori <R> g, <R> ^o^ <r> h' r'io°^ R12 ^ar de *~ tabell IIB angitte betydninger og X er en forlatende gruppe, ved temperaturer på fra -30° C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 1/2 time til 24 timer, at den alkylerte malonsyrediester behandles med en sterk base etterfulgt av behandling med et egnet difluormethylhaloalkylerende reagens ved temperaturer på fra -20 til 60° C i fra 15 minutter til 24 timer og syrehydrolyse med etterfølgende behandling av det således erholdte propion-syrederivat med hydrazoinsyre i fra 1 til 24 timer ved fra 0 til 60° C, eller omdannelse av propions.yrederivatet til syrehalogenidet som behandles med natriumazid ved tilbakeløps-temperatur i fra 40 til 100 timer etterfulgt av syrehydrolyse; (c) når Y er F^ C- og R1 er hydrogen, at et keton av. formelen
hvori R^ er -CF3 og Rg,R1Qf Rn> R'io og R]_2 har de 1 tabe11 IIB angitte betydninger, behandles med et hydroxylaminsalt i et lavere alkoholisk løsningsmiddel eller vann eller kombina-sjoner av disse i nærvær av en uorganisk eller organisk base i fra 1 til 8 timer ved fra 20 til 100° C under dannelse av tilsvarende oxim som reduseres til aminet; (d) når R-^ er alkylcarbonyl hvori alkyldelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, at de tilsvarende derivater hvori R-^ er hydrogen behandles> med et syrehalogenid av formelen
hvori halo er et halogenatom og R^,. er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer; (e) når R1 er alkoxycarbonyl hvori alkoxydelen har fra 1 til 4 carbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, at det tilsvarende derivat hvori R, er hydrogen, behandles med et haloalkylformiat av formel
hvori halo er et halogenatom og R^ g er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, i vann i nærvær av en base ved en temperatur på fra 0 til 25° C i fra 1/2 time til 6 timer;(f) når R1
hvori Ry har den ovenfor angitte betydning, at det tilsvarende derivat hvori R, er hydrogen, behandles med en syre av formel I
eller et anhydrid derav hvori R^ hår den ovenfor angitte betydning, og aminogruppen er hensiktsmessig beskyttet,.i et egnet løsningsmid-del og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel når den fri syre anvendes, ved en temperatur på fra 0 til 35° C i fra 1 til 12 timer, etterfulgt av syre og basehydrolyse; og (g) når et farmasøytisk akseptabelt salt ønskes, at den således erholdte forbindelse omsettes med et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel
hvori Y er FCH2~, R-^ er hydrogen, hver av R^ , R^ , R5 , R'4 og Rg har de i tabell I angitte betydninger, og hvori Rg er hydrogen eller methyl:
karakterisert ved at et benzylhalogenid av for mel
hvori Xa er klor eller brom og Rg, R-^q? rh' R'l0°^ R12 ^ar de i tabell II angitte betydninger:
meget langsomt tilsettes til magnesiumringer i et egnet ether-løsningsmiddel, og at det tilsettes spor av methyljodid hvoretter reaksjonen får forløpe i 30 minutter til 24 timer ved -20 til 70° C, at det til det.således dannede Grignard-reagens tilsettes fluoracetonitril i et forhold på 0,5 - 3,0 i et aprotisk løsningsmiddel ved -20 til -70° C, og at reaksjonen får forløpe i fra 10 minutter til 12 timer hvoretter den således dannede ketiminsaltderivat reduseres ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel i et egnet løsningsmiddel i fra 1 til 20 timer ved fra -20 til 25° C.
3.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-fluormethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO801210A 1979-04-26 1980-04-25 Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminer NO801210L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3401879A 1979-04-26 1979-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801210L true NO801210L (no) 1980-10-27

Family

ID=21873806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801210A NO801210L (no) 1979-04-26 1980-04-25 Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminer

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS55145641A (no)
AU (1) AU5550780A (no)
BE (1) BE882104R (no)
DE (2) DE3015373A1 (no)
DK (1) DK180980A (no)
ES (1) ES8104183A1 (no)
FR (1) FR2457277A2 (no)
GB (1) GB2048875A (no)
IT (1) IT1143941B (no)
NL (1) NL8002418A (no)
NO (1) NO801210L (no)
SE (1) SE8003117L (no)
ZA (1) ZA801117B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
JP4606041B2 (ja) * 2004-03-05 2011-01-05 セントラル硝子株式会社 光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類およびその製造方法
EP3891751A4 (en) * 2018-12-06 2023-05-31 Senda Biosciences, Inc. Quaternary ammonium salts as inhibitors of trimethylamine production

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919206A (en) 1973-09-25 1975-11-11 Yeda Res & Dev 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE8003117L (sv) 1980-10-27
IT1143941B (it) 1986-10-29
DE3015373A1 (de) 1980-11-06
NL8002418A (nl) 1980-10-28
BE882104R (fr) 1980-07-01
GB2048875A (en) 1980-12-17
ZA801117B (en) 1981-02-25
DE3015360A1 (de) 1980-11-06
IT8048485A0 (it) 1980-04-22
ES490440A0 (es) 1981-04-01
JPS55145641A (en) 1980-11-13
DK180980A (da) 1980-10-27
AU5550780A (en) 1980-10-30
ES8104183A1 (es) 1981-04-01
FR2457277A2 (fr) 1980-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
EP0447285B1 (fr) Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6194454B1 (en) Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
AU618855B2 (en) Inhibitors of lysyl oxidase
US4435419A (en) Method of treating depression using azabicyclohexanes
EP0067105B1 (en) Allyl amine mao inhibitors
US4131611A (en) Azabicyclohexanes
JPH05320153A (ja) 置換５−（２−（（２−アリール−２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール
RU2295515C2 (ru) Замещенные производные с-циклогексилметиламина, лекарственное средство и применение
CN102822176A (zh) 芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁
DK2928861T3 (en) AMINOCYCLOBUTAN DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING IT AND USING IT AS MEDICINES
US4139634A (en) Indole derivatives and process for preparing the same
RU2460731C2 (ru) Карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии
US4180509A (en) α-Ethynyl tryptophanes
NO801210L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminer
HU199394B (en) Process for producing fluoroallylamine monoamineoxidase inhibitors
KR20200035077A (ko) 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체
US4183858A (en) α-Vinyl tryptophanes
AU2008315309A1 (en) Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
AU2002328894B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives
IE46932B1 (en) -halomethyl amino acids
CA1157030A (en) .alpha.-VINYL AMINO ACIDS
CA2509615A1 (en) Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders
US4529604A (en) N,N-Di-(n-Propyl)dopamine derivatives
NO801209L (no) R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre