NO820047L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider

Info

Publication number
NO820047L
NO820047L NO820047A NO820047A NO820047L NO 820047 L NO820047 L NO 820047L NO 820047 A NO820047 A NO 820047A NO 820047 A NO820047 A NO 820047A NO 820047 L NO820047 L NO 820047L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
carbon atoms
ethyl
compound
Prior art date
Application number
NO820047A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Grell
Gerhart Griss
Robert Sauter
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO820047L publication Critical patent/NO820047L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye.karboksylsyreamider med den generelle formel
og deres salter, særlig deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og baser.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på stoffskiftet, fortrinnsvis en blodsukkersenkende virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr
og R2, som kan være like eller forskjellige, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer eller cykloalkylgrupper med 5 til 7 karbonatomer eller
og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom, en uforgrenet alkyleniminogruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer eller med en hydroksygruppe, eller
hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe, med et oksygen- eller svovelatom eller med en iminogruppe, som kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe, eller hvor en etylengruppe kan være erstattet med en o-fenylengruppe;
en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, eh mettet eller delvis umettet■azabicykloalkylgruppe med 6 til 10 karbonatomer, en aza-1,4-dioksa-spiroalkylgruppe
med 6 til 8 karbonatomer, en heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino- eller dekametyleniminogruppe,
R^et .hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-, alkyl-,
hydroksy-, alkoksy-, alkanoyloksy-, merkapto-, alkylmerkapto-, nitro-, amino-, cyano-, alkanoyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, aminosulfonyl-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-,
alk6ksykarbonylami.no- eller alkylsulfonylaminogruppe , idet hver alkyIdel i de ovennevnte grupper i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; en aralkoksygruppe med 7 til 10 karbonatomer eller en arylkarbonylaminogruppe, et hydrogenatom eller.en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer ,
Ri- et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med
1 til 3 karbonatomer,
A en binding, en eventuelt med en.alkylgruppe med 1 til 5
karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, med en hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, cyano-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbony1-, aryl- eller aralkylgruppe substituert metylengruppe, idet hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; en cykloalkylidengruppe med 3 til 7 karbonatomer eller en vinylidengruppe med formelen
idet Rg og R7, som kan være like eller for-
skjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper med hver
til 3 karbonatomer, eller også- en av restene Rg eller Ry en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en aryl- eller aralkylgruppe, eller R^og R^sammen med det mellomliggende
karbonatom en cykloalkylidenrest med 5 til 7 karbonatomer,
B en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer
substituert metylen- eller etylengruppe, og
W et hydrogen- eller halogenatom, en nitrogruppe, en eventuelt med en alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, en eventuelt med en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe eller to alkoksykarbonylgrupper med hver ialt 2 til 4 karbonatomer substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en med en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer substituert alkenylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, én dialkoksymetyl- eller trialkoksymetylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, en alkylendioksymetylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer i alkylendelen, en 1,3-oksazolin-2-yl- eller cyanogruppe,
en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 4 karbonatomer i hver alkyIdel substituert aminokarbonylgruppe, en uforgrenet alkyleniminokarbonylgruppe med ialt 5 til 8 karbonatomer, en morfolinokarbonylgruppe, en (dialkyl-dioksolanyl)-alkoksykarbonylgruppe med ialt 7 til 10 karbonatomer eller en karboksygruppe og dens estere, idet alkylestere med 1 til 6 karbonatomer i alkyIdelen kan være substituert, med unntagelse av a-stillingen, med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-,. dialkylamino-, 1,3-dimetyl-xantin-7-yl-, alkanoyloksy-, aroyloksy-, aralkanoyloksy-eller pyridinkarbonylgruppe eller med to hydroksygrupper, idet en metyl- resp. metylengruppe i hvert tilfelle bare kan være substituert med én hydroksygruppe, eller med en gruppe med formelen
hvor A, B og til R,- er som innledningsvis angitt,
idet hver alkylsubstituent i de ovennevnte alkylestere kan inneholde 1 til 3 karbonatomer.
Blant de betydninger som er nevnt innledningsvis ved definisjonen av restene, kommer f.eks. i betraktning for R^og R_ sammen med nitrogenatomet en dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, diisobutylamino-, dipentylamino-, diheksylamino-, N-metyl-N-etylamino-, N-metyl-N-propylamino-, N-isopropyl-N-propylamino-, N-isobuty1-N-propylamino-, N-metyl-N-isopropylamino-, N-metyl-N-butylamino-, N-etyl-N-butylamino-, N-ety1-N-isopropylamino-, N-ety1-N-pentylamino-, N-propyl-N-butylamino-, N-metyl-N-cyklopenty1-amino-, N-ety1-N-cyklopentylamino-, N-mety1-N-cykloheksylamino-, M-etyl-N-cykloheksylamino-, N-propyl-N-cykloheksylamino-, N-isobutyl-N-cykloheksy lamino^-, pyrrolidino-, piperidino-, heksaraetylenimino-, heptametylenimino-, oktaraetylenimino-, nonametylenimino-, dekametylenimino-, dimetylazetidino-, metyl-pyrrolidino-, dimety1-pyrrolidino-, ety1-pyrrolidino-, mety1-piperidino-, dimety1-piperidino-, ety1-piperidino-, dietyl-piperidino-, metylety1-piperidino-, propy1-piperidino-, mety1-propyl-piperidino-, isopropy1-piperidino-, cis-3,5-dimety1-piperidino-, trans-3,5-dimety1-piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, N-mety1-piperazino-, N-etyl-piperazino-, N-propyl-piperazino-, N-isopropy1-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, N-(2-fenyl-etyl)-piperazino-, N- (3-fenyl-prppyl)-piperazino-, N-feny1-piperazino-, N-fluorfeny1-piperazino-, N-klorfenyl-piperazino-, N-bromfenyl-piperazino-, hydroksy-pyrrolidino-, hydroksy-piperidino-, hydrdksy-heksametylenimino-, pyrrolidon-l-yl-, piperidon-l-y1-, heksahydroazepinon-l-yl-, tetrahydro-isokinolin-2-yl-, oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl-, dihydro-isoindol-2-yl-, heksahydro-isoindol-2-yl-, oktahydro-isoindol-2-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl-, 3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-3-yl-, 3-aza-bicyklo [3.2.1] oktan-3-yl- , 3-aza-bicyklo [3.2.2] nonan--3-yl- , 1,4-dioksa-7-aza-spiro[4,4]nonan-7-y1-, 1,4-dioksa-7-aza-spiro [4,5]dekan-7-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-y1-, 1, 4-dioksa-8^-aza-spiro [4 , 6] undekan-8-yl- , pyrrolino- eller tetrahydropyridino-gruppe,
.for- R- et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom,
en metyl-, etyl-, propy1-, isopropy1-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, acetoksy-, propionyloksy-, merkapto-, metylmerkapto-, etylmerkapto-, propylmerkapto-, isopropylmerkapto-, trifluormety1-, nitro-, cyano-, formyl-, acetyl-, propiony1-, aminosulfony1-, amino-, metylamino-, etylamino-, propylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, N-metyl-N-etylamino-, N-metyl-N-isopropylamino-, N-ety1-N-propylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonylamino-, etylsulfonyl-amino-, propy lsulf onylamino- , isopropylsulf onylamino-.,
karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykårbonyl-, metoksykarbonylamino-, etoksykarbonylamino-, propoksykarbonylamino-, isopropoksykarbonylamino-, benzoylamino-,
benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 3-fenylpropoksy-, aminokarbonyl-, metylamin<p>karbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, dipropylaminokarbonyl-, metyletylaminokarbonyl-eller metylpropylaminokarbonylgruppe,
for R, et hydrogenatom, en metyl-, etyl-,, propyl- eller isopropylgruppe,
for Rj. et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom,
en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe,
for A en enkeltbinding, en metylen-, etyliden-, ety1-metylen-, propylmetylen-, isopropylmetylen-, butylmetylen-, pentylmetylen-, dimetylmetylen-, dietylmetylen-, dipropylmetylen-, metyletyl-.metylen-, metylpropyl-metylen-, etylpropyl-metylen-, etyl-isopropy1-metylen-, etylen-, metyletylen-, etyl-etylen-, propyl-etylen-, dimety1-etylen-, cyklopropy1-metylen-, cyklobuty1-metylen-, cyklopenty1-metylen-, cykloheksy1-metylen-, cykloheptyl-metylen-, cyklopropyliden-, cyklobutyliden-, cyklopentyliden-, cykloheksyliden-, cykloheptyliden-, karboksy-metylen-, metoksykarbonyl-metylen-, etoksykarbony1-metylen-, propoksykarboiryl-metylen-, hydroksymety1-metylen-, 1-hydroksy-ety1-metylen-, 2-hydroksyetyl-metylen-, 1-hydroksypropy1-metylen-, 3-hydroksypropy1-metylen-, metoksymety1-metylen-, etoksymetyl-metylen-, propoksymetyl-metylen-, 1-metoksyetyl-métylen-, 2-metoksyety1-metylen-, 2-etoksyetyl-metylen-, cyano-metylen-, aminokårbony1-metylen-, metylaminokarbonyl-metylen-, dimetylaminokarbonyl-metylen-, etylaminokarbonyl-metylen-, dietylaminokarbonyl-metylen-, propylaminokarbonyl-metylen-, fenyl-metylen-, benzyl^metylen-, 1-fenyletyl-metylen-, 2-fenyletyl-metylen-, 3-fenylpropyl-metylen-, 2-fenylpropyl-metylen-, vinyliden-, metyl-vinyliden- dimetyl-vinyliden-, ety1-vinyliden-, dietyl-vinyliden-, propy1-vinyliden-, dipropyl-vinyliden-, étylmety1-vinyliden-, etylpropyl-vinyliden-, metylpropyl-vinyliden-, cyklopentyl-vinyliden-, cykloheksyl-vinyliden-, feny1-vinyliden-, benzyl-vinyliden-, 2-fenetyl-vinyliden-, cyklopropyliden-metylen-, cyklopentyliden-metylen-, cykloheksyliden-metylen- eller cykloheptyliden-metylen-
gruppe,
for B en metylen-, etylen-, etyliden-, ety1-metylen-, propy1-metylen- eller isopropyl-metylengruppe, og
for W et hydrogen-, klor-, brom- eller jodatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropy1-, hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, 2- hydroksyetyl-, 1-hydroksypropyl-, 3-hydroksypropy1-, karboksy-metyl-, 1-karboksyetyl-, 2-karboksyetyl-, 3-karboksypropy1-, metoksykarbonyl-mety1-, etoksykarbony1-metyl-, propoksykarbonyl-metyl-, 2-metoksykarbonyl-etyl-, 2-etoksykarbonyl-etyl-, 3- etoksykarbonyl-propyl-, bis-(metoksykarbonyl)-mety1-, bis-(etoksykarbonyl)-metyl-, 2,2-bis-(etoksykarbonyl)-etyl-, karboksy-viny1-, karboksy-propenyl-, karboksy-pentenyl-, metoksykarbonyl-vinyl-, etoksykarbonyl-vinyl-, propoksykarbonyl-vinyl-, formyl-, acetyl-, propionyl-, dimetoksy-mety1-, dietoksy-metyl-, dipropoksy-metyl-, trimetoksy-mety1-, tri-etoksy-metyl-, 1,2-etylendioksy-metyl-, 1,3-propylendioksy-metyl-, cyano-, nitro-, amino-, formylamino-, acetamino-, propionylamino-, 1,3-oksazolin-2-yl-, aminokarbonyl-, metyl-aminokarbony1-, etylaminokarbonyl-, propylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, butylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, dipropylaminokarbonyl-, dibutylaminokarbonyl-pyrrolidinokarbony 1-, piperidino-karbonyl-, heksametyleniminokarbonyl-, heptametylenimino-karbonyl-, morfolinokarbonyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbony1-, isopropoksykarbony1-, butoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, pentoksykarbonyl-, heksoksykarbonyl-, heptoksykarbonyl-, oktoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, butenyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, 1- f enyletoksykarbonyl-, 2-f enyletoksy-karbonyl- , 3-'fenyl-propoksykarbonyl-, 2-hydroksyetoksykarbonyl-, 2-hydroksy-propoksykarbony1-, 3-hydroksypropoksykarbonyl-, 2-metoksy-etoksy-karbonyi-, 2-etoksyetoksykarbonyl-, (2,2-dimetyl-dioksolan-4-yl)-metoksykarbonyl-, 2-(2,2-dimetyl-dioksolan-4-yl)-etoksykarbonyl-, (2,2-dietyl-dioksolan-4-yl)-metoksykarbonyl-, 2- (2,2-dietyl-dioksolan-4-yl)-etoksykarbonyl-, 3-(2,2-dimetyl-dioksolan-4-yl) -propoksykarbonyl-, 2-amino-etoksy.karbonyl- , 2-dimetylaminoetoksykarbonyl-', 2-dietylamino-etoksykarbonyl-, 2-(1,3-dimetyl-xantin-7-yl)-etoksykarbonyl-, 2-acetoksy-etoksy-karbonyl-, 2-benzoyloksy-etoksykarbony1-, 2-fenylacetoksy-etoksykarbonyl-, 2-pyridinkarbonyloksy-etoksykarbony1-, 2,3-dihydroksy-propoksykarbonyl-, 3,4-dihydroksy-butoksykarbonyl-, 2-[4-f(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonyl metyl]-benzoyloksy]-etoksykarbonyl- eller 3-[4-[(l-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoyloksy]-propoksykarbony1-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
R, og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en dialkylamino- eller N-alkyl-cykloheksylamiriogruppe, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 4 karbonatomer; en eventuelt med
én eller to metylgrupper substituert, uforgrenet alkyleniminogruppe med 3 til 6 karbonatomer, en hydroksypiperidino-, piperidon-l-yl-, tetrahydro-pyridino-, morfoliho-, tiomorfolino-, N-metyl-piperazino-, N-benzy1-piperazino-, N-klorfenyl-piperazino-, heptametylenimino- eller oktametyleniminogruppe,
en mettet eller delvis umettet azabicykloalkylgruppe med 7 til 9 karbonatomer, en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, hvor en etylengruppe er erstattet med en o-fenylengruppe , eller en 1 ,.4-dioksa-aza-spiro-alkylgruppe med
7 eller 8 karbonatomer,
R^betyr et hydrogen-,, fluor-, klor-, brom- eller jodatom,
en metyl-, trifluormety1-, hydroksy-, metoksy-, benzyloksy-, acetoksy-, merkapto-, metyimerkapto-, nitro-, amino-, dimetylamino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, benzoylamino-, etoksy-karbonylamino-, cyano-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, acetyl- eller aminosulfony1-gruppe,
R^betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R,- betyr et hydrogenatom, et kloratom eller en mety lgruppe,
A betyr en binding, en eventuelt med en alkylgruppe med
1 til 3 karbonatomer, en fenyl-, cykloheksyl-, karboksy-, metoksykarbonyl- eller hydroksymetylgruppe substituert metylen-.gruppe, en dimety1-metylen-, cyklopropyliden- eller etylengruppe eller en vinylidengruppe med formelen
hvor Rg og R^, som kan være like eller forskjellige,
betyr hydrogenatomer eller metylgrupper, eller Rg og R^sammen med det mellomliggende karbonatom betyr en cykloalkylidenrest med 5 eller 6 karbonatomer,.
B betyr en metylen-, etyliden- eller etylengruppe, og
W betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, hydroksymety1-, cyano- eller karboksyvinylengruppe, en med en karboksygruppe eller med én eller to alkoksykarbonylgrupper med hver ialt 2 til 4 karbonatomer substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en med et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, hydroksy-, alkoksy-, (2,2-dimetyl-dioksolan-4-yl)-metoksy-, benzyloksy-, pyridylmetoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, piperidino- eller morfolinogruppe substituert karbonylgruppe, idet hver alkyldel i de ovennevnte grupper kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller en gruppe med formelen
hvor n betyr tallet 2, 3 eller 4 og
Rg betyr en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, acetoksy-, benzoyloksy-, pyridinkarbonyloksy- eller dialkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, en 1,3-dimetyl-xantin-7-yl-gruppe eller en gruppe med formelen:
hvor A, B og R^til R,- er som ovenfor angitt, spesielt de forbindelser hvor resten
står i 2—stilling
og resten W i 4'-stilling, og
hvis de inneholder et asymmetrisk- karbonatom, deres optisk aktive antipoder og deres salter.
Spesielt foretrukne forbindelser ér imidlertid de med
den generelle formel
hvor
og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en dimetylamino-, pyrrolidino-, metylpyrrolidino-, piperidino-, metylpiperidino-, dimetylpiperidino-, tetrahydro-pyridino-, 2-oktahydro-isoindolo- eller heksametylenimino-gruppe,
R^betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en metylgruppe,.'
A betyr en eventuelt med en cykloheksyl-, fenyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, en dimetyl-metylen-eller en vinylidengruppe med formelen
hvor R, og R~hver betyr et hydrogenatom eller
sammen med det mellomliggende karbonatom en cykloheksyliden-gruppe, og
W betyr en metyl-, hydroksymety1- eller karboksymetylgruppe, en med et hydrogenatom, en metyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, 2-hydroksyetoksy-, 2-metoksy-etoksy-, (2,2-dimetyl-dioksolan-4-yl)-metoksy- eller 2-dietyl-aminoetoksy-gruppe substituert karbonylgruppe,
deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer resp. baser.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) Acylering av et amin med den generelle formel
hvor A pg R^til R. er som innledningsvis angitt, resp. når
A representerer en av de innledningsvis nevnte vinylidengrupper, dets- tautomerer eller dets litium- eller magnesiumhalogenid-kompleks, med en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R,, og B er som innledningsvis angitt, og
W har de for W innledningsvis nevnte betydninger eller betyr
en karboksylgruppe som er beskyttet med en beskyttelsesrest, ellér med dens eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte, reaktive derivater.-
Som reaktive derivater av en forbindelse med den generelle formel III kommer f.eks. i betraktning dens estere så som metyl-, etyl- eller benzylesteren, dens tioestere så som metyltio-
eller etyltioesteren, dens halogenider så som syrekloridet,
dens anhydrider eller imidazolider.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N1-dicykloheksyl-karbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N1-karbonyldiimidazol eller N,N-'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid, eller et aminogruppe-aktiverende middel, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, eller' en tertiær, organisk base så som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel,
ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan også utføres uten oppløsnings-middel, og videre kan vann dannet under omsetningen fjernes ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarmning med toluen på en vannutskilier, eller ved tilsetning av et tørremiddel så som magnesiumsulfat eller molekylsikt..
Hvis nødvendig foretas den påfølgende avspaltning av en beskyttelsesrest fortrinnsvis hydrolytisk, hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsnings-middel så som vann, metanol, etanol, etanol/vann, vann/ isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
En som beskyttelsesrest anvendt tert.butyl-rest kan også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel så
som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk'mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre.
Videre kan en som beskyttelsesrest anvendt benzylrest
også avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid. b) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe:
Spaltning av en forbindelse med den generelle formel
hvor til , A og B er som innledningsvis angitt, og D betyr en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres til e.n karboksygruppe.
Som hydrolyserbare grupper kommer f.eks. i betraktning funksjonelle derivater av karboksygruppen, så som dens usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, en nitrilgruppe, en malonester-(1)-y1-gruppe, en tetrazolylgruppe,
en eventuelt substituert 1,3-oksazol-2-yl- eller 1,3-oksazolin-2-yl-gruppe og som termolytisk avspaltbare grupper f.eks. estere med tertiære alkoholer, f.eks. en tert.butylester, og som hydrogenolytisk avspaltbare grupper f.eks. aralkylgrupper, så som en benzylgruppe.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre,' fosforsyre eller triklcr-eddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks.
ved temperaturer mellom.romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis D i en forbindelse med den generelle formel IV betyr en nitril- eller aminokarbonylgruppe, kan denne gruppe også overføres til »en karboksygruppe med et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre så som svovelsyre, idet denne hensiktsmessig samtidig anvendes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Hvis D i en forbindelse med den generelle formel IV f.eks. betyr en tert.butyloksykarbonylgruppe, kan tert.butyl-gruppen også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel så som metylenklorid, k.loroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og. fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40 og 100°C.
Hvis D i en forbindelse med den generelle formel IV f.eks. betyr en benzyloksykarbonylgruppe, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogénolytisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidig andre grupper medreduseres, f.eks. kan en halogenforbindelsé dehalogeneres, en nitrogruppe kan overføres til den tilsvarende aminogruppe, og en vinylidengruppe kan overføres til den tilsvarende alkylidengruppe.
c) Omsetning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor R., til R,-, Å, B og W er som innledningsvis angitt,
R2' betyr et hydrogenatom eller har de for R2ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^' har de for R^ innledningsvis angitte betydninger eller sammen med resten R2<1>i formel V betyr en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert, lineær alkylengruppe med 4 til 6 karbonatomer eller en
n-pentylengruppe, hvor den tredje metylengruppe er erstattet med et oksygen- eller svovelatom, og
E betyr, en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom
eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en meta-nsulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe , eller også et hydrogenatom når i ' en metylengruppe er erstattet med en aldehyd- eller ketonkarbonylgruppe,
om nødvendig i nærvær av et reduksjonsmiddel og eventuelt påfølgende hydrolyse'.
Som alkyleringsmidler med formel VI kommer f.eks. i betraktning de passende halogenider eller sulfater så som metyljodid, etyljodid, propylbromid, dimetylsulfat eller dietyl-sulfat.
' Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel
så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt, i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller kalium-tert.butylat, eller en tertiær organisk base så
som pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 75°C. Hvis man anvender en forbindelse med den generelle formel V hvor W betyr en karboksyl^-gruppe, kan denne karboksylgruppe alt efter de anvendte reaksjons-betingelser, f.eks. ved temperaturer, over romtemperatur og i nærvær av en egnet base, f.eks. natriumkarbonat, samtidig overføres til den tilsvarende ester.
Metyleringen kan også utføres ved at en forbindelse med
den generelle formel V omsettes med formalin i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. maursyre eller hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium eller platina, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som maursyre eller iseddik, ved temperaturer opptil reaksjonsblandingens koketemperatur.
Videre kan alkyleringen også foretas med en tilsvarende karbonylforbindelse i nærvær av et hydrid så som natriumcyanoborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som acetonitril/ eddiksyre .eller dimetylformamid/eddiksyre, fortrinnsvis ved pH 7 og ved'temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den eventuelt påfølgende hydrolyse foretas fortrinnsvis
med et vandig oppløsningsmiddel så som vann/metanol, vann/
etanol eller vann/dioksan, i nærvær av en syre så som saltsyre
eller svovelsyre, eller I nærvær av en base så som natrium-eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom. 50 og,100°C.
d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W er en karboksygruppe, en alkanoylgruppe med
1 til 3 karbonatomer eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer : Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor til R^, A og B er som innledningsvis angitt, med fosgen^et oksalylhalogenid, et alkyl- eller alkanoylhalogenid med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen eller med hydrogencyanid/ hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenklorid, i nærvær av en Lewis-syre.
Herunder kommer i betraktning som halogenider særlig klorider og bromider, og som Lewis-syre særlig aluminiumklorid.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, nitrobenzen, klorbenzen, diklorbenzen, tetrakloretan eller karbondisulfid eller i polyfosforsyre ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Hvis R^ i en forbindelse med den generelle formel VII betyr et hydrogenatom, kan dette samtidig erstattes med en tilsvarende alkyl- eller acylrest. e) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel:
hvor til R^, A og B er som innledningsvis angitt, med et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt hypohalogenitt.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann/tetrahydrof uran. eller vann/dioksan, og i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 25 og 50°C. f) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe: Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor til R^, A og B er som innledningsvis angitt, og G betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksygruppe.
Som en slik oksyderbar gruppe kommer f.eks. i betraktning en formylgruppe og dens acetaler, en hydroksymetylgruppe og dens etere, en usubstituert eller substituert acylgruppe så som en acetyl-, kloracetyl-, propionyl-, en malonsyre-(1)-yl-gruppe eller en malonester-(1)-yl-gruppe.
Omsetningen foretas med et oksydasjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, iseddik, pyridin eller karbontetraklorid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 20 og 50°C. Omsetningen utføres imidlertid fortrinnsvis med sølvoksyd/natronlut, mangandioksyd/ aceton eller metylenklorid, hydrogenperoksyd/natronlut, brom eller klor/natron- eller kalilut eller kromtrioksyd/pyridin. g) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor betyr en nitrogruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, R,-, A, B og W er som innledningsvis angitt, R^ betyr en nitrogruppe, og Y betyr en nukleofil utskiftbar rest så som et halogenatom, med et amin med den generelle formel
hvor R^og R2er som innledningsvis angitt, og eventuelt påfølgende hydrolyse.
Med begrepet "et halogenatom" som er anvendt ved definisjonen av den utskiftbare rest Y, forstås særlig et fluor-, klor- eller bromatom, fortrinnsvis i o- eller p-stilling til nitrogruppen.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/isopropano1, vann/dioksan, metanol, etanol, dimetylformamid eller et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel XI og/eller dets N-formyl-derivat, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som kobber eller et kobbersalt, og eventuelt i et trykk-kar ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved 100°C.
Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.
Den eventuelt påfølgende hydrolyse utføres hensiktsmessig
i et vandig oppløsningsmiddel så som metanol/vann, etanol/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som saltsyre eller
svovelsyre, eller en base så som natrium- eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
h) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en gruppe med formelen
hvor Rg og R^er som innledningsvis angitt: Reduksjon av et enamid med den generelle formel:
hvor R^til R^, B og W er som innledningsvis angitt.
Reduksjonen foretas fortrinnsvis med hydrogen i nærvær
av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull eller platina, i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, benzen eller benzen/etanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C, og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved anvendelse av en egnet chiral hydrogeneringskatalysator
så som et metall-ligand-kompleks, f.eks. et kompleks av rhodiumklorid og (+)- eller (-)-0,0-isopropyliden-2,3-dihydroksy-1,4-bis-(difenylfosfino)-butan (= DIOP), skjer hydrogen-tilleiringen enantioselektivt. Videre kan ved den katalytiske hydrogenering også andre reduserbare grupper medreduseres, f.eks. en nitrogruppe til en aminogruppe eller et klor- eller bromatom til et hydrogenatom.
i) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R. betyr et hydrogenatom og A en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med to alkylgrupper med hver 1 til 3.karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkoksyalkyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aryl- eller aralkylgruppe substituert metylengruppe, hvor hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller en cykloalkylidengruppe med 4 til 7 karbonatomer:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^til R^er som innledningsvis angitt, og A' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylen-eller etylengruppe, en med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkoksyalkyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aryl- eller aralkylgruppe substituert metylengruppe, idet hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller en cykloalkylidengruppe med 4 til 7 karbonatomer,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R,-, B og W er som innledningsvis angitt.
Omsetningen utføres i nærvær av en sterk syre som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i konsentrert svovelsyre, ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis
ved temperaturer mellom 80 og 100°C.
Hvis man ifølge oppfinnelsen oppnår en forbindelse med
den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, kan denne eventuelt ved forestring eller amidering overføres til en tilsvarende forbindelse med- den generelle formel I,'og/eller, en forbindelse med den generelle formel I hvor R 3 og/eller W betyr en nitrogruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller W betyr en amindgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller W betyr en aminogruppe, kan over et tilsvarende diazoniumsalt overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, merkapto-, alkylmerkapto-, klorsulfony1-eller cyanogruppe og/eller W betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en cyanogruppe, idet en således eventuelt oppnådd forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksygruppe, derefter ved alkylering kan overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en alkoksygruppe, eller ehsåledes eventuelt fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en klor-sulf ony lgruppe , kan derefter med ammoniakk overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminosulfonylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R., betyr, en aminogruppe, kan ved acylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ er en alkanoylamino-, aroylamino-, alkoksykarbonylamino- eller alkylsulfonyl-amino-gruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, kan ved alkylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr én alkylamino-eller dialkylaminogruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et klor- eller bromatom, kan ved dehalogenering overføres til en tilsvarende'forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr et hydrogenatom, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en
. nitrilgruppe, kan ved hydrolyse resp. alkoholyse overføres til
en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R., betyr en aminokarbonyl-, karboksy- resp. alkoksykarbony1-gruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe og/eller W en eventuelt forestret karboksygruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^og/eller W betyr en formyl- eller hydroksymetylgruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en gruppe med formelen -C00-(CH2)^-OH, kan ved acylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en gruppe med formelen -C00- (CH2)n-Rg/
og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en hydroksymetylgruppe, kan efter overføring til en tilsvarende halogenmetylforbindelse, ved omsetning med en malonsyrediester overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med to alkoksykarbonylgrupper substituert etylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formylgruppe, kan ved'kondensasjon og eventuelt påfølgende hydrolyse og/eller dikarboksylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med en hydroksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe substituert vinylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med to alkoksykarbonylgrupper substituert etylgruppe, kan ved hydrolyse og dekarboksylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med en karboksygruppe substituert etylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksylgruppe, kan ved overføring til et sulfonsyrehydrazid og påfølgende disproporsjonering overføres til en tilsvarende-forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formylgruppe, og/eller
en forbindelse.med den generelle formel I hvor R^og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en aza-1,4-dioksa-spiro-alkylgruppe med 6 til 8 karbonatomer, kan ved hydrolyse i nærvær av en syre overføres til en tilsvarende forbindelse med
den generelle formel I hvor R^ og R- sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor R^og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, hvor én metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, kan ved reduksjon overføres til "en tilsvarende hydroksyalkyleniminoforbindelse med den generelle formel I, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en aminokarbonylgruppe, kan ved dehydratisering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en cyangruppe.
Den etterfølgende dehydratisering foretas med et vanntiltrekkende middel så som fosforpentoksyd, svovelsyre eller p-toluensulfonsyreklorid, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid eller pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Den efterfølgende forestring foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i en passende alkohol, pyridin, toluen, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel så som tionylklorid, klormaursyreetylester, karbonyldiimidazol eller N,N'-dicykloheksyIkarbodiimid eller dets isourinstoff-etere, eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som kobber-klorid, eller ved omestring, f.eks. med en tilsvarende karbonsyre-diester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C pg det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Den etterfølgende amidering foretas hensiktsmessig i et: oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel,
f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksy-succinimid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N<1->tionyldiimidazol eller trifenyl-
fosfin/karbontetraklorid, eller et aminogruppe-aktiverende middel, f.eks. fosfortrikl<p>rid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk1 base så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25
pg 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel, og dessuten kan under omsetningen dannet vann fraskilles ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarmning med toluen på en vannutskilier, eller ved tilsetning av et tørremiddel så som magnesiumsulfat eller molekylsikt.
Den etterfølgende reduksjon av nitroforbindelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull,
med metaller så som jern, tinn eller sink, i nærvær av en syre, med salter så som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid eller natrium-ditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den etterfølgende omsetning av et diazoniumsalt, f.eks. fluorboratet, hydrosulfatet i svovelsyre, hydrokloridet eller hydfojodidet, hvis nødvendig i nærvær av kobber eller et passende kobber (I)-salt så som kobber (I)'klorid/saltsyre , kobber(I)bromid/bromhydrogensyre, trinatrium-kobber(I)tetracyanid ved pH 7 eller et alkalixantogenat, eller av kobber(II)klorid/ svoveldioksyd i iseddik, eventuelt under tilsetning av magnesiumklorid, ved svakt forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 15 og 100°C; idet den etterfølgende omsetning med underfosforsyrling fortrinnsvis foretas ved -5 til 0°C. Det for formålet nødvendige diazoniumsalt fremstilles hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i vann/saltsyre, metanol/ saltsyre, etaxiol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, ved diazotering av en tilsvarende aminoforbindelse med et nitritt, f.eks. natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, ved lavere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
Den etterfølgende acylering foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, eter, tetrahydrofuran eller i et overskudd av det anvendte acyleringsmiddel, f.eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre resp. deres anhydrider, syreklorider eller estere, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller en tertiær organisk base som samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av et syreaktiverende eller vanntiltrekkende middel ved temperaturer mellom -25 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og reaksjons-blaridingens koketemperatur.
Den etterfølgende N-alkylering foretas hensiktsmessig med et passende halogenid eller en sulfonsyreester, f.eks. med metyljodid, dimetylsulfat, etylbromid eller p-toluensulfonsyre-etylester, eventuelt i nærvær av en base så som natriumhydrid, kaliumhydroksyd eller kalium-tert.butylat, og fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, pyridin eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Metyleringen kan dessuten foretas med formaldehyd/maursyre, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur, og alkyleringen med en passende karbonylforbindelse i nærvær av et hydrid så som natriumcyanoborhydrid, i et oppløsningsmiddel så som acetonitril/ eddiksyre eller dimetylformamid/eddiksyre, fortrinnsvis ved pH 7 og ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den etterfølgende dehalogenering foretas hensiktsmessig i ét oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat, iseddik eller dimetylformamid, ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av platina eller palladium/kull, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og ved et hydrogentrykk på 1-5 bar.
Den påfølgende hydrolyse foretas hensiktsmessig enten i nærvær av. en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller i nærvær av en båse så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, etanol, vann/etanol, vann/ isopropanol eller vann/dioksan ved forhøyede temperaturer,• f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Hydrolysen kan imidlertid også utføres med et nitritt, f.eks. natriumnitritt,
i nærvær av en syre så som svovelsyre, idet denne hensiktsmessig samtidig anvendes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Den etterfølgende alkoholyse foretas
hensiktsmessig i nærvær av hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenklorid, ved temperaturer mellom 20°C og kdketempera-turen for den anvendte alkohol.
Den etterfølgende reduksjon foretas fortrinnsvis med et metallhydrid, f.eks. med et komplekst metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 60°C.
Den påfølgende O-alkylering foretas hensiktsmessig med
et passende halogenid, en sulfonsyreester eller et diazoalkan, f.eks. med metyljodid, dimetylsulfat/etylbromid, p-toluensulfonsyre-etylester, metansulfonsyre-isopropylester eller diazometan, eventuelt i nærvær av en base så som natriumhydrid, kaliumhydroksyd eller kalium-tert.butylat, og fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, pyridin eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den etterfølgende overføring av en hydroksymetylgruppe
til en halogenmetylgruppe foretas med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, fos fortriklorid, fosfortribromid eller fosforpentaklorid, i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, karbontetraklorid, benzen eller nitrobenzen, og dens påfølgende omsetning med en malonsyreester, f.eks. med et alkalisalt av malons.yredietylester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Den. etterfølgende kondensasjon av en formylforbindeIse foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som pyridin eller tetrahydrofuran, med malonsyre, med en malonsyreester,
med en dialkylfosfono-eddiksyreester eller et alkoksykarbony1-metylen-trifenyl-fosfon, eventuelt i nærvær av en base som kondensasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av piperidin, kalium-tert. butylat eller natriumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Ved påfølgende surgjøring, f.eks. med saltsyre eller svovelsyre, resp. ved påfølgende alkalisk hydrolyse,
får man denønskede syre.
Den etterfølgende hydrolyse og dekarboksylering foretas hensiktsmessig i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eller trifluoreddiksyre, i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, etanol, vann/etanol, vann/ isopropanol eller vann/dioksan, ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den etterfølgende disproporsjonering av et sulfonsyrehydrazid, som man får ved omsetning av et tilsvarende hydrazin med et tilsvarende reaktivt karboksylsyrederivat, foretas i nærvær av en base så som natriumkarbonat, i et oppløsningsmiddel' så som etylenglykol, ved temperaturer mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis ved 160-170°C.
De oppnådde forbindelser.med den generelle formel I kan dessuten overføres til sine addisjonssalter, særlig sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser. Som syrer kommer her f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, og som baser natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloneksylamin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til XIV er .delvis kjent fra litteraturen, resp.
kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Således får man f.eks. en.forbindelse med den generelle formel II hvor A betyr en binding, ved reduksjon av en tilsvarende nitroforbindelse, f.eks. ved hjelp av katalytisk aktivert eller nascerende hydrogen, eller ved hjelp av natrium-ditionitt eller ved Hofmann-, Curtius-, Lossen- eller Schmidt-•avbygning av en tilsvarende forbindelse.
Man oppnår f.eks. en forbindelse med den generelle formel II hvor A betyr en vinylidengruppe, resp. dens tautomere ketimi.n, ved omsetning av et tilsvarende nitril med en tilsvarende Grignard- eller litium-forbindeIse og påfølgende hydrolyse, eller ved omsetning av et tilsvarende keton med et tilsvarende amin i nærvær av titantetraklorid. For videre omsetning med en forbindelse med den generelle formel III resp. dens reaktive derivater, særlig dens syreklorider, kan også det metall-organiske-ketimin-kompleks anvendes.
Man oppnår f.eks. en forbindelse med den generelle
formel II hvor A ikke betyr en binding og ikke en vinylidengruppe, ved reduksjon av et tilsvarende nitril med litiumaluminiumhydrid, ved omsetning av et tilsvarende nitril med
en tilsvarende Grignard- eller litium-forbindelse og eventuelt påfølgende litiumaluminiumhydrid-reduksjon og påfølgende hydrolyse til ketiminet, som derefter reduseres'med katalytisk aktivert hydrogen, med et komplekst metallhydrid eller med nascerende hydrogen, ved hydrolyse resp. ved hydrazinolyse av en tilsvarende ftalimidoforbindelse ved omsetning av et tilsvarende keton med ammoniumformiat og påfølgende hydrolyse resp. med et ammoniumsalt i nærvær av natriumcyanoborhydrid, ved reduksjon av et tilsvarende oksim med litiumaluminiumhydrid, med katalytisk aktivert eller nascerende hydrogen, ved reduksjon med en tilsvarende N-benzyl- eller N-l-fenyletyl-Schiffsk base, f.eks. med et komplekst metallhydrid i eter eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom ~ 78°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, og påfølgende avspaltning av benzyl- eller 1-fenyletylgruppen ved katalytisk hydrogenering, ved Ritter-reaksjon med en tilsvarende alkohol med kalijmcyanid i svovelsyre, eller ved Hofmann-, Curtius-, Lossen- eller Schmidt-avbygning av en tilsvarende forbindelse. Et således oppnådd amin med den generelle formel II med et chiralitetssentrum kan ved racematspaltning, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av de diastereomere salter med optisk aktive syrer og påfølgende oppspaltning av saltene eller ved dannelse av diastereomere forbindelser, deres adskiHelse og påfølgende spaltning, separeres i sine enantiomerer. Videre kan et optisk aktivt amin med den generelle formel II også fremstilles ved enantio-selektiv reduksjon av et tilsvarende ketimin ved hjelp av komplekse bor- eller aluminiumhydrider i hvilke en del av hydrid-hydrogenatomene er erstattet med optisk aktive alkoholatrester, eller ved hjelp av hydrogen i nærvær av en egnet chiral hydrogeneringskatalysator resp. analogt ved å gå ut fra en tilsvarende N-benzyl- eller eventuelt optisk aktiv N-l-fenetyl-Schiffsk base og eventuelt påfølgende avspaltning av benzyl- eller 1-fenetylresten.
En forbindelse med den generelle formel II hvor R^betyr en lavere alkylrest, kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende N-acyl-forbindelse, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler IV, V og VII til X får man ved omsetning av
et tilsvarende amin med en tilsvarende karboksylsyre resp.
dens reaktive derivater, og eventuelt påfølgende hydrolyse.
En forbindelse med den generelle formel VIII får man også
ved Friedel-Crafts-acetylering av en tilsvarende forbindelse.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel XII får man fortrinnsvis ved acylering, av et tilsvarende ketimin med en tilsvarende karboksylsyre, resp. dens reaktive derivater under tautomerisering.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel XIII får man ved reduksjon av en tilsvarende karbonylforbindelse eller ved omsetning av en tilsvarende, karbonylforbindelse med et tilsvarende Grignard- eller litiumreagens.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på det intermediære stoffskiftet, særlig en blodsukkersenkende virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 4- [.(2-pyrrolidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
B = 4-[(1-(2-pyrrolidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
C = 4- [ (1-(5-klor-2-pyrrolidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
D = 4-[(2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
E = 4-[ (1-(2-<p>i<p>eridino-fen<y>l)-eten<y>l)-aminokarbon<y>lmet<y>l]-benzoesyre,
F = 4-[(1-(6-klor-2-piperidino-fenyl)-etenyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
G = 4-[(1-(6-metyl-2-piperidino-fenyl)-etenyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre,
H = 4-[ (1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
I = 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester,
K = (+) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester,
L .= 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-(2,2-dimetyl-dioksolan-4-yl)-metylester,
M = 4- [(1- (2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-toluen,
N = 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-ety1)-aminokarbonylmety1]-■benzylalkohol,
0 = 4- [(1- (2-piperidino-fenyl)-ety1)-aminokarbonylmetyl]-benzaldehyd,
P 4-[ (1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-fenyleddiksyre,
Q = 4- [ (1- (4-klor-2-piperidino-fenyl)--etyl) -aminokarbonylmetyl] -
benzoesyre,
R = 4-(1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
S =' 4-[(1-(6-klor-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester,
T = 4- [ (1-(5-fluor-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre,
U = 4-[ (1-(4-metyl-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre ,
V = 4-[ (1-(5-metyl-i2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre ,
W = 4-[(2-(2-piperidino-fenyl)-2-propyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
X = 4-[(1^(2-piperidino-fenyl)-2-mety1-propyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre,
Y = 4-t(2-piperidino-benzhydryl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre ,
Z = 4-[(l-(2-(l,2,3, 6-tetrahydro-pyridino) - f eny.l) - etyl) - aminokarbonylmetyl]-benzoesyre ,
AA = 4-[(1-(2-(3-mety1-piperidino)-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre ,
AB = 4-[(1-(2-heksahydroazepino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre ,
AC = 4-[(1-(2-oktahydroisoindolo-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre ,
AD = 4-[(a-metoksykarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre-etylester og
AE = (+)-4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
undersøkt med hensyn til sine blodsukkersenkende egenskaper som følger:
1. Blodsukkersenkende virkning:
Den blodsukkersenkende virkning av prøveforbindelsen ble undersøkt på hunnrotter av egen avl med en vekt på 180-220 g, som før forsøkets' begynnelse ble holdt fastende i 24 timer. Prøveforbindelsene ble umiddelbart før forsøkets begynnelse suspendert i l,5%ig metylcellulose og administrert via svelg-sonde.
Blodprøve ble tatt umiddelbart før administrering av prøveforbindelsen, og likeledes 1, 2, 3 og 4 timer derefter, hver gang fra den retroorbitale veneplexus. Fra 50 ul av hver av disse ble proteiner fjernet med 0,5 ml 0,33N perklorsyre,
og de ble sentrifugert. I væsken på toppen ble glukose bestemt efter heksokinase-metoden ved hjelp av et analysefotometer.
Den statistiske vurdering ble foretatt ifølge t-testen i henhold til Student med p = 0,05 som signifikans-grense.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier i prosent sammenlignet med kontroll:
2. Akutt toksisitet
På hunn- og- hann-mus av egen avl med vekt på 20-2 6 g
ble den toksiske virkning av forbindelsene H, R og Y undersøkt efter oral administrering (suspensjon i l%ig metylcellulose) av en enkeltdose med en efterobservasjonstid på 14 dager. Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter egnet til behandling av diabetes mellitus. For dette formål kan de, eventuelt sammen med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensjoner. Enkeltdosen for voksne er 1-50 mg, fortrinnsvis 2,5-20 mg,
1 eller 2 ganger daglig.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4- [ ( 1- ( 5- klor- 2- dimetylamino- f enyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl] - r benzoesyre- metylester
Til en oppløsning av 2,00 g (0,0103 mol) 4-metoksykarbony1-fenyl-eddiksyre i 13,5 ml absolutt tetrahydrofuran setter man ved 20°G under omrøring 1,67 g (0,0103 mol) karbonyldiimidazol og oppvarmer derefter under utelukkelse av fuktighet i 45 minutter til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til romtemperatur tilsetter man 2,05 g (0,0103 mol) 1-(5-klor-2-dimetylamino-fenyl)-etylamin i 7 ml absolutt tetrahydrofuran og omrører natten over ved 20°C. Man inndamper i vakuum og renser inndampningsresiduet ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 2,6 g (66,7% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 153-155°C (fra eter).
Analogt med eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt: 4— [ ( 1- ( 5- klor- 2- dipropylaminofenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 42% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 135-137°C (fra eter/petroleter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- dibutylaminofenyl)- ety1)- aminokarbonylmety1]-benzoesyre- metylester Utbytte: 64,8% av. det teoretiske,
Smeltepunkt: 110-112°C.
4-[( 1- ( 5- klor- 2- N- cykloheksyl- N- metylaminofenyl)- etyl) - aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- metylester
Utbytte: 63,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152-153°C (eter)
4-[( 5- klor- 2- pyrrolidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester
Utbytte: 68,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 13 9-141°C (metanol)
4-[( 1-( 5- klor- 2- pyrrolidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 5 8,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 133-135°C (metanol)
]-[ ( 5- klor- 2- piperidino- benzy1)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester
Utbytte: 75,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 123-125°C (eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- benzy1)- aminokarbonyl)- etyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 70,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 142-144°C (eter).
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- ety1)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 69,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 147-149°C (eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2-( 3- metyl- pierpidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- metylester
Utbytte: 54,3% av det teoretiske,
Smeltepunkta 160-162°C (metanol)
4-]( 1-( 5- klor- 2-( 3, 5- cis- dimety1- piperidino)- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- metylester
Utbytte: 4 4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 190-193°C (metanol)
4- [ ( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 65,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 142-144°C (eter).
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- 2- metyl- propyl)- aminokarbonylmetyl ]- benzoesyre- metylester
Utbytte: 61,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156-158°C (eter)
, 4- [ ( 1- (. 5- klor- 2- morfolinofenyl) - etyl) - aiainokarbonylmetyl] - benzoesyre- metylester
Utbytte: 6 9,8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156-158°C (eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- tiomorfolino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 68,2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 167-169°C (eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- ( heksahydro- lH- azepino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- metylester
Utbytte: 41,7% av det teoretiske
Smeltepunkt': 146-147°C (mety lenklorid/petroleter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- oktahydroazocino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- metylester
Utbytte: 30% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 15 4-15 6°C
4-[( 1-( 5- klor- 2-( oktahydro- lH- azonino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- metylester
Utbytte: 38% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 184-185°C (kloroform/toluen)
4-[( 2-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- 2- propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester Utbytte: 84,4% av det teoretiske, Smeltepunkt: 162-164°C
4-[( 1- ( 5- nitro- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 68,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 178-180°C (toluen)
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester
Utbytte: 59,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 145-147°C
4- [ ( 5- metyl- 2- piperidino- benzyl) aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester
Utbytte: 32,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 12 4-12 6°C (petroleter/aceton)
N-( 4- nitro- fenacetyl)- N-[ 1-( 2- piperidino- fenyl- ety1]- amin Utbytte: 62,4% av det teoretiske, Smeltepunkt: 165-167° (eter)
N-( 4- acety1- fenacetyl)- N-[ 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl]- amin Utbytte: 32,4% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 162-164°C (eter)
N-( 4- acetyl- fenacetyl)- N-[ 1-( 5- klor- 2- piperidinofenyl)- etyl] amin Utbytte: 50,3% av det teoretiske, Smeltepunkt: 162-163°C (eter)
2- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester
Utbytte: 82% av det teoretiske
Smeltepunkt: 107-108°C
3-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Utbytte: 47% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 155°C
3- klor- 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl) aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 63% av det teoretiske
Smeltepunkt: 12 3-12 4°C
4-[( 1-( 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- isokinolin- 2- yl)- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Utbytte: 43% av det teoretiske
Smeltepunkt: 142-144°C
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- toluen Utbytte: 59% av det teoretiske Smeltepunkt: 136-138°C •
4-[( 5- klor- 2- piperidino- anilino)- karboriylmety1]- benzoesyre-metylester
Utbytte: 40,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 156-158°C (metanol/toluen)
4- [- ( 2- piperidino- anilino- karbonyl)- etyl]- benzoesyre- metylester Utbytte: 2 6,9%. av det teoretiske Smeltepunkt: 71-7 3°C (petroleter)
4-[( 1- ( 2-( 1, 2r 3, 6- tetrahydro- pyridino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Utbytte:. 63,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 125-127°C (eter)
4- [ ( 2-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonyl metyl]-benzoesyre- etylester Utbytte: 68% av det teoretiske Smeltepunkt: 95-97°C (etanol)
4-[( 1-( 5- fluor- 2- piperidino- fenyl)- etyl) aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: '47,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 138-140°C (eter)
4-[( 1—( 5- nitro- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbony lmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 5 6,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 144-147°C (etanol)'
A - [ ( 2- ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonyl)- etyl]-benzoesyre- metylester
Utbytte: 90% av det teoretiske
Smeltepunkt: 12 9-131°C
4-[ ( 2- hydroksy- l-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 44,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 132-135°C (petroleter/aceton)
4-[ ( 1-( 5- hydroksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 64,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-151°C (eter)
4- [ ( a- metoksykarbonyl- 2- piperidino- benzy1)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 59% av det teoretiske
Smeltepunkt: 110-112°C (petroleter/aceton)
4-[( 1-( 5- klor- 2-( 2- metyi- piperidino)- fenyl)- ety1)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Utbytte: 71,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
4- [ ( 1- ( 2- heksahydroaz. epino- fenyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: 145-148°C (toluen)
4-[( 1-( 2-[ 1, 4- dioksa- 8- azaspiro[ 4, 5] decyl-( 8)]- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Utbytte: 64,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 143-145°C (petroleter/aceton)
4- [ ( 1- ( 2-( 2- metyl- pyrrolidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Utbytte: 72,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 94-97°C
4- [ ( 1-( 3- metyl- 2- piperidino- feny1)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 39,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 17 8-17 9°C ..
4-[ ( 1-( 3- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 52,6% av det teoretiske,
Eksempel 2
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 290,9 mg (1,40 mmol) 4-etoksy-karbonylfenyleddiksyre i 6 ml tetrahydrofuran setter man 2 31,4 mg (1,43 mmol) karbonyldiimidazol og oppvarmer derefter under utelukkelse av fuktighet i 1,5 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til romtemperatur tilsetter man 0,385 ml 2,78 mmol) trietylamin (tørret over kaliumhydroksyd) og 360 mg (1,30 mmol) (+)-1-(2-piperidino-fenyl)-etylamin-dihydroklorid [smeltepunkt 242°C (spaltn.), [a]^°= +14,8°
(c = 1, metanol)] sammen med 2 ml tetrahydrofuran. Man omrører i et 50°C varmt oljebad i 4 timer. Man inndamper i vakuum og fordeler inndampningsresiduet mellom kloroform og vann. Kloroformekstrakten tørrer man over natriumsulfat, filtrerer den gjennom en G3 glassfritte og inndamper den i vakuum til tørrhet. Det oppnådde residuum renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 6:1).
Utbytté: 229 mg (44,7%' av det teoretiske)
Smeltepunkt: 89-90°C (eter)
[a]^° + 8,2° (c = 1, metanol)
Analogt med eksempel 2 ble fremstilt: (-)- 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
fra (-)-1-(2-piperidino-fenyl)-etylamin-dihydroklorid [smeltepunkt: 239-242° (spaltn.), [a]£°: -19,6° (c =1, metanol) ] .
Utbytte: 41,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 77-79°C (eter/cykldheksan)
[ot]j?°= -6,2° (c = 1, metanol)
Eksempel 3
4-[ ( 1- ( 4- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 5,5 g (0,023 mol) 1-(4-klor-2-piperidino-fenyl)-etylamin, 4,8 g (0,023 mol) 4-etoksykarbony1-fenyl-eddiksyre, 7,3 g (0,028 mol) trifenylfosfin og 3,2 ml (0,023 mol) trietylamin i 50 ml acetonitril setter man 2,3 ml (0,023 mol) karbontetraklorid og omrører i 24 timer ved romtemperatur. Derefter inndamper man i vakuum og fordeler mellom 100.ml vann og eddiksyreetylester. De samlede, over natriumsulfat tørrede organiske ekstrakter filtrerer man,, inndamper dem i vakuum og renser inndampningsresiduet ved kolonne kromatografi på silikagel (toluen/eddiksyreetylester = 4/1) Utbytte: 6,1 g (62% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 12 6-12 8°C
Analogt med eksempel 3 ble følgende forbindelser fremstilt: 4- [ ( 1-( 4- metyl- 2- piperidino- feny1)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 48,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 120-122°C.
4-[( 1-( 2-( 4- metyl- piperidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 55,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 125-128°C (eter)
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Utbytte: 71% av det teoretiske
Smeltepunkt: 147-148°C
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- fenyleddiksyre
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-etylamin og p-fenylen-dieddiksyre.
Utbytte: 27% av det teoretiske
Smeltepunkt: 186-189°C
4-[( 2- piperidino- benzhydryl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Utbytte: 87,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 160-162°C
4-[( 5- klor- 2- piperidino- benzhydryl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 78% av det teoretiske
Smeltepunkt: 202-204°C
4-[( 1-( 4- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre^ etylester Utbytte: 39% av det teoretiske Smeltepunkt: 118-120°C
4- [ ( 1-( 2-( 4- metyl- piperazino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 5 3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130-132°C
4- [ ( 1- ( 2- ( 4- benzyl- piperazino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 135-136°C
4- [ ( 1- ( 2-( 4- p- klorfenyl- piperazino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Utbytte: 4 8,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 17 8-180°C
4- [ ( a- cykloheksyl- 2- piperidino- benzyl)- aminokarboriylmety1]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 7 5,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 135°C
N- ( 4- klor- fenacetyl)- N-[ 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl]- amin Utbytte: 7 9% av det teoretiske Smeltepunkt: 150-152°C
4-[ ( 2- pyrrolidino- benzhydry1)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Utbytte: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: 163-165°C
4-[( 2- heksametylenimino- benzhydryl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: 151-15 4°C
Eksempel 4
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 10,9 g (0,0539 mol) friskt fremstilt (2-piperidinofenyl)-mety1-ketimin i 110 ml acetonitril setter man under omrøring i rekkefølge 11,2 g (0,05 3 9 mol) 4-etoksy-karbonyl-fenyleddiksyre, 17 g (0,0647 mol) trifenyl-fosf.in, 22,6 ml (0,162 mol) trietylamin og 5,2 ml (0,0539 mol) karbontetraklorid'. Den efter kort tid klare oppløsning omrører man i 20 timer ved 20°C. Man frafiltrerer utfelt bunnfall
(trietylaminhydroklorid) og inndamper filtratet i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 15 g (70,1% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 112-115°C (eter)
Analogt med eksempel 4 ble følgende forbindelser
fremstilt: 4-[( g- cykloheksyliden- 2- piperidinc— benzyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 2 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 131-133°C
4-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- propenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester Utbytte: 65,0% av det teoretiske (E- og Z-isomer-blanding) Smeltepunkt for den polare isomer: 82-84°C Eksempel 5 4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester Til en omrørt oppløsning av 49,6 g (0,243 mol) 1-(2-piperidino-fenyl) -etylamin [k.p.0 g: 100-107°C, smeltepunkt for dihydrokloridet: 234-237°C (spaltn.)] og 37,3 ml (0,267 mol) trietylamin i 245 ml metylenklorid setter man dråpevis under • lett isavkjøling ved en indre temperatur på 20-30°C en opp-løsning av 60,6 g (0,267 mol) 4-etoksykarbony1-fenacetylklorid 1 120 ml metylenklorid. Derefter omrører man i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Det utfelte bunnfall frafiltrerer man, vasker det en gang med metylenklorid og utrister de samlede metylenklorid-faser i rekkefølge to ganger med vann, en gang med 10%ig vandig.ammoniakk, to ganger med vann, en gang med 100 ml 3%ig saltsyre og to ganger med vann. Man tørrer metylenklorid-fasen over natriumsulfat, filtrerer den og inndamper den i vakuum. -Inndampningsresiduet krystalliserer man fra eter.
Utbytte: 88,8 g (92,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 148-150°C.
Analogt med eksempel 5 ble følgende forbindelser oppnådd: 4- [ ( 5- metyl- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Utbytte: 22,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 116,5-117°C (etanol/petroleter)
4- [ ( 1- ( 5- metyl- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 20,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 132-132,5°C (etanol)
4-[( 1-( 5- metoksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 35,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 131-132°C (etanol)
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- N- metylaminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 65,2% av det teoretiske-
Smeltepunkt: < 20°C
4-[ ( 1-( 2-( dekahydro- isokinolin- 2- y1)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl ]- benzoesyre- etylester
Utbytte: 44% av det teoretiske
Smeltepunkt: 15 9°C
4- [ ( 1- ( 2- ( l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- oktahydro- isokinolin- 2- yl)- fenyl)-etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etyleser
Utbytte: 35% av det teoretiske
Smeltepunkt: 115-117°C
4-[( 1-( 2- oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Utbytte: 36% av det teoretiske
Smeltepunkt: 141°C
4-[ ( 1-( 3- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester Utbytte: 2 4% av det teoretiske Smeltepunkt: 16 4°C
4- [ fl- ( 6- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 17 av det teoretiske
Smeltepunkt: < 20°C
4- [ ( 1- ( 6- metyl- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 3,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: < 20°C
4- [ ( 1-( 2-( 3- aza- bicyklo[ 3, 2, 2] nonan- 3- yl)- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Utbytte: 0,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: < 20°C.
N-[ 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl]- N- fenacetyl- amin
Utbytte: 5 3,5% av det teoretiske Smeltepunkt: 134-136°C (etanol)
Eksempel 6
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Til en omrørt oppløsning av 2,02 g (0,010 mol) friskt fremstilt metyl-(2-piperidino-fenyl)-ketimin og 1,53 ml
(0,011 mol) trietylamin i 10 ml metylenklorid setter man dråpevis under isavkjøling ved en indre temperatur på 1 til 6°C i løpet av 15 minutter en oppløsning av 2,49 g (0,011 mol) 4-etoksykarbonyl-fenacetylklorid i 10 ml metylenklorid. Man omrører i ytterligere 20 timer ved 20°C og heller reaksjonsblandingen i en kald natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Man ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker den organiske ekstrakt en gang med vann, tørrer over natriumsulfat; filtrerer og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 50/1).
Utbytte: 1,86 g (47,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 113-116°C (etanol)
Analogt med eksempel 6 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[( 1-( 6- klor- 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 37% av det teoretiske
Smeltepunkt: 102-105°C
4-[( 1-( 6- metyl- 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-, benzoesyre- etylester
Utbytte: 41% av det teoretiske
Smeltepunkt: 116-118°C
Eksempel 7
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Til en suspensjon av 2,20 g (6,24 mmol) jodmagnesium-. [metyl-(2-piperidino-fenyl)-ketimino]-kompleks i 15 ml metylenklorid setter man dråpevis en oppløsning av 1,55 g (6,86 mmol) 4-etoksykarbonyl-fenacetylklorid i' 5 ml metylenklorid.
Derved stiger den indre temperatur fra 20°C til 30°C. Man omrører i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, tilsetter vann under omrøring og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen vasker man tre ganger med vann, tørrer den over natriumsulfat, filtrerer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 50/2).
Utbytte: 1,1 g (45,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 115-118°C (etanol)
Analogt med eksempel 7 ble følgende forbindelser fremstilt: 4- [ ( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 39,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 142-145°C (etanol)
Eksempel 8
4- [ ( 1- ( 5- klor- 2- dimetylamino- fenyl)- etyl)- aminokafbonylmetyl]_-benzoesyre
En oppløsning av 2,0 g (0,00534 mol) 4-[(1-(S-klor-2-dimetylamino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-metylester og 0,32 g (0,00801 mol) natriumhydroksyd i 23 ml etanol og 7 ml vann omrører man i 2 timer ved 50°C. Man inndamper i vakuum, opptar i vann, innstiller pH-verdien på 6 med 2N saltsyre og ekstraherer med etylacetat. Den organiske fase rister man med vann, tørrer over natriumsulfat, filtrerer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet omkrystalliserer man fra eter.
Utbytte: 1,7 g (88% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 190-192°C
Analogt med eksempel 8 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[( 1-( 5- klor- 2- dipropylamino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 87,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-205°C
4-[ ( 1-( 5- klor- 2- dibutylamino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 7 7,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 200-202°C
4-[( 1-( 5- klor- 2- N- cykloheksyl- N- metylamino- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Utbytte: 88,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-200°C (eter)
4- [ ( 5- klor- 2- pyrrolidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 84,2% av det teoretiske Smeltepunkt: 208-210°C (etylacetat) 4-[( 1-( 5- klor- 2- pyrrolidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre Utbytte: 81,1% av det teoretiske Smeltepunkt: 202-204°C (etylacetat) 4-[( 5- klor- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 78% av det teoretiske Smeltepunkt: 164-166°C 4- [ ( 1- ( 5- klor- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonyl)- etyl] benzoesyre Utbytte: 81,1% av det teoretiske Smeltepunkt: 213-216°C (aceton/eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 84,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 213-215°C (eter)
4- [ ( 1-( 5- klor- 2-( 3- mety1- piperidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 6 9,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 208-210°C (etylacetat)
4-[( 1-( 5- klor- 2-( 3, 5- cis- dimety1- piperidino)- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Utbytte: 82,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 212-214°C (eter)
4- [ ( 1- ( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 81,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 200-203°C (eter)
4-[( 1-( 5- klorJ2- piperidino- fenyl)- 2- metyl- propyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 82,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 36-2 40°C (etylacetat)
4- [ (■!- ( 5- klor- 2- morfolino- f enyl) - etyl) - aminokarbonylmety 13 - benzoesyre
Utbytte: 85,6% av. det teoretiske
Smeltepunkt: 201-203°C (eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- tiomorfolino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmety13 - benzoesyre
Utbytte: 87,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 216-217°C (eter)
4-[( 1-( 5- klor- 2- ( heksahydro- lH- azepino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 81,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 202-204°C (kloroform/toluen)
4-[( 1-( 5- klor- 2- oktahydroazocino- fenyl)- etyl)- aminokarbony1-metyl]- benzoesyre
Utbytte:'44,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 196-197°C (kloroform/petroleter)
4-[( 1-( 5- klor- 2-( oktahydro- lH- azocino)- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Utbytte: 7 4,7% av det teoretiske
Smeltepunkt-: 204-206°C (etylacetat/petroleter)
4-[( 2-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- 2- propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 82,9% av det teoretiske
Smeltepunkt:'227-229°C (aceton)
4- [ ( 1-( 5- nitro- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 95,6% av det teoretiske
Smeltepunkt': 252-254°C (eter)
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 85% av det teoretiske Smeltepunkt: 170-172°C
4- [ ( 2-( 2- piperidino- fenyl)- 2- propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 72,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 213-215°C
4- [ ( 5^ metyl- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 64,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 120-122°C
Smeltepunkt for hydrokloridet: 266°C (spaltn.)
4-[ ( 2- piperidino- anilino)- karbonylmetyl]- benzoesyre x 0, 25 HC1 Utbytte: 72',5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 216-217°C
4-[( 5- klor- 2- piperidino- anilino)- karbonylmetyl]- benzoesyre-hydroklorid
Utbytte: 51,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 232°C (spaltn.)
4-[ 2-( 2- piperidino- anilino- karbonyl)- etyl]- benzoesyre- semihydrat Utbytte: 69,9% av det teoretiske Smeltepunkt: 151-15 3°C (petroleter/aceton)
4-[ 2- ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonyl)- etyl]-benzoesyre x 0, 2 H^ O
Utbytte: 71,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 171-172°C (aceton/petroleter)
Eksempel 9
4- [ ( 1- ( 5- benzyloksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
244 mg (0,487 mmol) 4-[ (1-(5-benzyloksy-2-piperidino-fenyl)-ety1)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 2,5 ml etanol oppvarmer man under omrøring med 0,7 3 ml IN natronlut i et bad på 50°C, inntil (efter 3 timer) det ikke mer kan påvises noen ester tynnskiktkromatografisk. Man tilsetter 0,73 ml IN saltsyre, inndamper i vakuum og fordeler mellom etylacetat og vann.
Den organiske ekstrakt tørrer man over natriumsulfat, filtrerer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet omkrystalliserer man fra metanol.
Utbytte: 1-91 mg (83% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 220-222°C
Analogt med eksempel 9 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[( 1-( 2- heksahydroazepino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-. benzoesyre"
Utbytte: 68,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 174-176°C (etylacetat)
4-[( l-( 2-( l, 2, 3, 6- tetrahydro- pyridino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 68,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 158-160°C (etylacetat)
4-[( 2-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 192-195°C (etylacetat)
4- [ ( 1-( 5- fluor- 2- piperidino- fenylji- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 52,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 17 4-17 6°C (etylacetat) . 4-[( 5- metyl- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 53,9% av det teoretiske Smeltepunkt: 120-122°C (etanol)
4-^ [ ( 1- ( 5- cyano- 2- piperidino- fenyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 71,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-200°C (eter)
4-[( 1-( 5- karboksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Fremstilt fra den tilsvarende dietylester ved forsepning med 2,5 ekvivalenter natriumhydroksyd.
Utbytte: 73,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 260°C (spaltn.)
4-[( 1-( 2- [ 1, 4- dioksa- 8- azas piro[ 4, 5] dekan- 8- yl]- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- semihydrat
Utbytte: 85,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130-135°C (petroleter/aceton) .
4-[ 2- hydroksy- l-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre Utbytte: 65% meltepunkt: 155-157°C (spaltn.) (petroleter/+aceton)
4-[( 1-( 5- klor- 2-( 2- mety1- piperidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 64,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 195-198°C (etylacetat)
4-[( 1-( 5- aminokarbony1- 2- piperidino- fenyl) etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 86% av det teoretiske
Smeltepunkt: 231-235°C (etylacetat)
4-[( 1-( 2-( 4- metyl- piperidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 67,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 173-175°C (kloroform)
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- N- metylamino- karbonylmety1]-benzoesyre- hydroklorid
Overføring av det viskøse betain (72% rått) til hydrokloridet ved hjelp av hydrogenklorid i isopropanolisk oppløsning.
Utbytte: 32% av det teoretiske
Smeltepunkt: 222-230°C (spaltn.) (etanol)
2-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 7% av det teoretiske Smeltepunkt: 135°C (spaltn.) 3- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 86% av det teoretiske Smeltepunkt: 205-207°C
3- klor- 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- ety1)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 38% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 175°C, sintrer, fra 190°C klar smelte
4-[( l-( 2-( l, 2, 3, 4- tetrahydro- isokinolin- 2- yl)- fenyl)- etyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Utbytte: 59% av det teoretiske
Smeltepunkt: 207-209°C
4-[( 1-( 3- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 33% av det teoretiske
Smeltepunkt: 206-208°C.
4- [ ( 1-( 6- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre Utbytte: 35% av det teoretiske Smeltepunkt: 148-150°C
4- [ ( 1- ( 6- metyl- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbon ylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 33% av det teoretiske
Smeltepunkt: 170°C
4-[( 1-( 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl ] - benzoesyre
Utbytte: 6 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130°C
4-[( 1-( 2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- fenyl)- etyl)- amin okarbony1-metyl]- benzoesyre
Utbytte: 71% av det teoretiske
Smeltepunkt: 220-221°C
4- [ ( 1-( 2-( 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- oktahydro- isokinolin- 2- y1)- fenyl)-etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- semihydrat Utbytte: 99% av det teoretiske Smeltepunkt: 70°C (spaltn.)
4- [ ( 1- ( 4- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 82,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 200-202°C
4- [■(!-■ ( 4- metyl- 2- piperidino- fenyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 66,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 110-115°C
4-[( 2- piperidino- benzhydryl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 88% av det teoretiske Smeltepunkt: 232-234°C
4-[( 5- klor- 2- piperidino- benzhydryl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Utbytte: 7 8,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 255-260°C
4-[( 1-( 4- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 81% av det teoretiske Smeltepunkt: 208-210°C
4- [ ( 1-( 2- ( 4- metyl- piper azino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 65%-av det teoretiské
Smeltepunkt: 150-153°C
4-[( 1-( 2-( 4- benzyl- piperazino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- hydroklorid
Utbytte: 32% av det teoretiske
Smeltepunkt: 180°C
4- [ ( 1- ( 2- ( 4- p- klorfeny 1- piperazino) - fenyl") - etyl) - aminokarbonylmetyl] - benzoesyre .Utbytte: 75% av det teoretiske Smeltepunkt: 212°C (spaltn.)
4-[( a- cykloheksyl- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 33% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-202°C
(+)- 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre x 0, 3 H^ O
Utbytte: 40% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 107°C (spaltn.) (isopropanol/eter)
[a]D° = + 7,3° (c = 1, metanol)
(-)- 4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- natriumsalt Råutbytte- av betain: 77% av det teoretiske
Overføring til natriumsaltet ved hjelp av 1 ekvivalent natronlut i etanol.
Smeltepunkt for natriumsaltet: 190°C (spaltn.)
4-[( 1- 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 53,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 158-160°C (etanol)
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 7 8,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-200°C (aceton)
4-[( g- cykloheksyliden- 2- piperidino- benzy1)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: 213-216°C
4-[( 1-( 6- klor- 2- piperidino- fenyl)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre Utbytte: 39% av det teoretiske Smeltepunkt: 162°C
4-[( 1-( 6- metyl- 2- piperidino- feny1)- etenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 49% av det teoretiske
Smeltepunkt: 128-130°C
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- propenyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre Utbytte: 65% av det teoretiske Smeltepunkt: (Z-form) 185-187°C (etylacetat) (E-form) 108-110°C.
4-[( 1-( 5- hydroksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- semihydrat
Forsepning- med 2,5 ekvivalenter natriumhydroksyd.
Utbytte: 55,9% av det teoretiske
Skum (fra eter)
4- [ ( 1-( 2-( 2- metyl- pyrrolidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 62% av det teoretiske
Smeltepunkt: 169-172°C
4-[( 1-( 5- aminosulfonyl- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 19,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 210°C (spaltn.)
4-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- propyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 71,4% av det teoretiske Smeltepunkt: 208-210°C (etanol)
Eksempel 10
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Til 88,8 g (0,225 mol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 890 ml etanol setter man en .oppløsning av 13,5 g (0, 338 mol) natriumhydroksyd i 50 ml vann og omrører ved en indre temperatur på 60°C inntil det
ikke lenger kan påvises noe utgangsprodukt tynnskiktkromatografisk (ca. 45 minutter). Derefter tilsetter man 400 ml vann og innstiller ved ca. 25°C pH på 5,8 med halvkonséntrert saltsyre
under pH-metrisk kontroll. Efter kort tid begynner krystallisasjon. Efter henstand natten over ved 20°C frafiltrerer man, vasker krystallisatet flere ganger med vann, løser krystallisatet i metylenklorid og fraskiller den vandige fase. Metylenklorid-oppløsningen tørrer man over natriumsulfat, filtrerer den og inndamper den i vakuum og får således-57,5 g fast inndampningsrest.
Det eta.nolisk-saltsure filtrat (pH = 5,8) innstiller man
med halvkonséntrert saltsyre på pH = 5,0, avdestillerer derefter etanolen i vesentlig utstrekning i vakuum og avkjøler den inn-dampede oppløsning i is. Det utfelte bunnfall frafiltrerer man, oppløser det i .metylenklorid, fraskiller den vandige fase, tørrer
metylénkloridoppløsningen, filtrerer den og inndamper den i vakuum. Det faste inndampningsresiduum utgjør 13,0 g. De to inndampningsresiduer (tilsammen 70,5 g) omkrystalliserer man fra den 5- til 6-dobbelte mengde etanol/vann (80/20) under tilsetning av aktivt kull.
Utbytte: 62% av det teoretiske
Smeltepunkt: 162-164°C
Hvis man efter avsluttet forsepning, efter tilsetning
av vann og avkjøling til 25°C, innstiller på pH = 5,0, får man - som beskrevet ovenfor, men uten opparbeidelse av det etanolisk-saltsure filtrat - 75,9% tørret inndampningsresiduum, som allerede før den avsluttende omkrystallisasjon gir en riktig elemeritæranalyse.
Smeltepunkt: 172-176°C
Analogt med eksempel 10 ble følgende forbindelser oppnådd: 4-[( 1- ( 5- metyl- 2- piperidino- fényl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre'
Utbytte: 5 6,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-217°C (etanol) '
4-[ ( a- karboksy- 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoe-'syre x 0, 66 H^ O
Fremstilt ved forsepning av 4-[ (a-metoksykarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester med 2,5 ekvivalenter natriumhydroksyd.
Utbytte: 72,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 235-240°C (spaltn.) (metanol/kloroform)
Eksempel 11
4-[( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- natriumsalt- monohydrat
Man omrører 500 mg (1,26 mmol) 4-[(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 5 ml etanol sammen med 1,26 ml IN natronlut i 1 time ved 50°C. Derefter avkjøler man til 0°C, frafiltrerer utfelt krystallisat og vasker det med kald etanol og med eter.
Utbytte: 238 mg (48,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 2 45-250°C
A-nalogt med eksempel 11 ble følgende forbindelse oppnådd: 4-[( 1-( 5- metoksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- natriumsalt- monohydrat
Utbytte: 17,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 212-215°C.
Fra dette natriumsalt får man analogt med eksempel 9 den tilsvarende syre som monohydrat:
Smeltepunkt: 187-189°C (etanol/vann)
Eksempel 12
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-
natriumsalt x 0,6 H„0
—
Man oppløser 8,4 g (0,0229 mol) 4-[(1-(2-piperidino-feny1)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre ved 60 til 65°C i 80 ml etanol, tilsetter under omrøring 22,9 ml IN natronlut og omrører i ytterligere 30 minutter. Derefter lar man det hele avkjøles til 20°C, hvorved et bunnfall utfelles. Man avkjøler til 0°C, filtrerer og vasker bunnfallet med kald etanol og eter. Det således oppnådde bunnfall med smeltepunkt 250-251°C omkrystalliserer man fra etanol/vann (7/3).
Utbytte: 7,2 g (78,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 253-255°C
Eksempel 13
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man oppvarmer 100 mg (0,237 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl) -etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-tert.butylester i 5 ml benzen sammen med noen krystaller av p-toluensulfonsyre-hydrat 1/2 dag under tilbakeløpskjøling. Derefter er det ifølge tynnskiktkromatogrammet ikke mer utgangsmateriale til stede, og isteden er det ifølge R^-verdien og massespektrum dannet det ønskede produkt.
Smeltepunkt: 162-165°C
Beregnet: m/e = 366
Funnet: m/e = 366
Eksempel 14 4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man hydrogenerer 0,46 g (1 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-benzylester i 20 ml etanol med 0,25 g palladium/kull (I0%ig) ved 50°C og 5 bar hydrogentrykk. Efter 5 timer frafiltrerer man katalysatoren over "Celite" og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet omkrystalliserer man fra etanol/vann (8/2).
Utbytte: 0,26 g (71% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 163-165°C.
Eksempel. 15
4- [ ( 1- ( 5- klor- 2- piperidino- feny1)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
I en omrørt oppløsning av 3,57 g (0,01 mol) N-[1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-etyl]-N-[fenacetyl]-amin i 16 ml karbondisulfid settes dråpevis ved 0 til 5°C 2,54 g (0,02 mol) oksalylklorid, og derefter tilsettes 2,67 g (0,02 mol) aluminiumklorid. Efter 1 time tilsetter man igjen de samme mengder oksalylklorid og aiuminiumklorid og oppvarmer derefter i 3 timer til 50°C. Man avkjøler, tilsetter isvann og saltsyre og ekstraherer med kloroform. ' Den organiske ekstrakt tørrer og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/ metanol = 10/1)
Utbytte: 0,60 g (15% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 213-214°C (eter)
Eksempel 16.
N- [ 4- acety1- fenacetyl]- N-[ 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl) etyl] - amin
Til 1,12 g (8,43 mmol) aluminiumklorid i 10 ml metylenklorid tilsetter man ved en indre temperatur på 0 til 5°C en oppløsning av 0,6 ml (8,43 mmol) acetylklorid i 5 ml metylenklorid. Derefter tilsetter man dråpevis under omrøring ved 0 til 5°C en oppløsning av 1 g (2,81 mmol) N-[1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-etyl]-N-[fenacetyl]-amin i 5 ml metylenklorid. Man omrører i 1 time ved 3°C og 2 dager ved 20°C. Man spalter under avkjøling med isvann og saltsyre, fraskiller metylenklorid-fasen og ekstraherer med kloroform. De samlede organiske faser tørrer man over natriumsulfat, filtrerer og inndamper dem i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 4/1).
Utbytte: 0,28 g (25% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 160-161°C
Eksempel 17
4 - [ ( 1- ( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Til en omrørt natriumhypobromitt-oppløsning [fremstilt fra 1,84 g (0,046 mol) natriumhydroksyd, oppløst- i 9 ml vann, og 0,72 ml (0,014 mol) brom under isavkjøling] setter man dråpevis i løpet av 15 minutter ved 35-40°C en oppløsning av 1,2 3 g (0,0031 mo.l) N- [4-acetyl-f enacetyl]-N- [1- (5-klor-2-piperidino-fenyl)-etylj-amin i 12 ml dioksan. Efter 40 minutter ved 35-40°C tilsetter man vandig natriumhydrogensulfitt-oppløsning og vann og inndamper blandingen i vakuum. Residuet oppløser man i vann, surgjør under avkjøling med 2N saltsyre og ekstraherer med eter/etylacetat. Den organiske fase tørrer og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet krystalliserer man fra eter.
Utbytte,: 0,14 g (11% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 213-215°C
Analogt med eksempel 17 ble følgende forbindelse oppnådd: 4-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonyImetyl]- benzoesyre Utbytte: 15% av det teoretiske
Smeltepunkt: 170-171°C
Eksempel 18
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzaldehyd
Fremstilt fra 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl] -benzylalkohol ved oksydasjon med aktivt mangandioksyd i absolutt aceton og påfølgende rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/aceton = 20/1).
Utbytte: 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 15 9°C.
Eksempel 19
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbony lmetyl]-benzaldehyd ved oppvarmning med sølvoksyd i nærvær av IN natronlut .i 20 minutter på dampbad, derefter surgjøring med 2N svovelsyre ved pH = 5, ekstraksjon med etylacetat og rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 1/1) .
Utbytte: 3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 168-170°C
Beregnet: m/e = 366
Funnet: m/e = 366
Eksempel 20
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Man hydrogenerer 5,5 g (0,014 mol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl) -etenyl) -aminokarbonylmetyl] -benzoesyre-etylester i HO ml etanol på 1,5 g palladium/kull (10%ig) ved 20°C og 5 bar hydrogen. Efter 30 minutter frafiltrerer man katalysator over "Celite" og inndamper filtratet i vakuum.
Utbytte: 4,7 g (85,5% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 152-154°C (etanol/petroleter)
Analogt med eksempel 20 ble følgende forbindelse oppnådd: 4- [ 1- ( 2- piperidino- fenyl)- propyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester Utbytte: 70,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 132-134°C (eter)
Eksempel 21
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man hydrogenerer 100 mg (0,274.4 mmol) 4-[ (1-(2-piperidino-fenyl)-etenyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 5 ml absolutt etanol på 50 mg palladium/kull (10%ig) ved 20°C og 1 bar hydrogen under risting. Efter 1,5 timer filtrerer man og inndamper"i vakuum.
Utbytte: 91% av det teoretiske
Smeltepunkt: 170-171°C.
Beregnet: m/e = 366
Funnet: m/e = 366
Eksempel 22
4 - [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-semihydrat
Man hydrogenerer 200 mg (0,5015 mmol) 4-[ (l-'(5-klor-2-piperidino-fenyl)-etenyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 10 ml absolutt etanol på 100 mg palladium/kull (10%ig) ved 50°C og 1 bar hydrogen under risting. Efter 1,5 timer filtrerer man, tilsetter 5 ml vann og innstiller pH på 6 med IN natronlut og avdamper etanolen i vakuum. Det utfelles et farveløst bunnfall som man frafiltrerer efter avkjøling.
Utbytte: 100 mg (53,1% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 135°C.
Eksempel 2 3
4-[( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-etylester
Til en blanding av 2 g (9,74 mmol) 1-(2-piperidino-feny1)-etanol og 4 g (21,1 mmol) 4-cyanometyl-benzoesyre-etylester setter man under omrøring og avkjøling med is 1,6 ml konsentrert svovelsyre i små dråper slik at den indre temperatur ikke over-stiger 35-40°C. Derefter oppvarmer man i 2,5 timer i et bad på 80°C, tilsetter derefter ytterligere 2 g (10,5 mmol) 4-cyano-metylbenzoesyre-etylester og 0,8 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmer i ytterligere 1 time ved 80°C og 3 timer ved 100°C. Derefter kan utgangsalkohol ikke mer påvises tynnskiktkromatografisk.
Efter avkjøling til 20°C dekker man over med et lag av etylacetat og tilsetter isvann under omrøring og avkjøling. Man.ekstraherer flere ganger med'etylacetat, tørrer den organiske ekstrakt over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10/1). Fra forfraksjonen isolerer man 0,5 g 2-piperidino-styren.
Utbytte: 0,66 g (17,4% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 147-150°C (etanol).
Eksempel 2 4
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Til en omrørt oppløsning av 1 g (5,55 mmol) 4-karboksy-fenyl-eddiksyre og 1,32 g (5,55 mmol) 1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-etylamin i 10 ml absolutt pyridin setter man dråpevis 0,4 ml (.5,55 mmol) tionylklorid, hvorved den indre temperatur stiger' fra 20°C til 35°C. Den mørkebrune reaksjonsblanding omrører man i ytterligere 3 timer ved 20°C og inndamper den derefter i vakuum. Inndampningsresiduet fordeler man mellom vann (ved pH = 3 efter tilsetning av 2N saltsyre) og.kloroform. Den organiske ekstrakt tørrer og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 10/1).
Utbytte: 1,06 g (48% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 212-214°C (eter)
Analogt med eksempel 2 4 ble følgende forbindelser oppnådd: 4- [ (. 1- ( 2- piperidino- fenyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl] - benzoesyre Utbytte: 52% av det teoretiske
Smeltepunkt: 16 9-171°C
4- [ ( 1- ( 2-( 4- okso- piperidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 32% av det teoretiske
Smeltepunkt: 177-180°C (spaltn.) (aceton/petroleter)
Beregnet: C 69,46, H 6,36, N 7,36 Funnet: 69,62 6,41 7,50
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzonitril Fremstilt med 4-cyano-fenyleddiksyre.
Utbytte: 51% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-157°C (etylacetat)
Eksempel 25
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzyl-alkohol
Fremstilt fra 4-[ (1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester ved litiumaluminiumhydrid-reduksjon i tetrahydrofuran.
Utbytte: 39% av det teoretiske
Smeltepunkt: 104-106°C.
Eksempel 2 6
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzyl-malonsyre- dietylester
Til en oppløsning av natrium-malonsyre-dietylester [tilberedt fra 0,7 g (30 mmol) natrium i 25 ml absolutt etanol og 4,8 g (30 mmol) malsyre-dietylester] setter man dråpevis en oppløsning av 3,7 g (10 mmol) 4-[(1-(2-piperidinb-feny1)-etyl)-aminokarbonylmety1]-benzylklorid [smeltepunkt: 123-125°C, fremstilt fra den i eksempel 25 beskrevne alkohol ved hjelp av tionylklorid i kloroform] i 35 ml absolutt etanol. Man tilsetter en katalytisk mengde kaliumjodid og oppvarmer i 16 timer til tilbakeløp. Derefter inndamper man i vakuum, nøytraliserer med saltsyre og ekstraherer med metylenklorid. Den organiske ekstrakt tørrer man over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 6/1). Utbytte: 3,0 g (60% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: m/e = 494
Funnet: m/e =49 4
Eksempel 2 7
3-[ 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- fenyl]-propionsyre
Til en oppløsning av 0,85 g (1,7 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl) -etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzylmalonsyre-dietylester i 18 ml etanol setter man 5 ml IN natronlut og omrører. i 2 timer ved 50°C. Derefter inndamper man i vakuum, tilsetter vann og 5 ml IN saltsyre. Det dannede bunnfall frafiltrerer man, tørrer det i vakuum og oppvarmer det derefter i 30 minutter til 120°C hvorved karbondioksyd avspaltes. Derefter renser
i
man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 20/1) .
Utbytte: 0,15 g (22,4% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 6 8-70°C.
Eksempel 2 8
4-[( l-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-b enzaldehyd
Fremstilt ved oppvarmning av rått N"1"- [4- [ (1- (2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoyl]-N 2-tosy1-hydrazin [frémstilt fra 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)aminokarbonylmetyl]-benzoesyre og tosyl-hydrazin med karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran] med vannfritt natriumkarbonat ved 160-170°C
i etylenglykol.
•Utbytte: 10% av det teoretiske
Smeltepunkt: 15 9°C.
Eksempel 2 9
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man hydrogenerer 0,50 g (1,247 mmol) 4-[(1-(5-klor-2-piperidinofenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 20 ml absolutt etanol på 0,25 g palladium/kull (10%ig) ved 50°C og 5 bar hydrogentrykk. Efter 2 timer frafiltrerer man katalysatoren over "Celite" og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet fordeler man ved pH = 6 mellom vann og etylacetat. Den organiske ekstrakt vakser man med vann, tørrer og filtrerer og inndamper i vakuum.
Utbytte: 0,31 g (67% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 170-172°C (eter)
Analogt med eksempel 2 9 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[( 2-( 2- piperidino- fenyl)- 2— propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 68,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 213-215°C
4-[( 1-( 2- dimetylamino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 53,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 165-168°C (aceton/petroleter)
4-[( 2- pyrrolidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 55% av det teoretiske, Smeltepunkt: 212-215°C (metanol) 4- [ ( 1- ( 2- pyrrolidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 25% av det teoretiske Smeltepunkt: 155-157°C (aceton/eter) 4- [ ( 2- piperidino- benzyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte:. 60,4% av det teoretiske Smeltepunkt: 175-177°C (aceton)
4- [ ( 2-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre Utbytte: 60,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 164-166°C (etylacetat)
4-[( 1-( 2-( 2- metyl- piperidino)- feny1)- ety1)- aminokarbonyl metyl]-benzoesyre
Utbytte: 90,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 171-173°C (petroleter/aceton)
4- [ ( 1-( 2-( 3- metyl- piperidino)- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 86,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 170-173°C (petroleter/aceton)
4- [ ( 1-( 2- dipropylamino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 51,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 175-178°C (etylacetat)
4 -[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- 2- metyl- propyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-217°C (aceton)
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester Fremstilt fra 4-[(1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl] -benzoesyre-metylester.
Utbytte: 37,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 145-147°C.
4-[( 2- piperidino- anilino)- karbonylmetyl]- benzoesyre- metylester Fremstilt fra 4-[(5-klor-2-piperidino-anilino)-karbonylmetyl]-benzoesyre-metylester.
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 85-86°C (toluen/petroleter)
N- fenacetyl- N-[ 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl]- amin Fremstilt fra N-[1-(S-klor-2-piperidino-fenyl)-etyl]-N-fenacetyl-amin.
Utbytte: 5 4,6% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 120-121°C (petroleter/aceton).
Eksempel 30
4- [ ( 1- ( 5- amino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester'
Man hydrogenerer 2,0 g (0,0047 mol) 4-[(1-(5-nitro-2-piperidinofenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-metylester i 20 ml dimetylformamid på 0,2 g palladium/kull (10%ig) i et Parr-apparat ved 20°C og 1 bar hydrogentrykk. Efter at hydrogenopptagelsen er opphørt (2 timer) frafiltrerer man katalysatoren over "Celite" og inndamper til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 1,8 g (95% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 140-142°C (toluen)
Analogt med eksempel 30 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[( 1-( 5- amino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester Utbytte: 97,8% av det teoretiske Smeltepunkt: 148-149,5°C (cykloheksan)
4- [ ( 1-( 5- amino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[ (1-(5-nitro-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre.
Utbytte: 85.7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 223-225°C (eter)
N-[ 4- amino- fenacetyl]- N-[ 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl]- amin-dihydroklorid- semihydrat
Fremstilt fra N-[4-nitro-fenacetyl]-N- [1-(2-piperidino-fenyl)-etyl]-amin. Overføring av den rå amino-forbindelse til dihydrokloridet i etanol ved hjelp av eterisk saltsyre. Utbytte: 17,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 238°C (spaltn.)
Eksempel 31
4- [ ( 1- ( 5- brom- 2- piperidino- fenyl) - etyl) - aminokarbonylmetyl]_-benzoesyre
'Til 0,40 g (1,05 mmol) 4-[(1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 2 ml halvkonséntrert vandig bromhydrogensyre setter man dråpevis ved en indre temperatur på 0 til 5°C en oppløsning av 0,072 g (1,05 mmol) natriumnitritt i 0,5 ml vann. Den således oppnådde diazoniumsalt-oppløsning setter man derefter dråpevis til 0,196 g kobber(I)bromid i 2 ml 48%ig bromhydrogensyre, hvorved en kraftig gassutvikling følger. Man omrører i ytterligere 1,5 timer ved en indre temperatur på 45-50°C, avkjøler og innstiller pH-verdien på 4 med 4N natronlut. Man ekstraherer med varm. etylacetat, vasker ekstrakten med vann, tørrer og filtrerer den. Efter inndampning i vakuum renser man det erholdte residuum ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 7/1).
Utbytte: 0,08 g (17% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 212-213°C (etylacetat/petroleter)
Analogt med eksempel 31 ble følgende forbindelse fremstilt: 4-[ ( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Fremstilt ved diazotering av 4-[ (1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i konsentrert HC1 og Sandmeyer-reaksjon med kobber(I)klorid.
Utbytte: 25,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 213-215°C.
Hvis man utfører omsetningen i saltsyre uten kobber(I)-klorid, utgjør utbyttet 19% av det teoretiske. Dessuten dannes ytterligere 9% av den tilsvarende 5-hydroksy-forbindelse.n.
Eksempel 32
4- [ ( 1- ( 5- jod- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
,Til 1,0 g (2,44 mmol) 4- [ (1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 1,9 ml halvkonséntrert jodhydrogensyre setter man dråpevis under om-røring langsomt ved 0 til 5°C en oppløsning av 0,17 g (2,44 mmol) natriumnitritt i 0,52 ml vann og lar derefter blandingen opp-varmes til 20°C i løpet av 1 time. Derefter oppvarmer man i 2 timer ved 100°C. Efter avkjøling ekstraherer man med etylacetat, vasker den organiske fase med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og derefter med vann, tørrer over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 5/1).
Utbytte: 0,011 g (0,93% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 145-147°C (eter)
Eksempel 3 3
4- [ ( 1- ( 5- cyano- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Til 2,0 g (4,88 mmol) 4-[(1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 4,0 ml vann + 3,5 ml konsentrert saltsyre setter man dråpevis under omrøring ved -5 til 0°C en oppløsning av 0,34 g (4,88 mmol) natriumnitritt i 2,3 ml vann. Man omrører videre i 15 minutter og nøytraliserer derefter med 1,1 g kalsiumkarbonat. Den således oppnådde suspensjon spyler man ved hjelp av.2 x 15 ml vann inn i en 0°C kald oppløsning som man har tilberedt av 0,568 g
(6,34 mmol) kobber(I)cyanid, 1,24 g (19 mmol) kaliumcyanid og 5,8 ml vann- Derved utfelles straks et rødfarvet bunnfall. Under omrøring oppvarmer man reaksjonsblandingen i 30 minutter ved en indre temperatur på 45°C, derefter i 30 minutter ved 70°C og 60 minutter ved 95°C. I tynnskiktkromatogrammer mangler nu den rødfarvede flekk som tidligere var til stede. Man avkjøler
til 20°C og ekstraherer med etylacetat. Den organiske ekstrakt tørrer man over natriumsulfat, filtrerer og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved to kolonne-kromatograf ibehandlinger på silikagel ((a) toluen/aceton = lp/l, (b) metylenklorid/acetonitril/iseddik = 10/1/0,05) .
Ved siden av de tilsvarende 5-C1- og 5-H-forbindelser får man den ønskede 5-cyano-forbindelse.
Utbytte: 0,186 g (9% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 165-167°C (eter)
Eksempel 34 4- [ ( 1- ( 5- aminosulfonyl- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester a) Til en suspensjon av 2,0 g (4,88 mmol) 4-[(1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 2,02 ml halvkonséntrert saltsyre setter man dråpevis under omrøring ved 4 til 6°C en oppløsning av 0,37 g (5,36 mmol). natriumnitritt i 0,7 ml vann. Derefter tilsetter man 0,37 g (3,89 mmol) magnesiumklorid. Den således oppnådde blanding setter man derefter dråpevis ved 30°C til en oppløsning som man har tilberedt av 4,9 ml iseddik (mettet med svoveldioksyd) og 0,27 g kobber(II)klorid-dihydrat. Derved stiger den indre temperatur til 40°C, og nitrogen utvikles kraftig. Man omrører i ytterligere 15 minutter iet bad på 50°C, tilsetter derefter 7,5 ml vann og ekstraherer med kloroform. Den organiske ekstrakt tørrer man over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Den viskøse, rødbrune inndampningsrest (2,7 g, noe kloroformholdig) inneholder ved siden av den tilsvarende 5- klor-forbindelse den ønskede 4-[(1-(5-klorsulfonyl-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. b) Oppløsningen av den under a) oppnådde inndampningsrest i 10 ml kloroform setter man dråpevis ved 2°C under omrøring til 50 ml konsentrert ammoniakk. 30 minutter senere tilsetter man en mettet koksaltoppløsning for å oppnå faseseparering. Man ekstraherer påny med kloroform, tørrer og filtrerer den organiske ekstrakt og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 10/1). Ved siden av 55% av den tilsvarende 5-klor-forbindelse får man den ønskede 5-aminosulfonyl-forbindelse som skum.
Utbytte: 32% av det teoretiske
Beregnet: m/e = 473
Funnet: m/e = 473
Eksempel 35 4-[( 1-( 5- dimetylamino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Til en omrørt oppløsning av 0,20 g (0,5242 mmol) 4- [ (1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre og 0,45 ml 40%ig formalin i 2 ml acetonitril + 1 ml absolutt dimetylformamid setter man ved 20°C 0,10 g (1,589 mmol) natfium-cyanborhydrid og efter 2 minutter 0,056 ml iseddik. Efter 1,5 timer inndamper man i vakuum. Inndampningsresiduet oppløser man i vann under tilsetning av saltsyre ved pH 2-3/ Efter flere gangers ekstraksjon med vann innstiller man den vandige fase med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning på
pH 6-7 og ekstraherer flere ganger med kloroform. Denne organiske ekstrakt tørrer og filtrerer man. Efter inndampning i vakuum utkrystalliserer man inndampningsresiduet fra isopropanol.' De farveløse krystaller vasker man med absolutt eter.
Utbytte: 0,09 g (42,8% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 185°C (spaltning fra 175°C)
Eksempel 3 6
4- [ ( 1-( 5- acetylamino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Man omrører 0,10 g (0,262 mmol) 4-[(1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 1 ml eddiksyreanhydrid i 6 timer ved 20°C, inndamper derefter i vakuum, avdestillerer flere ganger med toluen og krystalliserer inndampningsresiduet fra eter.
Utbytte: 0,08 g (72,7% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 2 4.1-2 43°C.
Eksempel 37
4- [ ( 1-( 5- benzoylamino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Til en oppløsning av 1 g (2,62 mmol) 4-[ (1-(5-amino-2-piperidinofenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre og 0,37 ml (2,62 mmol) trietylamin i 10 ml vannfritt dimetylformamid setter man dråpevis 0,30 ml (2,62 mmol) benzoylklorid. Man omrører i 2 timer ved 20-30°C, inndamper i vakuum og fordeler mellom vann og etylacetat. Den organiske fase tørrer og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet (1,12 g) omkrystalliserer man fra etanol under tilsetning av aktivt kull.
Utbytte: 0,5 g (39,4% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 225-227°C.
Analogt med eksempel 37 ble følgende forbindelse fremstilt: 4- [ ( 1-( 5- etoksykarbonylamino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Utbytte: 34,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 220°C (spaltn.)
Eksempel 38
4- [ ( 1- ( 5- metylsulfonylamino- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Til en oppløsning av 0,10 g (0,262 mmol) 4-[ (1-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-ety1)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 1 ml vannfritt pyridin setter man 0,20 ml (0,262 mmol) mesylklorid. Efter opphør av den eksoterme reaksjon lar man det hele stå i ytterligere 4 timer ved 20°C. Inndampningsresiduet fordeler man ved pH 2-3 mellom vann og kloroform. Den sure, vandige fase innstiller man på pH 6 til 7 med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning.og ekstraherer med.kloroform. Denne kloroform-ekstrakt tørrer og filtrerer man. Det ved inndampning i vakuum oppnådde residuum renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 4/1).
Utbytte: 0,03 g (25% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 210-220°C (spaltn.) (eter)
Beregnet: Moltopp m/e = 45 9
Funnet: m/e = 45 9
Eksempel 39 4-[( 1-( 5- acetoksy- 2- piperidino-f eny1)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Man oppvarmer 0,35 g (0,915 mmol) 4-[ (1-(5-hydroksy-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre sammen med 0,103 ml (1,098 mmol) eddiksyreanhydrid på dampbad og lar det hele stå i ytterligere 4 dager ved 20°C. Man omkrystalliserer fra metanol.
Utbytte: 0,16 g (41,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 218-221°C.
Eksempel 40
4- [ ( 1-( 5- metoksy- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- metylester
En oppløsning av 60 mg (0,157 mmol) 4-[(1-(5-hydroksy-2-piperidirio-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 1 ml metanol (+ 1 dråpe vann) tilsettes dråpevis en eterisk diazometan-oppløsning inntil det ikke' lenger skjer noen gassutvikling. For å ødelegge overskudd av diazometan tilsettes 2N eddiksyre. Derefter inndamper man i vakuum. Inndampningsresiduet fordeler man mellom toluen/eter og fortynnet natronlut. Efter tørring, filtrering og inndampning av den organiske fase i vakuum renser man inndampningsresiduet ved kolonnekromatografi på silikagel
(kloroform/metanol = 5/1).
Utbytte: 27% av det teoretiske
Smeltepunkt: skum
Beregnet: Moltopp m/e = 410
Funnet: m/e = 410
Eksempel 41 4- [ ( 1-( 5- benzyloksy- 2- piperidino-fenyl)-e tyl)- aminok arbonyl-metyl] - benzoesyre- etylester
Til en suspensjon av 1, 353 mmol natriumhydrid . (32,5 mg
av en 50%ig suspensjon i olje) i 2 ml vannfritt dimetylformamid
setter man dråpevis litt efter litt en oppløsning av 0,50 g (1,218 mmol) 4-[(1-(5-hydroksy-2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 10 ml vannfritt dimetylformamid. Efter 1,5 timers omrøring ved 20°C tilsetter man dråpevis 0,16 ml (1,353 mmol) benzylbromid, oppløst i 2,3 ml vannfritt dimetylformamid, og omrører i 16 timer ved 20°C. Efter inndampning i vakuum fordeler man mellom vann og eter. Den organiske ekstrakt tørrer og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 0,34 g (55,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 155-157°C (eter).
Eksempel 42
4-[( 1-( 5- aminokarbonyl- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Man omrører 3,8 g (9,06 mmol) 4-[(1-(5-cyano-2-piperidino-fenyl)-ety1)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester og 38 g polyfosforsyre i 2,5 timer ved 80-90°C. Under avkjøling med is tilsetter man vann forsiktig. Man dekker det hele med et lag av etylacetat og gjør blandingen alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den organiske fase vasker man med vann, tørrer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 20/1). Utbytte: 1 g (25,2% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 188-189°C (etanol)
Eksempel 4 3
4- [ ( 1- ( 5- etoksykarbonyl- 2- piperidino- fenyl) - etyl)_- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
I en til tilbakeløp oppvarmet oppløsning av 1,1 g (2,62 mmol) 4- [ (1- (5-cyano-2-piperidino-feny.l) -etyl) -aminokarbonylmetyl] - benzoesyre-etylester i 22 ml absolutt etanol leder man inn tørt hydrogenklorid inntil det efter 4 timer ikke lenger kan påvises noe nitril. Man inndamper i vakuum, tilsetter vann og eter og gjør blandingen alkalisk med natriumhydrogenkarbonat- oppløsning. Den fraskilte eterfase rister man en gang med vann, tørrer og filtrerer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel-(metylenklorid/acetonitril/iseddik = 10/1/0,05).
Utbytte: 0,6 g (49,2% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 136-138°C (eter)
Eksempel 44
4- [ ( 1- ( 2- ( 4- okso- piperidino)- fenyl)- ety1)- aminokarbonylmety1] - benzoesyre
En oppløsning av 2,9 g (6,86 mmol) 4-[ (1-(2-[1,4-dioksa-8-azaspiro [4,5 ].dekan-8-yl] -fenyl) -etyl) -aminokarbonylmetyl] - benzoesyre-semihydrat i 40 ml aceton innstiller man på pH = 2 ved tilsetning av'2N saltsyre. Efter 6 timers omrøring ved 50°C tilsetter man 5 dråper konsentrert saltsyre og lar det hele stå i 16 timer ved 20°C. Man inndamper i vakuum, tilsetter vann og etylacetat og innstiller på pH = 6 ved tilsetning av 2N ammoniakk. Man utrister flere ganger med etylacetat, vasker de samlede organiske ekstrakter med vann, tørrer og filtrerer dem og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet omkrystalliserer man fra aceton/petroleter.
Utbytte: 1,9 g (7 3,1% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 177-180°C (spaltn.).
Eksempel 45 4- [ ( 1- ( 2-( 4- hydroksy- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmet yl]-benzoesyre x 0, 66 H^ O Tilen oppløsning av 1 g (2,63 mmol) 4- [(1- (2-(4-okso-piperidino) -fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 20 ml absolutt etanol setter man under omrøring porsjonsvis 0,22 4 g (5,92 mmol) natriumborhydrid. Efter 1,5 timers omrøring ved romtemperatur surgjør man først med 2N saltsyre, inndamper i vakuum, tilsetter vann og etylacetat og innstiller på pH = 6 med 2N natronlut. Man ekstraherer flere ganger med etylacetat, tørrer og filtrerer ekstrakten og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet krystalliserer man fra petroleter. Utbytte: 0,78 g (75% av det teoretiske), Smeltepunkt: 175-180°C (spaltn.)
Eksempel 46
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- bénzoesyre-propylester
Til en oppløsning av 2 g (5,46 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-ety 1)-aminokarbony lmety 1 ]-benzoesyre i 20 ml absolutt tetrahydrofuran setter man 0,94 g (5,80 mmol) karbonyldiimidazol og oppvarmer i 30 minutter under tilbakeløpskjøling under utelukkelse av fuktighet. Derefter tilsetter man 1,64 ml (22 mmol) 1-propanol, omrører i 18 timer ved 20°C og oppvarmer i ytterligere 8 timer til tilbakeløp. Derefter inndamper man i vakuum og renser inndampningsresiduet ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 1,3 g (58,3% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 150-151°C (etylacetat).
Analogt med eksempel 46 ble følgende forbindelser oppnådd': 4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-is opropylester
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 141-143°C (eter).
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-butylester
Utbytte: 4 9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 148°C (eter/toluen).
4-[( 1-( 5- klor- 2-piper idino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
Utbytte: 41% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130-133°C (eter).
4- [ ( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- butylester
Utbytte: 30,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 115-118°C
4-[( 1-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- tert. butylester
Utbytte: 1% av det teoretiske
Beregnet: Moltopp m/é = 45 6/8
Funnet: m/e = 45 6/8
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-( 2- metoksy- etylester)
Utbytte: 56% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-157°C (etylacetat)
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-[ ( 2, 2- dimetyl- dioksolan- 4- yl)- metyl]- ester
Utbytte: 30,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 110-112°C (eter)
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-benzylester
Utbytte: 73,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 126-128°C (etylacetat)
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-( 2- hydroksy- etyl)- ester
Efter tilsetning av 10 ekvivalenter etylenglykol ble oppvarmning under tilbakeløpskjøling foretatt i 17 timer..
Utbytte: 71,4% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 128-129°C (etylacetat/e.ter) .
1, 2- bis- [ 4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)-e tyl)- ami nokarbonylmetyl]-benzoyloksy] etan
Efter tilsetning av 0,5 ekvivalenter etylenglykol ble opp-varming til tilbakeløp foretatt i l'7 timer.
Utbytte: 43,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-191°C (toluen)
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-( 2- dietylamino- etyl)- ester
Utbytte: 5 6,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 99-101°C (petroleter)
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-[ 2-( 1, 3- dimetyl- xantin- 7- yl)- etyl]- ester
Som oppløsningsmiddel ble anvendt absolutt pyridin. Efter tilsetning av 1 ekvivalent 7-(2-hydroksy-etyl)-teofyllin og efter tilsetning av et ganske lite stykke metallisk natrium fant omrøring sted i 4 timer i et bad. på. 130°C.
Utbytte: 40,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 121-123°C (eter)
Eksempel 47
4-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-metylester
Man oppvarmer en blanding av 2 g (5,46 mmol) 4-[(l-(2-piperidinofenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
0,53 g metanol, 0,38 ml konsentrert svovelsyre og 1,65 ml 1,2-dikloretan i 24 timer til tilbakeløpstemperatur, inndamper den i vakuum, oppløser den i kloroform og utrister med fortynnet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske vase vasker man med vann, tørrer og filtrerer og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på
silikagel (toluen/aceton = 5/1).
Utbytte: 0,93 g (44,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 146-147°C
Eksempel 4 8
4-[( 2-( 2- piperidino- fenyl)- 2- propyl)- aminokarbonylm etyl]-benzoesyre- etylester
Man omrører 0,20 g (0,526 mmol) 4-[(2-(2-piperidino-fenyl)-2-propyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre og 2 ml 4N etanolisk saltsyre ved 20°C. Efter 36 timer inndamper man i vakuum og fordeler inndampningsresiduet mellom vann (ved pH = 8 ved tilsetning av 10%ig ammoniakk) og etylacetat. Man vasker den organiske fase med vann, tørrer og filtrerer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 0,079 g (36,7% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 151-153°C (eter)
Eksempel 49
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl) - etyl)-- aminokarbonylmetyl] - ben zoesyre-tert. butylester
Man omrører en blanding av 3,60 g (17,4 mmol) N,N<1->dicyklo-heksylkarbodiimid, 1,9 ml (20,4 mmol) tert.butanol og 0,036 g (0,36 mmol) kobber(I)klorid i 3 dager ved romtemperatur, tilsetter derefter 12 ml metylenklorid og setter den således oppnådde oppløsning dråpevis til en oppløsning av 2 g (5,46 mmol). 4- [ (1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 80 ml metylenklorid. Efter 16 timers omrøring ved 20°C frafiltrerer man utfelt bunnfall, vasker med metylenklorid og inndamper metylenklorid-oppløsningen i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 15/1).
Utbytte: 0,45 g (19,7% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 125-127°C (eter)
Eksempel 50
4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-( 2- nikotinoyloksy- etyl)- ester
Til en oppløsning av 0,45 g (1,10 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl) -etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-(2-hydroksyetyl)-ester og 0,16 ml (1,16 mmol) trietylamin i .10 ml metylenklorid setter man dråpevis litt efter litt en oppløsning av 0,16 g (1,13 mmol) nikotinsyreklorid i. 5 ml metylenklorid. Efter 4 timers omrøring ved 20°C utrister man med vann, tørrer og filtrerer metylenklorid-oppløsningen og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/aceton = 3/1).
Utbyjtte: 0,34 g (60% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 103-105°C (eter)
Eksempel 51
. 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzamid
Til 4,76 g (0,013 mol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmety1]-benzoesyre i 60 ml absolutt pyridin setter man 2,3 g (0,0142 mol) karbonyldiimidazol og oppvarmer derefter
i 45 minutter til 50°C. Efter avkjøling i et karbonsyre-metanol-bad tilsetter man 7 ml flytende ammoniakk og oppvarmer blandingen-i autoklav i 20 timer til 80°C. Derefter avkjøler man reaksjonsblandingen og inndamper den i vakuum. Residuet oppløser man
i 50 ml varm metanol, setter 200 ml vann til dette og lar det hele stå natten over. Det krystallinske bunnfall avsuges og omkrystalliseres fra metanol under tilsetning av aktivt kull. Utbytte: 3,5 g (73,6% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 197-199°C
Eksempel 52 4-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)-a minokarbonylmetyl]-N-metyl-benzamid
Man oppvarmer 2 g (5,46 mmol) 4-[(1- (2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre og 0,94 g (5,80 mmol) karbonyldiimidazol i 20 ml absolutt pyridin i 1 time til tilbakeløpstemperatur. Derefter tilsetter man 0,41 g (6,07 mmol) metylaminhydroklorid og omrører i 1 time ved 20°C og i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper i vakuum, fordeler mellom vann og metylenklorid, tørrer og filtrerer den organiske ekstrakt og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol/ konsentrert ammoniakk = 10/1/0,05).
Utbytte: 1,7 g (82% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 218-220°C (isopropanol)
Analogt med eksempel 52 ble følgende forbindelse fremstilt: 4-[ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- N, N- dimetyl-benzamid
Utbytte: 52,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 14 8-150°C (etylacetat)
Eksempel 5 3
4- [ ( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- N- butyl-benzamid
Til en oppløsning av 2 g (5 ,46 mmol) 4-[(1- (2-piperidino-fenyl) -etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 20 ml absolutt tetrahydrofuran setter man 0,94 g (5,80 mmol) karbonyldiimidazol. Man oppvarmer i 30 minutter til tilbakeløps-temperatur, tilsetter 0,44 g (6,1 mmol) 1-butylamin og oppvarmer i 2 timer til tilbakeløp. Man inndamper i vakuum og renser inndampningsresiduet ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/aceton = 6/1).
Utbytte: 1,65 g (71,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 178-181°C (etylacetat)
Analog't med eksempel 5 3 ble følgende forbindelser oppnådd: 4-[( 1-( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-piperidid
Utbytte: 7 3,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 131-133°C (toluen)
4-[( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre-morfolid
Utbytte: 60,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 148-150°C (etylacetat/eter)
Eksempel 5 4
4- [ ( 1- ( 2- piperidino- fenyl)- etyl)- aminokarbonylmetyl]- benzonitril
Til en blanding av 2,19 g (6 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-fenyl) -ety 1) -aminokarbonylmetyl] -benzamid og 1,07 g (13,5 mmol) absolutt pyridin setter man ved romtemperatur under omrøring 1,14 g (6 mmol) p-toluensulfonsyreklorid i 2 porsjoner. Man omrører i 15 minutter ved 20°C og derefter i 2 timer ved 50°C. Efter avkjøling tilsetter man vann, gjør blandingen alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraherer 3 ganger med kloroform.
De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/etylacetat - 4/1).
Utbytte: 1,15 g (55,3% av dét teoretiske).
Smeltepunkt: 155-157°C (etylacetat)

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider med den generelle formel
hvor og R2 , som kan være like eller forskjellige, betyr alkyl grupper med 1 til 6 karbonatomer eller cykloalkylgrupper med 5 til 7 karbonatomer, eller R^ og R2 sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en uforgrenet alkyleniminogruppe med 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer eller med en hydroksygruppe, eller hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe, med et oksygen- eller svovelatom eller med en iminogruppe -som kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe, eller hvor en etylen gruppe kah være erstattet med en o-fenylengruppe; en uforgrenet alkenyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, en mettet eller delvis umettet azabicykloalkylgruppe med 6 til 10 karbonatomer, en aza-1,4-dioksa-spiro-alkylgruppe med 6 til 8 karbonatomer, en heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino- eller dekametyleniminogruppe, R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-, alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, alkanoyloksy-, merkapto-, alkylmerkapto-, nitro-, amino-, cyano-, alkanoyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, aminosulfonyl-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, alkoksykarbonylamino- eller alkylsulfonylaminogruppe, hvor hver alkyldel i de ovennevnte grupper kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en aralkoksygruppe med 7 til 10 karbonatomer eller en arylkarbonylaminogruppe, betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer, R,- betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, A betyr en binding, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, med en hydroksyalky1-, alkoksyalkyl-, - cyano-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, aryl- eller aralkylgruppe substituert metylengruppe, hvor hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; en cykloalkylidengruppe med 3 til 7 karbonatomer eller en vinylidengruppe med formelen
hvor R, og R_, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer eller også en av restene Rg eller Ry en cykloalkylgruppe med 3 til .7 karbonatomer, en aryl-eller aralkylgruppe, eller Rg og R^ sammen med det mellom liggende karbonatom er en cykloalkylidenrest med 5 til 7 karbonatomer, B betyr en eventuelt med- en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, og W betyr et hydrogen- eller halogenatom, en nitrogruppe, en eventuelt med en alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, en eventuelt med en hydroksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe eller to alkoksy karbonylgrupper med hver ialt 2 til 4 karbonatomer substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en med en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer substituert alkenylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en dialkoksymety1-eller trialkoksymetylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, en alkylendioksymetylgruppe med 2 eller 3 karbon atomer i alkylendelen, en 1,3-oksazolin-2-yl- eller cyanogruppe, en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel substituert aminokarbonylgruppe, en uforgrenet alkyleniminokarbonylgruppe med ialt 5 til 8 karbonatomer, en morfolinokarbonylgruppe, en (dialkyl-dioksolan-yl)-alkoksykarbonylgruppe med ialt 7 til 10 karbonatomer eller en karboksygruppe og dens estere, idet alkylestere med 1 til.6 karbonatomer i alkyldelen med unntagelse av a-stillingen, hver kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-,.amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1,3-dimetyl-xantin-7-yl-, alkanoyloksy-, arylkarbonyloksy-, aralkanoyloksy- eller pyridinkarbonyloksygruppe eller med to hydroksygrupper, idet en metyl- resp. metylengruppe bare kan være substituert med en hydroksygruppe, eller med en gruppe med formelen
hvor A, B og til R<- er som innledningsvis angitt, idet hver alkylsubstituent i de ovennevnte alkylestere kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og deres optisk aktive antipoder og deres salter, særlig deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, karakterisert ved at a) et amin med den generelle formel
hvor A og til R^ er som innledningsvis angitt, resp. når A representerer en av de innledningsvis nevnte vinylidengrupper, dens tautomer, dens litium- eller magnesiumhalogenid-kompleks, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel
hvor Rj. og B er som innledningsvis angitt, og W har de for W innledningsvis angitte betydninger eller er en med en beskyttelsesrest beskyttet karboksylgruppe, eller med dens eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte reaktive derivater, og eventuelt avspaltes en anvendt beskyttelsesrest, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, spaltes en for- bindelse med den generelle formel
hvor R^ til R,-, A og B er som innledningsvis angitt, og D betyr en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres til en karboksygruppe, hydrolytisk, térmolytisk eller hydrogenolytisk, eller c) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor R_ til R^, A, B og W er som innledningsvis angitt, og R21 betyr et hydrogenatom eller har de for R2 innledningsvis angitte betydninger, alkyleres med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ ' har de for R^ innledningsvis angitte betydninger eller sammen med resten R2<1> i formel V en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert, lineær alkylengruppe med 4 til 6 karbonatomer eller en n-pentylengruppe, hvor 3. metylengruppe er erstattet med et oksygenr eller svovelatom, og E betyr en nukleofil utgående gruppe eller også et hydrogen atom når en metylengruppe i R^ ' er erstattet med en aldehyd-eller ketonkarbonylgruppe, eventuelt i nærvær av et reduksjonsmiddel, og hydrolyseres eventuelt derefter, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, en alkanoylgruppe med .1 til 3 karbonatomer eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbon- atomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R^ til R^ , A og B er som innledningsvis angitt, med fosgen, et oksalylhalogenid, et alkyl- eller alkanoylhalogenid med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen eller med hydrogencyanid/hydrogenhalogenid i nærvær av en Lewis syre, eller e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor til R,-, A og B er som innledningsvis angitt, med et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt hypohalogenitt i nærvær av en alkalibase, eller f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, oksyderes en for- bindelse med den generelle formel
hvor R^ til R^ , A og B er som innledningsvis angitt, og G betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksygruppe, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en nitrogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ , R,- , A, B og W er- som innledningsvis angitt, R^ er en nitrogruppe, og Y er en nukleofil utskiftbar rest, med en amin med den generelle formel
hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, og eventuelt hydrolyseres derefter, eller h) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en gruppe med formelen
hvor Rfi og R7 er som innledningsvis angitt, reduseres en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ til R^ , B og W er som innledningsvis angitt, med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, eller i) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R. betyr et hydrogenatom og A en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til' 5 karbonatomer substituert metylen-eller etylengruppe, en med to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkoksyalkyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aryl- eller aralkylgruppe substituert metylengruppe, hvor hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; eller en cykloalkylidengruppe med 4 til 7 karbonatomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ til R^ er som innledningsvis angitt, og A' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, en med to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylen-eller etylengruppe, en med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkoksyalkyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aryl-'eller aralkylgruppe substituert metylengruppe, hvor hver av de ovennevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; eller en cykloalkylidengruppe med 4 til 7 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rj., B og W er som innledningsvis angitt, i nærvær av'en sterk syre, og eventuelt overfø res derefter en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, ved forestring eller amidering til en tilsvarende for bindelse med den generelle formel I, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R_. og/eller W betyr en nitrogruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og/eller W betyr en aminogruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og/eller W betyr en aminogruppe, overføres over et tilsvarende diazoniumsalt til en tilsvarende forbindelse'med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, merkapto-, alkylmerkapto-, klorsulfonyl-eller cyangruppe og/eller W et hydrogen- eller halogenatom eller en cyangruppe, idet en således eventuelt fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksygruppe, ved alkylering kan overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksygruppe, eller en således eventuelt fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en klorsulfonylgruppe, kan ved hjelp av ammoniakk overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminosulfonylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, overføres ved acylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkanoylamino-, afoylamino-, alkoksykarbonylamino- eller alkylsulfonylaminogruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, overfø res ved alkylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylamino- eller dialkylaminogruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et klor- eller bromatom, overføres ved dehalogenering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en nitrilgruppe, overføres ved hydrolyse resp. alkoholyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminokarbonyl-, karboksy- resp. alkoksykarbonyl-gruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe og/eller W en eventuelt forestret■karboksygruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R 3 og/eller W betyr en formyl- eller hydroksymetylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en alkoksykarbonylgruppe hvor alkoksygrupperi kan inneholde 2 til 6 karbonatomer og er substituert- med en hydroksygruppe med unntagelse av a-stillingen, overføres ved acylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en hydroksymetylgruppe, overføres ved halogenering og påfølgende omsetning med en malonsyrediester til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med to alkoksykarbonylgrupper substituert etylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formylgruppe, overføres ved kondensasjon og eventuelt påfølgende hydrolyse og/eller dekarboksylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med en hydroksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe substituert vinylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med to alkoksykarbonylgrupper substituert etylgruppe, overføres ved hydrolyse og dekarboksylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en med en karboksygruppe substituert etylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, overføres ved overføring til et sulfonsyrehydrazid og påfølgende disproporsjonering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en azå-1,4-dioksa-spiro-alkylgruppe med 6 til 8 karbonatomer, overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R^ sammen med det mellom liggende nitrogenatom betyr en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer hvor én metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende hydroksy-alkylen-imino-forbindelse med den generelle formel I, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en aminokarbonylgruppe, overføres ved dehydratisering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en cyangruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I over- føres til sine salter, særlig sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre, dens alkylestere med 1 til 3 karbonatomer, dens optisk aktive antipoder og dens salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4- [ (2-piperidino-benzhydryl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre, dens alkylestere med 1 til 3 karbonatomer, dens optisk aktive antipoder og dens salter.
NO820047A 1981-01-10 1982-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider NO820047L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813100575 DE3100575A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820047L true NO820047L (no) 1982-07-12

Family

ID=6122419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820047A NO820047L (no) 1981-01-10 1982-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0058779B1 (no)
JP (1) JPS57145850A (no)
KR (1) KR880001773B1 (no)
AT (1) ATE9464T1 (no)
AU (1) AU557959B2 (no)
CA (1) CA1176246A (no)
CS (1) CS228910B2 (no)
DD (1) DD204478A5 (no)
DE (2) DE3100575A1 (no)
DK (1) DK536581A (no)
ES (2) ES8304070A1 (no)
FI (1) FI820061L (no)
GB (1) GB2090834B (no)
HU (1) HU186024B (no)
IE (1) IE52260B1 (no)
IL (1) IL64733A0 (no)
NO (1) NO820047L (no)
NZ (1) NZ199449A (no)
PL (1) PL135033B1 (no)
PT (1) PT74261A (no)
SU (1) SU1253429A3 (no)
ZA (1) ZA82111B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
SU1170969A3 (ru) * 1982-07-06 1985-07-30 Др.Карл Томэ,Гмбх (Фирма) Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
PT533268E (pt) * 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5905080A (en) * 1993-08-20 1999-05-18 Smithkline Beecham, P.L.C. Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
OA11665A (en) * 1998-10-22 2004-12-08 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
JP4550811B2 (ja) * 2003-06-09 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング パピローマウイルスのインヒビター
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
EP1899294B1 (en) * 2005-06-13 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
WO2018138359A1 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Genfit Rorgamma modulators and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
AT332375B (de) * 1973-04-13 1976-09-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU186024B (en) 1985-05-28
PT74261A (pt) 1982-02-01
SU1253429A3 (ru) 1986-08-23
IE820039L (en) 1982-07-10
FI820061A7 (fi) 1982-07-11
ES508587A0 (es) 1983-02-16
AU7928982A (en) 1982-07-22
GB2090834B (en) 1984-11-28
IE52260B1 (en) 1987-08-19
EP0058779B1 (de) 1984-09-19
FI820061L (fi) 1982-07-11
DK536581A (da) 1982-07-11
KR880001773B1 (ko) 1988-09-13
NZ199449A (en) 1985-09-13
PL135033B1 (en) 1985-09-30
ES8304070A1 (es) 1983-02-16
CA1176246A (en) 1984-10-16
DD204478A5 (de) 1983-11-30
AU557959B2 (en) 1987-01-15
JPS57145850A (en) 1982-09-09
IL64733A0 (en) 1982-03-31
EP0058779A3 (en) 1982-11-17
ES8305749A1 (es) 1983-04-16
GB2090834A (en) 1982-07-21
ES513781A0 (es) 1983-04-16
CS228910B2 (en) 1984-05-14
DE3100575A1 (de) 1982-09-02
DE3166213D1 (en) 1984-10-25
KR830009071A (ko) 1983-12-17
ATE9464T1 (de) 1984-10-15
ZA82111B (en) 1983-09-28
EP0058779A2 (de) 1982-09-01
PL234661A1 (no) 1982-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US4374847A (en) 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
Wyatt et al. Benzophenone derivatives: a novel series of potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase
NO162819B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater.
AU636132B2 (en) New derivatives of 4-substituted piperazines
NO860918L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser.
EA002778B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
NO764299L (no)
NO760054L (no)
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
NO820046L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
FI86545B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
WO2010031708A2 (en) Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO139386B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
DK159850B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
JPH07330777A (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
NO170012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
NZ264883A (en) 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions