NO802592L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,2,4-triazol-3-thioler - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,2,4-triazol-3-thioler

Info

Publication number
NO802592L
NO802592L NO802592A NO802592A NO802592L NO 802592 L NO802592 L NO 802592L NO 802592 A NO802592 A NO 802592A NO 802592 A NO802592 A NO 802592A NO 802592 L NO802592 L NO 802592L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
triazole
thiol
amino
compounds
Prior art date
Application number
NO802592A
Other languages
English (en)
Inventor
William L Albrecht
Winton D Jones Jr
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO802592L publication Critical patent/NO802592L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 1, 2 , 4-triazol-3-thioler med antisekretorisk aktivitet.
Mange 1,2,4-triazol-3-thioler er kjent. Eksempelvis er en klasse av slike forbindelser blitt testet med hen-
syn til antiinflammatorisk og analgesisk aktivitet (George et al, J. Med. Chem. 1_4(4), 335-338 (1971)). Andre er blitt testet med hensyn til antituberculær, diuretisk, natriuretisk eller goitrogen aktivitet (Yale et al, Med. Chem. _9(1), 42-46
(1966); Hartmann et al, Rev. soc. argentina biol. _30, 87-96;
og Hoggarth et al, Brit. J. Pharmacol. 6, 454-458 (1951)).
De er også kjent som fotofremkallende midler (Japansk patent
73 34,174, US-PS 3 901 709, US-PS 3 576 629 og US-PS 2 331 220),
3 666 471) , metallkompleksdannende midler (tysk patentskrift
2 331 220), pigmenter (US-PS 3 681 374) og additiver i trykk-farver (tysk patent 2 215 474). Mange slike forbindelser er også blitt syntetisert, (f.eks. Willems et al., Bull, Soc. Chem, Belges _75 (5-6), 358-365 (1966)) og anvendt som kjemiske mellomprodukter (f.eks. Niebch et al, Z, Naturforsch. B. 2_7 (6), 675-682 (1972) og Jones et al, J. Am. Chem. Soc. 77. > 1538-1540 (1955)). I tillegg er de blitt angitt å ha andre farmakologiske aktiviteter, f.eks. antitumor (Hahn et al,
J. Nat. Cancer Inst. _48 (3), 783-790 (1972)), strålings-beskyttende egenskaper (tysk patentskrift 2 021 453), anti-hepatotoksisk aktivitet(Rauen et al, Arzneim, Forsch _2_3 (la), 141-145 (1973)) og som en motgift mot nitrogenmodifisert sennepsgass (tysk patentskrift 2 021 453). Beslektede forbindelser er også kjent for å ha hypoglycemisk aktivitet (Deliwala et al, J. Med. Chem. 14 (3), 260-262 (1971). Imid-lertid er denne klasse av forbindelser ikke kjent for å være antisekretoriske midler.
Oppfinnelsen angår' forbiridelser av formel I.
hvori er H eller NH2, R2er C^_g rettkjedet eller forgre-net alkyl, -CH2OH, - (CH2) -0-(CH2)m~CH3, fenyl eller
-(CH~) NH?, n er 1 - 3, m er 0 - 3 og p er 1 - 5, og
^ P
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser med basisk karakter, som er anvendbare som antisekretoriske midler.
Illustrative eksempler for rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper som R2 kan betegne, innbefatter f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tertiær butyl, n-pentyl, isopentyl, neopen-tyl, n-hexyl, isohe.xyl etc.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I som utviser basisk karakter innbefatter de med en hvilken som helst egnet uorganisk eller orga-nisk syre. Egnede uorganiske syrer er for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er for eksempel carboxylsyrer slik som eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbin-syre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxy-benzoesyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre og 2-fenoxybenzoesyre, eller sulfonsyrer slik som for eksempel methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre.
Blant forbindelsene av formel I er foretrukne■for-bindelser de hvori R2er alkyl, fortrinnsvis C^_^alkyl, f.eks. 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol.
Illustrative eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter de hvori R^ er NH2. Spesifikke forbindelser innbefatter for eksempel 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thioi, 4-amino-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-methanol, 4-amino-5-(methoxymethyl)-4H-1 ti 2 , 4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3- thiol, 4-amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ethiol, 4- amino-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-(2-ethoxy-ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-(5-aminopentyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol-hydroklorid, 4-amino-5-(2-amino-ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol-hydroklorid, og de 4- usubstituerte forbindelser svarende hver av de foregående, innbefattet 5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3-thiol og disse kan anvendes for eksempel ved ledsagende terapi ved behandling av peptisk mavesår.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare som antisekretoriske midler. Disse forbindelser kan administreres til varmblodige dyr, pattedyr, rotter, mus, hunder, katter, hester, griser, kveg, sauer og mennesker. Som anvendt her menes uttrykket "pasient" det dyr eller pattedyr som skal behandles.
Den antisekretoriske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved deres effektivitet i standardfarmakologiske utvelgelsestester. Eksempelvis kan den antisekretoriske effektivitet demonstreres ved inhibe-ring av mavesyresekresjon i rotter (Shay Test: Shay et al, Gastroenterology _5: 43, 1945). For å illustrere en slik antisekretorisk anvendelighet ble Spraque-Dawley-hannrotter' som veide 200 - 250 g, fastet i 48 timer før forsøket. De fikk adgang til en 10 %-ig dextrose-0,5 % natriumkloridløsning under fastingen. Testforbindelsen i 0,5 % methylcellulose-løsning ble deretter injisert intraduodenalt nedenfor en om-binding gjort rundt tolvfingertarmen ved et sted så nært opp til pylorus-lukkemuskelen som mulig. Etter at innsnittet var lukket med såreklemmer, ble hver rotte ført tilbake til sitt bur. 4 timer senere ble rottene avlivet. Deres maver ble forsiktig skåret ut og mengden av mavesyre i mavevæsken'ble målt (milliekvivalenter HCl/100 g kroppsvekt). Syreproduk-sjonen for den legemiddel-behandlede gruppe ble uttrykt som prosent av produksjonen for bærergruppen (%C). For 4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol var %C 18 %, og for 4-amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol var %C 42 %. Den målte ED50for 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol var 3,4 mg/kg.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt enten alene eller i . form av et.farmasøytisk preparat. Farmasøytiske preparater inneholdende konvensjonelle farmasøytiske bærere og som aktive bestanddeler i forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i enhetsdoseringsformer slik som fastes, f.eks. tabletter, kapsler og piller, eller væskeløsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner for parenteral administrering. Den administrerte doseringsenhet kan være en hvilken som helst antisekretorisk effektiv mengde. Mengden administrert forbindelse kan variere over et vidt område for å tilveiebringe ca. 1 - 100, fortrinnsvis 1-25 mg/kg kroppsvekt pr. dag, for å oppnå den ønskede effekt. Enhetsdoser kan inneholde 5 - 300 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og kan administreres for eksempel fra 1-4 ganger daglig.
Forbindelsene av formel I hvori R., er NH2og R2er alkyl, -CH20H, alkoxyalkyl eller fenyl, kan fremstilles ved å omsette thiocarbohydrazid
med en carboxylsyre av formel
hvori R2har de ovenfor angitte betydninger. Reaksjonen utføres vanligvis som en smelte, eller eventuelt i nærvær av overskudd syre som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er generelt 100 - 170° C, og reaksjonen forløper normalt i 5 - 120 minutter.
Forbindelsen hvori R-^er NH2og R2er f enyl, fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av methyl-2-benzoyl-dithiocarbazinat med hydrazin under anvendelse av de prose-dyrer som ér beskrevet av Hoggarth, J. Chem. Soc., 4811
(1952).
