NO820937L - 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO820937L NO820937L NO820937A NO820937A NO820937L NO 820937 L NO820937 L NO 820937L NO 820937 A NO820937 A NO 820937A NO 820937 A NO820937 A NO 820937A NO 820937 L NO820937 L NO 820937L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- hydrogen
- oxa
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-oner og farmasøy-tiske akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, som kan brukes for å hindre og/eller behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, ødem, migrene, vasospastiske lidelser og astma. Oppfinnelsen angår også far-masøytisk akseptable preparater som inneholder en effektiv mengde av minst én forbindelse i kombinasjon med et egnet fortynningsmiddel eller bærestoff, og hvor nevnte preparat kan brukes for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Det er kjent at forbindelser med følgende formel
hvor R 1, R 2 , R og R blant annet kan være hydrogen eller alkyl med fra 1-6 karbonatomer, mens R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hhdrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer eller alkoksy med fra 1-6 karbonatomer, har antihypertensiv, di-uretisk, antihismin, antiallergisk og bronkodilaterende aktivitet og kan også brukes ved behandling av migrene og vasospastiske lidelser. Se U.S. patent 4.255.4 32 og Chimie Thera-peutique, Nove. - Dec. 1972, nr. 6, pp. 4 58 - 466. Man har nå funnet en ny gruppe forbindelser som er mer aktive enn de forbindelser som er nevnt ovenfor.
Oppfinnelsen angår i sitt første aspekt en gruppe forbindelser med følgende formel
hvor:
R, R ,^R^, R og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer; og
5 6
R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer; og
farmasøytisk syreaddisjonssalter av slike forbindelser .
Videre angår oppfinnelsen en sammensetning eller et preparat for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som .skyldes blodstigning, arrytmi, migrene; vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr, og hvor nevnte preparat eller sammensetning innbefatter en effektiv mengde av minst én forbindelse valgt fra de som er angitt ved formel I ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, foruten et farmasøytisk egnet bærestoff eller fortynningsmidde1.
Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr som innbefatter at man tilfører en effektiv mengde av minst én forbindelse valgt fra de som er angitt ved formel I ovenfor.
Ennvidere angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ovenfor, som innbefatter at man reagerer en forbindelse med følgende formel
hvor:
1 2 R, R og R er som definert ovenfor, med et egnet
indolyletylhalogenid med følgende formel
hvor:
R"^,R^,R^ ogR^ er som definert ovenfor, og X er et halogen, f.eks. klor eller brom. I sitt bredeste aspekt angår oppfinnelsen en gruppe
forbindelser med følgende formel
hvor:
1 2 3 4
R, R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer; og
5 6
R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer; og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
En foretrukken gruppe forbindelser med formel I er den hvor R er lavere alkyl og R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5 og R<6>er hydrogen, og den mest foretrukne gruppe er den hvor R er metyl eller etyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en slik forbindelse.
En annen foretrukken gruppe forbindelser med formel
I er en hvor alle R-gruppene hver er hydrogen, dvs. 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
I foreliggende beskrivelse og i de etterfølgende krav har følgende betegnelser den mening som er angitt i det etterfølgende. Begrepet "lavere alkyl" betegner rette eller grenede monovalente substituenter bestående av karbon og hydrogen, uten umettet og med fra 1-4 karbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er metyl, etyl, i-propyl og t-butyl. Med begrepet "lavere alkoksy" forstås en monovalent substituent inneholdende oksygen og med formelen "lavere alkyl-0-", hvor lavere alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på lavere alkoksygrupper er metoksy, etoksy, n-propoksy og i-butoksy. Med begrepet "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" forstås salter av de foreliggende forbindelser som har den forønskede farmakologiske aktivitet og som ikke har uønsket eller skadelig biologisk eller på annen måte uønsket aktivitet. Disse salter dannes med uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolinsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er be-tegnet etter IUPAC nomenklatursystemet. Plasseringen av substituentene på ringsystemene i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som angitt ovenfor.
Visse forbindelser med formel I hvor R og R"'" er lav ere alkylgrupper kan ha geometriske (cis- og trans-) isomerer. Disse geometriske isomerer kan skilles på forskjellige måter, f.eks. ved selektiv utkrystallisering og kolonnekromatografi. Alternativt, hvor dette måtte være passende, kan man skille mellomprodukter med formel VIII og omdanne disse til de ende-lige cis- eller transisomerer av forbindelser med formel I. Både de enkelte geometriske isomerer såvel som blandinger av dem inngår i oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I kan også eksistere som optiske isomerer ettersom spiralringgruppen ikke har et symmetriplan. Følgelig kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles enten som optisk aktive former eller som en racemisk blanding. Hvis intet annet er angitt, så er alle forbindelser som her beskrevet i den racemiske form. Imidlertid så innbefatter oppfinnelsen både de racemiske former samt de inviduelle optiske isomerer når disse måtte fore-finnes av de foreliggende forbindelser.
Hvis det er ønskelig, kan racemiske mellomprodukter med formel VIII eller sluttproduktene slik de er fremstilt her, oppløses i sine optiske antipoder på vanlig kjent måte, f.eks. ved separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisering) av de diastereomeriske salter som dannes ved reaksjon, f.eks. racemiske forbindelser med formel I eller et mellomprodukt med formel VIII og en optisk aktiv syre. Eksempler på slike optisk aktive syrer er optisk aktive former av kamfer-10-sulfonsyre, a-bromkamfer-ft-sulfonsyre, kamfersyre, metoksyeddik-syre, tartarsyre, eplesyre, diacetyltartarsyre, pyrrolidon-5-karboksylsyrer o.l. De utskilte rene diastereomeriske salter kan så spaltes på vanlig kjent måte, hvorved man får de res-pektive optiske isomerer av forbindelser med formel I eller mellomproduktet med formel VIII ovenfor.
Et annet aspekt av oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater som kan brukes for å hindre og/eller behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma, da spesielt for å hindre og/eller å behandle hypertensjon hos pattedyr, og hvor nevnte preparat innbefatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk fortynningsmiddel eller bærestoff. Egnede farmasøy-tiske bærestoffer eller fortynningsmidler for fremstilling av farmasøytiske preparater slik de er definert her, kan være faste eller flytende. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for forsinket frigjøring, oppløsninger, suspensjoner, eleksirer, aerosoler o.l. Bærestoffene eller fortyhningsmidlene kan velges fra forskjellige oljer såsom petroleumsolje, animalsk olje, vege-tabilsk eller syntetisk olje, f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje o.l. Vann, saltoppløsninger, vandig dekstrose og glykoler er foretrukne flytende fortynningsmidler, spesielt for injiserbare oppløsninger. Egnede farma-søytiske fortynningsmidler innbefatter videre stivelse, cellu-lose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silisiumdioksydgel, magnesiumstearat, natriumstea-rat, glycerolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglykol, vann, etanol o.l. Egnede farmasøy-1 tiske fortynningsmidler og fremstillingen av preparater er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i ethvert tilfelle inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv forbindelse sammen med en egnet mengde av bærestoffet slik at.man får fremstilt en pas-1 sende doseringsform for passende tilførsel til pasienten. Innholdet av den aktive ingrediens i preparatet kan således variere fra 5-95 vekt-%, basert på vekten av det totale preparat og kan videre inneholde fra 5-95 vekt-% av fortyn-ningsmidlet. Fortrinnsvis er innholdet av den aktive ingre-<1>diens mellom 10 og 70 vekt-%.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr som innbefatter at man tilfører en tera-1peutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
I praksis med én av de ovennevnte fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse, vil en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk preparat som inneholder en slik forbindelse, bli tilførst ved hjelp av kjente fremgangsmåter, enten enkeltvis eller i kombinasjon med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller andre farmasøytiske preparater. Disse forbindelser eller preparater kan således tilføres oralt, systemisk (f.eks. intranasalt eller ved hjelp av et suppositorium) eller 1 parenteralt (intramuskulært, subkutenøst eller intravenøst) og kan tilføres enten i form av faste eller flytende doser såsom tabletter, oppløsninger, suspensjoner, aerosoler og lignende, slik dette er detaljert beskrevet ovenfor.
Preparatet kan tilføres i en enkelt doseringsform ' for kontinuerlig behandling eller for å hindre utbrudd av de ovennevnte lidelser, eller i enkeltdoser ad libitum når det er mer spesielt ønskelig å lindre symptomer.
Sett på bakgrunn av det ovennevnte samt idet man tar hensyn til graden av den tilstand som skal behandles, 'pasientens alder etc., så kan den effektive dose ifølge foreliggende oppfinnelse variere innen et vidt område. Vanligvis vil en terapeutisk effektiv mengde være fra 0,01 - 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis, f.eks. for antihypertensiv bruk, fra ca. 1 - ca. 3 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn.
> I de foretrukne utførelser så vil dette på en annen måte for en voksen pasient gi en terapeutisk effektiv mengde varierende fra ca. 7 - ca. 120 mg pr. døgn.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av det reaksjonsskjema som er vist nedenfor.
)
12 3 4 5 6
hvor R, R , R , R , R , R og R er som definert ovenfor og X er klor eller jod.
I den ovennevnte sekvens så er 4-piperidon (A) til-gjengelig fra Aldrich Chemical Co., og denne forbindelse reageres med benzylklorformat som også selges av nevnte firma,
og reaksjonen skjer ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Organic Chemistry av Robert T. Morrison og Robert N. Boyd, 2. utgave, Ch. 37, p. 1112, hvorved man får det N-beskyttede 4-piperidon med formel (II). Typisk vil reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann og blandingen blir avkjølt til en temperatur på fra 0 - 25°C, fortrinnsvis fra 5 - 15°C i fra 3-24 timer, fortrinnsvis 6-12 timer. 4-piperidonet er i et molart forhold på fra 0,7 - 0,8 mol til
1 mol av benzylklorformatet, mer spesielt i et molart for-
hold på 0,75 mol 4-piperidon til 1 mol benzylklorformat.
Det N-beskyttede piperidinepoksydet med formel (IV) hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 81, 1353 (1965). Det N-beskyttede piperidon, dispergert eller oppløst i et
egnet oppløsningsmiddel såsom dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran o.l., omsettes med et ylid fremstilt ved en reaksjon mellom trimetylsulfonium eller trimetylsulfoksoniumjodid og et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid. Typisk brukes reaktantene i et molart forhold på fra 1-2 mol, fortrinnsvis 1,3 - 1,6 mol ylid til 1 mol av det N-beskyttede 4-piperidon, og reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 0 og 30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i tidsrom fra 10 - 24 timer, fortrinnsvis mellom 12 og 18 timer. Deretter holdes blandingen på en temperatur mellom 40 og 100°C, fortrinnsvis mellom 50
og 60°C i 15 minutter til 2 timer, fortrinnsvis fra ca. 3 kvarter til 1? time.
Epoksydene med formel (IV) hvor R er lavere alkyl, fremstilles ved at man først fremstiller olefinet med formel (III) hvoretter dette epoksyderes ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved en katalytisk oksydasjon av C-C-dobbeltbindingen ved hjelp av luft eller en peroksydasjon av C-C-dobbeltbindingen med en peroksysyre såsom peroksy-benzosyre. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved den velkjente Wittig-reaksjonen hvor det nevnte N-beskyttede piperidon reageres med et metylentrifenylfosforanylid med formel Ph^P^CHR, hvor R er som definert ovenfor. Dette ylid fremstilles ved å reagere trifenylfosfin med et RCI^-halogenid hvor R er som definert ovenfor, fulgt av en reaksjon med en organolitiumforbindelse såsom fenyllitium eller n-butyllitium. Reaksjonsbetingelsene for fremstillingen av ylidet og olefinet er beskrevet i "The Wittig Reaction" av Adalbert Maercker i Organic Reaction, V. 14, Ch. 3, p. 270
(1965).
Epoksydringen i forbindelser med formel (IV) lar
seg lett åpne ved forhøyede temperaturer ved hjelp av ethvert R -substituert amin, hvor R er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt et l-karbobenzoksy-4-hydroksy-4-(R -aminometyl)-piperidin med formel (V). Typisk oppvarmes ' reaktantene til temperaturer mellom 75 og 175°C, fortrinnsvis mellom 100 og 125°C i tidsrom fra 3 - 24 timer, fortrinnsvis fra 3-6 timer. Reaksjonen utføres typisk i en oppløs-ning av det R"<*>"-substituerte amin i en alkohol såsom ammoniakk i metanol i et molart forhold mellom det N-beskyttede piperi-•dinepoksyd til amin varierende fra 1-50 mol, fortrinnsvis 1-20 mol.
Hydroksyaminforbindelsene med formel (V) reageres med et a-klorsyreklorid såsom a-kloracetylklorid, a-klorpropionylklorid, a-klor-n-butylklorid o.l., i et polart aprotisk ioppløsningsmiddel såsom etylacetat, tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l., fulgt av en reaksjon med et alkalimetalljodid såsom natriumjodid, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel (VI) hvor X er klor eller jod. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet syreakseptor såsom trimetylamin, trietylamin eller et alkalimetallkarbonat1 såsom natrium- eller kaliumkarbonat e.l. ved temperaturer fra 0-25, fortrinnsvis fra 5 - 10°C.
De a-klorsyrekloridene som ikke lett er tilgjengelige, kan fremstilles ved vanlig kjente fremgangsmåter såsom Hell-Volhard-Zelinsky-reaksjonen hvor den passende syren reageres med klor i nærvær av fosfor. Se f.eks. Organic Chemistry av Robert T. Morrison og Robert N. Boyd, 2. utgave, Ch. 18, p. 604 og Chem. Revs. 7, 180, (1930).
Cyklisering av forbindelser med formel (VI) ut-føres ved at man kontakter forbindelsene med formel (VI)
med en sterk base såsom et alkalimetallalkoksyd oppløst i en alkohol (f.eks. kalium-t-butoksyd i t-butylalkohol) i et polart aprotisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l. Blandingen kokes under tilbakeløp fra 0,1-1 time, fortrinnsvis fra 0,1 - ca. 0,2 timer.
Forbindelser med formel (VII) behandles med hydro-genbromid i eddiksyre for å fjerne den N-beskyttende gruppe, hvorved man får forbindelser med formel (VIII).
De intermediære 3-(2-halogenetyl)indoler kan lett fremstilles ved å reagere en oppløsning eller dispersjon av det usubstituerte eller substituerte 3-(2-hydroksyetyl)-indol med et fosfortrihalogenid, et trifenylfosfinhalogen-addukt eller et trifenoksyfosforalkylhalogenid. Reaksjonen utføres typsik i et inert reaksjonsmedium såsom dimetylformamid, dietyleter o.l., og temperaturen varierer fra romtemperatur til ca. 100°C, idet man bruker et overskudd av et ' halogeneringsmidde1, f.eks. fra 1,1 - 3,0 ganger den molare ekvivalens av hydroksyetylindolet. Det intermediære halo-genetylindol blir fortrinnsvis isolert før det brukes i reaksjonen med forbindelser med formel (VIII) og denne isolering-en utføres på vanlig kjent måte.
i De hydroksyetylindoler som ikke er lett tilgjengelige kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. F.eks. når R er lavere alkyl og R og/eller R er
hydrogen, lavere alkoksy eller lavere alkyl, kan de substituerte hydroksyetylindoler fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i U.S. patent 3.294.80 4, hvor anilin eller et substituert anilin reageres med en haloge-nert ketosyrealkylester ved temperaturer fra 170 - 190°C i fra 5-20 minutter. Den resulterende, indoleddiksyren redu-seres til alkoholen ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
De hydroksyetylindoler hvor R 5 og/eller R 6 er lavere alkyl ogR<3>er hydrogen, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 76,
2206 (1953) og U.S. patent nr. 3.316.160, fulgt av en reduk-sjon til alkoholen. Det substituerte fenylhydrazin reageres med 3-formylpropionsyreester og blir deretter cyklisert til indoleddiksyren. Denne blir så redusert til hydroksyetylindolet på vanlig kjent måte, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
De fenylhydraziner som ikke er lett tilgjengelige kan fremstilles ved man diazoterer et passende substituert anilin med natriumnitritt og saltsyre og utfører deretter en behandling med natriumsulfitt fulgt av en behandling med natriumhydroksyd slik det er beskrevet i Organic Synthesis, 2. utgave, vol. 1, 442 (1941).
4
De hydroksyetylindoler hvor R er lavere alkyl kan fremstilles ved man alkylerer med et passende alkylhalogenid, f.eks. metyljodid, etyljodid o.l.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles
ved å behandle det intermediære 3-(2-halogenetyl)indol med forbindelsen med formel (VIII) i nærvær av en syreakseptor i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran o.l., ved temperaturer fra -10 til 120°C, fortrinnsvis fra 50 - 100°C i tidsrom fra 6-48 timer, fortrinnsvis fra 16 - 18 timer. Effektive syreakseptorer er organiske baser såsom trialkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin og kinuklidin og uorganiske baser såsom alkalimetallkarbonat-er, f.eks. natriumkarbonat og kaliumkarbonat og alkalimetall-hydroksyder såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende .
Forbindelser med formel (I) kan isoleres som frie baser, men det er vanligvis mer hensiktsmessig å isolere forbindelsene ifølge oppfinnelsen som syreaddisjonssalter. Slike salter kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks.
ved at man reagerer den frie basen med en egnet organisk eller uorganisk syre, f.eks. én av de farmasøytisk akseptable syrer som er beskrevet ovenfor. Hvis det er ønskelig, kan saltet lett omdannes til den frie basen ved behandling med en base såsom kalium- eller natriumkarbonat eller kalium- eller natriumhydroksyd.
Den følgende spesifikke beskrivelse er gitt for
mer klart å beskrive oppfinnelsen. Det er imidlertid under-forstått at disse eksempler kun er ment som illustrerende utførelser og ikke som en begrensning av oppfinnelsen som sådan.
Fremstilling 1
(Fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R er hydrogen).
En 250 ml kolbe ble fylt med argon og deretter tilsatt 1,2 g mineraloljefri natriumhydrid, 11 g trimetylsulfoksoniumjodid og 60 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble rørt i 2 timer og så tilsatt 9,32 g N-karbobenzyloksy-4-piperidon, hvoretter røringen ble fortsatt ved romtemperatur i en halv time, fulgt av røring ved 50°C i 1 time og så ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble helt over i 300 ml vann og ekstrahert med tre 70 ml porsjoner med dietyleter. De sam-lede dietyleterekstrakter ble vasket med 50 ml vann. Fjern-ing av oppløsningsmidlet ved fordampning ga 3,8 g urent 1-karbobenzoksypiperidin-4-epoksyd.
Fremstilling 2
(Fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R er lavere alkyl).
A) Butyllitium (44 ml av en 1,6-molar oppløsning i heksan) ble langsomt tilsatt en rørt suspensjon av 27 g (n-propyl)-trifenylfosfoniumbromid i 350 ml tetrahydrofuran, og den resulterende oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt på et isbad hvoretter man til- satte 18 g N-karbobenzyloksy-4-piperidon. Etter røring ved romtemperatur i en halv time, ble oppløsningen kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble konsen-trert under redusert trykk, delt mellom eter og vann, hvoretter eterfasen ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble filtrert gjennom silisiumdioksydgel med 20% etylacetat-heksan, hvorved man fikk 10 g 1-karbobenzoksy-. 4,1'-epoksybutylpiperidin som en fargeløs olje.
B) 13,3 g av den ovennevnte olefin i 150 ml kloroform ble ved 50°C behandlet med 12 g m-klorperoksybenzosyre, og den resulterende oppløsningen ble i 20 timer holdt på 5°C. Kloroformen ble vasket med 5% natriumhydroksydoppløsn"ing og fordampet, noe som ga 14 g l-karbobenzoksy-4,1<1->epoksybutylpiperidin som en fargeløs olje. C) På lignende måte som beskrevet i del A og B, og ved å bruke passende R-trifenylfosfoniumbromid istedenfor (n-propyl)-trifenylfosfoniumbromid, ble følgende forbindelser fremstilt: l-karbobenzoksy-4,1'-epoksyetylpiperidin, R er metyl, l-karbobenzoksy-4,1'-epoksypropylpiperidin, R er etyl, l-karbobenzoksy-4,1'-epoksy-2-metylpropylpiperidin, R er i-propyl, og l-karboksybenzoksy-4,1'-epoksypentylpiperidin, R er n-butyl.
Fremstilling 3
( Fremstilling av forbindelser med formel ( VI)).
A) En oppløsning av 77 g l-karbobenzoksypiperidin-4-epoksyd i 1 liter 15% ammoniakk i metanol ble i en stålbombe 'holdt på 100°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og fordampet, og residuet ble oppløst i 600 ml etylacetat. 500 ml vann og 125 g kaliumkarbonat ble tilsatt, og tofaseblandingen ble avkjølt til 5°C, hvoretter 35 ml kloracetylklorid ble langsomt tilsatt. Etylacetatlaget ble utskilt og fordampet, 1 og residuet oppløst i 400 ml aceton. 75 g natriumjodid ble tilsatt, og oppløsningen ble kokt og rørt i 12 timer med til-bakeløp. Oppløsnihgsmidlet ble fordampet og residuet delt
mellom vann og etylacetat. Etylacetat ble fordampet og residuet filtrert gjennom 1,25 kg silisiumdioksydgel med etylacetat som elueringsmiddel, og dette ga 59,6 g 1-karbobenzoksy-4-hydroksy-4-(1-jodacetylamidometyl)piperidin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 115 - 117°C. B) En oppløsning av 25 g kalium-t-butoksyd i 600 ml t-butanol ble kokt under tilbakeløp mens man langsomt tilsat-te en oppløsning av 50 g l-karbobenzoksy-4-hydroksy-4-(1-jodacetylamidometyl)-piperidin i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre, fordampet, opp-løst i etylacetat og vasket med vann. Fordampning av etyl-acetåtet ga et residuum som ble behandlet med eter, og man fikk 90 g faststoff. 70 g av dette ble oppløst i 400 ml 2N HBr i eddiksyre og rørt i 1 time. Bunnfallet ble. frafil-trert og vasket med eter, og dette ga 70 g av hydrobromidsaltet av -l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on som et hvitt faststoff, smeltepunkt 200 - 202°C. C) På lignende måte som beskrevet i delene A og B ovenfor, men ved å bruke metylamin, etylamin, n-propylamin og i-butylamin istedenfor ammoniakk, ble følgende forbindelser fremstilt: 4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 4-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro [5.5]undekan-3-on,
4-n-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og
4- i-butyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on.
D) På lignende måte som angitt i delene A og B ovenfor, men ved å anvende et passende epoksyd fra fremstilling 2 istedenfor l-karbobenzoksypiperidin-4-epoksyd, ble følgende forbindelser fremstilt: 5- metyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on, 5-etyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on,
5-i-propyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on og
5-n-butyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on.
E) På lignende måte, ved å bruke fremgangsmåten fra del A og B ovenfor, men ved å bruke et passende epoksyd fra fremstilling 2 istedenfor l-karbobenzyloksypiperidin-4-epoksyd og metylamin, etylamin, i-propylamin og n-butylamin istedenfor ammoniakk, ble følgende forbindelser fremstilt:
4,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 4- etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 5- etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og 4-n-butyl-5-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on. F) På lignende måte ved å anvende de fremgangsmåter som er beskrevet i delene A og B ovenfor, og ved å bruke a-klorpropionylklorid, a-klorbutyrylklorid og a-klorheksanoylklorid istedenfor a-kloracetylklorid, så ble følgende forbindelser fremstilt: 2-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 2-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og 2-i-butyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on. G) På lignende måte ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet i delene A og B ovenfor, men ved å bruke et pas
sende amin istedenfor ammoniakk og et passende syreklorid istedenfor a-kloracetylklorid, så ble følgende forbindelser fremstilt: 2,4-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on
> fra metylamin og a-klorpropionylklorid, 2-etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on fra metylamin og a-klorbutyrylklorid, 2-i-propyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]unde-
kan-3-on fra metylamin og B-metyl-a-klorbutaylklorid og 2-n-butyl-4-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-
3-on fra etylamin og a-klorheksanoylklorid. H) På lignende måte som angitt under delene A og B ovenfor, men ved å bruke et passende epoksyd fra fremstilling 2 istedenfor l-karbobenzyloksy-piperidin-4-epoksyd, og a-klor-
» propionylklorid, a-klorbutyrylklorid og a-klorheksanoylklorid istedenfor a-kloracetylklorid, så fikk man fremstilt følgende forbindelser: 2,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
2-etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og
2- n-butyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]unde-kan-3-on.
Fremstilling ', 4
En mekanisk rørt blanding av 31 g trifenylfosfin og 375 ml acetonitril ble dråpevis i løpet av 20 minutter tilsatt 18,9 g brom. Blandingen ble i 20 minutter rørt ved 0°, hvoretter isbadet ble fjernet. En oppløsning av 17 g (2-hyeroksyetyl)indol i 150 ml acetonitril ble tilsatt i løpet av en halv time. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med 1000 ml dietyleter. Væsken ble helt av fra den utfelte oransje oljen, og residuet ble vasket med ytterligere 500 ml dietyleter. Volumet av eterekstraktene ble redusert til ca. 60 ml, og oppløsningen filtrert gjennom 150 g silisiumdioksydgel med dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet, noe som ga 22,5 g av 3-(2-brometyl)indol som et hvitt voksaktig faststoff med smeltepunkt 57 - 60°C.
På lignende måte, ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved å bruke et passende hydroksy-etylindok istedenfor 3-(2-hydroksyetyl)indol, ble følgende forbindelser fremstilt: 3- (2-brometyl)-2-metylindol,
3-(2-brometyl)-1-metylindol,
3-(2-brometyl)-5-metoksyindol,
3-(2-brometyl)-5-n-butylindol og
3-(2-brometyl)-6-metylindol.
Eksempel 1
( Fremstilling av forbindelser med formel ( I))
A) En oppløsning av 15 g av hydrobromidsaltet av 1-oksa-4 , 9-diazaspiro [ 5 . 5] undekan-3-on og 1-3,5 g 3-(2-brometyl)-indol i 75 ml dimetylformamid og 20 ml trietylamin ble rørt ved 65°C i 16 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble ekstrahert med 5% saltsyre, og det vandige lag gjort basisk med ammonium-hydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fordampning ga et residuum som ble kromatografert på silisiumdioksydgel med 10% metanol i metylenklorid, og dette ga 8,0 g 9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on som den frie base med et smeltepunkt på 48 - 50°C. Nevnte frie base ble oppløst i metanol og surgjort med metanolisk saltsyre. Bunnfallet ble vasket med eter, og man fikk 7 g av hydrokloridsaltet av 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]-undekan-3-on, smeltepunkt 272 - 275°C (dekomp.). B) På lignende måte som beskrevet under del A ovenfor, men ved å bruke et passende substituert l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on fra fremstilling 3 istedenfor l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, ble følgende forbindelser fremstilt: 9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-metyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 153 - 155°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-etyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 280 - 286°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-n-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 217 - 220°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-i-butyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-metyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 . 5 ] undekan-3-on-hydrokloridsal t , smeltepunkt 175 - 177°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-etyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 . 5 ] undekan-3-on-hydrokloridsalt , smeltepunkt 240 - 243°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-i-propyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 .5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-n-butyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 . 5 ] undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 210 - 212°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5,5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 237 - 238°C,
9-[2-(3-indolyl) etyl]-5-etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt
266 - 268°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-metyl-4-i-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-n-butyl-5-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-metyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 260 - 263°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-etyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 236 - 239°C,
9-[2-(3-indoly)etyl]-2-i-butyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2,4-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 145 - 147°C,
9-[2-(3-indolyl)ety1]-2-etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 221 - 222°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-i-propyl-4-metyl-l-oksa-4 , 9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-n-butyl-4-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indlyl)etyl]-2-etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-metyl-5-i-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-n-butyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on.
C) På lignende måte som beskrevet under del A ovenfor, men ved å bruke et passende brometylindol fra fremstilling 4 istedenfor 3-(2-brometyl)indol, så ble følgende forbindelser fremstilt: 9-[2-(2-metylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(l-metylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(5-metoksyindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(5-n-butylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on og
9-[2-(6-metylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on.
Eksempel 2
8,0 g 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on ble oppløst i metanol og surgjort med metanolisk saltsyre. Bunnfallet ble vasket med eter, og man fikk 7,0 g av hydrokloridsaltet av 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, smeltepunkt 272 - 275°C (dekomp.).
På lignende måte kan alle forbindelser méd formel (I) i baseform omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved at de behandles med en passende syre, f.eks. hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolinsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.
Eksempel 3
En oppløsning av 3,5 g 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt i 50 ml vann ble justert til pH 12 med ammoniumhydroksydoppløsning og så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridet ble fordampet, noe som ga 3 g 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on som den frie basen, smeltepunkt 48 - 50°C.
Eksempel 4
Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av representative farmasøytiske preparater inneholdende en aktiv forbindelse med formel (I), dvs. 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on.
Intravenøst preparat
Den aktive forbindelsen ble oppløst i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og "Tween 80". En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning ble så tilsatt under røring slik at man fikk 100 ml av den intravenøse oppløsningen, som så ble filtrert gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakket under sterile betingelser.
De ovennevnte ingredienser ble blandet og granulert idet man brukte metanol som oppløsningsmiddel. Preparatet;ble så tørket og opparbeidet til tabletter som hver inneholdt 50 mg aktiv forbindelse ved hjelp av en passende tablett-maskin.
Claims (21)
1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor:
12 3 4
R, R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en slik forbindelse.
2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R, R <1> , R <2> ,R<3> , R4, R5 og R <6> hver er hydrogen, og som følgelig er 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
3. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer mens R <1> , R <2> , R <3> , R <4> ,R<5> og R hver er hydrogen.
4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er metyl, og hvor forbindelsen føl-gelig er 5-metyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er etyl og hvor forbindelsen følgelig er 5-etyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,5-diazaspiro[5.5]-un-::dekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddis jonssalter av denne forbindelse.
6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved R er n-propyl, og hvor forbindelsen følge-lig er 5-n-propyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,5-diaza-spiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakter-
1 2
isert ved at R,R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, mens R3, R4, R5 og R^ er hydrogen.
8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2
isert ved at R er metyl og R og R hver er hydrogen, og som følgelig er 4-metyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undékan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddis jonssalter av denne forbindelse.
9. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2
isert ved at R er etyl mens R og R hver ér hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-etyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R er metyl, R er etyl mens R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-etylr-5-metyl-9-[ 2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse .
11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R er etyl, R er metyl og R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-metyl-5-etyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbind
else.
12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R er n-propyl og R og R hver er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-n-propyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undékan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.
13. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R og R hver er metyl mens R er hydrogen og hvor forbindelsen følgelig er 4,5-dimetyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
14. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 2 er metyl mens R og R 1 hver er hydrogen og hvor forbindelsen følgelig er 2-metyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
15. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 2 er etyl mens R og R 1 hver er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 2-etyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
16. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 1 og R 2 hver er metyl og R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 2,4-dimetyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazospiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
17. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 1 er metyl, R 2 er etyl mens R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 2-etyl-4-metyl-9-[2- (3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
18. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde fra 10 - 90 vekt-% av en forbindelse med følgende formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor:
12 3 4
R, R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer,
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer,
i blanding med fra 90 - 10 vekt^ -% av et farmasøy-tisk akseptabelt ikke-toksisk fortynningsmiddel eller bærestoff.
19. Fremgangsmåte for å behandle og/eller hindre hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr, karakterisert ved at man tilfører nevnte pattedyr 1 en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med følgende
formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor:
R, R"<*>" , R <2> , R <3> og R <4> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere ajkyl med fra 1- 4 karb onato mer eller lavere alkoksy med fra ^1 - 4 karbonatomer, eller et farmasøytisk preparat som inneholder en
•?sH?ik forbindelse som en aktiv ingrediens.
•12 0. ■ Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakter i-,:s' e r t ved at man behandler og/eller hindrer hypertensjon hos et pattedyr.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor:
12 3 4
R, R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer,
karakterisert ved at mana) reagerer en forbindelse med formelen
hvor:R3 ,R<4> ,R ^ o <g.> R^ er som definert ovenfor, og X er et halogenatom, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, med en forbindelse med følgende formel
hvor:
1 2
R, R og R er som definert ovenfor, eller b) omdanner en fri base med formel (I) til sitt syreaddisjonssalt, eller
c) omdanner et syreaddisjonssalt til den tilsvar-ende frie basé med formel (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/246,459 US4332804A (en) | 1981-03-23 | 1981-03-23 | 9-[2-(3-Indolyl)ethyl]-1oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820937L true NO820937L (no) | 1982-09-24 |
Family
ID=22930776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820937A NO820937L (no) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332804A (no) |
| EP (1) | EP0061333B1 (no) |
| JP (1) | JPS57169485A (no) |
| KR (1) | KR830009094A (no) |
| AT (1) | ATE17249T1 (no) |
| AU (1) | AU557094B2 (no) |
| BR (1) | BR8201589A (no) |
| DE (1) | DE3268225D1 (no) |
| DK (1) | DK129282A (no) |
| ES (1) | ES8306373A1 (no) |
| FI (1) | FI820998L (no) |
| IE (1) | IE52652B1 (no) |
| IL (1) | IL65310A (no) |
| NO (1) | NO820937L (no) |
| NZ (1) | NZ200085A (no) |
| PH (1) | PH17233A (no) |
| PL (1) | PL235561A1 (no) |
| PT (1) | PT74626B (no) |
| ZA (1) | ZA821929B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879391A (en) * | 1982-09-20 | 1989-11-07 | Pfizer Inc. | 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolone psychotherapeutic agents |
| US4861880A (en) * | 1982-09-20 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents |
| US4977178A (en) * | 1982-09-20 | 1990-12-11 | Pfizer Inc. | Method of treating anxiety and depression with 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| RU2002126554A (ru) * | 2000-03-06 | 2004-03-20 | Акадиа Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний |
| WO2003057698A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators |
| CN100509804C (zh) * | 2002-06-24 | 2009-07-08 | 阿卡蒂亚药品公司 | N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂 |
| US7253186B2 (en) * | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7538222B2 (en) * | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| PT1587789E (pt) | 2003-01-16 | 2008-12-16 | Acadia Pharm Inc | Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas |
| US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| US7820695B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| JP4996467B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2012-08-08 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、並びにその酒石酸塩及び結晶形態の合成 |
| US7790899B2 (en) * | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| HRP20130713T1 (en) | 2007-03-19 | 2013-09-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
| JP2010540454A (ja) * | 2007-09-21 | 2010-12-24 | アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与 |
| TWI685497B (zh) * | 2014-06-02 | 2020-02-21 | 西班牙商伊史帝夫製藥公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
| PL3325444T3 (pl) | 2015-07-20 | 2021-12-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Sposoby wytwarzania N-(4-fluorobenzylo)-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-N'-(4-(2-metylopropyloksy)fenylometylo)karbamidu oraz jego soli winianowej i postaci polimorficznej C |
| TN2018000122A1 (en) | 2015-11-16 | 2019-10-04 | Esteve Labor Dr | Oxadiazaspiro compounds for the treatment of drug abuse and addiction |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| WO2018200977A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| WO2019046167A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | PIMAVANSERIN FORMULATIONS |
| IL273751B2 (en) | 2017-10-17 | 2024-02-01 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Salts of (R)-9-(5,2-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-9,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481942A (en) * | 1968-09-06 | 1969-12-02 | Smithkline Corp | Oxa-diazaspiro(4.5)decane compounds |
| US3574204A (en) * | 1969-07-03 | 1971-04-06 | Yoshitomi Pharmaceutical | Piperidine spiro compounds |
| CA952908A (en) * | 1970-02-27 | 1974-08-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | Benzodioxane derivatives |
| US3723442A (en) * | 1970-12-31 | 1973-03-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
-
1981
- 1981-03-23 US US06/246,459 patent/US4332804A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-02-22 BR BR8201589A patent/BR8201589A/pt unknown
- 1982-03-22 PH PH27035A patent/PH17233A/en unknown
- 1982-03-22 PT PT74626A patent/PT74626B/pt unknown
- 1982-03-22 EP EP82301460A patent/EP0061333B1/en not_active Expired
- 1982-03-22 NZ NZ200085A patent/NZ200085A/en unknown
- 1982-03-22 DE DE8282301460T patent/DE3268225D1/de not_active Expired
- 1982-03-22 ZA ZA821929A patent/ZA821929B/xx unknown
- 1982-03-22 AU AU81769/82A patent/AU557094B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-22 FI FI820998A patent/FI820998L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-22 PL PL23556182A patent/PL235561A1/xx unknown
- 1982-03-22 NO NO820937A patent/NO820937L/no unknown
- 1982-03-22 ES ES510649A patent/ES8306373A1/es not_active Expired
- 1982-03-22 KR KR1019820001218A patent/KR830009094A/ko not_active Withdrawn
- 1982-03-22 DK DK129282A patent/DK129282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-22 AT AT82301460T patent/ATE17249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 IE IE648/82A patent/IE52652B1/en unknown
- 1982-03-22 IL IL65310A patent/IL65310A/xx unknown
- 1982-03-23 JP JP57044755A patent/JPS57169485A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES510649A0 (es) | 1983-06-01 |
| PH17233A (en) | 1984-07-03 |
| IL65310A (en) | 1985-03-31 |
| DE3268225D1 (de) | 1986-02-13 |
| DK129282A (da) | 1982-09-24 |
| EP0061333A1 (en) | 1982-09-29 |
| JPS57169485A (en) | 1982-10-19 |
| EP0061333B1 (en) | 1986-01-02 |
| AU8176982A (en) | 1982-09-30 |
| IE820648L (en) | 1982-09-23 |
| ATE17249T1 (de) | 1986-01-15 |
| IL65310A0 (en) | 1982-05-31 |
| PT74626A (en) | 1982-04-01 |
| PT74626B (en) | 1983-12-19 |
| NZ200085A (en) | 1985-07-12 |
| KR830009094A (ko) | 1983-12-17 |
| PL235561A1 (no) | 1982-10-25 |
| FI820998A7 (fi) | 1982-09-24 |
| US4332804A (en) | 1982-06-01 |
| BR8201589A (pt) | 1983-02-08 |
| IE52652B1 (en) | 1988-01-06 |
| ES8306373A1 (es) | 1983-06-01 |
| ZA821929B (en) | 1983-11-30 |
| AU557094B2 (en) | 1986-12-04 |
| FI820998L (fi) | 1982-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO820937L (no) | 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4353900A (en) | 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones | |
| US4353901A (en) | 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones | |
| EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
| US4487929A (en) | Intermediates for pyrazolopyridazine derivatives | |
| US3466287A (en) | 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted piperazines | |
| CA2110574A1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists | |
| GB2124210A (en) | Indoles | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| CA2037099C (en) | Crystalline salt of 4-(di-n-propyl) amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz ¢cd! indole | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| CA1132138A (en) | 1-hydroxyalkanamine pyrano¬3,4-b|indole derivatives | |
| IL97307A (en) | Hexahydrobenz [DC] indoles, a process for their preparation and pharmaceutical preparations that contain them | |
| US5318967A (en) | 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole derivatives | |
| US4150131A (en) | Substituted oxadiazolopyrimidines | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| US5612331A (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| US2995566A (en) | Preparation of tryptamine derivatives | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US3976645A (en) | Process for the preparation of 10-(halophenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido-[1,2-a]indol-10-ol | |
| US4226860A (en) | Spiroindolones | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| EP0240176B1 (en) | Substituted pyrimidoindoles |