NO813693L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye lactamforbindelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye lactamforbindelser som i et bredt spektrum har sentralnervesystem-dempende virkninger. Disse forbindelser har den generelle formel

hvori X betyr en eventuelt forgrenet alkylrest med 1-4. karbonatomer.

Fortrinnsvis betyr X en alkylrest med 1 eller 2 karbonatomer, spesielt imidlertid metylresten.

Forbindelsene med formel I, spesielt 3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-2-okso-1,2-benzisotiazol-2-yl)-3~metyl-2-okso-piperidin (i det følgende betegnet: "metylforbindelse") har sederende-tranquiliserende egenskaper. I høyere doseringer virker forbindelsene hvori X betyr metyl eller etyl, også hypno-narkotisk, idet disse virkningstyper med de ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser (i motsetning til for-holdene ved barbiturater og beslektede forbindelser) er ad-skilt med en stor dosisavstand. På mage-tarmkanalen virker forbindelsene med formel I hemmende på sekresjon pg motilitet. Dessuten utmerker metylforbindelse seg ved god krampehemmende virkning.

Mens etter administrering av barbiturater eller benzodiazepiner ved forskjellige dyretyper eller også hos bestemte personer ( f. eks. ved geriatriske pasienter) kan.

det opptre paradokse opphisselsestilstander, mangler den opp-hissende virknings komponent i virkningsspekteret for de ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel I, spesielt metylforbindelsen, er altså indisert til terapi og profylaks av urotilstander, psykomotoriske opphisselser, angst-tilstander, søvnforstyrrelser, cerebral krampelidelser av formkretsen av grand-mal- og petit-mal-epilepsier, såvel som av hypermotelitetstilstander i gastrointestinal-området (irritasjonsmager, irritables colon).

Ved de nevnte indikasjoner kan de anvendes så-

vel i human som også i veterinærmedisinen.

Stoffene egner seg spesielt til oral eller rektal anvendelse i de vanlige tilberedelsesformer. For den orale administrering kommer det følgelig i betraktning såvel faste former som tabletter, drageer eller kapsler, idet de virksomme stoffer eventuelt er blandet, resp. forarbeidet med vanlige bærematerialer, tablettsprengmidler, bindemidler, osv., eller også flytende former, som siruper, safter, eller dråper. Spesielt de faste, orale administreringsformer kan også fremstilles på vanlig måte således at de frigjør det virksomme stoffet forsinket, for således over et lengre tidsrom å mulig-gjøre en mest mulig jevn forsørgning av pasienten med det virksomme stoff. Den virksomme stoffmengde pr. enkeltdose skal utgjøre ca. 50 til 500 mg, idet for depottilberedninger er anvendbare tilsvarende frigivelseskinetikken høyere virksomme stoffkonsentrasjoner.

Den samlede dagsdose utgjør alt etter sykdomsbildets tyngde, f. eks. 50 til 1000 mg, imidlertid kan det takket være den lille toksisitet av forbindelsene med formel I også anvendes høyere samlede dagsdoser.

Fra tysk patent 2 210 166 og tilsvarende patenter

i andre land, er det kjent forbindelser med formel

hvori R betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, som egner seg blwa. som middel til sedering og

hypnotika for mennesker og dyr, som imidlertid ikke tilkommer noen narkotisk virkning (f. eks. kunne det for forbindelser med formel A hvori R er lik hydrogen i dyreeksperiment også

ved intraperitoneal inngivning av den ekstrem høye dose på

10 000 mg/kg ikke iakttas noen narkosevirkning).

Derimot har forbindelsen med formel I hvori

X betyr metyl eller etyl som allerede nevnt ved høyere doseringer også hypnonarkotiske egenskpaer, således ble det som verdier av ED^q (d.v.s. den dose hvis administrering be-

virker ved 50 % av dyrene den angjeldende effekt) for "metylforbindelsen" med hensyn til den sedative virkningen fastslått 33,3 mg/kg (intraperitonealt), resp. 258 mg/kg (oral) mens ED^Q-verdien for den narkotiske virkning ligger ved 592 mg/kg

(intraperitonealt)

Sammenlignet til forbindelsene med formel A kunne det for forbindelsen med formel I (X = CH^) også finnes en utvidelse av den antikonvulsive virkning. Mens f. eks. forbindelse A (R = H) bare virker overfor eksperimentell krampe-utløsning ved elektrosjokk { EB^^ AAA mg/kg i.p.), altså til-svare virkningstypen av difenylhydantoin, er "metylforbindelsen" i samme dosisområde virksom som overfor den ved elektrosjokk utløste krampe (ED112 mg/kg i.p.) .som også overfor pent-etrazol-klonus (ED^q 91,4 mg/kg i.p.), tilsvarerraltså i tillegg dessuten virkningstypen av fenobarbitale i denne indi-kasjon. Derved er det spesielt å nevne at for den tidligere kjente forbindelse A (R = H) er den omtalte hemming av ved hjelp av ele'ktros j okk utløst krampe bare påvisbar ved intraperitoneal, imidlertid ikke ved oral administrering, men for den her omtalte "metylforbind el se" ved oral inngivning utgjør ED^q 181 mg/kg. Denne verdifulle utvidelse av virknings-spektret ved forbindelse med den generelle formel I, spesielt ved metylforbindelsen, sammenlignet til tidligere kjente stoffer var overraskende og kunne ikke forutsees.

Fremstillingen av de nye verdifulle forbindelser med den generelle formel I foregår ved omsetning av en forbindelse med formel hvori X har samme betydning som ovenfor, og Hal betyr et jodatom, eller fortrinnsvis et klor- eller bromatom, med en forbindelse med den generelle formel

hvori Me betyr alkalimetall, fortrinnsvis natrium eller kalium.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis således at

man oppløser forbindelsen med den .generelle formel II i et egnet oppløsningsmiddel, og forener med en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen med den generelle formel III, eventuelt under tilsetning av noe natrium- eller kaliumjodid. Egnede reaksjonsmedier er f. eks. dimetylformamid eller -acetamid, dimetylsulfoksyd, alifatisk alkohol .med 1-8 karbonatomer, butylacetat, acetonitril, åpenkjedet eller cykliske etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, toluen, xylen, cyklohexan, n-heptan, og lignende oppløsnings- eller suspensjonsmidler. Reaksjonen foregår fortrinnsvis ved den anvendte mediums koketemperatur, den kan imidlertid gjennom-føres ved tilsvarende forlegning av reaksjonstiden, også ved værelsestemperatur, eller under avkjøling. Til opparbeidelse av reaksjonsoppløsningen kan man blande vann og ekstrahere med egnede organiske oppløsningsmidler, som etere, hydro-karboner, halogenhydrokarboner, osv., og man kan imidlertid også avdestillere det anvendte oppløsningsmiddel, og vaske det som residiuet gjenblivende reaksjonsprodukt med vann,

og rense ved omkrystallisering.

Forbindelse med den generelle formel I kan også fremstilles idet man omsetter forbindelse med den generelle formel

hvori X har samme betydning som ovenfor, eller et salt av en forbindelse med den generelle formel IV med o-sulfobenzosyrediklorid eller -dibromid. Som salter av forbindelsene med formel IV, kommer det derved f. eks. i betraktning hydro-kloridene, hydrobromidene, sulfatene, fosfatene, formiatene, acetatene, benzensulfonatene, og lignende salter: med syrer.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig indifferent oppløsningsmidler, eventuelt under avkjøling og tilsetning av syrebindende stoffer, som trietylamin, trimetylamin, diiso-propyletylamin, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, osv. Som oppløsningsmidler kommer det med unntak av alkoholen i betraktning de samme stoffer slik de er nevnt for omsetning av forbindelsen©.II og III, imidlertid foretrekkes her dimetylformamid, eterene og hydrokarbonene. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen foregår på samme måte som angitt ovenfor, for omsetningen av forbindelsene II og III.

Man kan får forbindelsene med formel I av forbindelsen med formel IV også ved at man omsetter forbindelsen med formel IV med en forbindelse med formel V

hvori Hal og Hal' er like eller forskjellige, og betyr et

brom eller jodatom, og fortrinnsvis et kloratom, i nærvær av et oppløsnings-> eller suspensjonsmiddel, hensiktsmessig i nærvær av en base ved temperaturer mellom ca. 0 og 100°C, og deretter oksyderes den således dannede forbindelse med formel

hvori X har overnevnte betydning, i nærvær av en alifatisk karboksyl syre med 1 til 5 karbonatomer som oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 25 og 125°C. Som oksydasjonsmidler kommer det spesielt i betraktning hydrogenperoksyd eller persyrer, som peroksyeddiksyre, peroksypropionsyre, peroksybenzosyre, osv. Imidlertid kan det også finne anvendelse oksydasjonsmidler som kaliumpermanganat.

Egnet, i reaksjonen av forbindelsene med formel IV med forbindelsene med formel V anvendbare baser, er f. eks. tertiære aminér., som dietylamin, tripropylamin, N-etylpiperi-din eller spesielt piperidin eller et picolin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel.

Aminopiperidinonene-(2) med den generelle formel IV er under tiden allerede kjent fra litteraturen. De kan lett fåes -fra benzaliminopiperidinoner med den generelle formel

hvori X har overnevnte betydning ved at man hydrogenerer disse i et indifferent oppløsningsmiddel, f. eks. alkohol med nærvær av edelmetallkatalysator, fortrinnsvis palladiumkull, hensiktsmessig ved 20-4.0°C, og ved normaltrykk, enskjønt man

også kan anvende høyere temperaturer og hydrogentrykk. Opparbeidelsen foregår således at man f raf Utrerer katalyc-satoren og inndamper oppløsningen. Forbindelsene med formel IV oppstår derved vanligvis i en renhet som er tilstrekkelig for den vadere omsetning.

Forbindelsene med formel V er likeledeevallerede kjent. De lar seg eksempelvis oppnå idet det gåes ut fra difenyldisulfit-2,2'-dikarboksylsyrediklorid eller -dibromid med halogenering, spesielt ved behandling med klor eller brom i nærvær av et oppløsningsmiddel som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid.

Forbindelsene med den generelle formel I kan videre fremstilles idet en forbindelse med den generélle formel

hvori X hår. overnevnte betydning, cykliseres under vannav-spaltning. Ringslutningen kan foregår under anvendelse av fosforpentaklorid, tionylklorid, acetylklorid, klorhydrogen eller lignende sure, vannavspaltningsbefordrende forbindelser. Den kan imidlertid også bevirkes alene ved oppvarming, eventuelt i nærvær av et høytkokende oppløsnings- eller sus-pens jonsmiddél . Eventuelt kan man også anvende et funksjonelt derivat av syren med den genrelle formel VII, som f. eks. et syrehalogenid, eller en ester, og deretter bevirke ring-slutning under avspaltning av det tilsvarende halogenhydrogen eller alkoholer.

Videre kan fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I foregå ved at en forbindelse med den generelle formel hvori X har overnevnte betydning, og Y betyr et klor-, brom-eller jodatom, eller en hydroksylgruppe, cykliseres under avspaltning.av forbindelsen (altså klor-, brom- eller jodhydro-;"gen, resp. vann). Derved arbeider man når Y betyr en av de nevnte halogenatomer i nærvær av uorganiske eller organiske baser. Som sådanne kan det f. eks. anvendes ammoniakk,

vandig kali- eller natronlut, alkalialkoholater eller aminer, eksempelvis trietylamin. Herved kan aminet i tillegg tjene som oppløsningsmiddel, man kan imidlertid også anvende opp-løsningsmidler som benzen, toluen eller alkoholer. Reaksjonen forløper såvel ved værelsestemperatur som også ved forhøyet temperatur.

Betyr derimot Y hydroksylgruppe, så gjennom-fører man ringslutningsreaksjonen fortrinnsvis under tilsetning av sure, vannavspaltende virkende midler, f. eks. tionylklorid, acetylklorid, acetanhydrid, som også kan tjene som oppløsnings-resp. suspensjonsmiddel, eventuelt i nærvær av et indifferent oppløsnings- eller suspensjonsmiddel. Ringslutningen kan imidlertid også bevirkes alene ved oppvarming, eventuelt i et høytkokende oppløsnings- eller susppnsjonsmiddel.

Etter gjennomføring av ringslutningsreaksjonen foregår opparbeidelsen av reaksjonsblandingen som omtalt ved de overnevnte fremgangsmåter.

Forbindelsen med den generelle formel I inne-holder ét asymmetrisk substituert karbonatom, og kan derfor opptre i optisk aktive former. Oppfinnelsen omfatter såvel racematene som også de optisk aktive former av forbindelsene med formel I, resp deres fremstillingsfremgangsmåte.

For fremstilling av optisk aktive former, går man hensiktsmessig ut fra optisk aktive former av forbindelsene med formel II, resp. IV, og omsetter disse som nevnt ovenfor med en forbindelse med formel III, resp. med o-sulfobenzosyrediklorid, eller -dibromid, resp. med en forbindelse med formel V, fulgt av en oksydasjonsreaksjon. Man kan imidlertid også ved de videre ovenfor omtalte fremgangsmåtevarianter gå ut fra optisk aktive forbindelser, eller oppdele racematene av forbindelsene med formél I.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp

av noen eksempler, hvor alle temperaturangivelser er u-korrigert. Ved gjennomføring av eksemplene ble det ikke arbeidet mot oppnåelse av maksimale utbytter.

Eksempel 1

6,8 g 3-brom-3-metylpiperidino-(2)-og 8 g tørt natriumsalt 2,3-dihydro-3-okso-1,2-benzisotiazol-dioksyd (1,1) oppvarmes i 25 ml destillert dietylformamid i 75 minutter under omrøring ved 110-115°C. Man avkjøler, tilsetter 75 ml vann, og etteromrører i 30 minutter. Deretter frasuger man dannet utfelling, vasker med vann, og tørker ved 80°C i vakuum. Ved omkrystallisering fra n-butanol får man 3(2,3-dihydro -1. ,1-dioksido-3-oksb-1,2-benzisotriazol-2-yl)-3-metyl-2-okso-piperidin av sm.p. 211-215 C. Utbytte 24 % av d et teoretiske.

Det i overnevnte eksempel som utgangsmaterial anvendte 3-brom-3-metylpiperidinon-(2) får man på følgende måte : 5,15 g 3-metylpiperidinon-(2) - (Ber . 24- s. 244-5) og 50 ml kloroform avkjøles til 0°C. Nå innfører man under om-røring ved 0-5°C 19 g fosforpentaklorid,. tilsetter 0,2 g vannfritt' sinkklorid, oppvarmer til 15°C, og lar 2,5 ml brom i 5 ml kloroform"tildryppe. Man oppvarmer under om-røring 5 timer ved 40°C. Den avkjølte blanding setter man på is, og blander den for avfarvning med fast natriumhydrogen-sulfid. Nå adskilles kloroformsjiktet, og den vandige fase ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformoppløsninger tørker, man over magnesiumsulfat, og avdestillerer kloro-

form i:ii vakuum. Derved oppstår et halvfast produkt som omkrystalliseres fra aceton.. Man få>r således 3-brom-3-metylpiperidinon-(2) i et utbytte på 81 % av det teoretiske med sm.p. 107-1090C

Eksempel 2

6,3 g 3-amino-3-metyl-piperidinon-(2) £j. Med. Chem. 21 50-55 0978)J/ oppløses i 4-6 ml absolutt dimetyl-

formamid. Under isavkjøling tilsetter man 11,8 g o-sulfobenzosyrediklorid av sm.p. 79 C (Beilst ein, Hauptwerk, Bind 11, 374-) og setter deretter dråpvis ved 0°C 13,9 ml trietyl-r amin til reaksjonsblandingen. Man omrører 24- timer ved 0°C, tilsetter deretter under isavkjøling 120 ml destillert vann, ekstraherer med kloroform, og vasker kloroformoppløsningen med vann. Den over magnesiumsulfatet.tørkede kloroformopp-løsning inndampes deretter i vakuum. Residuet oppløser man i litt absolutt etanol, omrører i.isbad, frasuger de dannede krystaller, og omkrystalliserer fra n-butanol. Man får således 3- (2, 3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso--1,2-benzisotiazol-2-yl)-3-metyl-2-oksopiperidin i form av hvite krystaller,

av sm.p. 211-215°C identisk med det ifølge eksempel 1 dannede produkt. Utbytte 64. % av det teoretiske.

Eksempel 3

2,05 g 3-etyl-3-aminopiperidinon-(2) oppløses i 15 ml absolutt dimetylformamid. Under isavkjøling tilsetter man 3,45 g o-sulfobenzosyrediklorid, og tilsetter deretter dråpvis ved 0-5°C 4>05 ml trietylamin til reaksjonsblandingen. Man lar det etterreagere noen tid under isavkjøling, holder deretter noen timer ved værelsestemperåtur, tilsetter deretter under isavkjøling 45 ml destillert vann, ekstraherer med kloroform og vasker klorof ormoppløsningen med vann. Den ;i over magnesiumsulfat tørkede kloroformoppløsning inndampes deretter i vakuum. Residuet oppløser man i varm eddiksyre-etylester, lar det avkjøle,frasuge de dannede krystaller, omkrystallisere fra n-butanol. Man får således 3-etyl-3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okos-1,2-benzisotiazol-2-yl)-2-oksopiperidin i form av hvite krystaller av sm.p. 207-209°C

i et utbytte på 5 % av det teoretiske.

Det i foregående eksempel som utgang-smaterial anvendte 3-etyl-3-aminopiperidinon-(2) får man på følgende måte :

3,3 g 3-etyl-3-benzaliminopiperidinon-(2) /J.

Med. Chem. 18, 600 ff (1975)_7 oppløses i 200 ml absolutt etanol. Man tilsetter 5 g 10 %- lg palladiumkull, og hydro generer ved værelsestemperatur og normaltrykk, inntil det er opptatt en tepretisk beregnet.mengde hydrogen. Man frasuger katalysatoren, avdestillerer etanolet i vakuum, og tørker det faste residium i vakuum ved 50°C. Man får således 3-etyl-3-aminopiperidinon-(2) i et utbytte på 95 % av det teoretiske. Produktet er tilstrekkelig rent for den videre omsetning.

Eksempel U

5 g 5-amino-2-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-2-okso-1,2-benzisotiazol-2-yl)-2-metyl-valeriansyre kokes i 150 ml toluen under vannutskiller inntil avslutning av vannavspalt-ning. Etter avkjøling inndampes i vakuum til et lite volum og filtreres deretter. Residuet omkrystalliserer fra n-butanol. Man får således 3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1 , 2-benzisotiazol-2-yl)-3-metyl-2-oks.opiperidin av sm.p. 211-215°C, identisk med det ifølge eksempel 1 dannede produkt i utbytte på 31 % av det teoretiske.

Eksempel ;5

3,75 g, 5-brom-2-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzisotiazol-2-yl)-2-metyl-valeriansyreamid oppløses i 100 ml xylen. Under tilsetning av 1,3 g .etyldiisopropyl-amin oppvarmerman 2 timer til tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling inndampes i vakuum til et lite volum, og filtreres deretter. Residuet omkrystalliseres fra n-butanol. Man får 3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benziosotriazol-2-yl)-3-metyl-2-oksopiperidin av sm.p. 211- 215°C■identisk med det ifølge eksempel 1 dannede produkt i et utbytte på 25 % av det teoretiske.

Eksempel 6

5 g 2-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benz-isotiazol-2-yl)-5-hydroksy-2-metyl-valeriansyreamid oppløses i 150 ml xylen, og oppvarmes på under vannutskiller i flere timer til tilbakeløpstemperaturen. Etter utskillelse av den teoretiske vannmengde lar man det avkjøle, inndamper i vakuum til et lite volum, filtrerer, og får således 3-(2,3- dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzisotiazol-2-yl)-3-metyl-2- oksopiperidin i form av hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra n-butanol smelter forbindelsen ved 211-215°C, og er identisk med det ifølge eksempel'1 dånnede produkt i et utbytte på 37 % av det teoretiske.

Eksempel 7

Man går frem i eksempel 2, idet det imidlertid istedenfor 3-amino-3-metyl-piperidinon-(2) anvendes 1, 1 g 3- amino-3-n-propylpiperidinon-(2)- resp. 8,.4. g 3-amino-3-n-butyl-piperidinon-(2 ) - , og får således:'

3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzisotiazol-2- yl)-3-n-propyl-2-oksopiperidin av sm.p. 235-237°C i et utbytte på 26 % av det teoretiske, resp.

3-n-butyl-3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzisotiazol-2-yl)-2-oksopiperidin av sm.p. 220-222°C i et utbytte på 21 % av det teoretiske.

Eksempel 8

11,8 g o-sulfobenzosyrediklorid oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Under isavkjøling og omrøring tilsetter man ved 0°C dråpvis en oppløsning av 6,3 g 3-amino-3- metyl-piperidinon - (2)-og 1.3,.9 ml trietylamin i 30 ml absolutt dimetylformamid, omrører ennå 24- timer ved 0°C og tilsetter deretter under isavkjøling 2.50 ml vann. Blandingen filtreres, residuet vaskes med vann, og omkrystalliserer fra n-butanol idet man får det samme produkt som i eksempel 1 i et utbytte på 68 % av det teoretiske.

Eksempel 9

25,6 g 3-amino-3-metyl-piperidinon-(2) innføres ved -20°C i 300 ml absolutt dimetylformamid. Under omrøring blander man med 4-7,8 g o-sulf obenzosyrediklorid, omrører i 15 minutter, og tilsetter deretter dråpvis ved -18 til -20°C 55,2 ml trietylamin. Man omrører 4-5 timer ved -20°C, og blander deretter under avkjøling langsomt med 400 ml vann,

idet man ikke lar temperaturen stige over 0°C. Etter tilsetning av 200 ml kloroform, lar man temperaturen under omrøring stige til 18°C, og frafiltrerer deretter den dannede utfelling.

Denne vaskes med vann, og omkrystalliserer etter tørkning

fra metanol idet man får 3-(2,3-dihydro-1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzisotiazol-2-yl)-3-metyl-2-oksopiperidin i form'

av hvite krystaller av sm,p. 211-215°C og et utbytte på

65 % av det teoretiske.

Eksempel 10

A, 3 g 3-amino-3-metyl-pipe>ridinon-(2 )-oppløses

i 25 ml pypidin, og blandes under omrøring langsomt med en oppløsning av 6,9 g 2-klormerkaptobenzoylklorid i 25 ml karbontetraklorid. Man tilsetter ytterligere 25 ml karbontetraklorid, oppvarmer under omrøring i 30 minutter til 60°C, avkjøler og blander deretter med isvann. Etter adskillelse av sjiktene, ekstraheres det vandige sjikt med karbontetraklorid, og de forenede organiske oppløsninger vaskes med vann. Etter tørkning over magnesiumsulfat avdestilleres karbontetraklorid i vakuum. Residuet oppløses i 25 ml iseddik,

og blandes langsomt under omrøring med 10 ml av en 50 %- lg oppløsning av peroksyeddiksyre i eddiksyre. Blandingen oppvarmes under omrøring langsomt til 100°C,, og avkjøles etter 30 minutter'ved denne temperatur. Man tilsetter langsomt 5 ml metanol etter 10-15 minutter 200 ml vann. Utfellingen frafiltreres og omkrystalliseres fra nrbutanol' eller man får 3 - (2, 3-dihydro-1 , 1-dioksido-3-okso-1 ,2-benzisotiazol"-2-yl)-3-metyl-2-okso-piperidin i et utbytte på 21 % av det teoretiske og med sm.p. 211-215°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye lactamforbindelser med formel

hvori X betyr en eventuell forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer,karakterisert vedat a) en forbindelse med formel

hvori X har. overnevnte betydning, og Hal betyr et jodatom eller fortrinnsvis et klor- eller bromatom, omsettes i nærvær av et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel eventuelt under tilsetning av natrium- eller kaliumjodid, fortrinnsvis ved det anvendte reaksjonsmediets kokepunkt, med en forbindelse med formel

hvori Me betyr et alkalimetall, fortrinnsvis natrium eller kalium, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvori X har overnevnte betydning, eller et fra en syre avledet salt av en forbindelse med formel IV omsettes \i et indifferent oppløsningsmiddel med o-sulfobenzosyrediklorid eller -dibromid, eventuelt under avkjøling og fortrinnsvis under tilsetning av syrebindende midler, eller med o-sulfo-bensosyreanhydrid eller c) en forbindelse med den generelle formel IV, eller fra en syre avledet salt av en forbindelse med formel IV, omsettes i et indifferent oppløsningsmiddel ved temperaturer fra ca. 0° til 100°C, og fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, med en forbindelse med formel

hvori Hal og Hal' er like eller forskjellige, og betyr brom- eller jodatom eller fortrinnsvis et kloratom, og deretter oksyderes den derved dannede forbindelse med formel

i nærvær av en som oppløsningsmiddel tjenende ali£atisk karboksyl syre med 1 til 5 karbonatomer ved 25-125°C, fortrinnsvis ved hjelp av peroksyforbindelse til en forbindelse med formel I eller d) en forbindelse med formel

hvori X har overnevnte betydning, eller et funksjonelt derivat av en syre med formel VII, cykliseres ved oppvarming, evenr tuelt i nærvær av et høytkokende oppløsnings- eller sus-pens jonsmiddel, og/eller ved behandling med sure vannavspaltende virkende midler, eller e) en forbindelse med formel

hvori X har overnevnte betydning, og Y betyr en klor-, brom- eller jodatom eller en hydroksylgruppe, cykliseres eventuelt i nærvær av et indifferent oppløsningsmiddel, nemlig når Y betyr et av de nevnte halogenatomer i nærvær av organiske eller uorganiske baser, eller hvis Y betyr en hydroksylgruppe i nærvær av sure avsp;pltende virkende midler, eller ved oppvarming,, fortrinnsvis i et høytkokende opp-løsnings* eller suspensjonsmiddel.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av optisk-aktive former av forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat man med fremgangsmåte-variantene a eller b går ut fra optisk aktive former av forbindelsene med de generelle formler II eller IV.