Forbindelsene hvori R-, er NH2og R2er aminoalkyl kan fremstilles ved hovedsakelig samme carboxylsyre/thio-carbohydrazidreaksjon som ovenfor beskrevet, med det- unntak at aminosyren må være hensiktsmessig beskyttet og at den amino-beskyttende gruppe deretter fjernes. Således kan f.eks. forbindelser fremstilles ved først å omsette fthalsyreanhydrid med den egnede aminoalkansyre av formelen
NH-, (CH„) COOH
^Åp
ved en temperatur på 150 - 180 C (dvs. ved smelting av reaktantene) i 1 - 10 timer, under dannelse av den tilsvarende fthalimidoalkansyre av formel
Denne sistnevnte, syre omsettes deretter med thiocarbohydrazis igjen under smeltebetingelser (150 - 180° C) i 30 minutter - 6 timer, under dannelse av den tilsvarende 5-(fthalimidoalkyl)-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol av formel
Denne sistnevnte forbindelse omsettes deretter med hydrazin, f.eks. hydrazinhydrat i vann ved 25 - 100° C i 1 - 24 timer for å fjerne den beskyttende gruppe og gi den tilsvarende 5-(aminoalkyl)-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol. Den sistnevnte forbindelse hvori p er lik 5 kan også fremstilles ved omsetning av O-methyl-caprolactam med thiocarbohydrazid analogt med reaksjonen mellom carboxylsyrer og thiocarbohydrazid beskrevet her (se også eksempel 9).
Forbindelsene av formel I hvori er H kan også fremstilles ved en reaksjon analog med den ovenfor beskrevne kondensasjon av carboxylsyrer med thiocarbohydrazid. For disse R^-H-forbindelser omsettes det tilsvarende syreklorid av formel
hvori R2er som ovenfor angitt, med thiosemicarbzid ved en temperatur på fra 0° C til romtemperatur og i et tidsrom
på fra 24 til 72 timer, i f.eks. pyridin. Det resulterende substituerte thiosemicarbazid oppvarmes deretter i f.eks. natriummethoxyd til en temperatur på fra romtemperatur til methanolens tilbakeløpstemperatur i 4 - 24 timer. For de tilsvarende forbindelser hvori er aminoalkyl, må amino-syreklorid-utgangsmaterialet ha dets aminogruppe beskyttet med f.eks. fthalimido som ovenfor beskrevet.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
4- amino- 5-( 2- ethoxyethyl)- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- thiol
63,6 g (0,6 mol) thiocarbohydrazid og 100,0 g
(0,85 mol) 3-'ethoxypropionsyre ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen inntil oppløsning ble oppnådd. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 700 ml diethylether og avkjølt i kjøleskap i 1 time.
Det urene hvite faste materiale (94,6 g) ga etter filtrering og omkrystallisering fra 1200 ml vann 54,6 g hvite plater av 4-amino-5-(2-ethoxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, sm.p.
123 - 124° C.
Eksempel 2- 7
Ved å anvende prosedyren ifølge eksempel 1, ble thiocarbohydrazid omsatt med eddiksyre, propionsyre, methoxy-eddiksyre, smørsyre, valerinsyre og ethoxyeddiksyre under dannelse av henholdsvis 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol (sm.p. 209 - 211° C)-, 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3- thiol (sm.p. 149 - 150° C), 4-amino-5-(methoxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol (sm.p. 123 - 124° C), 4-amino-5-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol (sm.p. 105 - 107° C), 4-amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol (sm.p. 89 - 90° C), og 4-amino-5-(ethoxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol (sm.p.
209 - 210° C).
Eksempel 8
4- amino- 5- mercapto- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- methanol
En blanding av 10,6 g (0", 1 mol) thiocarbohydrazid og 25,0 g (0,33 mol) hydroxyeddiksyre ble oppvarmet og omrørt ved 130° C i 20 minutter. Blandingen ble"avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 25 ml vann. Den ble deretter avkjølt i 24 timer til 11° C, og ga 7,0 g krystaller.
Disse ble omkrystallisert fra kloroform-methanol, og ga 4,5 g av et'oppløst produkt. Produktet ble tørket i vakuum, og det ble erholdt 2,0 g lysegule krystaller av 4-amino-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-methanol, sm.p. 150,5 - 151,5° C. Når reaksjonen gjentas under anvendelse av en lengre oppvarmings-tid (1 time ved 125° C) og denne etterfølges av omkrystallisering fra methanol/vann, erholdes et høyere utbytte av samme produkt (80 %).
Eksempel 9
4- amino- 5-( 5- aminopentyl)- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- thiol- hydroklorid
Til 200 ml methanol ble tilsatt 3,6 g (0,1 mol) gassformig HC1, etterfulgt av 12,7 g (0,1 mol) O-methyl-caprolactam og deretter 10,6 g (0,1 mol) thiocarbohydrazid. Etter oppvarming til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble avkjølt i kjøle-skap. Det faste produkt ble omkrystallisert to ganger fra methanol/ethylacetat, og det ble erholdt 13,4 g 4-amino-5-(5-aminopentyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiolhydroklorid, sm.p. 192 - 194° C.
Eksempel 10
4- amino- 5- fenyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- thiol
180 g benzoylhydrazid, 135 g carbondisulfid, 90 g kaliumhydroxyd, 540 ml ethanol og 120 ml vann ble omrørt sammen ved romtemperatur i 1 time. Et gult fast materiale ble utfelt. Dette faste materiale ble oppløst på nytt ved til-setning av 120 ml vann.'Methyljodid ble tilsatt til den vandige løsning ved romtemperatur og.under omrøring. Løsnin-gen ble deretter omrørt i 30 minutter under hvilket tidsrom
et tykt hvitt bunnfall ble dannet. Sistnevnte ble filtrert og lufttørket, og det ble erholdt 125 g methyl-2-benzoyl-dithiocarbazinat (sm.p. 161 - 169° C). Dette sistnevnte faste materiale ble kokt under tilbakeløpskjøling med methanol og hydrazinhydrat og det ble erholdt 4-amino-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, sm.p. 194 - 196° C.
Eksempel 11
4- amino- 5-( 2- aminoethyl)- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- thiol- hydroklorid
1 mol fthalsyreanhydrid og 1 mol 3-alanin ble smeltet ved 170 - 178° C i 1,5 time i en åpen kolbe og med omrøring.
Løsningen fikk stå over natten og stivnet. Den resulterende forbindelse ble krystallisert fra vann under dannelse av fthalimidopropionsyre. 44 g (0,2 mol) av den sistnevnte ble smeltet med 21,2 g (0,2 mol) thiocarbohydrazid ved 150+2° C
i 45 minutter.- Den smeltede masse ble avkjølt og vasket med 500 ml vann. Den ble deretter filtrert og krystallisert fra ethanol. Produktet ble omkrystallisert fra eddiksyre/vann,
og ga 11. g 5-(fthalimidoethyl)-4-amino-4H-l,2,4-thiazol-3-thiol. Til en blanding av 10 g (0,034 mol) av den sistnevnte i 60 ml vann ble tilsatt 10 ml hydrazinhydrat (85 %) (0,2 mol). Etter få minutter fremsto en løsning. Denne ble omrørt i 2 dager. Løsningen ble deretter anbragt i et kjøleskap, og det ble erholdt 2,5 g fast produkt. Det faste materiale ble løst i 200 ml methanol, filtrert og behandlet med etherisk HCl under dannelse av et bunnfall. Dette ble omkrystallisert fra methanol/ethylacetat og fra ethanol, og ga 2,5 g 4-amino-5-(2-aminoethyl)-4H-1,2,4-triåzol-3-ethiol-hydroklorid, sm.p.
230 - 234° C.
Eksempel 12
5- ethyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- thiol
117 g (1,3 mol) thiosemicarbazid og 120 g (1,3 mol) propionylklorid (tilsatt til thiosemicarbazidet i 1 liter pyridin ved 0° C) ble omrørt i pyridin i 2,5 dag ved romtemperatur. Pyridinet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i 1 liter methanol (tørr) og ble behandlet med 2,6 mol natriummethoxyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer og fikk stå over natten ved romtemperatur.
Methanolen ble fjernet i vakuum og residuet oppløst i vann, avkjølt og gjort sur med konsentrert HCl. Det resulterende bunnfall ble filtrert og lufttørket, og ga 160 g av et fast produkt. Ca. 20 g av dette produkt ble omkrystallisert fra methanol/vann. Det omkrystalliserte faste materiale ble tørket ved 70° C 'i vakuum i 24 timer og ga 5-ethy1-lH-l,2,4-triazol-3-thiol, sm.p. 259 - 261° C.
Eksempel 13
En illustrativ sammensetning for tabletter er som følger:
En del av hvetestivelsen ble anvendt for å frem-stille en granulert stivelsespasta som sammen med det gjen-værende av hvetestivelsen og lactosen ble granulert, siktet og blandet med den aktive bestanddel (a), og magnesiumstearat. Blandingen ble presset til tabletter som hver veide 150 mg.
Eksempel 14
En illustrativ sammensetning for en parenteral injeksjonsløsning er følgeride hvori mengden er på vekt til volumbasis.
Sammensetningen ble fremstilt ved å oppløse den aktive bestanddel (a) og tilstrekkelig natriumklorid i vann for injeksjon for å gjøre løsningen isotonisk. Sammensetningen kan utleveres i en enkel ampulle inneholdende 100 mg aktiv bestanddel for multippeldosering, eller i 20 ampuller for enkel dosering.
Eksempel 15
En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som følger:
Sammensetningen ble fremstilt ved å føre de tørre pulvere av (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande disse grundig. Pulveret ble deretter fylt i harde gelatinkapsler nr. 0 til en nettofylling på 235 mg pr. kapsel.
Eksempel 16
En illustrativ sammensetning for piller er følgende:
Pillene ble fremstilt ved å blande den aktive bestanddel (a) og maisstivelsen, deretter tilsette væskefor-mig glucose som ved knaing dannet en plastisk masse fra hvilken pillene kunne kuttes og formes.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,2,4-triazol-3-thiol med formelen
hvori R, er H eller NH0/ R„ er -CH. OH eller - (CH~) NH0 hvori 1 2 2 2 2 p 2 p er et helt tall fra 1 til 5, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) når R-^ er NI-^ og R^ er -CI^OH, at thiocarbohydrazid omsettes med en carboxylsyre av formel R2 COOH, (b) når R-^ er NH^ og R2 er -(CH2 )pNH2 , at aminogruppen i en aminosyre av formel NH0(CH0) COOII l z p først beskyttes ved omsetning av syren med ftal-syreanhydrid under dannelse av en beskyttet aminosyre av formelen
hvoretter den beskyttede syre omsettes med thiocarbohydrazid under dannelse av en 5-(fthalimido-alkyl)-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol med formel hvoretter den sistnevnte thiol omsettes med hydrazin, hvoretter den beskyttende fthalimido-gruppe fjernes under dannelse av det fri amin, (c) når R 1 er NH2 og R2 er -(CH2 )5 NH2 , at O-methyl-caprolactam omsettes med thiocarbohydrazid, (d) når R-^ er H, at et syreklorid av formel R2 C0C1 omsettes med thiosemicarbazid, og det resulterende substituerte thiosemicarbazid oppvarmes i natriummethoxyd, unntatt at når R2 er -(CP^pNH,, hvor utgangs-aminosyrekloridet først beskyttes med fthalimido, og hvor fthalimidogruppen fjernes etter reaksjonen, og for de resulterende forbindelser med basisk karakter, at eventuelt den således fremstilte triazolthiol omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre under dannelse av det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser hvori R-^ er NH2>
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ved fremstilling av forbindelser hvori R2 er -CH2 OH.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av forbindelser hvori R2 er -(CH2 )pNH2 .
NO802592A 1979-09-04 1980-09-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,2,4-triazol-3-thioler NO802592L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/071,814 US4230715A (en) 1979-09-04 1979-09-04 1,2,4-Triazole-3-thiols as antisecretory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802592L true NO802592L (no) 1981-03-05

Family

ID=22103760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802592A NO802592L (no) 1979-09-04 1980-09-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,2,4-triazol-3-thioler

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4230715A (no)
JP (1) JPS5640672A (no)
AU (1) AU6108980A (no)
BE (1) BE885015A (no)
DE (1) DE3031320A1 (no)
DK (1) DK375480A (no)
ES (1) ES8106147A1 (no)
FR (1) FR2464257A1 (no)
GB (1) GB2057446A (no)
IL (1) IL60763A0 (no)
IT (1) IT1145443B (no)
NL (1) NL8004630A (no)
NO (1) NO802592L (no)
SE (1) SE8006142L (no)
ZA (1) ZA804668B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232382U (no) * 1988-08-22 1990-02-28
US5489598A (en) * 1994-06-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Cytoprotection utilizing aryltriazol-3-thiones
WO1996033177A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants
US20030125562A1 (en) * 1999-08-21 2003-07-03 Heindel Ned H. Methods of producing 4-amino-3-mercapto-triazoles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB928919A (en) * 1960-08-16 1963-06-19 Bellon Labor Sa Roger Triazole derivatives and a process for their preparation
DE1620506A1 (de) * 1965-07-07 1970-01-02 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Triazolin-Thionen-(5)
US3701784A (en) * 1968-09-04 1972-10-31 Rohm & Haas 1,2,4-4h-triazole derivatives
US3818097A (en) * 1969-10-29 1974-06-18 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with isothioureas
IL49200A0 (en) * 1975-03-27 1976-05-31 Pfizer Novel heterocyclic thiols and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2464257A1 (fr) 1981-03-06
SE8006142L (sv) 1981-03-05
BE885015A (fr) 1980-12-31
ES494226A0 (es) 1981-08-01
DK375480A (da) 1981-03-05
NL8004630A (nl) 1981-03-06
DE3031320A1 (de) 1981-03-26
GB2057446A (en) 1981-04-01
US4230715A (en) 1980-10-28
ES8106147A1 (es) 1981-08-01
IT1145443B (it) 1986-11-05
JPS5640672A (en) 1981-04-16
ZA804668B (en) 1981-07-29
AU6108980A (en) 1981-03-12
IL60763A0 (en) 1980-10-26
IT8049543A0 (it) 1980-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JP5595402B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物
US4639454A (en) Phenylquinazolinecarboxylic acids and derivatives as cancer chemotherapeutic agents
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
JPS6330309B2 (no)
PL117195B1 (en) Method of manufacture of novel derivatives of pyrrolidinyl-or pyrrolidinylalkylbenzamidepirolidinilalkilbenzamida
US3868457A (en) Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
JPS6348873B2 (no)
US3905997A (en) 3-Aryl-5-oxo-2-pyrazoline-4-carboxanilides and process therefor
KR840001131B1 (ko) 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤 프로피오니트릴의 제조방법
NO802592L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,2,4-triazol-3-thioler
US4556669A (en) 2,-3-Di-substituted-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole, its salts, production thereof and anti-inflammatory agent containing the same
US3576808A (en) N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4411905A (en) Antisecretory 1,2,4-triazole-3-thiols
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
US3894033A (en) 5-Aryltetrazoles
PL130912B1 (en) Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
EP0078546B1 (en) Novel imidazolecarboxamide derivatives
US3755306A (en) 3-arylsulfony l-1,2,4-oxadiazoles
JPS6315273B2 (no)
JPS58916A (ja) 抗炎症性および免疫調節性新規ピリジン類
CS208746B2 (en) Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons