NO803911L - 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav - Google Patents
3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling deravInfo
- Publication number
- NO803911L NO803911L NO803911A NO803911A NO803911L NO 803911 L NO803911 L NO 803911L NO 803911 A NO803911 A NO 803911A NO 803911 A NO803911 A NO 803911A NO 803911 L NO803911 L NO 803911L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyridinone
- acid
- acyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
En 3-acylamino-5-[4(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl, acetoacetyl eller acetoksyacetyl, eller et syreaddisjonssalt derav, som er egnet for økning av hjerte-kontraktilitet, fremstilles ved omsetning av 3-amino-5-[4 (eller 3)-pyridinyl-2(1H)-pyridinon med et acyleringsmiddel som gir acyl, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, omdannelse av en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner som er egnet som kardiotoniske midler,
samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
US-patentene nr. 4.004.012 og 4.072.746 beskriver kardiotonisk virksomme 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridi-noner og deres tilsvarende 3-(lavere-alkanoylamino)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonderivater, som fremstilles ved omsetning av nevnte 3-amino-forbindelse med et lavere alkanoyleringsmiddel.
Oppfinnelsen består i en 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse eller et syreaddisjonssalt derav, hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl, acetoacetyl eller acetoksyacetyl. Disse forbindelsene er nyttige som kardiotoniske midler som bestemt ved hjelp av standard farmakologiske bedømmelsesmetoder. Foretrukne utførelser er de ovenfor angitte forbindelser hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl og acetoacetyl.
Man kan omsette en 3-amino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse med et acyleringsmiddel som gir acyl som definert ovenfor, for dannelse av 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinoner ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen består også i et kardiotonisk preparat
for økning, av hjerte-kontraktilitet, idet preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv bestanddel,
et kardiotonisk virksomt 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning.
Man kan øke hjerte-kontraktilitet hos en pasient som har behov for en slik behandling ved administrasjon av en effektiv mengde av en kardiotonisk virksom 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning.
3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon-forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene representerer
en mer hensiktsmessig anvendelsesform, og i praksis vil bruken av saltet si det samme som bruken av baseformen. Syrene som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene, omfatter fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen
gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskapene til den frie basen ikke ødelegges av bivirkninger som skyldes anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å anvende hydrokloridet. Andre passende farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen,er imidlertid de avledet fra mineralsyrer slik som svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulf-aminsyre, kininsyre og lignende, hvilke gir sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles enten ved oppløsning av den frie base i vandig eller vandig-alkoholoppløsning eller andre passende oppløsningsmidler inneholdende den passende syren og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syre i et organisk oppløs-ningsmiddel hvorved saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, omfattes alle syre-addis j onssalter av oppfinnelsen. Alle syreaddisjbnssalter er nyttige som kilder,for den frie baseformen selv om det spesielle salt per se bare er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet kun dannes for rensings- eller identi-fikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.
Molekylstrukturene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt på basis av resultater oppnådd ved infrarødt-, kjernemagnetisk- og massespektrum, og ved til-svarighet fra beregnede og funnede verdier for elementær-analysen.
Foreliggende oppfinnelse skal i det følgende beskrives
mer detaljert:
En foretrukken metode for acylering av 3-amino-5-
[4 (eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon utføres ved behandling ved romtemperatur, dvs. ca. 20-30°C, av 3-aminoforbindelsen med det passende acylhalogenid, fortrinnsvis 2-acetoksypropanoylklorid, acetoacetylklorid eller acetoksyacetylklorid, i pyridin. En foretrukken acylering med et acetoacetylerings-middel foretas ved omsetning av 3-aminoforbindelsen med
diketen i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran; reaksjonen utføres fortrinnsvis ved blanding av reaktantene avkjølt i et isbad og deretter oppvarming av reaksjonsblandingen på et dampbad.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
3-[ 2-( acetoksy) propanoylamino]- 5-( 4- pyridinyl- 2( 1H)-pyridinon - Til en omrørt oppslemming inneholdende 18,7 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og 300 ml pyridin ved romtemperatur ble det dråpevis og iløpet av ca. 1 time tilsatt 16., 5 g 2-acetoksypropanoylklorid og den resulterende blanding ble avkjølt på et isbad. Produktet som utskilte seg ble oppsamlet, vasket med eter, tørket, omkrystallisert fra metanol, vasket suksessivt med etanol og eter og tørket for dannelse av et blekgult fast stoff, nemlig 12,5 g av 3-[2-(acetoksy)propanoylamino]-5-(4-pyridinyl-2(1H)-pyridinon-hydroklorid, smp. 294-295°C med dekomponering. Eksempel 2
3-( acetoacetylamino)- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt betegnet N-(1,6-dihydro-6-okso-[3,4'-bipyridin]-5-yl)-3-oksobutanamid - Til en omrørt suspensjon inneholdende 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon suspendert i 250 ml tetrahydrofuran avkjølt i et isbad, ble det dråpevis og iløpet av 5 minutter tilsatt 6,3 g diketen og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 10 minutter i kald tilstand. Isbadet ble erstattet med et dampbad og
reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpskokt under om-røring i 1. time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og det utskilte faste stoff ble oppsamlet, vasket godt med eter og lufttørket og dette ga 12,1 g 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 208-210°C med dekomponering .
Syreaddisjonssalter av 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon fremstilles hensiktsmessig ved at man til en blanding av 0,5 g 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i ca. 10 ml vandig metanol, til-setter den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøler blandingen etter delvis inndampning og oppsamler det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonatet,
sulfatet, fosfatet, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molarekvivalente mengder av 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for dannelse henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av 3-(aceto-acetylamino) -5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i vandig opp-løsning.
Eksempel 3
3-( 2- acetoksypropanoylamino)- 5-( 3- pyridinyl)- 2( 1H)-pyridinon - Ved å følge metoden i eksempel 1, men under anvendelse av en molarekvivalent mengde 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon isteden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, kan man oppnå det tilsvarende 3-(2-acetoksypropanoyl-amino) -5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Eksempel 4
3-( acetoacetylamino)- 5-( 3- pyridinyl)-( 1H)- pyridinon - Ved å følge metoden som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse av en molarekvivalent mengde 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon isteden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)- (1H)-pyridinon, kan man oppnå det tilsvarende 3-(acetoacetylamino)-5-(3-pyridinyl)-(1H)-pyridinon.
Eksempel 5
3-(acetoksyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon - Til en omrørt blanding inneholdende 9,35 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og 100 ml tørket pyridin
under en nitrogenatmosfære (boblet langsomt gjennom reaksjonsblandingen), ble det dråpevis under omrøring og iløpet av ca. 8 minutter tilsatt 8,22 g acetoksyacetylklorid hvorved reaksjonstemperaturen steg fra 22°C til 44°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 1/2 time og ble hensatt ved romtemperatur natten over under nitrogen. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt aceton (200 ml) og blandingen ble godt om-rørt. Det utskilte faste stoff ble oppsamlet, vasket med aceton, lufttørket og deretter tørket i vakuum ved 80°C og dette ga 16,3 g råprodukt som dets hydrokloridsalt. 6,5 g av produktet ble oppløst i varm eddiksyre hvortil det ble tilsatt en liten mengde hydrogenklorid i etanol (assistert opp-løsning) . Den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull, filtrert for oppnåelse av et sterkt gulfarget filtrat hvorfra krystaller utskilte seg. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og hensatt natten over. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 90°C i ca. 40 timer og dette ga 5,2 g 3-(acetoksyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon som dets monohydrokloridhemiacetat, smp. 267-290°C med dekomponering.
Forbindelsen fra eksempel 6 nedenfor er gitt for sammenligningsformål. Det nye produkt i dette eksempel, som ikke utgjør noen del av foreliggende oppfinnelse, har lav kardiotonisk aktivitet ved den høyeste dosen som benyttet i den nedenfor beskrevne katte-forkammertesten, men dens kardiotoniske aktivitet er betydelig mindre enn det som er funnet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 6
3-( hydroksyacetylamino)- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H) - pyridinon - En blanding inneholdende 6,5 g 3-(acetoksy-acetylamino) -5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og -50 ml konsentrert vandig ammoniakk, ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Den resulterende klare oppløsning ble fortynnet
med vann og den resulterende oppløsning ble avkjølt natten over. Oppløsningen ble deretter oppvarmet i vakuum på et dampbad for å fjerne en del av vannet. Etter delvis fjerning av vannet (ca. 100 ml av oppløsningen var tilbake), dannet det seg et tungt gult bunnfall. Blandingen ble avkjølt og det utskilte produkt ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og lufttørket og dette ga 4,6 g råprodukt. Dette materiale ble kombinert med ytterligere 1,4 g råprodukt fremstilt i et annet forsøk og de resulterende 6,0 g ble omkrystallisert fra metanol (750 ml), vasket med kald metanol og tørket ved 80-85°C i vakuum og dette ga 4,55 g 3-(hydroksyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 271-274°C med dekomponering.
Brukbarheten av foreliggende forbindelser som kardiotonisk virksomme midler demonstreres ved deres effektivitet i standard farmakologiske testmetoder, f.eks. ved at de bevirker en betydelig økning i den kontraktile kraft hos iso-lert katte-forkammer og papillærmuskel og ved at de bevirker en betydelig økning i hjerte-kontraktilkraften hos bedøvet hund med små eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk. Disse kjente testmetoder er beskrevet i f.eks. US-patent nr. 4.072.746.
Ved undersøkelse ved hjelp av nevnte metode med iso-lert katte-forkammer og papillærmuskel, ble foreliggende forbindelser ved testing ved doser på 100 yg/ml funnet å bevirke betydeligøkning, dvs. over 25% i papillærmuskelkraft og en betydelig økning, dvs. over 25%, i høyre forkammerkraft, mens de bevirket en lavere prosentvis økning pr. dose i høyre forkammerhastighet enn den prosentvise økning i høyre forkammer- eller papillærmuskelkraft. Foretrukne utførelser, dvs. forbindelsene i eksemplene 1 og 2, ble ved testing ved 30 yg/ml ved denne metode, hver funnet å bevirke en økning i papillærmuskelkraft på ca. 34-35%. I motsetning til dette ble det funnet at forbindelsen i eksempel 6 ved testing med denne metode, var inaktiv ved 30 yg/ml og at den bare forårsaket en økning i papillærmuskelkraft på ca. 18% ved en. dose på 100 yg/ml sammenlignet med 71% og 185% respektivt for forbindelsene i eksemplene 1 og 2, og 57% for forbindelsen
i eksempel 5.
Ved undersøkelse ved hjelp av metoden med bedøvet hund, ble det funnet at forbindelsene i eksemplene 1 og 2 ved intravenøs administrasjon i en dose på 3,0 og 10,0 mg/ kg, forårsaket en betydelig økning, dvs. over 25%, i hjerte-kontraktilkraft eller hjerte-kontraktilitet med bare små eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et kardiotonisk preparat for øking av hjerte-kontraktilitet, og preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv komponent, den kardiotonisk virksomme 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon (hvor acyl har den ovenfor angitte betydning) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Ved øking av hjerte-kontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling, administreres en effektiv mengde av nevnte 3-acylamino-5-[4(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse normalt administreres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrasjon omfatter komprimerte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater er minst en av de aktive forbindelsene blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.éks. smøremidler, slik som magnesiumstearat, talk og lignende.
Flytende preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende vanlig benyttede inerte fortynningsmidler slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer slik som fukte- og suspensjonsmidler, og søtningsstoffer, smaksstoffer, parfymerings- og preser-veringsmidler. Ifølge oppfinnelsen omfatter også forbindelsene for oral administrasjon kapsler av absorberbart materiale slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive for bindelse med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienter.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrasjon omfatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmedia er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliserings-, preserverings-, fukte-, emulgerings-og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i preparatene ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentandelene av aktiv komponent i nevnte preparat og metode for øking av hjerte-kontraktilitet kan varieres slik at en passende dosering kan oppnås. Dosen som administreres til en spesiell pasient varierer avhengig av legens bedømmelse under anvendelse av følgende kriterier: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, pasientens størrelse og tilstand, virkningsgraden for den aktive komponent og pasientens reaksjon overfor denne. En effektiv doserings-mengde av aktiv komponent kan således bare bestemmes av at legen tar i betraktning alle kriterier og anvender sin beste bedømmelse på pasientens vegne.
Claims (2)
1. fremgangsmåte til fremstilling av en 3-acylamino-5-[4(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon, hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl, acetoacetyl eller acetoksyacetyl, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter 3-amino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon med et acyleringsmiddel som gir acyl, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, om-danner en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-(2-acetoksypropanoyl-amino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon eller 3-(acetoacetyl-amino) - (4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon eller et syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/106,764 US4271168A (en) | 1979-12-26 | 1979-12-26 | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803911L true NO803911L (no) | 1981-06-29 |
Family
ID=22313122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803911A NO803911L (no) | 1979-12-26 | 1980-12-22 | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4271168A (no) |
| JP (1) | JPS56103164A (no) |
| KR (1) | KR830004291A (no) |
| AR (1) | AR230435A1 (no) |
| AT (1) | AT373876B (no) |
| AU (1) | AU6556680A (no) |
| BE (1) | BE886766A (no) |
| CA (1) | CA1131231A (no) |
| DE (1) | DE3048635A1 (no) |
| DK (1) | DK550480A (no) |
| ES (1) | ES498144A0 (no) |
| FI (1) | FI803973L (no) |
| FR (1) | FR2472563A1 (no) |
| GB (1) | GB2066251B (no) |
| IE (1) | IE50523B1 (no) |
| IL (1) | IL61690A (no) |
| IT (1) | IT1134860B (no) |
| LU (1) | LU83032A1 (no) |
| NL (1) | NL8006824A (no) |
| NO (1) | NO803911L (no) |
| NZ (1) | NZ195878A (no) |
| PH (1) | PH15974A (no) |
| PT (1) | PT72264B (no) |
| SE (1) | SE8009134L (no) |
| ZA (1) | ZA807864B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS587411A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 薄肉射出成形用プロピレン／エチレン共重合体の製造方法 |
| US4432979A (en) * | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
| BE896678A (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-07 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. |
| IT8367883A0 (it) * | 1982-08-23 | 1983-08-22 | Rorer Int Overseas | Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche |
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1979
- 1979-12-26 US US06/106,764 patent/US4271168A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-12-11 IL IL61690A patent/IL61690A/xx unknown
- 1980-12-12 IE IE2619/80A patent/IE50523B1/en unknown
- 1980-12-16 NL NL8006824A patent/NL8006824A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-17 ZA ZA00807864A patent/ZA807864B/xx unknown
- 1980-12-18 PH PH25005A patent/PH15974A/en unknown
- 1980-12-18 NZ NZ195878A patent/NZ195878A/xx unknown
- 1980-12-19 BE BE1/10084A patent/BE886766A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 AU AU65566/80A patent/AU6556680A/en not_active Abandoned
- 1980-12-19 FI FI803973A patent/FI803973L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-22 NO NO803911A patent/NO803911L/no unknown
- 1980-12-22 IT IT26876/80A patent/IT1134860B/it active
- 1980-12-22 FR FR8027218A patent/FR2472563A1/fr active Pending
- 1980-12-22 PT PT72264A patent/PT72264B/pt unknown
- 1980-12-23 AT AT0629380A patent/AT373876B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 CA CA367,452A patent/CA1131231A/en not_active Expired
- 1980-12-23 SE SE8009134A patent/SE8009134L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-12-23 DE DE19803048635 patent/DE3048635A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-23 DK DK550480A patent/DK550480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-12-23 LU LU83032A patent/LU83032A1/fr unknown
- 1980-12-23 AR AR283770A patent/AR230435A1/es active
- 1980-12-23 GB GB8041225A patent/GB2066251B/en not_active Expired
- 1980-12-24 ES ES498144A patent/ES498144A0/es active Granted
- 1980-12-24 KR KR1019800004918A patent/KR830004291A/ko not_active Ceased
- 1980-12-26 JP JP18947780A patent/JPS56103164A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA807864B (en) | 1981-12-30 |
| AT373876B (de) | 1984-02-27 |
| IE50523B1 (en) | 1986-04-30 |
| DE3048635A1 (de) | 1981-09-17 |
| LU83032A1 (fr) | 1981-07-23 |
| BE886766A (fr) | 1981-06-19 |
| JPS56103164A (en) | 1981-08-18 |
| FI803973A7 (fi) | 1981-06-27 |
| IL61690A0 (en) | 1981-01-30 |
| IL61690A (en) | 1983-11-30 |
| ATA629380A (de) | 1983-07-15 |
| IT8026876A0 (it) | 1980-12-22 |
| PH15974A (en) | 1983-05-11 |
| AU6556680A (en) | 1981-07-02 |
| NZ195878A (en) | 1982-11-23 |
| DK550480A (da) | 1981-06-27 |
| PT72264B (en) | 1981-11-05 |
| CA1131231A (en) | 1982-09-07 |
| NL8006824A (nl) | 1981-07-16 |
| IE802619L (en) | 1981-06-26 |
| SE8009134L (sv) | 1981-06-27 |
| AR230435A1 (es) | 1984-04-30 |
| GB2066251A (en) | 1981-07-08 |
| US4271168A (en) | 1981-06-02 |
| FI803973L (fi) | 1981-06-27 |
| GB2066251B (en) | 1983-10-19 |
| ES8201136A1 (es) | 1981-12-01 |
| IT1134860B (it) | 1986-08-20 |
| PT72264A (en) | 1981-01-01 |
| ES498144A0 (es) | 1981-12-01 |
| FR2472563A1 (fr) | 1981-07-03 |
| KR830004291A (ko) | 1983-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4199586A (en) | Di-(lower-alkyl) N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]amino-methylanemalonates | |
| EP0233051A2 (en) | Antiarrhythmic Agents | |
| US20070238759A1 (en) | Novel Polymorph V of Torasemide | |
| DE3032137A1 (de) | 6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| US4271168A (en) | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones | |
| US4512993A (en) | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof | |
| US4317827A (en) | 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics | |
| US4225601A (en) | 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| US4304775A (en) | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof | |
| US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
| US4376775A (en) | N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4377585A (en) | Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| FR2496659A1 (fr) | Derives de 1,2 dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires | |
| US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
| US4366319A (en) | Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones | |
| US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
| US4310531A (en) | 5-(Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-ones and their use as cardiotonics | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| US4448780A (en) | N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof |