NO802062L - Terapeutisk aktive, substituerte piperidiner og pyrrolidiner - Google Patents

Description

Foreliggende forbindelse vedrører nye kjemiske forbindelser, i fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske forrau-' j

leringer som inneholder sådanne forbindelser og fremgangs-I måte for å anvende, forbindelsene for å oppnå lokale aneste-i

tiske, overflateanestetiske og antiarytmiske virkninger på pattedyr iberegnet mennesker. j

: i De membranstabiliserende substansene likokain og mepivakain ' er blitt anvendt klinisk både som lokal anestetika og som'! hjertearytmimiddel. Anvendeligheten av li okain og mepivakain begrenses imidlertid av forbindelsenes toksiske egen- ! skaper, spesielt av deres generelle toksisitet og deres vevs-toksisitet når substansene anvendes som lokalanestetika, og av deres generelle toksisitet når forbindelsene anvendes som

hjertearytmimiddel.

i i ' i

i ■ i

i i i

, Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substanser som under forsøk utført på dyr har vist seg å ha en bedre terapeutisk1 indeks (større terapeutisk bredde) enn lidokain og mepiva- J

kain. '

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I. nedenfor i form av racemater eller deres optisk aktive iso-merer:

i hvilken formel R er en rett eller forgrenet C2-C4-alkyl-rest med en hydroksygruppe i endestilling-, R-^ er metyl eller metoksy, R2er metyl eller etyl, R^er hydrogen eller metyl, ■ og m og n er hele tallpar såsom m = 0 eller 1 og n = 3 - m; eller m = 0, 1 eller 2 og n = 4 - m. 1 Forbindelsene kan alternativt foreligge i form av farmasøy-j 1 ' ■ ' tisk .akseptable salter,<11>

I formel I kan R eksempelvis være 2-hydroksyetyl,. 3-hydrp- ■ ksypropyl, 4-hydroksybutyl,•2-hydroksy-l-metyletyl, 3-hydroksy-l-metylpropyl, 3-hydroksyl-2-metylpropyl eller kvartær- i. nært 2-hydroksyetyl-N-metyl.

j Som eksempler på forbindelser som illustrerer foreliggende .;

oppfinnelse kan følgende nevnes:

N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,4,6-trimetylanilid . N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2-metoksy-6-metylanilid N-(4-hydroksybutyl)-isopipekolinyl-2,4,6-trimetylanilid

i i i N- ( 2-hydroksy-l-metyletyl) -proly 1-2., 6-dimetylanilid

N-(kvartærnær-2-hydroksyetyl-N-metyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid i i

Forbindelser ifølge formel I kan for•eksempel fremstilles. ved følgende f remstillingsmetoder : !•.. A: et.pyridin- eller pyrrolkarbonsyreanilid (a) hydrogene-/res til det tilsvarende piperidin- eller pyrrolidinkarbok- [ sylsyreanilid (b),

' ........ !' j

som deretter hydroksyalkyleres til å gi en forbindelse med 1

■ . formel I..

B: forbindelser med formel (a) kan fremstilles

B-l ved å omsette et pyridin- eller pyrrolkarboksylsyreklorid (c) med et aromatisk amid (d)

B-2 eller ved å omsette en pyridin- eller pyrrolkarboksyl— ■ syreester (e) med et metallorganisk derivat av et aromatisk amin (f)

I

■ hvor X er hydrogen og deretter fortsette ifølge fremgangsmåte A ovenfor. •

C: en piperidin- eller pyrrolidinkarboksylsyre (g) omsettes med et aromatisk amin (d) eller det tilsvarende isocyanatet !

(h) og gir en forbindelse med den ovenfor angitte formel; (b)! som siden kan hydroksyalkyleres og gi en forbindelse ifølge formel. I. En syre av type (g) kan eventuelt først omvandles til et mer reaktivt derivat såsom et syreklorid (c), et syreanhydrid eller en ester (e), hvoretter det således fremstilte deri- , våtet omsettes med det aromatiske aminet (d) eller det aromatiske isocyanatet (h) og den erholdte forbindelse av type (b) omvandles siden til en forbindelse med formel I ved. hydroksyalkylering. Andre fremgangsmåter for å fremstille forbindelser med for-<1> mel I eller produkter som kan omvandles til forbindelser .med formel I foruten de som er nevnt ovenfor, kan også an-- vendes. Alternative fremstillingsmåter er for eksempel beskrevet i de svenske patenter 161 236, 161' 237,161 519, 164 062, 164 063, 164 674, 191 321, 191 322 og 192 045.

For å fremstille forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved de metoder som er • "beskrevet i ovenfor nevte svenske

. patentskrifter må N-alkyleringsprosessene modifiseres s; l• iki at alkyleingsmidlet inneholder minst en reaktiv hydroksyalkylgruppe eller en gruppe som ved en enkel operasjon kan

omvandles til en hydroksyalkylgruppe såsom eksempelvis ved hydrolyse. De best egnede alkyleririgsmidler er halogenal-kylhydriner, hydroksyalkylsulfater, hydroksyalkylsulfonater,

alkylanoksyder.eller dihalogenhydrokarboner. N-hydroksy-alkylforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som det avsluttende prosesstrinnet, om nødvendig med hydroksyaikylering av tilsvarende pyrrol-. eller pyridin-<1>karboksyarylamider etterfulgt av hydrering i "likhet med den fremstillingsmetode som er beskrevet i de ovenfor angitte svenske patentskrifter.

r Stereoisomerer av de optisk aktive amider kan fremstilles ved å anvende den optisk aktive pyrrolidin- eller piperidin-karbpksylsyre, som gjennom ytterligere syntese gir det øns-kede optisk aktive sluttproduktet. Alternativt kan de optisk aktive stereoisomerer separeres ved å danne salter med optisk aktive baser.

Følgende eksempler har til hensikt å belyse foreliggende oppfinnelse ved et utvalg av forbindelser.

Eksempel 1

<1>11 g D,L-piperidin-a-karboksy-2,6-dimetylanilid oppløses i 150 ml absolutt alkohol, hvilken blanding plasseres i en'

j 200 ml autoklav og kjøles ned til -60°C. 4 g etylenoksyd tilsettes og omsettes i den lukkede autoklaven i 24 timer

ved romtemperatur. Alkoholen avdestllleres deretter og destillasjonsresten som erholdes i form av en gul olje tas

vare på. Denne oppløses fullstendig uten forutgående rens-

ing i 100 ml metyletylketon og den nødvendige mengde tørr HCl-gass tilføres.. Hydrokloridet av D,L-N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-demetylanilid utkrystalliseres ved hjelp av podingskrystaller. 11 g sluttprodukt erholdes med et smeltepunkt på 247-248°C. Ekvivalentvekt 313,3 (teoretisk vekt 312,8). '

Eksempel 2

23,1 g D,L-piperidin-a-karboksy-2,6-dimetylanilid.oppløses i 100 ml absolutt alkohol og blandes i en lukket reaktor med 10 g kaliumkarbonat og 5 g 2-brometanol, hvoretter bland-

ingen langsomt oppvarmes til kokepunktet over 10 - 12 timer. • Blandingen filtreres for å fjerne kaliumbromid og overskudd

av karbonat ved 6 0°C og vaskes med.2 0 ml varm absolutt alkohol. Rensingen og filtreringen utføres med omtrent 3 g.

aktivt karbon og alkoholen avdestilleres. Destillasjonsresten består av ca. 25 g D,L-N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2 , 6-dimetylanilid som omvandles til hydrokloridet ifølge eksempel 11 ved oppløsning i etylmetylketon og innføring av tørr HCl-gass. Det karbonrensede sluttproduktet hår et smeltepunkt på 247-248°C.

Eksempel 3,

i 12 g D,L-piperidin-2-karboksy-2,6-dimetylanilid oppløses i 100 ml absolutt alkohol og blandes i en lukket reaktor med'10 g kaliumkarbonat og 6 g 3-brompropanol. Blandingen' får<1>deretter reagere som beskrevet i eksempel 2. 10 g renset

N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid erholdes,

:fra hvilket hydrokloridet fremstilles. Smeltepunkt 258°C.

Eksempel 4

Fremstillingsmåten ifølge eksempel 1 henholdsvis 2 anvendes . for å fremstille de optisk aktive stereoisomerer, hvorunder;

utgangsmaterialet enten er D (-)-■ eller L(+)-amidene istedet for racemisk D,L-piperidin-a-karboksy-2,6-dimetylanilid. Herved får man et sluttprodukt tilsvarende D(-)- eller L ( + ) -N- (2-^hydroksyetyl) -pipekolinyl-2 , 6-dimetylanilidhydro-; ' ~ ' ■ 25 o klorid som har en optisk aktivitet på [a]D = +19/5 for D(-)- og L(+)-formene. L(+)-formen har et smeltepunkt på 217°C.

Eksempel 5

15 g N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (base) og 15 g metyljodid kokes under tilbakeløp i<T>50 ml acetq-nitril i en time. Etter avdestillasjon og omrøring med en<:>glasstav får man en krystallinsk rest som vaskes med aceton. Sluttproduktet består av 13,5 g N-(kvartærnært-2-hydrbksy- etyl-N-metyl)-pipekolinyl-2 , 6-dimetylanilidsom har . et smeltepunkt på 157°C.

Den følgende tabell angir egenskaper for noen forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Biologiske virkninger: N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (i-det føl-gende kalt S-124 9) har vist seg å ha en LD,. Q-verdi (iv) på 57 mg/kg" (lidokain 28 mg/kg og mepivakain 31 mg/kg) ved for-søk utført på mus (NMRI,■( ? 22-25 g).

i

S-1249 har fremkalt bivirkninger (konvulsjoner) ved forsøk ,som er utført på våkne.råtter når 103- 8 mg/kg blir gitt i intravenøst (5,0 mg/kg/min; N =10). I parallellf or søk- opp-'

■ trådde lignende konvulsjoner med 3 9- 2 mg/kg "(N = 10) ved 1 anvendelse av lidokain og 38- 3 mg/kg (N'= 10) ved anvendelse av mepivakain. Ved forsøk;;.som ble utført på kaniner har S-1249 vist seg å forårsake mindre vevsirritasjon enn;lidokain og mepivakain etter intrakutan injeksjon (tryfan-iblå-prøve) slik det fremgår av følgende tabell: I forsøk som ble utført på marsvin har S-1249 vist seg å gi i en lokal anestetisk virkning av samme størrelsesorden som i lidokain og mepivakain etter intrakutanlhfiltrasjonen som det fremgår av følgende tabell: ! 'I forsøk som ble utført på rotter har S-1249 vist seg å ha en likeverdig lokalanestetisk virkning med lidokain og mepivakain etter perineuronalinjeksjon nær nedre ischiadikus slik det fremgår av følgende tabell:

I forsøk som ble utført på narkotiserte hunder har S-1249 ; vist seg å ha likeverdige virkninger med lidokain og bedre enn med mepivakain mot hjertearytmier som ble introdusert

av ouabain slik det fremgår av følgende tabell:

tlig større terapeutisk potensial eller bredde enn lidokain eller mepivakain både som lokalånestetikum og som hjertearytmimiddel.

Forbindelsen N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (i det følgende kalt S-1265). har vist seg å ha en

; LDt-pj-verdi (iv) på 40 mg/kg (lidokain 28 mg/kg og mepivakain ; 31 mg/kg) ved forsøk som ble utført på mus (NMRI, KJ 22-25 g).

I forsøk som ble utført på våkne råtter ga S-1265 CNS-virk-: ninger (konvulsjoner) når 80-4 mg/kg ble gitt intravenøst (5,0 mg/kg/min; N = 10) . I parallellforsøk opptrådde like- ■

, artede konvulsjoner når det ble anvendt 3 9-2 mg/kg (N = 10)

lidokain og 38^3 mg/kg (N =10) mepivakain.

i I forsøk som ble utført på marsvin har S-1265 vist seg å ha 1 t '.bedre lokalanestetisk virkning enn.lidokain etter intraku-I taninfiltrasjon slik det fremgår av følgende tabell:

I

Ved forsøk som ble-utført på narkotiserte hunder har S-1265 vist seg å ha virkninger som er likeartede- med lidokain og.

[ mepivakain mot.hjertearytmier som induseres av oubain slik

■ det fremgår av følgende tabell':

i På bakgrunn av resultatene fra toksisitetsforsøkene har sub-i stansen N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid'betydelig større terapeutisk potensial eller bredde enn lidokain eller mepivakain både som lokal anestetikum og som hjertearytmimiddel.

Forbindelsen L-N-(2-hydroksyetyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid j i det følgende.kalt S-1258) har vist seg å ha en LD^Q-verdii

(i.v) på 110 mg/kg (lidokain 28 mg/kg og mepivakain 31 mg/kg) : med forsøk som ble utført på mus (NMRI, 22-25 g).

i I forsøk 'utført på våkne rotter ga S-1258 CNS-virkninger,

!(konvulsjoner) når 130-10 mg/kg ble gitt intravenøst (5,0

mg /kg/min; N = 10). I parallellforsøk opptrådde likeartede konvulsjoner når det ble■anvendt 39-2 mg/kg (N = 10) lidokain og 3 8-3 mg/kg (N = 10) me<p>ivakain..

Ved forsøk som ble utført på marsvin viste S-1258 seg å ha bedre lokalanestetisk virkning enn lidokain etter intrakutan

infiltrasjon'slik det fremgår av følgende tabell:

Ved forsøk som ble utført på narkotiserte hunder har S-1258 vist seg å være virksom mot hjertearytmiet som induseres av ouabain slik det fremgår av følgende tabell:

' ( 1 I I På bakgrunn av resultatene fra toksisitetsundersøkelsenej har ■ 'substansen L-N- ( 2-hydroksyetyl) -prolyl-2 , 6-dimetylanilidj | 1 større terapeutisk potensial elier bredde enn lidokain og mepivakain både som lokalanestetikum og som hjertearytmi-i 1 middel. I ■ Forbindelsen N-(2-hydroksyetyl-N-metyl)- pipekolinyl-2,6-di-! , metylanilid har vist seg å ha en' LD^-verdi (iv) på 84 mg/kg j (lidokain 28 mg/kg og mepivakain 31 mg/kg ved tidligere .ut-førte undersøkelser) ved forsøk som ble utført på mus \ (NMRI,Cf 20-24 g) . j i Ved forsøk som blé, utført på våkne rotter ga forbindelsen ! (N-metyl-S-1249) CNS-bivirkninger (konvulsjoner)' først etter' at 125 mg/kg var gitt intravenøst (5,0 mg/kg/min; N = 10). I parallellforsøk opptrådde lignende konvulsjoner når det!ble anvendt 39- 2 mg/kg (N = 10) lidokain og 38-3 mg/kg i i ;(N = 10) mepivakain. i , i i i I forsøk som ble utført på marsvin viste N-metyl-S-124 9 seg*<;>å gi lokalanestetisk effekt etter intrakutan infiltrasjon slik det fremgår av følgende tabell: 'I forsøk som ble utført på . narkotiserte hunder har forbijid-eisen (N-metyl-S-124<9>) vist seg å ha rytmeregulariserende 1 virkninger mot hjertearytmier' sorri ble indusert ved ouabain i slik det fremgår av følgende tabell: j i

På grunn av sin lave toksisitet har derfor forbindelsen j i N-(kvartærnær-2-hydroksyetyl-N-metyl)-pipekolinyl-2,6-dime- j : tylanilid større terapeutisk potensial eller bredde enn j lidokain og mepivakain, spesielt som hjertearytmimiddel.j

Ved klinisk anvendelse kan de foreliggende forbindelser gis topisk, peroralt eller parehteralt, for eksempel ved injek- j sjon eller ved infusjon i form av en eller flere aktive kom-j

i ponenter enten i form av en fri base eller som et farmasøy-tisk akseptabelt salt såsom hydroklorid, laktat, acetat,' i; sulfamat i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. eller fortynningsmiddel. Disse formuleringer er en del av oppfinnelsen. Den aktive komponenten eller kom<p>onentene utgjør normalt fra 0,01 til 20 vektprosent av den farmasøy-tiske, formulering.

Løsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan formuleres som flytende formuler inger . av vannløselige,. fjar- j masøytiske akseptable salter av den aktive komponent eller . komponenter. Disse løsninger kan også inneholde stabili'- j seringsmiddel og/eller puffrede midler og/eller midler som

. forlenger eller forsterker de biologiske virkningene til1

i den aktive substansen eller substansene slik som katekol-aminer, vasokontraherende midler, dek s tr aner-, overflate-.

aktive midler eller stabiliserende fettemulsjoner.

i Formuleringer for rektal administrering kan fremstilles ji form av suppositorier, s.ålver eller geler som inneholder j den aktive substansen eller substansene i blanding 'eller j blandet med en nøytral fettbase. Formuleringene kan også fremstilles som gelatinkapsler som inneholder den aktive substansen eller substansene i blanding eller blandet med j en vegetabilsk olje eller parafinolje. De rektale formu- ,

i'leringene kan også inneholde forbindelser for å forlenge i eller forsterke de biologiske virkningene av den aktive substansen eller substansene, såsom vasokontraherende midler, . overflateaktive midler eller steroider.

Formuleringer for topisk administrering kan fremstilles som løsninger, salver eller geler og disse formuleringer kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller puffrender midler og/eller midler for å forlenge eller forsterke de biologiske virkningene til den aktive substansen eller substansene, for eksempel alkoholer, overflateaktive midler eller vasokontraherende midler.

!<>>

Claims (9)

1. Forbindelse med formel

hvor I ! m og n er et helt tållpar av sådant slag at m = 0 eller 'l og n = 3-m eller m = 0, 1 eller 2 og n - 4-m, R er en rett 'eller forgrenet C2 -C^ -alkylrest, som har en endestående hydroksy-j gruppe, R^ er metyl eller metoksy, R2 er metyl eller etyl,. og R-, er hydrogen eller metyl, eller farmasøytisk akseptI abelit salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel '

hydrogeneres i nærvær av en katalysator til det tilsvarende, i piperidin- eller pyrrolidinonkarhoksylsyreanilid med formel ! som deretter hydroksyalkyleres.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en .forbindelse med, :formel I., karakterisert ved at en piper-j ! idin- eller pyrrolidinkarboksylsyre med formel

' ■ i i eller et syreklorid, syreanhydrid eller'ester derav omsettes med et aromatisk amin med formel'

til en forbindelse med formel (b), hvilken.deretter hydro• ksy1-alkyleres. i

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med 'j formel I, karakterisert ' ved at en piper-; idin eller pyrrolidinkarboksylsyre med formel

eller syreklorid, syreanhydrid eller ester derav, omsettes med et.aromatisk isocyanat med formel i til en forbindelse med formel (b) som deretter hydroksy- <1> alkyleres. i

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (a) karakterisert ved at man i omsetter et pyridin- eller pyrrolkarboksylsyreklorid medj formel j i med•et aromatisk amid med

'

5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med[ formel .(a) karakterisert ved at man om- setter en pyridin- eller pyrrolkarboksylsyreester med formel

med et metallorganisk derivat av et aromatisk amin med for- ! ' mel"i

hvori X er hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1- 3 ved fremstilling av N-(2- hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid, \ , karakterisert ved ' at man anvender til-! svarende substituerte utgangsmaterialer. j i

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, ved fremstilling av! ■ N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimétylanilid, !'karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. <!> i

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 ved fremstilling av N- , ; (kvartærnær-2-hydroksyetyl-N-metyl) -pipekolinyl-2 , 6-d.imetyl-anilid, karakterisert ved at.man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.\ i i

9. Fremgangsmåte ifølge krav ' 1 - 3 ved fremstilling av L-N-(2-hydroksyetyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid, k a-r a k' - terisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. j